专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有在4′位具有炔基的某些腺甙衍生物的药物组合物，其为腺甙A1激动剂，并涉及其在治疗中的用途。本发明特别涉及这些腺甙衍生物在治疗如下症状中的用途降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐。
背景技术：
先有技术中已描述很多为腺甙A1受体下的激动剂的化合物。这些化合物包括公开专利申请WO99/24449，WO99/24450，WO99/24451，WO97/43300，WO98/16539，WO98/04126，WO98/01459，EP0322242，GB2226027，EP222330，WO98/08855，WO94/0707，WO99/67262和WO00/23447中描述的化合物。
例如WO99/67262(Glaxo Group Limited)公开了如下通式(I)的化合物，其在腺甙A1受体下为激动剂，其用于治疗处于如下症状的病人，降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐
其中Y和Z表示O，N，CH，N(C1-6烷基)；W表示CH，O，N，S，N(C1-6烷基)；和其中W和Z中至少一个表示杂原子(和当Y，Z和/或W为N，存在或不存在另外的H对于本领域熟练技术人员是显而易见的)；条件是当W表示CH、Z表示N和Y表示O时，R3不能为H。
WO99/67262(Glaxo Group Limited)中公开的化合物通过在4′位具有炔基的中间体制备。
本发明人令人吃惊地发现，在4′位具有炔基的腺甙衍生物显示腺甙A1激动剂活性。
技术内容本发明涉及如下通式(Ia)的化合物 其中X表示O或CH2；R1表示(vi)-(烷基)n-(C3-9)环烷基或-(烷基)n-(C3-9)环链烯基，所述环烷基或环链烯基被选自OH，卤素，C1-6烷基，-C1-6烷氧基，C2-6链烯基氧基-，C2-6链炔基氧基-和苯基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基和n表示0或1，和所述(烷基)基可非必要地被C3-6环烷基取代；(vii)苯基，非必要地被选自卤素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C2-6链炔基，C1-6烷氧基-，-C1-6烷基OH，-CO2H和CO2C1-6烷基的一个或多个取代基取代；
(viii)aC4-7杂环基团，含选自O，N或S的至少一个杂原子，非必要地被选自OH，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-CO2C1-4烷基，-COC1-4烷基，-CO2芳基或-CO2(烷基)n(C3-6)环烷基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，和n表示0或1；(ix)直链或支化C1-12烷基，非必要地被选自苯基，卤素，羟基，和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代，其中C1-12烷基的一个或多个碳原子可非必要地被独立地选自S(＝O)n(其中n为0，1或2)和N的基团替代；(x)稠合双环 其中A表示C4-6环烷基或苯基，B表示非必要地被C1-3烷基取代苯基，双环通过环A的环原子与嘌呤-6-氨基部分连接；R2表示-C1-3烷基，卤素，氢或C1-3烷氧基；R3和R4独立地表示H或-C1-6烷基；或其药物可接受的盐。
本发明进一步的方面为-一种药物组合物，包括通式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐与药物载体和/或赋形剂。
-通式(Ia)的化合物或其药物可接受衍生物在制造治疗患有其中降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善的病状的病人的药物中的用途。
-通式(Ia)的化合物或其药物可接受衍生物在制造治疗患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐的病人的药物中的用途。
-一种治疗患有其中降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善的病状的病人的方法，包括服用治疗有效量的通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物。
-一种治疗患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐的病人的方法，包括服用治疗有效量的通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物。
发明内容
可用于本发明的化合物为对腺甙A1受体的激动剂。它们优选为对腺甙A1受体的选择性激动剂。选择性是指对A1受体的亲合力比其它腺甙受体子类型，特别是A3至少大2倍，优选大5倍，更优选大10倍。化合物的其它人腺甙受体的激动剂选择性可用转染相应人腺甙受体的基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，按照基于Castanon，KV.和Spevak，W.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.198，626-631的方法测定。CHO细胞还被促进分泌的碱性磷酸酯酶(SPAP)的基因的环状响应单元转染(Wood，KV.(1995)Curr.Opinion.Biotechnology，6，50-58)。试验化合物的效果通过其对cAMP基底水平(A2a)或对on forskolin-增强cAMP(A1和A3)的影响(通过SPAP量变化反应)测定。化合物的EC50通过与非选择性激动剂N-乙基酰氨基腺甙(carboxamidoadenosine)(NECA)的比例测定。″AdenosinereceptorsNew opportunities for future drugs″(S.A.Poulsen等人，Bioorg.Med.Chem，1998，6，619-641)概述了可用腺甙A1激动剂治疗的疾病症状。
通式(Ia)的化合物含手性(不对称)中心。各立体异构体(旋光对映体和非对映异构体)以及它们的混合物在本发明范围内。
这里使用的术语“烷基”和“烷氧基”都指直链和支链饱和烃基。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基和丁基。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。其它例子包括丙氧基和丁氧基。烷基可为未取代的或被上面定义的一个至四个取代基，优选一至三个取代基取代。
烷基链的一至三个，优选一或两个碳原子可独立地被选自S(＝O)n(其中n为0，1或2)和N的基团取代。当杂原子N被C1-12烷基中的碳原子取代时，N原子(若合适)将被选自氢和C1-6烷基的各个取代基取代。
这里使用的术语“链烯基”，″链烯基氧基″，“链炔基”和″链炔基氧基″同时指直链和支链不饱和烃基。链烯基的例子包括乙烯和丙烯。链炔基的例子包括乙炔基和丙炔基。链烯基氧基的例子包括丙烯氧基和乙烯氧基。链炔氧基的例子包括丙炔氧基和乙炔氧基。
这里使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
这里使用的术语“芳基”是指单或双环芳族碳环基团如苯基和萘基，特别是苯基。
这里使用的术语“环烷基”是指在环体系中具有3至9个碳原子的脂族基团。环烷基可为单环或双环。双环可为稠合或桥连的。单环烷基的例子包括环丙基、环丁基和环戊基。单环基的其它例子为环己基、环庚基和环辛基。双环烷基的例子包括双环[2.2.1]庚-2-基。环烷基优选为单环。环烷基可为未取代的或被上面定义的1至4个取代基，优选1或2个取代基取代。
这里使用的术语“环链烯基”是指在环体系中具有3至9个碳原子的部分不饱和脂族基团。该环链烯基可为单环或双环。环烷基优选为单环。单环环链烯基的例子包括环戊烯基和环己烯基。环链烯基可为未取代的或被1至4个取代基，优选1或2个取代基取代。
这里使用的术语“杂环”是指4至7个碳原子的环，其中一个或多个碳原子被独立地选自氮、氧或硫的杂原子取代。该杂环可为芳族或非芳族的，即可为饱和(即脂族)、部分饱和或完全饱和的。该基团可非必要地按照上面的定义取代。杂原子优选为O或N。杂环优选为非芳族的。杂环的例子包括哌啶基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。环烷基可为未被取代的或用一至四个取代基。杂环基可为未取代的或被一至四个取代基，优选一或两个取代基取代。
如上所述，术语“药物可接受的衍生物”是指腺甙A1激动剂的任何药物可接受的盐、溶剂化物、酯或酰胺，或该酯或酰胺的盐或溶剂化物，或在对接受者给药时能够提供(直接或间接)腺甙A1激动剂或活性代谢物或其残余物，例如前药。本发明优选的药物可接受衍生物为任何药物可接受盐、溶剂化物和前药，更优选药物可接受盐和溶剂化物。
这里使用的术语“药物可接受”是指适合药用的化合物。
通式(Ia)的药物可接受盐包括衍生自药物可接受无机和有机酸的那些。合适的酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，羟乙酸，乳酸，水杨酸，丁二酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，苹果酸，萘-2-磺酸和苯甲酸。其它酸如草酸，尽管本身不是药物可接受的，但在获得本发明的化合物和其药物可接受的酸加成盐中可用作中间体。
有机化学领域的熟练技术人员将认识到很多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中这些有机化合物与溶剂反应或它们从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如与水的配合物称为“水合物”。通式(Ia)的化合物的溶剂化物在本发明范围内。
这里使用的术语“前药”是指在体内例如通过在血液中水解转化其具有药效的活性形式的化合物。药物可接受的前药描述于T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries；和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，这两篇文献这里都作为参考引入。
另一方面，R1表示(i)-(烷基)n-(C3-9)环烷基，包括桥连环烷基，非必要地被选自OH，卤素，C1-3烷氧基-和苯基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-6烷基，n表示0或1；(ii)苯基，非必要地被选自卤素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C2-6链炔基，C1-6烷氧基-，-C1-6烷基OH，-CO2H和-CO2C1-6烷基的一个或多个取代基取代；(iii)C4-7杂环基团，含选自O，N或S的至少一个杂原子，且非必要地被选自OH，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-CO2(C1-4)烷基，-CO(C1-4)烷基或-CO2芳基的一个或多个取代基取代；(iv)直链或支化C1-12烷基，被选自在烷基链内取代的S(＝O)n(其中n为0，1或2)，在烷基链内取代的N，苯基，卤素，羟基或C3-7环烷基的一个或多个基团取代；(v)如下通式的稠合杂环 其中A表示C4-6环烷基或苯基，B表示非必要地被C1-3烷基取代的苯基，并且该双环通过环A的环原子与通式(I)的氮原子连接。
另一方面，R1表示(i)-(烷基)n-(C3-9)环烷基，所述环烷基非必要地被选自OH，卤素，-C1-6烷基，C1-6烷氧基-，和苯基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；
(ii)C4-7杂环基团，含选自O，N或S的至少一个杂原子，且非必要地被选自-C1-6烷基，-CO2(C1-4)烷基，-CO(C1-4)烷基和-CO2苯基的一个或多个取代基取代；(iii)直链或支化C1-12烷基，非必要的被选自苯基，S(＝O)n(其中n为0，1或2)和N的一个或多个取代基取代，其中各S(＝O)n或N被烷基的碳取代。
另一方面，R1表示被选自卤素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-(C2-6)链炔基，(C1-6)烷氧基-，-(C1-6)烷基OH，-CO2H和-CO2(C1-6)烷基的一个或多个取代基取代的苯基。
另一方面，R1表示非必要地被选自卤素和-C1-6烷基的一个或多个取代基取代的苯基；R2表示氢或卤素；以及R3和R4独立地表示H或-C1-6烷基。
通常，R1可合适地表示(烷基)n-(C3-9)环烷基，其中n为0或1，所述环烷基为未取代的或被选自-C1-6烷基，C1-6烷氧基-，苯基和OH的至少一个基团取代。另外的取代基包括选自卤素，和C2-6链烯基氧基-的至少一个基团。环烷基优选为未被取代的或C1-3烷基氧基-，C2-3链烯基氧基-，-C3-6环烷基，C1-3烷基，苯基或OH单取代，或被卤素如氟单或二取代。此外，环烷基为未取代的或被OH或C1-3烷基取代。N优选为零。环烷基环优选具有3至8个碳原子，更优选5或6个碳原子。环烷基包括羟基环戊基或甲氧基环己基。其它环烷基包括丙烯基氧基环己基，二氟环己基，乙氧基环己基，二环丙基甲基，环辛基和环庚基。当n为1时，(烷基)基可被例如环丙基取代。
R1可表示(烷基)n-(C3-9)环链烯基，其中n为0或1，所述环链烯基被选自-C1-6烷基，C1-6烷氧基-，苯基和OH的至少一个基团取代或为被取代的。此外，取代基包括选自卤素，-C2-6链烯基氧基，和-C3-6环烷基的至少一个基团取代。n优选为零。环链烯基更优选为未取代的。环链烯基环具有5或6个碳原子，该环更优选为环己烯基。
此外，R1可表示取代或为取代的脂族杂环基团，该取代基选自C1-6烷基，-CO2(C1-4)烷基或-CO2苯基。取代基还可为-CO2(烷基)n(C3-6)环烷基。杂环优选为6元环，更优选仅含一个O或N杂原子。适当地，脂族杂环基团合适地为未取代的，或当取代时，取代基为-CO2(C1-4)烷基或-CO2(烷基)n(C3-6)环烷基，杂原子为N，取代基直接与所述环氮原子连接。优选，当杂环被取代时，取代基是-CO2(C1-4)烷基，杂原子为N，取代基直接与所述环氮原子连接。最优选地，当杂环为未取代的时，杂原子为O。最优选地，当杂原子为取代的时，杂原子为N。
此外，R1可表示1至6个碳原子的直链或支化烷基，其包括各自替代烷基碳原子的一个或多个S(＝O)n基团(其中n为0，1或2)，非必要地被在与S(＝O)n基团相邻位置替代碳原子的N取代。n优选为1或2，更优选n为2。
此外，R1可表示非必要地被选自卤素或C1-6烷基的一或两个取代基取代的苯基。R1更优选表示非必要地被选自卤素或甲基的一或两个取代基取代的苯基。卤素优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯。苯基优选为二取代的。苯基优选在2，3或2，4或2，5位置被二取代。另一方面，苯基被C1-6烷基例如甲基单取代。
在本发明一个优选的方面，R1表示(i)-(烷基)n(C3-9)环烷基，所述环烷基被选自OH，卤素，C1-6烷基，-C1-6烷氧基，C2-6链烯基氧基-和苯基的一或两个取代基非必要地取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1，所述(烷基)非必要地被C3-6环烷基取代；或R1表示(烷基)n-(C3-9)环链烯基；(ii)C4-7杂环基，含选自O或N的至少一个杂原子，非必要地被-C1-6烷基，-CO2C1-4烷基，或-CO2(烷基)n(C3-6)环烷基取代；或(iii)苯基，非必要地被卤素或C1-6烷基取代。
本发明另一方面，R1表示(i)-(烷基)n(C3-9)环烷基，包括桥连环烷基，所述环烷基非必要地被选自OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和苯基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；(ii)C4-7杂环基，含选自O或N的至少一个杂原子，非必要地被-C1-6烷基，或-CO2C1-4烷基取代；或(iii)苯基，非必要地被卤素或C1-6烷基取代。
本发明另一方面，R1表示
(i)-(烷基)n-(C3-9)环烷基，包括桥连环烷基，所述环烷基非必要地被选自OH，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，和苯基的一个或多个取代基取代；其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；或(ii)C4-7脂族杂环基团含选自O或N的至少一个杂原子，非必要地被-C1-6烷基，或-CO2C1-4烷基取代。
R2优选表示氢或卤素。R2更优选表示氢或氯。R2最优选表示氢。
R3和R4优选都表示氢。
X优选表示O。
当R1为C1-12烷基，该基团优选为被取代的。
应理解，本发明覆盖上述特定和优选基团的所有组合。
本发明优选的化合物包括(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氢茚)-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S*，2S*，3S*，4R*)-3-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1R*，*2S)-2-甲氧基-2-苯基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2R，3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2S，3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-双环[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二甲基环丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸丁酯；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸环丙基甲基酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{(6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4，4-二氟)环己基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(环己-3-烯基)氨基]}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(二环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(环辛基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(环庚基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；或(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
本发明特别优选的化合物包括(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；
2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-双环[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；或(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二甲基环丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇。
本发明的化合物具有作为脂解抑制剂的适用性，即它们降低血浆游离脂肪酸浓度。因此，这些化合物可用于治疗高脂血(hyperlipidaemias)。此外，因其抗脂肪分解的活性，该化合物具有降低高血葡萄糖、胰岛素和酮在体内含量的能力，因此在治疗糖尿病中具有价值。由于抗脂肪分解剂具有低脂血和低纤维蛋白(hypofibrinogenaemic)活性，因此这些化合物还显示抗动脉粥样硬化活性。由P.Strong等人.在Clinical Science(1993)，84，663-669中描述的分析方法可用于通过其降低饥饿小鼠症中的非酯化脂肪酸(NEFA)的能力测定本发明化合物的抗脂肪分解的活性。
除了其抗脂肪分解的效果外，本发明的化合物可通过降低心率和传导独立地影响心脏功能。因此这些化合物可用于治疗多种心血管病症，例如心律失常(cardiac arrythmias)，特别是接着的心肌梗塞和绞痛。该化合物还可抑制肾素释放，因此被用于治疗高血压和心力衰竭。
此外，本发明的化合物可用作在治疗局部缺血心脏疾病中具有适用性的心脏保护剂。这里使用的术语“局部缺血心脏疾病”包括与心肌局部缺血和再灌注相关的损伤，例如与冠状动脉旁路移植(CABG)，经皮穿腔壁(translumenal)冠状血管成形术(PTCA)，心麻痹，急性心肌梗死血栓溶解，稳定和不稳定绞痛和特别包括在心脏移植术中的心脏外科手术有关的损伤。本发明的化合物还可用于治疗其它器官的局部缺血损伤本发明的化合物还可用于治疗因扩散的动脉粥样化疾病如外周血管疾病(PVD)和发作引起的其它病症。
本发明化合物还可用作CNS试剂(例如作为安眠药，镇静剂，止痛剂和/或特别发现用于治疗癫痫的抗惊厥剂)。因此它们可用于治疗或防止疼痛。它们可用于改进遭受疼痛的宿主，特别是人类的状况。因此，通式(Ia)的化合物和其药物可接受的酸加成盐可用作抢先止痛剂，以治疗急性痛如肌与骨骼痛、术后痛和外科手术痛，慢性痛如慢性炎症痛(例如类风湿关节炎和骨关节炎)，神经病痛(如后期疱疹神经痛、与糖尿病有关的糖尿病性神经病、三叉神经性神经痛、与功能肠病症有关的疼痛，如过敏性肠综合征，非心脏胸痛和交感神经持续疼痛)，以及与癌症相关的疼痛和纤肌痛。通式(Ia)的化合物还可用于治疗或防止偏头痛或与偏头痛、紧张性头痛和成簇性头痛相关的头痛、与功能肠病症(例如IBS)相关的疼痛、非心脏胸痛和非溃疡消化不良。通式(Ia)的化合物还可用于治疗感受伤害的疼痛(如头痛、劳动痛、月经痛和早期术后痛)。
此外，本发明化合物可发现在治疗睡眠窒息中的用途。
此外，本发明化合物可发现在治疗呕吐中的用途。治疗呕吐包括治疗噁心、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、迟延呕吐和先行呕吐。
因此，本发明提供一种治疗用，特别是治疗患有如下病状的人或动物体的通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率和传导症状得以改善，或由此治疗涉及治疗治疗局部缺血心脏疾病、外周血管疾病或中风，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐。
另一方面，本发明提供一种治疗患有如下病状的人或动物体的方法降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐，该方法包括对给患者服用有效量的通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物。
另一方面，本发明还提供通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物在制备治疗患有如下病状的人或动物体的药剂中的用途降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐。
在上述局部缺血治疗中，本发明的方法不仅可用于其中计划或预期局部缺血之处，例如在心脏外科手术中，而且可在突然或未预期局部缺血情况下，例如在心脏病发作和不稳定绞痛的情况下使用。
在优选方面，本发明提供一种治疗用，特别是治疗患有如下病状的人或动物体的通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物与疼痛相关的病状，包括急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、感受伤害的疼痛和与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗用，特别是治疗患有如下病状的人或动物体的通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物与疼痛相关的病状，包括急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症。
另一方面，本发明提供治疗患有如下病状的人或动物体的方法与疼痛相关的病状，包括急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、感受伤害的疼痛和与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症；此外急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症；该方法包括对给患者服用有效量的通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物。
另一方面，本发明还提供通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物用于制备治疗患有如下病状的人或动物体的药剂的用途与疼痛相关的病状，包括急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、感受伤害的疼痛和与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症。另一方面，本发明还提供通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物用于制备治疗患有如下病状的人或动物体的药剂的用途与疼痛相关的病状，包括急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、和与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症。在另一实施方案中，本发明提供通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物用于制备治疗患有如下病状的人或动物体的药剂的用途与疼痛相关的病状，包括急性痛、慢性痛、炎症痛、神经病痛、和与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛、成簇性头痛和功能肠病症。
将理解涉及的治疗包括急性治疗或预防预防治疗，以及缓解确定的症状。
尽管本发明的化合物可以原料形式服用，但优选以药物配方的活性成份存在。
另一方面，本发明提供药物组合物，包括至少一种通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物配以药物可接受的载体和/或赋形剂。载体和/或赋形剂必须是“可接受的”，意思即可与配方的其它组分相容并且对受体无害。
另一方面，本发明提供种治疗用，特别是治疗患有如下病状的人或动物体的药物组合物，包括作为活性组分的至少一种通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物，配以药物可接受的载体和/或赋形剂降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率和传导症状得以改善，或由此治疗涉及治疗治疗局部缺血心脏疾病、外周血管疾病或中风，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐。
本发明还提供制备药物组合物的方法，包括将通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物与药物可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明组合物可配制成局部、口服、口腔、不经肠道或直肠给药或适宜于吸入或吹入形式给药的形式。优选口服给药。该组合物可适宜于持久释放。
对于局部给药，该药物组合物可为经皮贴剂形式。
用于口服的片剂和胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂，如淀粉胶水或聚乙烯吡咯烷酮；填料如乳糖、微晶的纤维素或黄色淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸；崩解剂如马铃薯淀粉、croscarmellose钠或淀粉glycollate钠；或润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可根椐已知的方法进行涂布。口服液制剂可以呈如水性或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂、或作为干燥产品用于在使用前与水或其它适宜载体混合。这些液体制剂可含有常规添加剂，例如，悬浮剂如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、或羧甲基纤维素；乳化剂如脱水山梨糖醇单油酸酯；非水性载体(其中包括可食用油)，例如，丙二醇或乙醇；和防腐剂，如甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸。这些制剂还可含有缓冲盐、调味料、着色剂和甜味剂(如甘露糖醇)，若必要。
对于口腔给药，该组合物可为以常规方式配制的片剂或锭剂。
式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物可配制为通过大丸药注入或连续注入方式进行非肠道给药，或可以单位剂量形式存在于其中加入防腐剂的安瓿中，或多剂量容器中。组合物可制成在油或水中的悬浮液、溶液或乳液这样的形式，并且可包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外活性组分可为粉末形式，在使用其与合适的载体，如无菌无热原水配混。
通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物还可配制为例如含常规栓剂基物如椰子油或其它甘油酯的栓剂。
本发明化合物对男人(约70kg体重)给药的剂量为0.1mg至2g，优选1mg至2g，更优选1mg至100mg活性组分每单位剂量，其可按例如每天1至4次给药。将理解，必须对剂量进行常规变化，取决于年龄和病人的病状。该剂量还取决于给药路径。
通式(Ia)的化合物还可与其它治疗试剂并用。因此在另一方面，本发明提供一种包括通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物与和进一步的治疗试剂的组合物。
当通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物与抗相同疾病状态的第二种治疗活性试剂并用时，各化合物的剂量可与单独使用该化合物时不同。用于治疗疼痛的合适第二治疗试剂包括，例如，例如，COX-2抑制剂如celecoxib，rofecoxib，valdecoxib，parecoxib，4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯氨磺酰(JTE-522)，MK663，nimesulide，DFP，2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；5HT1激动剂如sumatriptan，naratriptan，zolmitriptan，eletriptan，rizatriptan，frovatriptan，almotriptan，alniditan，双氢麦角胺，donitriptan，PNU-142633，ALX-0646，LY334370，U1092291，IS159，PNY142633；钠通道阻滞剂如lamotrigine，R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪，5-氨基-6-[2，3，5-三氯苯基]-1，2，4-三嗪；5HT3拮抗剂如alosetron；gabapentin；pregabalin；EP1拮抗剂如ZD6416，ZD6804；和opioids如alfentanil，丁丙诺啡，可卡因右旋丙氧吩、二乙酰吗啡、双氢可待因、芬太尼、美沙酮、吗啡羟考酮、左吗啡、喷他佐辛、哌替啶。
上述组合可适宜地以以药物配方形式使用，因此包括按如上定义的与药物可接受的载体或赋形剂组合的药物配方进一步包括本发明方面。该组合的各组分可顺序或同时以分离或合并的药物配方形式按常规路径给药。
当顺序给药时，腺甙A1激动剂或第二种治疗试剂可首先服用。当给药同时进行时，该组合可以相同或不同药物组合物形式给药。
当以同一配方组合时，将注意两种配方必须稳定而且相互并与配方的其它组分相容。当分别配制时，它们必须以任何方便配方、按本领域对此类化合物已知的方式提供。
当通式(Ia)的化合物或其药物可接受的衍生物与抗相同疾病状态的第二种治疗活性试剂并用时，各化合物的剂量可与单独使用该化合物时不同。合适的剂量本领域熟练技术人员将容易知道，将注意的是，用于治疗所需的本发明化合物的量将随要治疗的病状以及病人的年龄和状况而变化，并且最终取决于值班医生或兽医的诊断。
通式(Ia)的化合物和其药物可接受的衍生物可以下面描述的方法制备，所述方法构成本发明的另一方面。在下面的描述中，基团X，R1，R2和R3为上面对通式(Ia)的化合物定义，除非另有说明。
按第一种通用方法(A)，通式(Ia)的化合物可通过如下通式(II)的化合物 其中L表示离去基团如卤素原子(例如氯)，HOBT或能够与固相聚合物载体(例如聚苯乙烯树脂)结合的连接基团并且例如可为-SO2C1-4亚烷基，P1和P2表示氢，C1-6直链或支链烷基或合适的保护基团(例如乙酰基或保护基团，其中P1和P2一起形成亚烷基)，与式R1NH2的化合物或其盐在碱或缓冲条件下反应制备，其中R1，R2和X为上面对通式(Ia)的化合物定义的。
通式(II)的化合物可通过直接与基团R1NH2反应用于生产通式(Ia)的化合物，其中R1为上面对通式(Ia)的化合物定义的，该反应在不存在或存在溶剂如醇(例如低级链烷醇如异丙醇、叔丁醇或3-戊醇)，醚(如四氢呋喃或二噁烷)，取代酰胺(例如二甲基甲酰胺)，卤代烃(例如氯仿)，芳烃(例如甲苯)，二甲亚砜(DMSO)或乙腈，优选在高温(例如至多溶剂的回流温度)下，在合适的酸清除剂，例如无机碱如碳酸钠、铯或钾，或有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺或吡啶存在下，非必要地在钯催化剂(如乙酸钯)或膦配体(如R-(+/-)-2，2’-双(二苯基膦)-1-1’联萘基)存在下进行。
此外，通式(II)的化合物可通过与基团R1NH2反应用于生产通式(Ia)的化合物，其中R1为上面对通式(Ia)的化合物定义的，该反应在CaCO3和合适的溶剂如乙醇或乙酸存在下进行。优选地，当溶剂为乙醇时，该反应可在例如回流下加热。另一方面，该反应可在乙酸中在不存在CaCO3下进行，优选将该反应加热。
上述反应可首先进行或若合适在现场除去P1和P2保护基团之后进行，例如当P1和P2表示乙酰基时，这可通过用胺如氨或叔丁基胺或醇化物如甲醇钠在溶剂如甲醇存在下进行，或当P1和P2表示亚烷基时通过酸解例如用三氟乙酸(TFA)进行。P1和P2保护基团的相互转化可在制备通式(II)的化合物的任何阶段发生，例如当P1和P2表示乙酰基时，通式(II)的化合物可由其中P1和P2一起表示亚烷基保护基团的化合物通过酸催化除去亚烷基保护基团，如用在甲醇中的氯化氢，接着现场例如用乙酸酐在碱如吡啶存在下在溶剂如二氯甲烷中酰化制备。
此外，P1和P2保护基团的相互转化可在制备通式(II)的化合物期间的任何阶段发生。
通式(II)的化合物可通过WO99/67262中描述的方法进行。例如，通式(II)中X＝O的化合物可通过如下通式(III)的化合物 其中P3表示表示合适的保护基团如乙酰基或取代基如C1-3烷基，P1和P2为上面定义的，与如下通式(IV)的化合物反应制备 其中L和R2为上面定义的。
该反应可方便地在合适的溶剂如乙腈中在甲硅烷基化试剂如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐和碱如二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。此外，通式(IV)的化合物可首先用合适的甲硅烷基化试剂如六甲基二硅氮烷进行甲硅烷基化，接着将该甲硅烷基化中间体与通式(III)的化合物和合适的路易斯酸如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐在合适的溶剂如乙腈中反应。
通式(IV)的化合物或者是本领域已知的，或者可由已知化合物用类似于用于制备通式(IV)的已知化合物的那些方法制备。
如上所述，通式(III)的化合物可由另外的保护化合物通过用其它P1和P2保护基团替代交替的P1和P2保护基团制备。这些表示一个保护基变成另一个，这对本领域普通技术人员是显而易见的。
式(III)可通过本领域公知的方法加以制备。
式(Ia)化合物的特定的光学异构体可通过常规方法加以制备，例如，用任何本文所述的方法从适宜的不对称原料出发来进行合成，或通过常规设备如分级蒸馏、分级结晶或色谱法来分离式(Ia)的化合物的异构体混合物而制备。
在上面所述的通用方法中，得到的式(Ia)化合物可为盐的形式，常规可为药物可接受盐的形式。如所需，用常规方法可把这些盐转化成游离的碱。
式(Ia)化合物的药物可接受酸加成盐可如下制备式(Ia)化合物与适宜的酸在存在适当的溶剂如乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)下反应而制备。药物可接受碱加成盐可以类似方法通过用适宜的碱处理式(Ia)化合物的溶液而得到。药物可接受盐也可用常规方法、由其他盐，包括式(Ia)化合物的其他药物可接受盐，来制备。
现通过实施例来进一步介绍本发明，但实施例并不以任何形式限定本发明。
实施例本文所用的缩写的定义为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)，三氟乙酸(TFA)和二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
有时(由#标出)在反应期间，可出现乙酸乙酯中间体的一些脱保护，得到单和二脱保护的化合物。
实施例1N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺中间体1(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-({2-[(乙基氨基)磺酰基]乙基}氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯 含有(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(0.050g)，丙-2-醇(1-5ml)，二异丙基乙基胺(0.095ml)和2-氨基-N-乙基乙烷磺酰胺(0.041g)的溶液加热到80℃经3-18小时。真空除去溶剂，得到胶状物质。(非必要纯化)由自动准备的HPLC纯化，得到胶状标题化合物(0.023g)。注意有时(由#标出)在反应期间，可出现乙酸乙酯的一些脱保护，得到单和二脱保护的化合物。
LC/MS Rt2.76分质谱m/z481[MH+]。
实施例1N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺
向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-({2-[(乙基氨基)磺酰基]乙基}氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(0.02g)在甲醇(2ml)中的溶液中在5℃下在搅拌(冰浴)下，加入叔丁基胺(0.1ml)，将该混合物在5℃下搅拌1小时。在真空下除去溶剂。通过制备的HPLC纯化，得到标题化合物(0.012g)，为白色固体LC/MS Rt2.29分质谱m/z397[MH+]。
下面的化合物用与上述工艺类似的路线用合适的原材料制备实施例24-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯中间体24-({9-[(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(乙酰基氧基)-5-乙炔基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯。
实施例2(由中间体2)4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯1H NMR(MeOD)8.15，8.14(2H，br.s+s，2xCH)，6.0(1H，d，CH)，4.70(1H，t，CH)4.60(1H，dd，CH)，4.31(1H，dd，CH)，4.23(1H，vbr.m，CH)，4.07-3.98(4H，q+br.m，CH2+2xCH eq)，3.16(1H，d，CH)，2.98(2H，br.t，2xCH ax)，1.96(2H，br.dd，2xCH eq)，1.45(2H，br.dq，2xCH ax)，1.17(3H，t，CH3).
LC/MS(Red)Rt＝2.44分质谱m/z417[MH+]。
实施例3(2R，3R，S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇中间体3(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(1S，2S)-2-氨基环戊醇.
实施例3(自中间体3)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3 ，4-二醇1H NMR(MeOD)8.29(1H，s，CH)，8.22(1H，brs，CH)，7.72(1H，br.d，NH)，5.94(1H，d，CH)，5.78(1Hv.br.s-OH)，4.78(1H，br.m，CH)，4.55(1H，dd，CH)，4.38(1H，t，CH)，4.25(1H，br.m，CH)，4.05(1H，br.m，CH)，3.75(1H，d，CH)，3.35(2H，[H2O]，vr.br.s，2xOH)，2.12-1.43(6H，4xm，3xCH2).
LC/MS(Blue)Rt＝2.30分质谱m/z346[MH+]。
实施例4(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体4(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2-氨基(2，3-二氢茚).
实施例4(自中间体4) (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.65分m/z378[MH+]，376[MH-]。
实施例5(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体5(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环丁基胺.
实施例5(自中间体5)(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.24分m/z318[MH+]。
实施例6(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇中间体6(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2-苯基乙基胺。
实施例6(自中间体6)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.58分m/z366[MH+]。
实施例7(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体7(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-[6-((环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环己基胺.
实施例7(自中间体7)(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.73分m/z344[MH+]。
实施例8#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S，3S，4R)-3-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和双环[2.2.1]庚-2-胺.
LC/MS Rt＝2.76分m/z370[MH+]。
实施例9#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1R*，2S*)-2-甲氧基-2-苯基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(1R*，2S*)-2-甲氧基-2-苯基环戊基胺.
(1R*，2S*)-2-甲氧基-2-苯基环戊基胺用如下方法制备向1-苯基-6-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.2g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入浓硫酸(1ml)并将该混合物在20℃下搅拌5小时。将该混合物用1N氢氧化钠(180ml)稀释并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将有机相合并，并用硫酸钠干燥。将溶剂在真空下除去，由此得到浅黄色油(1.8g)。(将其马来酸盐形式分离出来)。mpt.132-134℃.
LC/MS Rt＝2.72分m/z436[MH+]。
实施例10#(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环丙基胺.
LC/MS Rt＝2.15分m/z302[MH+]。
实施例11#(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(氨基甲基)环丙基胺.
LC/MS Rt＝2.40分m/z316[MH+]。
实施例12#(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环戊基胺.
LC/MS(blue)Rt＝2.54分m/z330[MH+]。
实施例13#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2R，3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(2R，3R)-2-甲基-3-氨基四氢呋喃。
LC/MS Rt＝2.27分m/z346[MH+]。
实施例14#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2S，3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2S，3S)-2-甲基-3-氨基四氢呋喃.
LC/MS Rt＝2.27分m/z346[MH+]。
实施例15(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇中间体8(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯 将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(6.0189g，16.51mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(5ml，28.70mmol)和反-4-甲氧基-环己基胺盐酸盐(3.0011g，18.13mmol)的混合物在异丙醇(33ml)中加热回流3.5hr小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵和饱和碳酸氢钠洗涤，然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物通过色谱用Biotage和含乙酸乙酯(50-100％)的环己烷纯化。蒸发得到所需化合物(4.6293g，61％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.06(s，1H)，6.35(d，1H)，5.97(dd，1H)5.68(dd，1H)5.58，(brs，1H)，4.89(t，1H)3.37(s，3H)，3.2(m，1H)，2.84(d，1H)，2.25-2.1(m，7H)，2.06(s，3H)，1.3-1.5(m，4H).
实施例15(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇 将叔丁基胺(5.3ml)在室温下加入(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯(中间体8)(4.6293g，10.13mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中。形成沉淀物质。1小时后，将溶剂蒸发。加入二乙基醚并滗析4次，由此留下二醇(3.5720g，95％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，6.08(d，1H)，5.97(brs，1H)，5.62(brs，1H)，4.82(t，1H)，4.71dd，1H)，4.48(brm，1H)，3.37(s，3H)，3.21(m，1H)，2.73(d，1H)，2.59(m，1H)2.1-2.22(m，4H)，1.3-1.5(m，4H).
LC/MS([MH+]＝373，t＝2.26).
实施例16(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇中间体9(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-丙-1-炔基-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-氨基四氢-2H-吡喃.
实施例16(自中间体9)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇1H NMR(MeOD)8.30d(2H，s，2xCH)6.14d(1H，d，CH)4.84d(1H，t，CH)4.75d(1H，dd，CH)4.40d(1Hv.br.m，CH)4.06d(2H，brdt，2xCHeq)3.63d(2H，dt，2xCHax)3.31d(1H，d，CH)2.08d(2H，v.br，d，2xCHeq)1.73d(2H，br.dq，2xCHax).
LC/MS Rt＝2.12分质谱m/z346[MH+]。
实施例17#(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-双环[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和双环[3.2.0]庚-6-胺(Compt Rend.，Ser.C，vol263(1)，90-92(1966)).
LC/MS Rt＝2.81分质谱m/z356[MH+]。
实施例18#(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[2，2-二甲基环丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2，2-二甲氧基环丙基胺.
LC/MS Rt＝2.5分质谱m/z330[MH+]。
实施例19#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和反-4-羟基环己基胺.
LC/MS Rt＝2.22分质谱m/z330[MH+]。
实施例20(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇中间体10(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯 将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(0.2079g 0.57mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml，2.87mmol)和反-4-乙氧基环己基胺盐酸盐(按照JP6329674，Takenochi etal)，0.1091g，0.67mmol)的混合物在2-丙醇(1.2ml)中在反应瓶(reacti-vial)中在90℃加热5hrs。将该混合物冷却至室温并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和氯化铵和饱和碳酸氢钠洗涤，然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物用biotage和含乙酸乙酯(60-80％)的环己烷通过色谱纯化，由此得到所需的化合物，为白色固体(0.1385g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(brs，1H)，8.1(brs，1H)，6.35(d，1H)，6.0(dd，1H)5.7(dd，1H)5.58，(brs，1H)，4.9(t，1H)3.55(q，3H)，3.3(m，1H)，2.85(d，1H)，2.25-2.1(m，5H)，2.05-2.0(m，5H)，1.3-1.5(t，2H).
实施例20(2R，3R，4S，5R5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇 将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯(中间体22)(0.1385g，0.29mmol)溶于甲醇(2.4ml)中并用叔丁基胺(0.16ml)处理(在5分钟后形成沉淀物)。1小时后，将溶剂蒸发并将残余物通过含乙酸乙酯(60-80％)的环己烷纯化，由此得到所需的化合物，为白色固体((0.1385g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，6.08(d，1H)，5.97(brs，1H)，5.62(brs，1H)，4.82(t，1H)，4.71dd，1H)，4.48(brm，1H)，3.37(q，3H)，3.21(m，1H)，2.73(d，1H)，2.59(m，1H)2.1-2.22(m，4H)，1.3-1.5(t，4H).
LC-MSt＝2.87实施例21(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和反-4-丙烯基氧基环己基胺(中间体11)中间体11将(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.0143g，4.72mmol)溶于THF(19mL)中，并将氢化钠在矿物油(397mg，9.94mmol)中的60％w/w悬浮液按部分在室温下加入。继续搅拌2小时，然后加入烯丙基溴(0.41mL，4.73mmol)。将该混合物进一步搅拌27小时，然后用2M氢氧化钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用饱和氯化铵洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到油，将其通过色谱在Biotage上用梯度含乙酸乙酯(5-15％)的环己烷纯化，得到标题化合物(637mg，53％)，得到白色固体。
TlcRf0.50(环己烷-乙基乙酸酯1∶1)将在二噁烷(4mL)中的4M盐酸在室温下加入固体(4-烯丙氧基-环己基)氨基甲酸叔丁基酯(637mg)中，并搅拌7小时。将溶剂蒸发，得到标题化合物(455mg，95％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ5.75(m，1H)，5.2-5.0(m，2H)，3.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.0(m，1H)，2.1-1.9(m，4H)，1.4-1.1(m，4H).
实施例21(自中间体11)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯氧基cx环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.57分m/z399[MH+]。
实施例22#丁基-4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和丁基-4-氨基-1哌啶羧酸酯LC/MS Rt＝2.74分质谱m/z445[MH+]。
实施例23#4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸环丙基甲酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环丙基甲基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯LC/MS Rt＝2.61分质谱m/z442[MH+]。
实施例24#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{(6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(1S，2S)-2-甲氧基环戊基胺LC/MS Rt＝2.26分质谱m/z359[MH+]。
实施例25#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[4，4-二氟)环己基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4，4-二氟环己基胺LC/MS Rt＝2.54分质谱m/z380[MH+]。
实施例26#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(环己-3-烯基)氨基]}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环己-3-烯基胺LC/MS Rt＝3.05分质谱m/z341[MH+]。
实施例27#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(二环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和二环丙基甲基胺LC/MS Rt＝2.61分质谱m/z355[MH+]。
实施例28#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(环辛基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环辛基胺LC/MS Rt＝2.80分质谱m/z371[MH+]。
实施例29#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(环庚基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和环庚基胺LC/MS Rt＝2.80分质谱m/z357[MH+]。
实施例30(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基环庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(1R*，4S*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基胺.
将环庚二烯(5ml，46mmol)加入溶于DCM(200ml)的四丁基过碘酸铵(20g，46mmol)中，并将该混合物冷却至0°。在搅拌下按小部分加入叔丁基-N-羟基氨基甲酸酯(6.14g，46mmol)，并将该混合物在氮气下放置过夜。将该混合物用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到黑色油。将其在4％MeOH/EtOAc中加热回流。冷却时，出现黄褐色晶体，将其滤出。将滤液浓缩并通过色谱在硅胶上纯化(梯度洗脱EtOAc/环己烷，20％至30％)。将含产品的部分浓缩，得到油，将其再溶于EtOAc中，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到6-氧杂-7-氮杂双环[3.2.2]壬-8-烯-7-羧酸叔丁基酯，为黄色油(8.89g，39.5mmol，89％)。
LC/MS Rt＝2.95分m/z226[MH+]。
将6-氧杂-7-氮杂双环[3.2.2]壬-8-烯-7-羧酸叔丁基酯(1g，4.44mmol)溶于10M乙酸水溶液(15ml)中，并在搅拌下慢慢加入锌粉(2.9g，44.4mmol)。将该混合物在70℃下加热6小时。将冷却的反应混合物用水和乙酸乙酯稀释、过滤，并进行层分离。将水层乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机萃取物干燥(NaSO4)，并浓缩，得到顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-环庚-2-烯基胺，为白色固体(0.22g，0.97mmol，22％)。
m/z171(MH+-tBu).
将氢化钠(66mg，1.65mmol)加入溶于THF(3ml)中的顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基环庚-2-烯基胺(0.178g，0.78mmol)中，并将该混合物在氮气下搅拌1小时。加入甲基碘化物(48μl，0.78mmol)并将混合物搅拌过夜。加入2M氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵洗涤、干燥.(MgSO4)并浓缩，得到橙色油。通过色谱在硅胶上纯化(梯度洗脱EtOAc/环己烷，10％至50％)，得到顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-环庚-2-烯基胺，得到白色固体d(79mg，0.33mmol，42％)。
m/z242(MH+).
顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-环庚-2-烯基胺(175mg，0.73mmol)用4M盐酸在二噁烷(3ml，12mmol)中处理，并在室温下搅拌三小时。将该混合物在真空下浓缩，得到定量收率的顺-4-甲氧基环庚-2-烯基胺的盐酸盐，为白色固体。m/z142(MH+).
中间体12(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基氨基)9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸盐原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和顺4-甲氧基-环庚-2-烯基胺LC/MS Rt＝2.98分m/z470[MH+]。
实施例30(自中间体12)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇1H NMR(MeOD)8.14(2H，s，2xCH)，5.99(1H，d，CH)，5.76和5.67(2x1H，2xbr.d，CH＝CH)，4.70(1H，t，CH)，4.60(1H，dd，CH)，4.31(1H，t，CH)，3.93(1H，br.d，CH)，3.28(3H，s，OCH3)，3.17(1H，d，CH)，1.93-1.33(6H，4xm，3xCH2).
LC/MS Rt＝2.80分质谱m/z357[MH+]。
实施例31(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-环庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和(1R*，4S*)-4-甲氧基环庚基胺6-氧杂-7-氮杂双环[3.2.2]壬-8-烯-7-羧酸叔丁基酯(3g，13.3mmol)溶于乙醇(135ml)中并加入在活性炭上的氢氧化钯(300mg)。将该反应混合物在氢气气氛下搅拌直至吸收约300ml氢气。通过经celite过滤除去催化剂，将有机层浓缩，得到6-氧杂-7-氮杂双环[3.2.2壬烷-7-羧酸叔丁酯，为油(2.98g，13.1mmol，98％)。
m/z228(MH+).
将-氧杂-7-氮杂双环[3.2.2壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.81g，8mmol)在干燥THF(25ml)中的溶液在氮气下用在THF(250ml，25mmol)中的0.1M二碘化钐处理。将该深蓝色反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用DCM稀释，并用10％硫代硫酸钠水溶液(150ml)洗涤。将有机层分离，并将水溶液用DCM萃取。将合并的DCM溶液用盐水洗涤，并干燥(NaSO4)，得到棕色固体，通过硅胶色谱(50％EtOAc/cyclo己烷)纯化，得到顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-环庚基胺，为白色固体(0.9g，3.9mmol，49％)。
m/z＝174(MH+-tBu).
将氢化钠(332mg，8.30mmol)在氮气气氛下慢慢加入溶于干燥THF(16ml)的N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-环庚基胺(905mg，3.95mmol)中3。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入甲基碘化物(243μl，3.91mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入2.0M氢氧化钠水溶液，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化铵水溶性洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。将所得油用硅胶柱色谱(梯度洗脱EtOAc/环己烷，15％to50％)纯化，得到顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-环庚基胺，为白色固体(290mg，1.19mmol，30％)。
将顺-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-环庚基胺(288mg，1.19mmol)溶于在二噁烷(2ml，8mmol)中的4M盐酸中，并在室温下搅拌三小时。将该混合物真空浓缩，得到定量收率的顺-4-甲氧基庚基胺的盐酸盐，为黄色固体。
m/z144(MH+).
中间体13(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-环庚基氨基)9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和顺-4-甲氧基-环庚基胺实施例31(自中间体13)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-环庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇)1H NMR(MeOD)8.13(2H，s，2xCH)，5.99(1H，d，CH)，4.69(1H，t，CH)，4.60(1H，dd，CH)，4.30(1H，t，CH)，4.20(1H，vbr.s，NH)，3.37-3.44(1H，m，CH)，3.23(3H，s，OCH3)，3.16(1H，d，CH)，2.05-1.30(10H，4xm，5xCH2).
MS m/z359[MH+]实施例32(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体14(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯 向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(0.050g)在乙醇(2ml)中的溶液中，加入2，4-二氟苯胺(0.041ml)和碳酸钙(0.027g)。将该混合物在密封容器中在90℃下加热18小时。在真空下除去溶剂。通过自动制备的HPLC纯化，得到标题化合物(0.014g)，为树胶。
注意，在某些情况下，发生乙酸酯脱保护，由此得到单和二脱保护化合物。
LC/MS Rt3.25分质谱m/z457[MH+]。
实施例32(自中间体14)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇 向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(0.012g)在甲醇(2ml)中的溶液中在搅拌下在t5℃(冰浴)下，加入叔丁基1胺(0.1ml)，并将该混合物在5℃下搅拌1小时。在真空下除去溶剂。通过自动制备的HPLC纯化，得到标题化合物(0.007g)，为树胶。
LC/MS Rt＝2.75分质谱m/z374[MH+]。
下面的化合物用类似于上面实施例20的路线用合适的原材料制备实施例33(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体15(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-氯-2-氟苯胺.
实施例33(自中间体15)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.01分质谱m/z390[MH+]。
实施例34(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体16(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-氯-2-氟苯胺.
实施例34(自中间体16)(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.34分质谱m/z425[MH+]。
实施例35(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体17(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2-氯-4-氟苯胺.
实施例35(自中间体17)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.87分质谱m/z390[MH+]。
实施例36(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇中间体18(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-氟-2-甲基苯胺.
实施例36(自中间体18)(2R，3S，4R，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.69分质谱m/z370[MH+]。
实施例37(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇中间体19(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和3-氟-2-甲基苯胺.
实施例37(自中间体19)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇1H NMR(DMSO)9.72(1H，s，NH)；8.42(1H，s，CH)；8.26(1H，s，CH)；7.26-7.20(2H，m，2xCH)；7.07(1H，m，CH)；5.99(1H，d，CH)；5.75(2H，vr.s.，2xOH)；4.82(1H，t，CH)；4.58(1H，dd，CH)；4.39(1H，t，CH)；3.77(1H，d，CH)；2.09(3H，d，CH3).
LC/MS Rt＝2.64分质谱m/z370[MH+]。
实施例38(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体20(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和3-氯-2-甲基苯胺.
实施例38(自中间体20)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇1H NMR(DMSO)9.70(1H，s，NH)；8.42(1H，s，CH)；8.25(1H，s，CH)；7.35-7.32(2H，m，2xCH)；7.25(1H，t，CH)；5.99(1H，d，CH)；5.78(0.5H，d，OH)；5.74(0.5H，d，OH)；4.82(1H，m，CH)；4.58(1H，dd，CH)；4.38(1H，q，CH)；3.76(1H，d，CH)；2.21(3H，s，CH3).
LC/MS Rt＝2.80分质谱m/z386[MH+]实施例39(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体21(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-氯-2-甲基苯胺.
实施例39(自中间体21)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇1H NMR(DMSO)9.69(1H，s，NH)；8.61(1H，s，CH)；8.45(1H，s，CH)；7.61(1H，d，CH)；7.58(1H，d，CH)；7.48d(1H，dd，CH)；6.19(1H，d，CH)；5.98(1.2H，v.br.s.，2xOH)；5.03(1H，t，CH)；4.78(1H，dd，CH)；4.59(1H，t，CH)；3.96(1H，d，CH)；2.40(3H，s，CH3).
LC/MS Rt＝2.85分质谱m/z386[MH+]。
实施例40(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体22(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和5-氯-2-甲基苯胺.
实施例40(自中间体22)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.86分质谱m/z386[MH+]。
实施例41(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体23(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2-溴-4-氟苯胺.
实施例41(自中间体23)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.79分质谱m/z435[MH+]。
实施例42(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体24(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和3-氟-2-甲基苯胺.
实施例42(自中间体24)(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.17分质谱m/z405[MH+]。
实施例43(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体25(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和3，4-二氟苯胺.
实施例43(自中间体25)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇1H NMR(MeOH)8.5(1H，s，CH)；8.41(1H，s，CH)；8.14(1H，m，CH)；7.52(1H，m，CH)；7.4(1H，m，CH)；6.2(1H，d，CH)；4.91(1H，m，CH)；4.78(1H，m，CH)；4.49(1H，t，CH)；3.31(1H，d，CH).
LC/MS Rt＝2.85分质谱m/z374[MH+]。
实施例44(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体26(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2-甲基苯胺实施例44(自中间体26)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.05分质谱m/z352[MH+]。
实施例45(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体27(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和4-甲基苯胺实施例45(自中间体27)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.26分质谱m/z352[MH+]。
实施例46(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇中间体28(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和3-氯-2-氟苯胺实施例46(自中间体28)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.83分质谱m/z390[MH+]。
实施例47(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；中间体29(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯和2-氟-5-甲基苯胺实施例47(自中间体29)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.72分质谱m/z369[MH+]。
LC/MS体系·柱3.3cm×4.6mm ID，3um ABZ+PLUS·流速3ml/分·注入体积5μl·温度RT溶剂A0.1％甲酸+10m摩尔乙酸铵B95％乙腈+0.05％甲酸梯度 时间 A％ B％0.00 100 00.70 100 04.20 01005.30 01005.50 100 0自动准备的HPLC.
·柱10cm×21.2mm ID，5um ABZ+PLUS·流速4ml/分·温度RT溶剂 AHPLC水+0.1％甲酸B乙腈+0.05％甲酸梯度 时间 A％ B％0.00 95 5
1.45 95 520 10 9030 10 9032 955酵母中的报告基因实验对人体腺苷A1受体的激动活性可在表达该腺苷A1受体的酵母细胞系中检测，与嵌合G蛋白一起，其中该嵌合G蛋白能使受体刺激与β-半乳糖苷酶的表达相关联。将在培养介质中的细胞涂布在96孔板上，向其中加入2mM 3-AT(3-氨基三唑)以抑制没有激动剂刺激的基础生长，和作为β-半乳糖苷酶作用底物的FDG(荧光素二-β-D-吡喃半乳糖苷)，该β-半乳糖苷酶可以将FDG转化成荧光素。为了测量活性，将激动剂加入到合适的孔中，其浓度范围为大约10-10-10-5M，在30℃下培养18小时。此时用分光光度计检测产生的荧光素。从这些读数中，激动剂刺激的浓度相关性可以计算出来。在各96-孔板检测的其中一个激动剂，N-乙基羧酰胺基腺苷(N-ethylcarboxamidoadenosine NECA)，是标准的非选择性激动剂，其他的被检测的激动剂都表示为与NECA标准的活性相关。
(ECR＝相对NECA＝1的等效浓度比例)CHO细胞中的报告基因实验对腺苷A3受体的激动活性可在含有CRE/SPAP/HYG(CRE＝cAMP应答元件；HYG＝潮霉素抗性；SPAP＝分泌的胎盘碱性磷酸酯酶(secretedplacental alkaline phosphatase))报告基因元件的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中检测，在cAMP水平的刺激下能产生SPAP。除了上述元件，该细胞系还能用人类腺苷A3受体稳定转染。将在培养介质中的细胞涂布在96孔板上，在37℃下培养1小时。为了测量活性，将激动剂加入到合适的孔中，其浓度范围为大约10-10-10-5M。15分钟后，加入最大浓度的forskolin以刺激cAMP的水平。所有的细胞再在37℃下培养5小时，冷却到室温，然后加入磷酸酯酶的底物(对硝基苯酚磷酸酯，pNPP)，该底物被SPAP转化成一种有色物，然后将96孔板在读板器下读取。从这些读数中，激动剂对forskolin刺激产生SPAP的抑制的浓度相关性可以计算出来。与在酵母中的检测一样，在各96-孔板检测的其中一个激动剂，N-乙基羧酰胺基腺苷(N-ethylcarboxamidoadenosine NECA)，是标准的非选择性激动剂，其他的被检测的激动剂都表示为与NECA标准的活性相关。
表2报告基因测定中的效力
*ECR＝相对NECA＝1的等效浓度比例(参考“报告基因测定”中的内容)在说明书和所附的权利要求书中，除非另有说明，词“包括”和其变化“包含”应理解为包括所述整体或整体的各步或各部分，但不排除任何其它的整体或整体或各步骤中任何其它整体或步骤或部分。
权利要求
1.如下通式(Ia)的化合物 其中X表示O或CH2；R1表示(i)-(烷基)n-(C3-9)环烷基或-(烷基)n-(C3-9)环链烯基，所述环烷基或环链烯基被选自OH，卤素，C1-6烷基，-C1-6烷氧基，C2-6链烯基氧基-，C2-6链炔基氧基-和苯基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基和n表示0或1，所述(烷基)基可非必要地被C3-6环烷基取代；(ii)苯基，非必要地被选自卤素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C2-6链炔基，C1-6烷氧基-，-C1-6烷基OH，-CO2H和CO2C1-6烷基的一个或多个取代基取代；(iii)C4-7杂环基团，含选自O，N或S的至少一个杂原子，非必要地被选自OH，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-CO2C1-4烷基，-COC1-4烷基，-CO2芳基或-CO2(烷基)n(C3-6)环烷基的一个或多个取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；(iv)直链或支化C1-12烷基，非必要地被选自苯基，卤素，羟基，和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代，其中C1-12烷基的一个或多个碳原子可非必要地被独立地选自S(＝O)n(其中n为0，1或2)和N的基团替代；(v)稠合双环 其中A表示C4-6环烷基或苯基，B表示非必要地被C1-3烷基取代苯基，双环通过环A的环原子与嘌呤-6-氨基部分连接；R2表示-C1-3烷基，卤素，氢或-C1-3烷氧基；R3和R4独立地表示H或-C1-6烷基；或其药物可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2表示氢或卤素.
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3和R4各自表示氢。
4.根据权利要求1至3任何一项的化合物，其中X表示O。
5.一种化合物，选自(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氢茚)-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S*，2S*，3S*，4R*)-3-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1R*，*2S)-2-甲氧基-2-苯基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2R，3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2S，3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-双环[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二甲基环丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸丁酯；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸环丙基甲酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{(6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4，4-二氟)环己基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(环己-3-烯基)氨基]}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(二环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(环辛基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(环庚基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；和(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-环庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
6.一种药物组合物，包括通式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐与药物载体和/或赋形剂。
7.通式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐在制造治疗患有其中降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善的病状的病人的药物中的用途。
8.通式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐在制造治疗患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐的病人的药物中的用途。
9.一种治疗患有其中降低血浆自由脂肪酸浓度或降低心率症状得以改善的病状的病人的方法，包括服用治疗有效量的通式(Ia)的化合物或其药物可接受盐或其溶剂化物。
10.一种治疗患有或容易感染缺血性心脏病、外周血管疾病或中风，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或呕吐的病人的方法，包括服用治疗有效量的通式(Ia)的化合物或其药物可接受盐或其溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及含在4′位具有炔基的某些腺甙衍生物的药物组合物，其为腺甙A1激动剂，并涉及其在治疗中的用途。
文档编号C07H19/16GK1501941SQ02806775
公开日2004年6月2日 申请日期2002年3月19日 优先权日2001年3月20日
发明者阿德里安·霍尔, 卡拉姆吉特·S·詹杜, 克里斯托弗·J·伦尼斯, 玛丽亚·V·维纳德, 罗伯特·I·韦斯特, I 韦斯特, V 维纳德, 吉特 S 詹杜, 托弗 J 伦尼斯, 阿德里安 霍尔 申请人:葛兰素集团有限公司