含1,3-噻嗪衍生物的药物组合物的制作方法

专利名称：含1,3-噻嗪衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物，具体而言，是具有2型大麻脂(cannabinoid)受体结合活性的2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物及其药物应用。
背景技术：
大麻脂是在1960年发现的大麻中包含的主要成分并发现其对中枢神经系统(幻觉、陶醉、时间和空间感混乱)中和周围细胞系统(免疫抑制活性、抗炎活性、止痛活性)表现出活性。
之后，发现了由含花生四烯酸的磷脂产生的内源性大麻酯(anandamide)和2-花生四烯酰基甘油是大麻脂受体的内源性激动剂。已知这些内源性激动剂对中枢神经系统和周围细胞系统表现出活性。Hypertension(1997)29，1204-1210中公开了内源性大麻酯表现出心血管系统活性。
1990年发现地1型大麻脂受体被发现分布于中枢神经系统，如大脑中。发现该受体的激动剂抑制神经递质的释放，产生中枢作用，如幻觉。1993年发现的2型大麻脂受体被发现分布于免疫组织，如脾脏中。发现该受体的激动剂抑制免疫细胞或炎性细胞的活动，表现出免疫抑制活性、抗炎活性和止痛活性(Nature，1993，365，61-65)。
因此，预期2型大麻脂受体的激动剂是免疫抑制剂、抗炎剂和止痛剂(Nature，1998，349，277-281)。
对2型大麻脂受体具有激动活性的已知化合物是异吲哚酮(isoindolynone)衍生物(WO 97/29079和WO 99/02499)、吡唑衍生物(WO 98/41519)等。
此外，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2001，296，420-425公开了具有2型大麻脂受体结合活性(激动活性和/或拮抗活性)的化合物表现出抗炎作用。
另一方面，日本专利公开(特开1986-65894、特开1987-29594)公开了具有2-亚氨基-1，3-噻嗪骨架的有机磷化合物可用作杀虫剂。
此外，WO 00/42031公开了类似于本发明化合物的化合物具有孕酮受体结合活性。
但尚不知道2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物具有2型大麻脂受体结合活性(拮抗活性和/或激动活性)。
发明公开
本发明发现了具有2型大麻脂受体结合活性(拮抗活性和/或激动活性)的化合物。
本发明提供作为具有2型大麻脂受体结合活性的新化合物的2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物。
本发明包括
(1)式(I)化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物
其中R1是取代或未取代的杂环基或式-C(＝Z)W-R4表示的基团，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基；
R2和R3各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基或取代或未取代的环烷基；或者
R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基可包含杂原子；
m是0-2的整数；
A是取代或未取代的芳族碳环基团或取代或未取代的芳族杂环基团；
条件是当R1是式-C(＝Z)W-R4表示的基团，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；并且R4是未取代的烷基时，R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基包含杂原子；
(2)(1)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中下式
是下面所示的结构式
其中R5和R6各自独立地是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或式-C(＝O)-RH的基团，其中RH是氢、烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的非芳族杂环基；或者
R5和R6一起形成亚烷基二氧基；A是芳族碳环基或芳族杂环基；
(3)(2)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R5是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、二甲基氨基、乙酰氨基、N-乙酰基甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨基、苯基、苯氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N-甲基氨基甲酰基、甲氧羰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、3-吡啶基、吗啉代、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基(pyrrolidino)、1-甲氧基亚氨基乙基或吗啉代羰基；
R6是氢、甲基、乙基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基；或
R5和R6一起形成-O-CH2-O-；
A是苯基、氨基、吡啶基或喹啉基；
(4)(2)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R5和R6各自独立地是氢、烷基、烷氧基或烷硫基；A是芳族碳环基；
(5)(1)至(4)任一组的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中m是0；
(6)(5)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R1是取代或未取代的杂环基；
(7)(6)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并噁唑基或取代或未取代的噻二唑基；
(8)(5)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中式-C(＝Z)W-R4表示的基团中，Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基；
(9)(8)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中Z和W是硫原子；
(10)(1)至(9)任一组的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3各自独立地是甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基；或者R2和R3一起形成亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或亚乙基氧亚乙基；
(11)(1)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其由下式表示
其中R2和R3各自独立地是取代或未取代的烷基；R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基可包含杂原子；
R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基；
R5是烷基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；
R6是氢、烷基、烷氧基、取代或未取代的氨基或卤代烷氧基；
(12)(11)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R4是取代或未取代的烷基(取代基是氰基、烷氧基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基、链烯基氧羰基、烷氧基烷氧羰基、取代或未取代的氨基甲酰基(取代基是烷基或烷氧基)、卤素、烷基羰氧基、芳氧基、取代或未取代的非芳族杂环基(取代基是烷基)、取代或未取代的芳族杂环基(取代基是烷基或芳基)、或式-O-R1表示的基团，其中R1是非芳族的杂环基)、链烯基或炔基；
(13)(1)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中A是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的喹啉基；
(14)药物组合物，其包含(1)至(13)任一组的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，
(15)(14)的药物组合物，其具有2型大麻脂受体结合活性，
(16)(15)的药物组合物，其具有2型大麻脂受体激动活性，
(17)(14)至(16)的药物组合物，其用作抗炎剂，
(18)一种治疗炎症的方法，该方法包括施用(1)的药物组合物，
(19)(1)的化合物用于制备抗炎剂的用途，
(20)(14)至(16)的药物组合物，其用作免疫抑制剂，
(21)(14)至(16)的药物组合物，其用作肾炎治疗剂，
(22)(14)至(16)的药物组合物，其用作止痛剂，
(23)一种治疗免疫抑制的方法，该方法包括施用(1)的药物组合物，
(24)一种治疗肾炎的方法，该方法包括施用(1)的药物组合物，
(25)一种治疗疼痛的方法，该方法包括施用(1)的药物组合物，
(26)(1)的化合物用于制备免疫抑制剂的用途，
(27)(1)的化合物用于制备肾炎治疗剂的用途，
(28)(1)的化合物用于制备止痛剂的用途。
式(I)所示的化合物包括，
1)1，3-噻嗪环在其3位被取代或未取代的杂环基或者式-C(＝Z)W-R4表示的基团取代，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基，
2)1，3-噻嗪环在其2位被式＝N-(CH2)m-A表示的基团取代，其中m是0-2的整数；A是取代或未取代的芳族碳环基或取代或未取代的芳族杂环基，
式(I)所示化合物在下列情况下是优选的
1)A环上的取代基选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳族杂环基、式-C(＝O)-RH表示的基团，其中RH是氢、烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的非芳族杂环基，
2)A环在邻位上被亚烷基二氧基取代，
3)m是0，
4)R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并噁唑基或取代或未取代的噻唑基，
5)R1是式-C(＝Z)W-R4表述的基团，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基，
6)R1是式-C(＝Z)W-R4表述的基团，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基，
7)R1和R2各自独立地是甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基；或者R1和R2一起形成亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或亚乙基氧亚乙基，
8)A环是芳族单环，其中与结合位置相邻的原子被支链烷基取代，
9)R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基可包含杂原子。
下面解释式(I)化合物中使用的每个术语的含义。单独使用的或者与其它术语组合使用的各个术语具有相同含义。
术语“烷基”包括C1-C10直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基等。优选的是C1-C4直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“链烯基”包括C2-C8直链或支链链烯基，其是具有一个或多个双键的上述“烷基”，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1，3-丁二烯基或3-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”包括C2-C8直链或支链炔基，其是具有一个或多个三键的上述“烷基”，例如乙炔基等。
术语“烷氧基”包括被上述“烷基”取代的氧原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基或正辛氧基等。优选的是C1-C4直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”包括被上述“烷氧基”取代的上述“烷基”，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、1-甲氧基正丙基、2-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、1-乙氧基正丙基、2-乙氧基正丙基、3-乙氧基正丙基、1-正丙氧基正丙基、2-正丙氧基正丙基或3-正丙氧基正丙基等。
“取代或未取代的氨基”的取代基的实例包括烷基(如甲基、乙基、正丙基或异丙基等)或酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等)等。氨基的氮原子可以被这些取代基一取代或二取代。
“取代或未取代的氨基”的实例包括氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基甲基氨基或丙基甲基氨基等。
术语“取代或未取代的氨基烷基”包括被上述“取代或未取代的氨基”取代的上述“烷基”，例如氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、乙酰氨基甲基、N-乙酰基甲基氨基甲基、N-丙基-N-甲基氨基甲基等。
术语“环烷基”包括C3-C10饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选的是C3-C6环戊基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“可包含杂原子的链烯基”包括C2-C10直链或支链链烯基，其可包含一至三个杂原子，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚乙基氧亚乙基等。特别优选的是可包含一个杂原子的C3-C5直链亚烷基，例如四亚甲基、五亚甲基、亚乙基氧亚乙基、亚乙基氨基亚乙基、亚乙基硫亚乙基。
术语“芳族碳环基”包括C6-C14芳族碳环基，例如苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基等。优选的是苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
术语“芳族杂环基”包括C1-C14单环的芳族杂环基或包含两个或三个稠合环的C1-C14芳族杂环基，它们各自包含1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子，例如呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(如3-呋咱基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、噁二唑基(如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(puryl)、蝶啶基(如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪(phenothiadinyl)(如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
特别优选的“芳族杂环基”A是吡啶基、喹啉基(特别是5-喹啉基)或异喹啉基。
术语“杂环基”包括C1-C14单环的杂环基或包含两个或三个稠合环的C1-C14杂环基，它们各自包含1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子，例如上述“芳族杂环基”或“非芳族杂环基”。
术语“非芳族杂环基”包括C1-C14单环的非芳族杂环基或包含两个或三个稠合环的C1-C14非芳族杂环基，它们各自包含1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子，例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷子基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪子基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。优选的是吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基。
当R1是杂环基时，优选的是芳族杂环基，特别是单环的或双环的芳族杂环基。特别优选的是吡啶基(如吡啶-2-基等)、噻唑基(如噻唑-2-基等)、苯并噻唑基(如苯并噻唑-2-基等)、苯并噁唑基(如苯并噁唑-2-基等)。
“取代或未取代的杂环基”、“取代或未取代的烷基”、“取代或未取代的链烯基”、“取代或未取代的炔基”、“取代或未取代的烷氧基烷基”、“取代或未取代的环烷基”、“取代或未取代的可包含杂原子的亚烷基”、“取代或未取代的芳族碳环基”和“取代或未取代的芳族杂环基”的取代基包括烷基、烷氧基、链烯氧基、烷硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、链烯氧羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧羰基、烷硫基烷氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基、式-C(＝O)-RH的基团(其中RH是氢、烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的非芳族杂环基)、芳基磺酰基(如苯磺酰基等)、氰基、羟基、氨基、芳烷基(如苄基等)、巯基、肼基、脒基、胍基、异氰基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、氨磺酰基、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫醛基、硫代羧基(thiocarboxy)、二硫代羧基、氨基硫羰基、sulfino、磺基、磺氨基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代、硫代、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、式-O-R1的基团(其中R1是非芳族杂环基)、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基等。
这些取代基可在任何可取代的位置上进行取代。上述二价基团可在环的相同或不同位置上进行取代。
在上述例举的取代基中，R1的“取代或未取代的杂环基”的取代基特别优选是烷基(如甲基等)、烷氧基(如甲氧基等)、烷硫基(如甲硫基等)、取代或未取代的氨基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、取代或未取代的氨基烷基、式-C(＝O)-RH的基团，其中RH是氢、烷基、氰基、羟基氨基、巯基等。
在上述例举的取代基中，R4的“取代或未取代的烷基”、“取代或未取代的链烯基”、“取代或未取代的炔基”、“取代或未取代的烷氧基烷基”和“取代或未取代的环烷基”的取代基特别优选是烷氧基(如甲氧基等)、链烯氧基(如乙烯氧基等)、取代或未取代的杂芳基(如被烷基(如甲基、异丙基、异丁基、叔丁基等)或芳基(如苯基)取代或未取代的杂芳基(如异噁唑基、噁唑基等))、被烷基(如甲基)取代或未取代的非芳族杂环基(如吗啉代、4，5-二氢异噁唑-3-基、1，3-二氧戊环等)、芳氧基(如苯氧基等)、卤素(如氟)、羟基、卤代烷基(如三氟甲基等)、取代或未取代的氨基甲酰基(如未取代的氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)、羧基、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、链烯氧羰基(如乙烯氧羰基、烯丙氧羰基等)、烷氧基烷氧羰基(如2-甲氧基乙氧羰基)、式-C(＝O)-RH的基团(其中RH是氢或烷基)(如甲酰基、乙酰基等)、氰基、氧代、烷基羰氧基(如乙酰氧基等)、亚烷基二氧基(如亚乙二氧基等)、式-O-R1表示的基团，其中R1是非芳族杂环基(如四氢吡喃-2-基氧等)等。
在上述例举的取代基中，A的“取代或未取代的可包含杂原子的亚烷基”、“取代或未取代的芳族碳环基”和“取代或未取代的芳族杂环基”特别优选是烷基(如甲基、乙基、异丙基、仲丁基等)、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、取代或未取代的氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等)、卤代烷基(如三氟甲基等)、卤代烷氧基(如三氟甲氧基等)、芳烷基(如苄基等)。“可包含杂原子的亚烷基”和“芳族杂环基”的取代基可以在杂原子(氮原子)上进行取代。
特别是当A是芳香单环(如苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)时，优选的是与结合位置相邻的原子被支链烷基取代。支链烷基包括C1-C10支链烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基等。特别优选的是C3或C4支链烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选的是氟、氯或溴。
术语“链烯氧基”包括被上述“链烯基”取代的氧原子，例如乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、1，3-丁二烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基等。
术语“烷硫基”包括被上述“烷基”取代的硫原子，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己基硫基等。优选的是C1-C4直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
术语“芳基”包括上述“芳香碳环基”，例如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)、蒽基、菲基等。特别优选的是苯基或萘基(1-萘基或2-萘基)。
术语“杂芳基”包括上述“芳族杂环基”，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、呋咱基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、酞嗪基、异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、吲哚基、异吲哚基、吩嗪基、吩噻嗪基等。优选的是吡啶、喹啉或异喹啉。
术语“芳氧基”包括被上述“芳基”取代的氧原子，例如苯氧基、萘氧基(如1-萘氧基、2-萘氧基等)、蒽氧基(如1-蒽氧基、2-蒽氧基等)、菲基(如1-菲基、2-菲基等)等。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的上述“烷基”，特别优选的是C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基等。
术语“卤代烷氧基”包括被上述“卤代烷基”取代的氧原子，例如二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(2，2，2-三氟乙氧基等)等。
“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)等。氨基甲酰基的氮原子可以被这些取代基一-或二-取代。优选的“取代或未取代的氨基甲酰基”是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基。
术语“烷氧羰基”包括被上述“烷氧基”取代的羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基、正庚氧羰基、正辛氧羰基等。
术语“链烯氧羰基”包括被上述“链烯氧羰基”取代的羰基，例如乙烯氧羰基、1-丙烯氧羰基、烯丙氧羰基、异丙烯氧羰基、1-丁烯氧羰基、2-丁烯氧羰基、3-丁烯氧羰基、2-戊烯氧羰基、1，3-丁二烯氧羰基、3-甲基-2-丁烯氧羰基等。
术语“烷基亚磺酰基”包括被上述“烷基”取代的亚磺酰基。优选的是甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等。
术语“烷基磺酰基”包括被上述“烷基”取代的磺酰基。优选的是甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“烷硫基烷基”包括被上述“烷硫基”取代的上述“烷基”，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-乙硫基乙基、2-乙硫基乙基、1-正丙硫基乙基、2-正丙硫基乙基、3-正丙硫基乙基、1-甲硫基正丙基、2-甲硫基正丙基、3-甲硫基正丙基、1-乙硫基正丙基、2-乙硫基正丙基、3-乙硫基正丙基、1-正丙硫基正丙基、2-正丙硫基正丙基、3-正丙硫基正丙基等。
术语“烷氧基烷氧基”包括被上述“烷氧基”取代的上述“烷氧基”，例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、异丙氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基等。
术语“烷氧基烷氧羰基”包括被上述“烷氧基烷氧基”取代的羰基，例如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、正丙氧基甲氧基羰基、异丙氧基甲氧基羰基、1-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基等。
术语“烷硫基烷氧基”包括被上述“烷硫基”取代的上述“烷氧基”，例如甲硫基甲氧基、乙硫基甲氧基、正丙硫基甲氧基、异丙硫基甲氧基、1-甲硫基乙氧基、2-甲氧基乙氧基等。
术语“烷氧基亚氨基烷基”包括被烷氧基亚氨基取代的上述“烷基”，例如甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基等。
式-C(＝O)-RH(其中RH是氢、烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的非芳族杂环基)的实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、吗啉代基羰基等。
术语“芳基磺酰基”包括被上述“芳基”取代的磺酰基，特别优选的是苯磺酰基。
术语“芳烷基”包括被上述“芳基”取代的“烷基”，例如苄基、苯乙基(如1-苯乙基、2-苯乙基)、苯基丙基(如1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等)、萘基甲基(如1-萘基甲基、2-萘基甲基等)等。
术语“烷基羰氧基”包括被上述“烷基”取代的羰氧基，例如甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基、异戊基羰氧基、新戊基氧羰基、叔戊基氧羰基、正己基氧羰基、异己基氧羰基、正庚基氧羰基、正辛基羰氧基、正壬基氧羰基、正癸基氧羰基等。
术语“亚烷基二氧基”包括被C1-C6直链或支链亚烷基取代的二氧基，且可在相同或不同的原子上取代。例如，优选的是亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O)、亚丙二氧基(-O-CH2-CH2-CH2-O-)等。
其中R1是非芳族杂环基的式-O-R1表述的基团的实例包括1-吡咯啉氧基(pyrrolynyloxy)、2-吡咯啉氧基、3-吡咯啉氧基、1-吡咯烷氧基、2-吡咯烷氧基、3-吡咯烷氧基、1-咪唑啉氧基、2-咪唑啉氧基、4-咪唑啉氧基、1-吡唑啉氧基、3-吡唑啉氧基、4-吡唑啉氧基、1-吡唑烷氧基、3-吡唑烷氧基、4-吡唑烷氧基、哌啶氧基、2-哌啶氧基、3-哌啶氧基、4-哌啶氧基、哌嗪氧基(piperadinoxy)、2-哌嗪氧基、2-吗啉氧基、3-吗啉氧基、吗啉代氧基、四氢吡喃-2-基氧基等。
术语“芳烷氧基”包括被上述“芳烷基”取代的氧原子，例如苄氧基、苯基乙氧基(如1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基)、苯基丙氧基(如1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基等)、萘基甲氧基(如1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等)等。
术语“芳烷硫基”包括被上述“芳烷基”取代的硫原子，例如苄硫基、苯基乙硫基(如1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基)、苯基丙硫基(如1-苯基丙硫基、2-苯基丙硫基、3-苯基丙硫基等)、萘基甲硫基(如1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基等)等。
术语“芳烷基氨基”包括被一个或两个上述“芳烷基”取代的氮原子，例如苄基氨基、苯乙基氨基(如1-苯乙基氨基、2-苯乙基氨基)、苯丙基氨基(如1-苯丙基氨基、2-苯丙基氨基、3-苯丙基氨基)、萘甲基氨基(如1-萘甲基氨基、2-萘甲基氨基等)、二苄基氨基等。
术语“m”是0-2的整数。“m”优选是0。术语“2型大麻脂受体激动活性”是指激动2型大麻脂受体。
实现本发明的最佳方式
本发明化合物可按照下列方法制备。
其中每种符号定义如上。
步骤1
这是制备式(IV)化合物的步骤，该步骤包括将式(III)化合物的氨基转化为异硫氰酸酯。
将氨基转化为异硫氰酸酯的方法包括下列方法1)包括在碱，如氨(NH3，NH4OH)、三乙胺(Et3N)的存在下，将原料化合物与二硫化碳反应并将所得二硫代氨基甲酸酯与氯甲酸乙酯(ClCO2Et)和三乙胺(Et3N)反应的方法；2)包括将上述二硫代氨基甲酸酯与酸性金属盐，如硝酸铅等反应的方法；3)与硫光气(CSCl2)反应的方法；和4)与硫代羰基二咪唑等反应的方法。
在上面的方法1)中，将碱(1.0-1.5摩尔当量)和二硫化碳(1.0-1.5摩尔当量)加到式(III)化合物在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中的溶液中并将该混合物搅拌0.5-10小时。之后，往其中加入氯甲酸乙酯(1.0-1.5摩尔当量)和三乙胺(1.0-1.5摩尔当量)并在相同的溶剂中将该混合物搅拌0.5-10小时。反应温度优选为0-100℃，特别是0℃至室温。
在上面的方法3)中，将硫光气(1.0-1.5摩尔当量)加到式(III)混合物在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)的溶液中并搅拌0.5-10小时。反应温度优选为0-100℃，特别是0℃至室温。
在上面的方法4)中，将硫代羰基二咪唑(1.0-1.5摩尔当量)加到式(III)混合物在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)的溶液中并搅拌0.5-10小时。反应温度优选为0-100℃，特别是0℃至室温。
其中m是0的式(III)化合物的实例包括苯胺、2-甲基苯胺、2-乙基苯胺、2-正丙基苯胺、2-异丙基苯胺、2-正丁基苯胺、2-仲丁基苯胺、2-叔丁基苯胺、3-甲基苯胺、3-异丙基苯胺、3-异丙基-4-甲基苯胺、3-叔丁基苯胺、4-甲基苯胺、4-异丙基苯胺、2，6-二甲基苯胺、2，3-二甲基苯胺、2，4-二甲基苯胺、3，4-二乙基苯胺、2，5-二甲基苯胺、3，4-二甲基苯胺、3，5-二甲基苯胺、2，6-二乙基苯胺、2，6-二异丙基苯胺、2-甲氧基苯胺、2-乙氧基苯胺、2-异丙氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3-正丁氧基苯胺、4-正丁氧基苯胺、4-乙氧基苯胺、3，4-二甲氧基苯胺、2-甲硫基苯胺、2-乙硫基苯胺、2-异丙硫基苯胺、2-N，N-二甲基氨基苯胺、2-苯基苯胺、3-苯基苯胺、4-苯氧基苯胺、2-环己基苯胺、2-环戊基苯胺、2-硝基苯胺、2，4-二硝基苯胺、2-氟苯胺、2-氯苯胺、4-氯苯胺、2，3-二氯苯胺、3，4-二氯苯胺、2-异丙基-4-硝基苯胺、2-异丙基-6-硝基苯胺、2-羟基苯胺、2-N，N-二甲基氨基羰基苯胺、2-N-乙酰基苯胺、2-(1-乙基丙基)苯胺、2-异丙基-4-甲基苯胺、2-异丙基-4-羟基苯胺、2-异丙基-4-氯苯胺、2-异丙基-4-氨基苯胺、2-异丙基-5-甲基苯胺、2-异丙基-5-羟基苯胺、2-异丙基-5-氯苯胺、4-氯-3-甲基苯胺、3，4-亚甲二氧基苯胺等。
其中m是1的式(III)化合物的实例包括苄胺、2-甲基苄胺、2-乙基苄胺、2-正丙基苄胺、2-异丙基苄胺、2-正丁基苄胺、2-仲丁基苄胺、2-叔丁基苄胺、3-甲基苄胺、3-异丙基苄胺、3-异丙基-4-甲基苄胺、3-叔丁基苄胺、4-甲基苄胺、4-异丙基苄胺、2，6-二甲基苄胺、2，3-二甲基苄胺、2，4-二甲基苄胺、3，4-二乙基苄胺、2，5-二甲基苄胺、3，4-二甲基苄胺、3，5-二甲基苄胺、2，6-二乙基苄胺、2，6-二异丙基苄胺、2-甲氧基苄胺、2-乙氧基苄胺、2-异丙氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、3，5-二甲氧基苄胺、3-正丁氧基苄胺、4-正丁氧基苄胺、4-乙氧基苄胺、3，4-二甲氧基苄胺、2-甲硫基苄胺、2-乙硫基苄胺、2-异丙硫基苄胺、2-N，N-二甲基氨基苄胺、2-苯基苄胺、3-苯基苄胺、4-苯氧基苄胺、2-环己基苄胺、2-环戊基苄胺、2-硝基苄胺、2，4-二硝基苄胺、2-氟苄胺、2-氯苄胺、4-氯苄胺、2，3-二氯苄胺、3，4-二氯苄胺、2-异丙基-4-硝基苄胺、2-异丙基-6-硝基苄胺、2-羟基苄胺、2-N，N-二甲基氨基羰基苄胺、2-N-乙酰基苄胺、2-(1-乙基丙基)苄胺、2-异丙基-4-甲基苄胺、2-异丙基-4-羟基苄胺、2-异丙基-4-氯苄胺、2-异丙基-4-氨基苄胺、2-异丙基-5-甲基苄胺、2-异丙基-5-羟基苄胺、2-异丙基-5-氯苄胺、4-氯-3-甲基苄胺、3，4-亚甲二氧基苄胺等。
其中m是2的式(III)化合物的实例包括苯乙胺、2-甲基苯乙胺、2-乙基苯乙胺、2-正丙基苯乙胺、2-异丙基苯乙胺、2-正丁基苯乙胺、2-仲丁基苯乙胺、2-叔丁基苯乙胺、3-甲基苯乙胺、3-异丙基苯乙胺、3-异丙基-4-甲基苯乙胺、3-叔丁基苯乙胺、4-甲基苯乙胺、4-异丙基苯乙胺、2，6-二甲基苯乙胺、2，3-二甲基苯乙胺、2，4-二甲基苯乙胺、3，4-二乙基苯乙胺、2，5-二甲基苯乙胺、3，4-二甲基苯乙胺、3，5-二甲基苯乙胺、2，6-二乙基苯乙胺、2，6-二异丙基苯乙胺、2-甲氧基苯乙胺、2-乙氧基苯乙胺、2-异丙氧基苯乙胺、3-甲氧基苯乙胺、3，5-二甲氧基苯乙胺、3-正丁氧基苯乙胺、4-正丁氧基苯乙胺、4-乙氧基苯乙胺、3，4-二甲氧基苯乙胺、2-甲硫基苯乙胺、2-乙硫基苯乙胺、2-异丙硫基苯乙胺、2-N，N-二甲基氨基苯乙胺、2-苯基苯乙胺、3-苯基苯乙胺、4-苯氧基苯乙胺、2-环己基苯乙胺、2-环戊基苯乙胺、2-硝基苯乙胺、2，4-二硝基苯乙胺、2-氟苯乙胺、2-氯苯乙胺、4-氯苯乙胺、2，3-二氯苯乙胺、3，4-二氯苯乙胺、2-异丙基-4-硝基苯乙胺、2-异丙基-6-硝基苯乙胺、2-羟基苯乙胺、2-N，N-二甲基氨基羰基苯乙胺、2-N-乙酰基苯乙胺、2-(1-乙基丙基)苯乙胺、2-异丙基-4-甲基苯乙胺、2-异丙基-4-羟基苯乙胺、2-异丙基-4-氯苯乙胺、2-异丙基-4-氨基苯乙胺、2-异丙基-5-甲基苯乙胺、2-异丙基-5-羟基苯乙胺、2-异丙基-5-氯苯乙胺、4-氯-3-甲基苯乙胺、3，4-亚甲二氧基苯乙胺等。
步骤2
这是制备式(V)化合物的步骤，该步骤包括将式(IV)的异硫氰酸酯与NH2-CH2C(R2)R3CH2-OH反应。
该步骤可在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中进行。
反应温度优选为0-100℃，特别是0℃至室温。反应时间为0.5-10小时。
NH2-CH2C(R2)R3CH2-OH的量为式(IV)化合物的1.0-1.5摩尔当量。
NH2-CH2C(R2)R3CH2-OH的实例包括3-氨基丙醇、3-氨基-2，2-二甲基乙醇、3-氨基-1-甲基丙醇、3-氨基-2-甲基丙醇、3-氨基-3-甲基丙醇、3-氨基-2，2-二乙基丙醇、1-氨基甲基-1-羟基甲基环丙烷、1-氨基甲基-1-羟基甲基环戊烷、1-氨基甲基-1-羟基甲基环己烷、1-氨基甲基-1-羟基甲基-4-氧杂环己烷等。
步骤3
这是制备式(VI)化合物的步骤，该步骤包括环合式(V)化合物。
环合方法包括1)包括将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)与三苯基膦(Ph3P)反应的方法；2)包括与盐酸等反应的方法。
在上面的方法1)中，该反应在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中进行并在0℃至室温下搅拌0.5-5小时。偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)的量是式(V)化合物的1.0-1.5摩尔当量。
在上面的方法2)中，该反应在浓盐酸中回流0.5-10小时。
步骤4
这是制备式(II)化合物的步骤，该步骤包括将R2(式-C(＝R5)-R6的基团或式-SO2R7的基团，其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳烷硫基、取代或未取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或取代或未取代的氨基烷基，R7是烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基)引入式(VI)化合物中。
该步骤可通过在碱(如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等)的存在下与式X-C(＝R5)-R6化合物的反应进行，其中R5和R6定义如上且X是卤素。该步骤可在通常已知的N-酰化条件下进行。例如该反应可在0-100℃下在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中搅拌0.5-10小时。
其中R5是S，R6是烷硫基或取代或未取代的芳烷硫基的硫代酸的酯可如下制备在碱(如氢化钠等)的存在下与二硫化碳(CS2)的反应，以及与卤代烷基化物(如碘甲烷、碘乙烷等)或卤代芳烷基化物(如苄基溴等)反应。该反应可在0℃至室温下在质子惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中搅拌进行。
当被引入的R2是式-SO2R7(其中R7是烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基)基团时，可在碱的存在下，将式(VI)化合物与式R7SO2X的化合物反应，其中X是卤素等。
前药是在生理条件下被转化为本发明的药物活性化合物的衍生物。文献，如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985中描述了适宜前药衍生物的选择和制备方法。
本发明的前药可通过向A环上可取代的取代基(如氨基、羟基等)引入离去基团来制备。由具有氨基的化合物衍生的前药实例包括氨基甲酸酯衍生物(如氨基甲酸甲酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸苄基酯等)、酰胺衍生物(如甲酰胺、乙酰胺等)、N-烷基衍生物(如N-烯丙胺、N-甲氧基甲胺等)等。由具有羟基的化合物衍生的前药实例包括醚衍生物(如甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚等)、酯衍生物(如乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等)等。
可药用盐的实例包括碱盐(如碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；铵盐；脂族胺盐，如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因的盐；芳烷基胺的盐，如N，N-二苄基乙二胺盐；杂环芳族胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲铵盐、苄基三乙铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，如精氨酸盐或赖氨酸盐)。酸加成盐包括，例如无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；以及酸性氨基酸盐，如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
溶剂化物包括式(I)化合物、其前药或其可药用盐的溶剂化物，例如一溶剂化物、二溶剂化物、一水合物、二水合物等。
本发明化合物具有2型大麻脂受体(CB2R)结合活性，因此与2型大麻脂受体(CB2R)结合表现出针对CB2R的拮抗活性或激动活性，特别是CB2R激动活性。
因此，本发明化合物可用于治疗或预防与2型大麻脂受体(CB2R)有关的疾病。例如，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，14228-14233公开了CB2R激动剂具有抗炎活性和止痛活性。Nature，1998，349，277-281公开了CB2R激动剂具有止痛活性。Eurpean Journal ofPharmacology 396(2000)85-92公开了CB2R拮抗剂具有止痛活性。此外，Cancer Research 61(2001)5784-5789中描述了2型大麻脂受体激动剂具有消退脑肿瘤的活性，European Journal ofPharmacology 396(2000)85-92中描述了2型大麻脂受体拮抗剂具有止痛作用。再者，J Pharmacol Exp Ther，2001，296，420-425中描述了具有2型大麻脂受体结合活性的化合物(激动活性和/或拮抗活性)表现出抗炎作用。Pain，2001，93，239-245中描述了对2型大麻脂受体具有激动活性的化合物表现出止痛作用。
本发明的化合物被认为抑制免疫细胞、炎性细胞和周围神经元的活性，对周围细胞系统表现出活性(如免疫抑制活性、抗炎活性和止痛活性)。因此，本发明化合物可用作抗炎剂、抗变态反应药、止痛剂、免疫缺陷性治疗剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、自身免疫性疾病治疗剂、慢性类风湿关节炎治疗剂、多发性硬化治疗剂等。
WO 97/29079中已知2型大麻脂受体激动剂抑制大鼠Thy-1抗体引起的肾炎。因此，本发明化合物可用作肾炎治疗剂。，
当使用本发明化合物治疗时，可将其配制成常规口服或非胃肠给药的制剂。包含本发明化合物的药物组合物可以呈口服和非胃肠给药形式。具体而言，可将其配制成口服给药的制剂，例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、糖浆等；用于非胃肠给药的制剂，例如用于静脉内、肌内或皮下注射的注射溶液或悬浮液，吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂或透皮制剂，如软膏。
在制剂的制备中，可使用本领域普通专业技术人员已知的载体、赋形剂、溶剂和基质。将活性成分与辅料一起压制或配制来制备片剂。可使用的辅料实例包括可药用赋形剂，如粘合剂(如玉米淀粉)、填充剂(如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(如淀粉甘醇酸钠)或润滑剂(如硬脂酸镁)。片剂可适当进行包衣。在液体制剂，如糖浆、溶液或悬浮液的情况下，它们可包含助悬剂(如甲基纤维素)、乳化剂(如卵磷脂)、防腐剂等。在注射剂的情况下，其可以呈溶液或悬浮液，或者油性或水性的乳液形式，它们可包含稳定悬浮液的物质或者分散剂等。在吸入剂的情况下，可将其配制成适用于吸入器的液体制剂。在滴眼剂的情况下，将其配制成乳液或悬浮液。
虽然本发明化合物的适当剂量根据给药途径、患者的年龄、体重、性别或健康状况以及一起使用的药物种类有所不同，但该剂量最终应由医师确定，在口服情况下，日剂量一般为约0.01-100mg，优选约0.01-10mg，更优选约0.01-1mg/kg体重。在非胃肠给药情况下，日剂量一般为约0.001-100mg，优选约0.001-10mg，更优选约0.001-1mg/kg体重。该日剂量可分1-4次给药。
实施例
给出下列实施例以进一步说明本发明，但不应理解为是限制本发明范围。
下面是各种缩写的含义。
Me甲基，
Et乙基，
Pr丙基，
Pri异丙基，
Bu丁基，
Bui异丁基，
Bus仲丁基，
But叔丁基，
Ph苯基，
DMFN，N-二甲基甲酰胺，
THF四氢呋喃。
Allyl烯丙基
参考实施例1-1(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(化合物2)的制备
用10分钟，往2-异丙基苯胺(5.00g)、三乙胺(3.74g)和甲苯(10ml)的混合物中滴加二氧化碳(2.81g)。将该反应混合物在室温搅拌1小时并静止12小时。减压浓缩反应混合物。往其中加入二氯甲烷(20ml)和三乙胺(3.74g)。在冰冷却下，用10分钟，往该反应混合物中加入氯甲酸乙酯(4.01g)。该反应混合物在室温搅拌1小时。往该反应混合物中加入10％盐酸(20ml)。该反应混合物用二氯甲烷(60ml)萃取，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到黄色油状(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(6.55g，产率99％)。
1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.25(6H，d，J＝6.7)，3.25(1H，q，J＝6.7)，7.14-7.30(4H，m).
参考实施例1-2(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(化合物2)的制备
在冰冷却下，用10分钟，往2-异丙基苯胺(1.81g)的乙醚(20ml)溶液中滴加硫光气(1.54g)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。
往该反应混合物中加入水(30ml)。该反应混合物用乙醚(60ml)萃取，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到棕色油状(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(2.35g，产率99％)。
参考实施例2 N-(2-异丙基苯基)-N′-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(化合物3)的制备
往(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(3.30g)的乙醚(20ml)溶液中加入3-氨基-2，2-二甲基丙醇(1.92g)。该反应混合物在室温搅拌1小时并减压浓缩。获得的残余物经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色油状N-(2-异丙基苯基)-N′-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(4.60g，产率88％)。
1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)0.82(6H，s)，1.25(6H，d，J＝6.7)，3.11(1H，q，J＝6.7)，3.25(2H，s)，3.55(2H，d，J＝6.3)，6.05(1H，m)，7.17-7.40(4H，m).
参考实施例3 2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪的制备(化合物4)
往N-(2-异丙基苯基)-N′-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(10.37g)中加入浓盐酸(5ml)。将该反应混合物回流3小时。该反应混合物冷却到室温并倾入20％氢氧化钠水溶液中(25ml)。过滤沉淀结晶并用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(4.80g，产率50％)。
M.p.155-157℃
1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.15(6H，s)，1.20(6H，d，J＝6.7)，2.67(2H，s)，3.09(2H，s)，3.15.(1H，q，J＝6.7)，6.88(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.20(1H，m).
参考实施例4 2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物4)的制备
往N-(2-异丙基苯基)-N′-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(1.00g)的四氢呋喃(6ml)溶液中滴加亚硫酰氯(0.60g)。该反应混合物在室温搅拌1小时并减压浓缩。往反应混合物中加入乙腈(20ml)和碳酸钾(0.93g)。该反应混合物回流2小时。往该反应混合物中加入水(40ml)。该反应混合物用二氯甲烷(60ml)萃取，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。获得的残余物经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色结晶的2-(2-异丙基苯基)-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.45g，产率48％)。
使用参考实施例3和4中制备的2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪进行下列实施例。
实施例1 2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(烯丙基硫)硫羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-1)的制备
在冰冷却下，往2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.26g)、二硫化碳(0.10g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入60％氢化钠(0.05g)。将该反应混合物搅拌30分钟。往其中加入烯丙基氯(0.10g)。该反应混合物在0℃搅拌1小时。往该反应混合物中加入水(80ml)，用乙醚(100ml)萃取，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。获得的残余物经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状的2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(烯丙基硫)硫羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.26g，产率69％)。
实施例2 2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-106)的制备
在冰冷却下，往2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.26g)、5-三氟甲基-2-氯吡啶(0.24g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入60％氢化钠(0.05g)。该混合物在室温搅拌2小时。往反应混合物中加入水(80ml)，用乙醚(100ml)萃取，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。获得的残余物经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.13g，产率32％)。
按照上述实施例制备下表所示化合物。表中左栏的数字代表化合物序号，下表中一起描述了上述实施例中获得的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
上表所示化合物的物理数据显示于下列表格中。
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
下表所示化合物包括本发明化合物。这些化合物以类似于上面实施例的方式合成。表左栏中的数字为化合物序号。
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表85
化合物 Ki(nM)
CB1受体 CB2受体
I-13n.t. 6
I-14＞50002
I-17n.t. 8
I-39906 2
I-40n.t. 0.5
I-41n.t. 1
I-42＞50000.3
I-44321 1.1
I-45386 1.2
I-463226 2
I-491116 2.9
I-74704 1.2
I-781015 8
I-80＞50002.2
I-88n.t. 8
I-89n.t. 8
I-921312 6
I-931537 3
n.t.未测试
实施例2CB2R介导的cAMP合成抑制的抑制实验
将表达人CB2R的CHO细胞与实验化合物培养15分钟。培养之后，加入毛喉素(终浓度为4μM，Sigma)并将细胞在37℃培养20分钟。通过加入1N HCl使反应停止并按照制造商的方法，使用EIA试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech)测定细胞上清液中cAMP的量。将与没有毛喉素存在下的cAMP量相比，基于毛喉素增加的cAMP量定义为100％，并测定每种试验化合物的IC50值，即毛喉素刺激的cAMP合成被50％抑制时的浓度。下表列出了这些研究的结果的每种试验化合物的IC50值。如表中所示，发现本发明中所述的化合物具有CB2R激动活性。
在该测定中还评价了每种化合物的拮抗活性。
表83
表84
如下检测本发明的上述化合物。
试验实施例1人CB2受体(CB2R)结合抑制实验
将人CB2R cDNA的编码区域(Munro等人，Nature，1993，365，61-65)插入到哺乳动物表达载体，pSVL SV40 Late PromoterExpression Vector(Amersham Pharmacia Biotech Inc.)中。按照制造商的方法，实验LipofectAMINE试剂(Gibco BRL)将制得的载体转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，并选择稳定的CB2R-表达克隆。
由CB2R-表达CHO细胞制备膜组分粗品。将该膜制品与各种试验化合物和[3H]CP55940(终浓度为0.5nMNEN Life Science Products)在包含0.5％牛血清白蛋白(BSA)的测定缓冲液(50mM Tris-HCl，1mMEDTA，3MM MgCl2，pH7.4)中于25℃下保温2小时，进行受体结合测定。将该保温混合物滤过1％聚乙烯亚胺处理的GF/C玻璃滤器并用含0.1％BSA的50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤。然后用液体闪烁计数器计数放射性。在10μM WIN55212-2(专利US 508122中描述的一种大麻脂受体激动剂，Research Biochemicals International)的存在下测定非特异性结合，并由总结合减去非特异性结合计算特异性结合。测定各种试验化合物的IC50，即特异性结合被50％抑制时的浓度。
为进行人CB1受体(CB1R)的结合测定，如上所述制备稳定的CB1R-表达的CHO细胞，并使用它们的膜组分进行结合测定。测定了作为这些研究结果的每种试验化合物对于两组大麻脂受体的Ki值，结果示于表中。如该表中所示，发现本发明中所述的一系列化合物选择性地阻断CP55940(专利US 4371720中描述的大麻脂受体激动剂)与CB2R的结合。
表86
化合物IC50(nM)
I-46 5.4
I-39 13.7
I-49 2.2
I-74 1.6
I-92 ＜0.2
I-93 0.6
除上述化合物外的本发明化合物表现出与上述相同的或者更强的2型大麻脂受体结合活性和2型大麻脂受体拮抗活性。
另一方面，通过下列体内研究评价本发明化合物的抗炎效果。
实施例3羊血红细胞(SRBC)诱发的延迟型过敏反应(DTH)实验
使用雌性ddY小鼠(7周龄)进行羊血红细胞(SRBC)-诱发的延迟型过敏反应(DTH)。
将大麻脂受体激动剂I-6、I-60、I-77和I-118悬浮于0.6％阿拉伯胶溶液中。通过将107个SRBC细胞(40μl/足)皮内注射到左后足掌中敏化小鼠。5天后，通过在右后足掌皮内注射108个SRBC细胞诱发DTH反应。在诱发DTH反应之前1小时和之后5小时时，腹膜内给予试验化合物(10mg/kg)。注射SRBC24小时后，通过水置换方法测定左和右足掌的体积。以右后和左后的足掌体积差异计算足掌的肿胀并将其作为DTH反应的指数。
表示的数据是每种化合物的抑制百分数。
用Welch′st检验进行统计学分析，其中P＜0.05的值被认为具有显著差异。
此外，本发明化合物对代谢高度稳定，是出色的药物组分。
制剂实施例
应该清楚，下列实施例1-9仅是说明性的，目的并非限制本发明的范围。术语“活性成分”是指式(I)表示的化合物、其互变异构体、前药、可药用盐或溶剂化物。
制剂实施例1
使用下列成分制备硬明胶胶囊
剂量
(mg/枚)
活性成分 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
总计 460mg
制剂实施例2
使用下列成分制备片剂
剂量
(mg/片)
活性成分 250
微晶纤维素 400
雾化二氧化硅 10
硬脂酸5
总计 665mg
将各种组分混合并压制成片，每片重665mg。
制剂实施例3
制备含下列成分的气雾剂溶液
重量
活性成分0.25
乙醇25.75
抛射剂22(一氯二氟甲烷) 74.00
总计100.00
将活性成分与乙醇混合，将该混合物加到部分冷却到-30℃的抛射剂22中并转移到填充装置中。然后将需要量填充到不锈钢容器中并用其余的抛射剂稀释。在该容器上安装阀门。
制剂实施例4
如下制备每片含60mg活性成分的片剂。
活性成分 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石1mg
总计 150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将包含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后使该混合物通过14目美国筛。将如此制得的颗粒在50℃进行干燥并使其通过18目美国筛。然后将预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到该颗粒中，混合后在制片机上压制，得到每片重150mg的片。
制剂实施例5
如下制备每枚含80mg活性成分的胶囊
活性成分80mg
淀粉59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计200mg
混合通过45目美国筛的活性成分、、纤维素、淀粉和硬脂酸镁，然后以200mg量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例6
如下制备每枚含225mg活性成分的栓剂
活性成分 225mg
饱和脂肪酸甘油酯2000mg
总计 2225mg
使活性成分通过60目美国筛并悬浮到预先用需要的最低热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。将该混合物倾入名义上2g容量的栓剂模型中并使其冷却。
制剂实施例7
如下制备每5ml剂量包含50mg活性成分的悬浮液
活性成分 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
矫味剂 适量
着色剂 适量
纯水 加至 5ml
使活性成分通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊状物。用部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂，加入并搅拌。然后加入足量水至所需体积。
制剂实施例8
如下制备静脉内制剂
活性成分 100mg
等渗盐水 1000mL
上述成分的溶液通常以1mL/分钟的速率经静脉给药于患者。
工业实用性
式(I)所示的本发明化合物与2型大麻脂受体(CB2R)结合，表现出CB2R拮抗活性或激动活性。因此，本发明化合物可用于治疗或预防与2型大麻脂受体(CB2R)有关的疾病。
权利要求
1.式(I)化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物
其中R1是取代或未取代的杂环基或式-C(＝Z)W-R4表示的基团，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基；
R2和R3各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基或取代或未取代的环烷基；或者
R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基可包含杂原子；
m是0-2的整数；
A是取代或未取代的芳族碳环基团或取代或未取代的芳族杂环基团；
条件是当R1是式-C(＝Z)W-R4表示的基团，其中Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；并且R4是未取代的烷基时，R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基包含杂原子。
2.权利要求1的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中下式
是下面所示的结构式
其中R5和R6各自独立地是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或式-C(＝O)-RH的基团，其中RH是氢、烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的非芳族杂环基；或者
R5和R6一起形成亚烷基二氧基；A是芳族碳环基或芳族杂环基。
3.权利要求2的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，
其中R5是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、二甲基氨基、乙酰氨基、N-乙酰基甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨基、苯基、苯氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N-甲基氨基甲酰基、甲氧羰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、3-吡啶基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、1-甲氧基亚氨基乙基或吗啉代羰基；
R6是氢、甲基、乙基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基；或
R5和R6一起形成-O-CH2-O-；
A是苯基、氨基、吡啶基或喹啉基。
4.权利要求2的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R5和R6各自独立地是氢、烷基、烷氧基或烷硫基；A是芳族碳环基。
5.权利要求1-4任一项的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中m是0。
6.权利要求5的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R1是取代或未取代的杂环基。
7.权利要求6的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并噁唑基或取代或未取代的噻二唑基。
8.权利要求5的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中式-C(＝Z)W-R4表示的基团中，Z是氧原子或硫原子；W是氧原子或硫原子；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基。
9.权利要求8的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中Z和W是硫原子。
10.权利要求1-9任一项的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3各自独立地是甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基；或者R2和R3一起形成亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或亚乙基氧亚乙基。
11.权利要求1的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其由下式表示
其中R2和R3各自独立地是取代或未取代的烷基；R2和R3一起形成取代或未取代的亚烷基，该亚烷基可包含杂原子；
R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基；
R5是烷基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；
R6是氢、烷基、烷氧基、取代或未取代的氨基或卤代烷氧基。
12.权利要求11的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中R4是取代或未取代的烷基(取代基是氰基、烷氧基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基、链烯基氧羰基、烷氧基烷氧羰基、取代或未取代的氨基甲酰基(取代基是烷基或烷氧基)、卤素、烷基羰氧基、芳氧基、取代或未取代的非芳族杂环基(取代基是烷基)、取代或未取代的芳族杂环基(取代基是烷基或芳基)、或式-O-R1表示的基团，其中R1是非芳族的杂环基)、链烯基或炔基。
13.权利要求1的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物，其中A是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的喹啉基。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物、其前药、可药用盐或溶剂化物。
15.权利要求14的药物组合物，其具有2型大麻脂受体结合活性。
16.权利要求15的药物组合物，其具有2型大麻脂受体激动活性。
17.权利要求14-16任一项的药物组合物，其用作抗炎剂。
18.一种治疗炎症的方法，该方法包括施用(1)的药物组分。
19.权利要求1的化合物用于制备抗炎剂的用途。
全文摘要
具有2型大麻脂受体结合活性的式(I)化合物其中R1是取代或未取代的杂环基等；R2和R3各自独立地是氢等；m是0－2的整数；A是取代或未取代的芳族碳环基等。
文档编号C07D513/10GK1514831SQ02806210
公开日2004年7月21日 申请日期2002年2月14日 优先权日2001年3月8日
发明者甲斐浩幸, 村司孝巳, 富田实, 巳 申请人:盐野义制药株式会社