氨基哌啶衍生物的制作方法

专利名称：氨基哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氨基哌啶衍生物、其制备方法、药物组合物和这类化合物在药物中的应用。通式(I)的化合物特别通过阻断病毒包膜蛋白gp120与细胞表面上趋化因子受体的相互作用来预防人免疫缺陷病毒(HIV)进入细胞。因此，或单独或与其它HIV病毒复制抑制剂或与诸如细胞色素P450抑制剂这样的药物强化剂联用，本发明的化合物可以有利地用作治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的治疗剂。
HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，这种疾病的特征在于免疫系统、特别是CD4+T-细胞受到破坏，同时伴随对机会性感染的易感性。HIV感染还与前体AIDS-相关的复合物(ARC)有关，这种感染是一种特征在于诸如顽固性全身性淋巴腺病、发热和体重下降这样的症状的综合征。
据报导[Liu等，《细胞》(Cell)86，367-377(1996)；Samson等，《自然》(Nature)382，722-725(1996)；Dean等，《科学》(Science)273，1856-1862(1996)]对CCR5基因中的缺失突变而言属于纯合型的个体高度耐受HIV感染，而对这种突变属于杂合型的个体减缓疾病发展[Huang等，《天然药物》(Nature Medicine)2，1240-1243(1996)；Dean等，《科学》(Science)273，1856-1862(1996)]。HIV感染从病毒结合靶细胞开始，这是一种需要gp120与CD4和细胞表面上的趋化因子受体(也称作共同受体)发生相互作用的过程。对HIV感染而言的两种重要共同受体是CXCR4[Feng等，《科学》(Science)272，872-877(1996)；Berson等《病毒学杂志》(J Virol)70，6288-6295(1996)]和CCR5[Alkhatib等，《科学》(Science)272，1955-1958(1996)；Dragic等，《自然》(Nature)381，667-673(1996)；Deng等，《自然》(Nature)381，661-666(1996)]。认为与CD4结合导致gp120构象改变，这种改变的构象随后与趋化因子受体结合[Deng等，《自然》(Nature)381，661-666(1996)]。尽管可以将许多趋化因子在体外用作HIV的共同受体，但是认为参与HIV的性传播、非肠道传播和垂直传播的主要共同受体是CCR5受体[van′t Wout等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)94，2060-2067(1994)；Cornelissen等《病毒学杂志》(JVirol)69，1810-1818(1995)；Veenstra等，《临床感染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)21，556-560(1995)]。将CCR5用作共同受体的病毒称作R5病毒且认为在大部分患者中它们是HIV的关键病原体菌株。因此，阻断HIV与CCR5的相互作用应预防健康个体的HIV感染且应使受感染个体内的病毒扩散和疾病进展减缓或使其停止。
WO 99/38514中描述了趋化因子受体活性调节剂环胺衍生物。
因此，本发明的目的是提供新化合物，这些新化合物通过结合CCR5受体，可选地不阻断趋化因子结合，由此防止HIV gp120和CD4与这种受体的相互作用，从而抑制HIV进入靶细胞，由此在预防和治疗HIV-相关疾病中表现出有效的潜能。
通过下述化合物实现了该目的通式I的新化合物，以及通式I化合物的醚类或水解酯类，及其药物上可接受的盐 其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；X是S或O；A选自下列基团 和
其中R4是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、卤素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′；R6是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-环烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′或SO2R；R和R′彼此独立为氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基。
本文所用的术语″烷基″且如果碳原子数没有特别限定，则指的是任选取代的含有1-12个碳原子的直链或支链残基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括它们的不同异构体。术语″C1-12-烷基″指的是如上述所定义的含有1-12个碳原子的直链或支链烃链残基。术语″C1-7-烷基″指的是含有1-7个碳原子的直链或支链烃残基，更优选地，术语″C1-4-烷基″指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烃残基。
用于烷基的合适的取代基是1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基或杂环基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；如果该烷基连接一个以上取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。用于烷基的优选取代基是1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基和卤素的取代基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基或杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。用于烷基的更优选的取代基是1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基的取代基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。
用于取代的烷基的取代基特别如下定义。
R1上的烷基优选是如上述所定义的含有1-12个碳原子的直链或支链烃残基。R1上优选的烷基是含有1-7个碳原子的直链或支链烃残基，更优选R1上的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
R2和R3上的烷基彼此独立为如上述所定义的含有1-12个碳原子的直链或支链烃残基。R2和R3上优选的烷基是含有1-7个碳原子的直链或支链烃残基，更优选R2和R3上的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
R4、R5、R6、R和R′(彼此独立)上的烷基指的是任选取代的含有1-12个碳原子的直链或支链烃残基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，且包括它们的不同异构体。优选烷基指的是含有1-7个碳原子的直链或支链烃残基，更优选的烷基指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烃残基。
R7和R8上的烷基彼此独立为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
本文所用的术语″环烷基″且如果碳原子数没有特别限定，则指的是含有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
R1上的环烷基如上述所定义，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R2和R3(彼此独立)上的环烷基如上述所定义，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R4、R5、R6、R和R′(彼此独立)上的环烷基如上述所定义，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3个取代基、优选1-2个取代基、更优选1个取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基，其中所述的取代芳基或取代杂环基上的取代基是1个、2个、3个或4个取代基、优选1个或2个取代基、更优选1个取代基，它们选自C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R′彼此独立，如下所定义)。优选地，本文所用的术语″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3个取代基、优选1-2个取代基、更优选1个取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基，其中取代的芳基或取代的杂环基是被1个、2个、3个或4个取代基、优选1个或2个取代基、更优选1个取代基取代的芳基或杂环基，所述的取代基选自C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。本文所用的术语C1-4-烷基指的是被上述取代基取代的如上述所定义的C1-4-烷基、优选C1-2-烷基；如果C1-4-烷基上连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的取代基是芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基；更优选取代基是苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，其中这些取代基如上所述被取代。实例有环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、2-吡啶基丁基，甲基-2-吡啶基-甲基，甲基-2-吡啶基-乙基、二甲基-2-吡啶基-甲基、乙基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-乙基、二甲氧基-2吡啶基-甲基、氟-2-吡啶基-甲基、二氟-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基甲基、氯-2-吡啶基-乙基、二氯-2-吡啶基-甲基、二氯-2-吡啶基-甲基、溴-2-吡啶基-甲基、二溴-2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、3-吡啶基-乙基、3-吡啶基-丙基、3-吡啶基-丁基、甲基-3-吡啶基-甲基、甲基-3-吡啶基-乙基、二甲基-3-吡啶基-甲基、乙基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-乙基、二甲氧基-3-吡啶基-甲基、氟-3-吡啶基-甲基、二氟-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-乙基、二氯-3-吡啶基-甲基、二氯-3-吡啶基-甲基、溴-3-吡啶基-甲基、二溴-3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、4-吡啶基-乙基、4-吡啶基-丙基、4-吡啶基-丁基、甲基-4-吡啶基甲基、甲基-4-吡啶基-乙基、二甲基-4-吡啶基-甲基、乙基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-乙基、二甲氧基-4-吡啶基-甲基、氟-4-吡啶基-甲基、二氟-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基乙基、二氯-4-吡啶基-甲基、二氯-4-吡啶基-甲基、溴-4-吡啶基-甲基、二溴-4-吡啶基-甲基、苯基甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-甲基苯基乙基、3-甲基苯基乙基、4-甲基苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2，3-二乙基苯基甲基、2，4-二乙基苯基甲基、2，5-二乙基苯基甲基、2，6-二乙基苯基甲基、3，4-二乙基苯基甲基、3，5-二乙基苯基甲基、3，6-二乙基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基甲基、3-三氟甲基-苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基乙基、3-三氟甲基-苯基乙基、4-三氟甲基-苯基乙基、2，3-二-三氟甲基-苯基甲基、2，4-二-三氟甲基苯基甲基、2，5-二-三氟甲基-苯基甲基、2，6-二-三氟甲基-苯基甲基、3，4-二-三氟甲基-苯基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲基、3，6-二-三氟甲基-苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2，4，6-三甲氧基苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、3-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、乙氧基-苯基乙基、二乙氧基-苯基甲基、二乙氧基-苯基乙基、2，4，6-三乙氧基苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基、2-苯基-苯基甲基、3-苯基-苯基甲基、4-苯基-苯基甲基、2-苯氧基苯基甲基、3-苯氧基-苯基甲基、4-苯氧基-苯基甲基、2-硝基-苯基甲基、3-硝基-苯基甲基、4-硝基-苯基甲基、2-氨基-苯基甲基、3-氨基苯基甲基、4-氨基-苯基甲基、2-二甲氨基-苯基甲基、3-二甲氨基-苯基甲基、4-二甲氨基-苯基甲基、2-氰基-苯基甲基、3-氰基-苯基甲基、4-氰基-苯基甲基、2-甲磺酰基-苯基甲基、3-甲磺酰基-苯基甲基、4-甲磺酰基-苯基甲基、2-酸甲酯-苯基甲基、3-酸甲酯-苯基甲基或4-酸甲酯-苯基甲基。
用于R1的术语″取代的C1-4-烷基″如上述所定义。
就R2和R3(彼此独立)而言，本文所用的术语″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3个取代基、优选1-2个取代基、更优选1个取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基，其中所述的取代芳基或取代杂环基上的取代基是1个、2个、3个或4个取代基、优选1个或2个取代基、更优选1个取代基，它们选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。优选地，本文所用的术语″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3个取代基、优选1-2个取代基、更优选1个取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基，其中取代芳基或取代杂环基上的取代基是1个、2个、3个或4个取代基、优选1个或2个取代基、更优选1个取代基，它们选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R′彼此独立为氢或C1-4-烷基)。本文所用的术语C1-4-烷基指的是被上述取代基取代的如上述所定义的C1-4-烷基、优选C1-2-烷基；如果C1-4-烷基上连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的取代基是芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基；更优选苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，其中这些取代基如上所述被取代。实例有2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、2-吡啶基丁基、甲基-2-吡啶基-甲基、甲基-2-吡啶基-乙基、二甲基-2-吡啶基-甲基、乙基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-乙基、二甲氧基-2-吡啶基-甲基、氟-2-吡啶基甲基、二氟-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-乙基、二氯-2-吡啶基-甲基、二氯-2-吡啶基-甲基、溴-2-吡啶基-甲基、二溴-2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、3-吡啶基-乙基、3-吡啶基-丙基、3-吡啶基丁基、甲基-3-吡啶基-甲基、甲基-3-吡啶基-乙基、二甲基-3-吡啶基-甲基、乙基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-乙基、二甲氧基-3吡啶基-甲基、氟-3-吡啶基-甲基、二氟-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基甲基、氯-3-吡啶基-乙基、二氯-3-吡啶基-甲基、二氯-3-吡啶基-甲基、溴-3-吡啶基-甲基、二溴-3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、4-吡啶基-乙基、4-吡啶基-丙基、4-吡啶基-丁基、甲基-4-吡啶基-甲基、甲基-4-吡啶基-乙基、二甲基-4-吡啶基-甲基、乙基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-乙基、二甲氧基-4-吡啶基-甲基、氟-4-吡啶基-甲基、二氟-4-吡啶基甲基、氯-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-乙基、二氯-4-吡啶基-甲基、二氯-4-吡啶基-甲基、溴-4-吡啶基-甲基、二溴-4-吡啶基-甲基、苯基甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-甲基苯基乙基、3-甲基苯基乙基、4-甲基苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2，3-二乙基苯基甲基、2，4-二乙基苯基甲基、2，5-二乙基苯基甲基、2，6-二乙基苯基甲基、3，4-二乙基苯基甲基、3，5-二乙基苯基甲基、3，6-二乙基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基甲基、3-三氟甲基-苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基乙基、2，3-二-三氟甲基-苯基甲基、2，4-二-三氟甲基-苯基甲基、2，5-二-三氟甲基-苯基甲基、2，6-二-三氟甲基-苯基甲基、3，4-二-三氟甲基-苯基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲基、3，6-二-三氟甲基-苯基甲基、2-甲氧基苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2，4，6-三甲氧基-苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、3-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、乙氧基-苯基乙基、二乙氧基苯基甲基、二乙氧基-苯基乙基、2，4，6-三乙氧基-苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基、2-苯基-苯基甲基、3-苯基-苯基甲基、4-苯基-苯基甲基、2-苯氧基-苯基甲基、3-苯氧基苯基甲基、4-苯氧基-苯基甲基、2-硝基-苯基甲基、3-硝基-苯基甲基、4硝基-苯基甲基、2-氨基-苯基甲基、3-氨基-苯基甲基、4-氨基苯基甲基、2-二甲氨基-苯基甲基、3-二甲氨基-苯基甲基、4-二甲氨基-苯基甲基、2-氰基-苯基甲基、3-氰基-苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2-甲磺酰基-苯基甲基、3-甲磺酰基-苯基甲基、4-甲磺酰基-苯基甲基、2-酸甲酯苯基甲基、3-酸甲酯苯基甲基或4-酸甲酯苯基甲基。
用于R4、R5或R6的术语″取代的C1-4-烷基″如对这些取代基R2和R3(参见上文)所定义。
本文对R和R′(彼此独立)或R和R′(彼此独立)所用的术语″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3个取代基、优选1-2个取代基、更优选1个取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基，其中所述的取代芳基或取代杂环基上的取代基是1个、2个、3个或4个取代基、优选1个或2个取代基、更优选1个取代基，它们选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基或杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NRR7、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R7和R8彼此独立为氢或C1-4-烷基)。优选本文所用的术语″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3个取代基、优选1-2个取代基、更优选1个取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基，其中取代芳基或取代杂环基上的取代基是1个、2个、3个或4个取代基、优选1个或2个取代基、更优选1个取代基，它们选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NRR7、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R7和R8彼此独立为氢或C1-4-烷基)。本文所用的术语C1-4-烷基指的是如上述所定义的被上述取代基取代的C1-4-烷基、优选C1-2-烷基；如果C1-4-烷基上连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的取代基是芳基、杂环基、取代的芳基或取代的杂环基；更优选的取代基是苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，其中这些取代基如上所述被取代。实例有环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基丙基、环己基丁基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、2-吡啶基丁基、甲基-2-吡啶基-甲基、甲基-2-吡啶基-乙基、二甲基-2-吡啶基-甲基、乙基-2-吡啶基甲基、甲氧基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-乙基、二甲氧基-2-吡啶基甲基、氟-2-吡啶基-甲基、二氟-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-乙基、二氯-2-吡啶基-甲基、二氯-2-吡啶基-甲基、溴-2-吡啶基-甲基、二溴-2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、3-吡啶基-乙基、3-吡啶基丙基、3-吡啶基-丁基、甲基-3-吡啶基-甲基、甲基-3-吡啶基-乙基、二甲基-3-吡啶基-甲基、乙基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基乙基、二甲氧基-3-吡啶基-甲基、氟-3-吡啶基-甲基、二氟-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-乙基、二氯-3-吡啶基-甲基、二氯-3-吡啶基-甲基、溴-3-吡啶基-甲基、二溴-3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、4-吡啶基-乙基、4-吡啶基-丙基、4-吡啶基-丁基、甲基-4-吡啶基-甲基、甲基-4吡啶基-乙基、二甲基-4-吡啶基-甲基、乙基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基甲基、甲氧基-4-吡啶基-乙基、二甲氧基-4-吡啶基-甲基、氟-4-吡啶基-甲基、二氟-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-乙基、二氯-4吡啶基-甲基、二氯-4-吡啶基-甲基，溴-4-吡啶基-甲基，二溴-4-吡啶基甲基，苯基甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-甲基苯基乙基、3-甲基苯基乙基、4-甲基苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2，3-二乙基苯基甲基、2，4-二乙基苯基甲基、2，5-二乙基苯基甲基、2，6-二乙基苯基甲基、3，4-二乙基苯基甲基、3，5-二乙基苯基甲基、3，6-二乙基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基甲基、3-三氟甲基-苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基乙基、2，3-二-三氟甲基-苯基甲基、2，4-二-三氟甲基-苯基甲基、2，5-二-三氟甲基-苯基甲基、2，6-二-三氟甲基-苯基甲基、3，4-二-三氟甲基-苯基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲基、3，6-二-三氟甲基-苯基甲基、2-甲氧基苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2，4，6-三甲氧基-苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、3-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、乙氧基-苯基乙基、二乙氧基苯基甲基、二乙氧基-苯基乙基、2，4，6-三乙氧基-苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基、2-苯基-苯基甲基、3-苯基-苯基甲基、4-苯基-苯基甲基、2-苯氧基-苯基甲基、3-苯氧基苯基甲基、4-苯氧基-苯基甲基、2-硝基-苯基甲基、3-硝基-苯基甲基、4-硝基-苯基甲基、2-氨基-苯基甲基、3-氨基-苯基甲基、4-氨基苯基甲基、2-二甲氨基-苯基甲基、3-二甲氨基-苯基甲基、4-二甲氨基-苯基甲基、2-氰基-苯基甲基、3-氰基-苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2-甲磺酰基-苯基甲基、3-甲磺酰基-苯基甲基、4-甲磺酰基-苯基甲基、2-酸甲酯苯基甲基、3-酸甲酯苯基甲基或4-酸甲酯苯基甲基。
本文所用的术语″烷氧基″且如果碳原子数没有特别限定，则指的是直链或支链烷基-氧基，其中所述的″烷基″部分如上所定义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的不同异构体。本发明中更优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
作为本发明中的术语″COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R″， R和R′彼此独立为氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基或杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基，且其中取代的芳基被1-5个取代基取代，取代的杂环基被1-4个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(R7和R8彼此独立为氢或C1-4-烷基)。优选R和/或R′彼此独立为氢、C1-12-烷基或芳基，更优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或苯基。用于术语″COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R″的实例有SO2H、SO2CH3、SO2C2H5、甲酸甲酯、甲酸乙酯、氨基、甲氨基、二甲氨基或苯基氨基。
本文所用的术语″芳基″指的是苯基和萘基，它们均任选地苯并稠合任选取代的饱和、部分不饱和或芳香的单环、双环或三环杂环或碳环，例如苯并稠合环己基或环戊基。
R1上的芳基如上述所定义且最优选苯基。
R2和R3上的芳基彼此独立地如上述所定义且最优选苯基。
R4、R5或R和R′(彼此独立)上的芳基如上述所定义且最优选苯基。
本文对R4或R5所用的术语″芳基-C(＝O)-″指的是如上述所定义的(例如苯基和萘基)与酮基官能团-C(＝O)-连接的芳基。优选的实例是苯甲酰基。
本文对R4和R5所用的术语″芳基-CH(OH)-″指的是与羟基-甲基连接的芳基，诸如苯基或萘基，优选苯基。优选的芳基-CH(OH)-是苯基-CH(OH)-。
本文所用的术语″取代的芳基″指的是取代的苯基和萘基，它们均任选地苯并稠合任选取代的饱和、部分不饱和或芳香单环、双环或三环杂环或碳环、例如苯并稠合环己基或环烷基。芳基的合适的取代基可以选自1个、2个、3个、4个或5个取代基或1个、2个、3个或4个取代基，优选1个、2个或3个取代基，更优选1个或2个取代基，且最优选1个取代基，其中这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；如果芳基连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的芳基取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R′如下所定义的彼此独立)。更优选芳基的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。取代芳基的实例有2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、3，6-二溴苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2，3-二-三氟甲基-苯基、2，4-二-三氟甲基-苯基、2，5-二-三氟甲基-苯基、2，6-二-三氟甲基-苯基、3，4-二-三氟甲基-苯基、3，5-二-三氟甲基苯基、3，6-二-三氟甲基-苯基、2-氨基-苯基、3-氨基-苯基、4-氨基苯基、2，3-二-氨基-苯基、2，4-二-氨基-苯基、2，5-二-氨基-苯基、2，6-二-氨基苯基、3，4-二-氨基-苯基、3，5-二-氨基-苯基、3，6-二-氨基-苯基、2-二甲氨基-苯基、3-二甲氨基-苯基、4-二甲氨基-苯基、2，3-二-二甲氨基-苯基、2，4-二-二甲氨基-苯基、2，5-二-二甲氨基-苯基、2，6-二-二甲氨基-苯基、3，4-二-二甲氨基-苯基、3，5-二-二甲氨基苯基、3，6-二-二甲氨基-苯基、2-硝基-苯基、3-硝基-苯基、4-硝基-苯基、2，3-二-硝基-苯基、2，4-二-硝基-苯基、2，5-二-硝基-苯基、2，6-二-硝基-苯基、3，4-二硝基-苯基、3，5-二-硝基-苯基、3，6-二-硝基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2，3-二-氰基-苯基、2，4-二-氰基-苯基、2，5-二-氰基-苯基、2，6-二-氰基-苯基、3，4-二-氰基-苯基，3，5-二-氰基-苯基、3，6-二-氰基-苯基、2-甲酸苯基、3-甲酸苯基、4-甲酸苯基、2，3-二-甲酸苯基、2，4-二-甲酸苯基、2，5-二-甲酸苯基、2，6-二-甲酸苯基、3，4-二-甲酸苯基、3，5-二-甲酸苯基、3，6-二-甲酸苯基、2-甲酸甲酯苯基、3-甲酸甲酯苯基、4-甲酸甲酯苯基、2，3-二-甲酸甲酯苯基、2，4-二-甲酸甲酯苯基、2，5-二-甲酸甲酯苯基、2，6-二-甲酸甲酯苯基、3，4-二-甲酸甲酯苯基、3，5-二-甲酸甲酯苯基或3，6-二-甲酸甲酯苯基。
用于R1、R2和R3(彼此独立)、R4、R5、R和R′(彼此独立)的取代芳基如上述所定义。
本文对R4或R5所用的术语″取代的芳基-C(＝O)-″指的是如上述所定义的与酮基官能团-C(＝O)-连接的取代芳基。取代芳基-C(＝O)-的合适的取代基可以选自1个、2个、3个、4个或5个取代基或1个、2个、3个或4个取代基，优选1个、2个或3个取代基，更优选1个或2个取代基，且最优选1个取代基，其中这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；如果芳基连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的芳基取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R′如下所定义的彼此独立)。更优选取代芳基-C(＝O)-的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。
本文对R4或R5所用的术语″取代的芳基-CH(OH)-″指的是与羟基-甲基连接的取代的苯基或取代的萘基，优选取代的苯基。取代芳基-CH(OH)-的合适的取代基可以选自1个、2个、3个、4个或5个取代基或1个、2个、3个或4个取代基，优选1个、2个或3个取代基，更优选1个或2个取代基，且最优选1个取代基，其中这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、O、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；如果芳基连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的芳基取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R′如下所定义的彼此独立)。更优选取代芳基-CH(OH)-的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。实例是上述与羟基-甲基连接的取代芳基，诸如2-甲基-苯基-羟基甲基、3-甲基-苯基-羟基甲基、4-甲基-苯基羟基甲基、2，3-二甲基苯基-羟基甲基、2，4-二甲基苯基-羟基甲基、2，5-二甲基苯基-羟基甲基、2，6-二甲基苯基-羟基甲基、3，4-二甲基苯基-羟基甲基、3，5-二甲基苯基-羟基甲基、3，6-二甲基苯基羟基甲基、2-甲氧基-苯基-羟基甲基、3-甲氧基-苯基-羟基甲基、4-甲氧基-苯基-羟基甲基、2，3-二甲氧基-苯基-羟基甲基、2，4-二甲氧基苯基-羟基甲基、2，5-二甲氧基-苯基-羟基甲基、2，6-二甲氧基-苯基羟基甲基、3，4-二甲氧基-苯基-羟基甲基、3，5-二甲氧基-苯基羟基甲基、3，6-二甲氧基-苯基-羟基甲基。
本文所用的术语″杂环基″指的是含有1个、2个、3个或4个杂原子、优选1个、2个或3个杂原子的芳香或非芳香单环或双环杂环系，其中所述的杂原子选自氮、氧和硫。杂环基的实例有2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或四氢-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基。
用于R1的杂环基如上述所定义且优选2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
用于R2和R3(彼此独立)、R4、R5、R和R′(彼此独立)的杂环基如上述所定义。实例有2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基或四氢-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基。
本文对R4或R5所用的术语″杂环基-C(＝O)-″指的是如上述所定义的(例如2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基)与酮基官能团-C(＝O)-连接的杂环基。
本文对R4或R5所用的术语″杂环基-CH(OH)-″指的是如上述所定义的(例如2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基)与羟基-甲基连接的杂环基。
本文所用的术语″取代的杂环基″指的是含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香或非芳香单环或双环杂环系，诸如2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或哌啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氢-吡喃-4-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基。杂环基的合适的取代基可以选自1个、2个、3个或4个取代基，优选1个、2个或3个取代基，更优选1个或2个取代基，且最优选1个取代基，其中这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R’如下所定义)；如果杂环基连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。优选的杂环基取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。更优选杂环基的取代基选自C1-4-烷氧基、COR、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；更优选杂环基的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。取代的杂环基的实例有2-甲基-吡啶基、3甲基-吡啶基、4-甲基-吡啶基、2，3-二甲基吡啶基、2，4-二甲基吡啶基、2，5-二甲基吡啶基、2，6-二甲基吡啶基、3，4-二甲基吡啶基、3，5-二甲基吡啶基、3，6-二甲基吡啶基、2-甲氧基-吡啶基、3-甲氧基-吡啶基、4-甲氧基-吡啶基、2，3-二甲氧基-吡啶基、2，4-二甲氧基-吡啶基、2，5-二甲氧基-吡啶基、2，6-二甲氧基吡啶基、3，4-二甲氧基-吡啶基、3，5-二甲氧基-吡啶基、3，6-二甲氧基-吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟-吡啶基、4-氟-吡啶基、2，3-二氟-吡啶基、2，4-二氟-吡啶基、 2，5-二氟-吡啶基、2，6-二氟-吡啶基、3，4-二氟-吡啶基、3，5-二氟-吡啶基、3，6-二氟-吡啶基、2-氯-吡啶基、3-氯-吡啶基、4-氯-吡啶基、2，3-二氯吡啶基、2，4-二氯-吡啶基、2，5-二氯-吡啶基、2，6-二氯-吡啶基、3，4-二氯吡啶基、3，5-二氯-吡啶基、3，6-二氯-吡啶基、2-溴-吡啶基、3-溴-吡啶基、4溴-吡啶基、2，3-二溴-吡啶基、2，4-二溴-吡啶基、2，5-二溴-吡啶基、2，6-二溴-吡啶基、3，4-二溴-吡啶基、3，5-二溴-吡啶基、3，6-二溴-吡啶基、2-三氟甲基-吡啶基、3-三氟甲基-吡啶基、4-三氟甲基-吡啶基、2，3-二-三氟甲基-吡啶基、2，4-二-三氟甲基-吡啶基、2，5-二-三氟甲基-吡啶基、2，6-二-三氟甲基-吡啶基、3，4-二-三氟甲基-吡啶基、3，5-二-三氟甲基吡啶基、3，6-二-三氟甲基-吡啶基、5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基、2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基、5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基、2-乙基-[1，3，4]噻二唑-5-基、1-甲酰基-哌啶-4-基、2-甲酰基-哌啶-4-基或3-甲酰基-哌啶-4-基。就对″杂环基″引用的所有实例而言，这些取代基可以位于化学上可能的任意位置上。例如，甲基吡啶基指的是甲基取代基可以连接在2-吡啶基的3、4、5或6位上或3-吡啶基的2、4、5或6位上或4-吡啶基的2、3、5或6位上。
R1上取代的杂环基如上述所定义，优选2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们被这些如上述所定义的取代基取代。
用于R2和R3(彼此独立)、R和R′(彼此独立)、R4和R5的取代杂环基如上述所定义。
本文对R4或R5的术语″取代的杂环基-CH(OH)-″指的是如上述所定义的与羟基-甲基连接的取代杂环基。取代的杂环基-CH(OH)-的合适的取代基可以选自1个、2个、3个或4个取代基、优选1个、2个或3个取代基、更优选1个或2个取代基且最优选1个取代基，其中这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；如果杂环基连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。杂环基优选的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R彼此独立，如下所定义)。更优选地，用于取代的杂环基-C(＝O)-的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3和卤素取代的C1-4-烷基。
本文对R4或R5所用的术语″取代的杂环基-C(＝O)-″指的是如上述所定义的与酮基官能团-C(＝O)-连接的取代杂环基。取代的杂环基-C(＝O)-的合适的取代基可以选自1个、2个、3个或4个取代基、优选1个、2个或3个取代基、更优选1个或2个取代基且最优选1个取代基，其中这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；如果杂环基连接一个以上的取代基，这些取代基可以彼此相同或不同。杂环基优选的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基(其中R和R′彼此独立，如下所定义)。更优选地，用于取代的杂环基-C(＝O)-的取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3和卤素取代的C1-4-烷基。
术语卤素代表氟、氯、溴和碘。
术语″X″代表S和O，优选O。
本发明的化合物可以含有烯双键，该化合物可以具有(E)或(Z)构型。这些化合物的所有这类异构形式均包括在本发明中。可以如本领域中所公知的通过对本文所公开方法的适当修饰来完成这些化合物的独立合成或其色谱分离。
可以用本身公知的、例如《有机合成中的保护基》(″Protective Groupsin Organic Synthesis″)第2版T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley &Sons，New York，NY，1991中所述保护存在于本发明任意化合物中的任意官能(即活性)基。应保护的基团例如是″羟基″、″羧酸部分″、″氨基″和″酮基″。术语″羟基保护基″包括通常用于取代羟基中的质子的保护基。术语″羧酸保护基″包括通常用于取代羧基中的质子的保护基。本文所用的术语″氨基保护基″包括通常用于取代氨基中的一个质子或两个质子的保护基。这类基团通常用于肽化学。术语″酮保护基″包括本领域中公知的保护基，诸如酮缩醇类或酮缩硫醇类。
酸性的通式I化合物可以与碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁)和与有机碱(例如N-乙基哌啶、二苄基胺等)形成药物上可接受的盐。那些碱性的通式(I)化合物可以与诸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等这样的无机酸和与有机酸(例如与乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等)形成药物上可接受的盐。可以按照本领域中所公知的方法形成和分离这类盐。
本发明的优选实施方案是通式I的新化合物以及通式I化合物的醚类或水解酯类及其药物上可接受的盐
其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基且取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，而这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和
其中R4是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的杂环基、取代的杂环基-C(＝O)-或取代的杂环基-CH(OH)-被1-4个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、卤素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的杂环基、取代的杂环基-C(＝O)-或取代的杂环基-CH(OH)-被1-4个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-环烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此独立为氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5的取代基取代且取代的杂环基被1-4个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R7和R8彼此独立为氢或C1-4-烷基。
本发明的其它实施方案是通式I的新化合物，其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；优选其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基团取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；更优选其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；最优选其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，
其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个氟取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基和被1-3个氟取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；优选其中R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；更优选其中
R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、NO2、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；最优选其中R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3个氟取代的C1-4-烷基；X是S或O；优选其中X是O；A选自下列基团组成的组 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、CO2R或芳基；优选其中R4是氢、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-或NRR′，
其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；和其中取代的芳基指的是被1-5个选自下列基团的取代基取代的芳基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；优选其中R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、杂环基、取代的苯基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的杂环基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；更优选其中R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；最优选其中R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，
其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基或被1-3个氟取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；优选其中R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、杂环基、取代的苯基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的杂环基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；更优选其中R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代基C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；最优选其中R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-12-烷基。
本发明的其它实施方案是通式I的新化合物，其中R1是氢、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、烯丙基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自C3-6-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-2-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-2-烷基或被1-3个氟取代的C1-2-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基和被1-3个氟取代的C1-2-烷基；优选其中R1是氢、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、烯丙基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自C3-6-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-烷基或被1-3个氟取代的C1-烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-烷氧基、氯、C1-烷基和被1-3个氟取代的C1-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自苯基、吡啶基、取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-2-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-2-烷基和被1-3个氟取代的C1-2-烷基；优选其中R2和R3彼此独立为氢、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-烷基和被1-3个氟取代的C1-烷基；X是S或O；
A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-7-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-7-烷基、取代的C1-2-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的芳基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基或被1-3个氟取代的C1-2-烷基；优选其中R5是氢、C1-4-烷基、取代的C1-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5个选自下列基团的取代基取代C1-烷氧基、氯、C1-烷基或被1-3个氟取代的C1-烷基；R6是氢、C1-7-烷基或取代的C1-2-烷基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；优选其中R6是氢、C1-5-烷基或取代的C1-烷基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-7-烷基，优选其中R和R′彼此独立为氢或C1-4-烷基。
本发明的其它优选实施方案是通式I的新化合物，其中
X是O；或其中A是A1；或其中A是A2。
将通式I化合物以及通式I化合物的醚类或水解酯类及其药物上可接受的盐的更优选实施方案列在表1中表1


























趋化因子及其受体是白细胞亚群和某些非造血细胞的有效激活物和化学引诱物。当需要更进一步研究来具体描述趋化因子和受体在不同疾病中的重要性时，发现它们与下列疾病有关自身免疫病[Arimilli等《免疫学综述》(Immunol.Rev.)177，43-51(2000)]；诸如过敏反应、银屑病、动脉粥样硬化和疟疾这样的疾病[Murdoch等，《血液》(Blood)95，3032-3043(2000)]；多发性硬化[Zhang等，《多发性硬化》(Mult.Scler.)6，3-13(2000)]；肾病[Wada等，《临床实验肾脏学》(Clin.Exp.Nephrol.)4，273-280(2000)]；和同种异体移植排斥[Hancock等，《最新免疫学观点》(Curr.Opin.Immunol.)12，511516.(2000)]。
特别认为CCR5是参与HIV的性传播、非肠道传播和垂直传播的主要共同受体[van′t Wout等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)94，20602067(1994)；Cornelissen等《病毒学杂志》(J.Virol.)69，1810-1818(1995)；Veenstra等，《临床感染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)21，556-560(1995)]。CCR5还特别可以在结肠炎[Ajuebor等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)166，552-558(2001)]、多发性硬化[Simpson等，《神经免疫学杂志》(J.Neuroimmunol.)108，192-200(2000)]、糖尿病[Cameron等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)165，11021110(2000)]和阿尔茨海默病[Xia和Hyman，《神经病毒学杂志》(Journal of Neurovirology)5，32-41(1999)]中具有病原学作用。
本发明提供的氨基哌啶衍生物用于治疗人体或动物体。它们可以用作药物、尤其是用作治疗病毒性疾病(HIV、HCV和HBV感染)、免疫介导的疾患或疾病、细菌性疾病、寄生虫疾病、炎症疾病、血管增生过度性疾病的药物、用作抗抑郁药、用于治疗肿瘤和癌症和预防同种异体排斥的药物。本发明的氨基哌啶衍生物尤其是在预防和治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染中的治疗活性物质，且可以用作治疗这类疾病的药物。
本发明的化合物和含有本发明化合物的药物组合物特别用作化疗剂、病毒复制抑制剂和免疫系统调节剂。它们可以单独或与其它的HIV复制抑制剂如蛋白酶抑制剂、逆录酶抑制剂和融合抑制剂合用或与药物强化剂如细胞色素P450抑制剂合用，用于治疗由诸如人免疫缺陷病毒(HIV)这样的反录病毒介导的疾病。
本发明提供的氨基哌啶衍生物可以单独使用，或与其它治疗活性剂联用，例如免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫药、消炎药、抗真菌剂和/或抗血管增生过度剂。
按照本发明方法制备的化合物也属于本发明的目的。
试验方法共振能量转移试验(RET)使用基于共振能量转移原理开发的融合试验、应用由来自如上所述的亲巨噬细胞的初级分离物HIV-1JRFL和PM1细胞的gp120/gp41稳定转染的HeLa细胞测定化合物的活性(Litwin，V等(1996)由实验室采用的菌株和通过共振能量转移分析的初级分离物介导的人免疫缺陷1型病毒膜融合(″Human immunodeficiency virus type 1 membrane fusion mediated bya laboratory-adapted strain and a primary isolate analyzed by resonanceenergy transfer″)-《病毒学杂志》(J Virol)70(9)，6437-6441)。进行下列微小的改变所用的试验缓冲液包括PBS/15％FCS(通过0.2uM滤膜过滤)；不将细胞在PBS中洗涤三次，此后读数；所有化合物的测试终浓度均为1％DMSO，并将单克隆抗体Leu3a(330ng/mL)加入到各孔中作为阳性对照(就细胞融合受到100％抑制而言)。
gp120-sCD4-CCR5结合试验如上所述进行gp120-sCD4-CCR5结合试验(Dragic，T.，A.Trkola，等(2000).“HIV-1进入CCR5跨膜螺旋内的小分子抑制剂的结合囊”(″Abinding pocket for a small molecule inhibitor of HIV-1 entry within thetransmembrane helices of CCR5.″)-《美国国家科学烷学报》(Proc NatlAcad Sci USA)975639-44。)，进行下列微小的改变用于这些实验的细胞系是用人CCR5基因稳定转染的CHO-K1细胞系；所述的gp120-CD4复合物包括重组生物素化gp120(JRFL菌株)和可溶性重组CD4；且所有化合物的测试终浓度均为1％DMSO。
全部试剂和细胞系均获自Progenics Pharmaceuticals Inc，Tarrytown，NY，USA且商购或可以按照所述的方法和上文中给出的信息制备。
在本试验中，通式I化合物的活性IC50范围在约0.5-约1500nM，其中优选化合物活性范围在约0.5-750nM、更优选约0.5-300nM，最优选约0.5-50nM。

本发明提供的氨基哌啶衍生物及其药物上可接受的盐可以用作药物制剂形式的药物。可以经肠内、经口服、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂形式或经直肠、例如以栓剂形式给予这些药物制剂。还可以经非肠道(肌内或皮下)、例如以注射溶液形式或经鼻部、例如以鼻部喷雾剂形式给予它们。
为了制备药物制剂，可以将所述的氨基哌啶衍生物及其药物上可用的盐与用于生产片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的治疗上惰性的无机或有机赋形剂一起配制。
用于片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的适宜赋形剂例如有乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石和硬脂酸及其盐。
用于软胶囊的适宜赋形剂例如有植物油、蜡类、脂肪、半固体和液体多元醇类。
用于注射溶液的适宜赋形剂例如有水、盐水、醇类、多元醇类、甘油或植物油。
用于栓剂的适宜赋形剂例如有天然和硬化油、蜡类、脂肪、半固体或液体多元醇类。
肠用溶液和糖浆剂的适宜赋形剂例如有水、多元醇类、蔗糖、惰性糖和葡萄糖。
还可以将本发明的药物制剂制成缓释制剂或其它适宜制剂。
该药物制剂还可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。
该药物制剂还可以含有本领域中公知的其它治疗活性剂。
本发明提供的氨基哌啶衍生物用于治疗免疫介导的疾患和疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫疾病、炎症疾病、血管增生过度性疾病、同种异体排斥、肿瘤和癌症。
剂量可以在宽限内改变，且当然可以在每种特定情况中根据个体需要来调节。为了进行口服给药，约0.01-约100mg/kg体重/天的每日剂量应适于单一疗法和/或联合疗法。典型制剂含有约5％-约95％的活性化合物(w/w)。可以将每日剂量作为单剂量或分次剂量给药，一般为每天1-5次剂量。
本发明提供的氨基哌啶衍生物或其药物可以用于单一疗法或联合疗法，即该治疗方法可以与给予一种或多种其它治疗活性物质一起联用。当治疗方法是联合疗法时，这类给药可以与本发明氨基哌啶衍生物的给药同时或依次进行。本文所用的同时给药由此包括在同时或不同时间给予所述的活性剂。
应理解本文涉及的治疗方法可以扩展至预防和治疗现存的疾病。本文所用的治疗疾病或疾患还包括预防、抑制疾病或疾患或其临床症状、使其退化、使其逆转、缓解或减轻所述疾病或疾患或其临床症状。本文所用的术语″受治疗者″指的是动物，包括人和其它哺乳动物。
可以如下面的反应流程中所示制备本发明的化合物反应流程1
其中R1、R2、R3、X和A如对通式I化合物所定义。
本发明的另一个部分是通式I-a化合物的制备方法， 该方法包括下列步骤使通式VI的化合物与下列化合物反应，其中通式VI的结构式如下 a)通式A-CHO的甲醛，
其中A如通式I中所定义；且随后用还原剂还原反应产物；或b)通式A-CH2Hal的亚甲基卤化物，其中R1、R2、R3、A和X如通式I中所定义且Hal是Cl、Br或I。
该反应代表反应流程1中的步骤5，将在下面详细描述。
在反应流程1中，步骤1是在有适宜还原剂和任选的适宜酸存在的情况下通式II的N-保护哌啶酮衍生物(商购)与通式R1NH2的胺(商购或按照来自关于有机化学的教科书中公知的方法合成，例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的反应，其中R1如对通式I化合物所定义，从而得到如文献中所述的、例如在Ryder等在《生物有机药物化学通讯》(Bioorg Med Chem Lett)，9，2453-8(1999)或Abdel-Magid等在《有机化学杂志》(J Org Chem)，61，3849-62(1996)中所述的通式III的氨基哌啶衍生物。
用于该反应的适宜还原剂在本领域中是公知的且例如是氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝，且优选三乙酰氧基硼氢化钠，且适宜的酸是诸如乙酸这样的羧酸和诸如盐酸这样的无机酸。该反应在惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物、优选在二氯甲烷中进行，反应温度在0℃-该反应混合物的沸腾温度、最优选在环境温度下。
该反应还可以在有适宜催化剂(例如钯催化剂，诸如钯/活性炭)存在情况下在氢气中进行。该反应在有机溶剂中、优选在环境温度下进行。
备选地，可以预先形成亚胺，随后使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠这样的还原剂或在如上所述的适宜催化剂存在的情况下在氢气中还原所形成的亚胺。
在反应流程1中，可以用其它公知的N-保护基、例如已知来自《有机合成中的保护基》(′Protecting groups in organic synthesis′)第3版T.W.Greene，P.G.M.Wuts；Wiley-Interscience，New York 1999中的那些保护基来取代通式II衍生物上的N-叔丁氧基羰基保护基。
在反应流程1的步骤2中，将通式III的氨基哌啶衍生物转化成相应的例如Tsai等在《生物有机药物化学》(Biorg Med Chem)，7，29-38(1999)中所述的通式IV的哌啶氨基甲酰基氯或哌啶硫代氨基甲酰基氯衍生物。获得所述哌啶氨基甲酰基氯的反应易于与适宜二光气、三光气或优选光气进行，且获得哌啶硫代氨基甲酰基氯的反应与二硫代光气、三硫代光气或硫光气在有诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢镁或碳酸氢钙、优选碳酸氢钠这样的碱存在的情况下进行。该反应在-20℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在-10℃-60℃、最优选在0℃的温度下进行。用于该反应的适宜溶剂是惰性有机溶剂，诸如醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或基二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物、优选在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。
在反应流程的步骤3中，使通式IV的哌啶氨基甲酰基氯衍生物与HNR2R3反应，其中R2和R3如对通式I化合物所定义，从而得到通式V的哌啶基脲衍生物。使用与例如Richard C.Larock在《综合有机转化官能基制备指南》(Comprehensive Organic Transformationsa guide tofunctional group preparations)第2版，1999，John Wiley和Sons，Inc.，NewYork或J.March(1992)在《高级有机化学反应、机理和结构》(″AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版JohnWiley和Sons中所述相似的方法来进行该反应，例如，该反应通过在-20℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选在-10℃-60℃的反应温度下、最优选在0℃下将所述试剂在适宜溶剂中混合来进行。用于该反应的适宜溶剂是惰性溶剂是醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或基二噁烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述溶剂的混合物。用于该反应的优选溶剂是上述醚类，最优选四氢呋喃。
可以按照反应流程7(通过异氰酸酯和异硫氰酸酯衍生物的合成)的步骤1中所述的反应条件、任选地用反应流程1的步骤2.1来代替反应流程1中的步骤2和3。该反应所用的优选溶剂是二氯甲烷，且该反应优选在环境温度下进行。另一方面，可以通过使衍生物III与适当活化的氨基甲酸酯反应(步骤2.2)，或通过将衍生物III转化成活化的氨基甲酸酯衍生物，并使其与适宜的胺反应(步骤2.3)而得到衍生物V。该反应可以如文献中所述、例如Lagu等在《药物化学杂志》(J Med Chem)，42，4794-803(1999)、Rodriguez等在《药物化学杂志》(J Med Chem)，27，1222-1225(1984)、Sen等在IzvAkad Nauk SSSR，Ser Khim，3，548-51(1993)、Corriu等在《有机金属化学》(J Organomet Chem)，419，926(1991)和Takatari等在《药物化学杂志》(J Med Chem)，32，56-64(1989)中所述进行。
在反应流程1的步骤4中，通式V的哌啶基脲衍生物上的保护基在有三氟乙酸的情况下被裂解，得到脱保护的通式VI的哌啶基脲衍生物。另一方面，该反应可以使用如《有机合成中的保护基》(′Protecting groupsin organic synthesis′)第3版T.W.Greene，P.G.M.Wuts；Wiley-Interscience，New York 1999中所述的其它酸来进行(其它酸的实例是盐酸、乙酰氯/甲醇、对甲苯磺酸、硫酸、三甲代甲硅烷基碘、三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯、甲磺酸、醚合三氟化硼、硝酸铈铵)。该反应易于在惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)或上述溶剂的混合物中进行。该反应所用的优选溶剂是上述的卤化烃；最优选的溶剂是二氯甲烷。该反应在-20℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选的-10℃-60℃的反应温度下、最优选在0℃-60℃下进行。
在反应流程1的步骤5中，使脱保护的通式VI的哌啶基脲衍生物与通式A-CHO的甲醛(商购或按照来自关于有机化学的教科书中公知的方法合成，例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)反应，其中A如对通式I化合物所定义，且随后使用适宜的还原剂还原，得到通式I-a的1-取代的哌啶基脲。用于该反应的适宜还原剂在本领域中是公知的，例如是氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝，优选三乙酰氧基硼氢化钠。该反应在惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物、优选在二氯甲烷中进行，反应温度在0℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在环境温度下。
该反应还可以在有适宜催化剂(例如钯催化剂，诸如钯/活性炭)存在情况下在氢气中进行。该反应在有机溶剂中、优选在环境温度下进行。
另一方面，可以预先形成亚胺，随后使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠这样的还原剂或在有如上所述的适宜催化剂存在的情况下在氢气中还原所形成的亚胺。
进行反应流程1的步骤5的可选的方法是使通式VI脱保护的哌啶基脲与通式A-CH2Hal的卤代化合物反应，其中A如对通式I化合物所定义且Hal是氯、溴或碘，优选氯，从而得到通式I-a的1-取代的哌啶基脲。通式A-CH2Hal的化合物是商购的或可以按照本领域中公知的方法、例如通过使用例如亚硫酰氯将醇转化成相应的氯化物，或按照来自关于有机化学的教科书中公知的其它方法、例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Strcture″)，第4版，John Wiley和Sons的方法来合成。该反应任选在有适宜碱和适宜溶剂存在的情况下进行。适宜的碱例如有碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙或N(C1-4-烷基)3，其中不同或相同的C1-4-烷基与N-原子连接。上述胺类的实例是N(CH3)3、N(C2H5)3、N(异C3H7)3且优选N(C2H5)(异C3H7)2。该反应在适宜惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物、优选在二氯甲烷中进行，反应温度在0℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在环境温度下。
反应流程2
其中R1、R2、R3、X和A如对通式I化合物所定义。
按照本发明，通式I-a化合物的制备方法包括下列步骤，其中通式I-a的结构式如下 使通式X的化合物与下列化合物反应，其中通式X的结构式如下 a)通式X＝CCl2的光气或硫光气，从而得到通式XI的化合物
随后使通式XI的化合物与HNR2R3反应；或b)通式XXIV的化合物 并进一步使得到的通式I-b的化合物与R3-Hal反应，其中通式I-b的结构式如下 其中R1、R2、R3、A和X如对通式I化合物所定义，且Hal是氯或溴。
该反应代表反应流程2中的步骤4和5或反应流程7中的步骤1且在下面详细描述。
在反应流程2中，按照与对反应流程1步骤5中所述相同的方式进行步骤1，即通式VII的保护哌啶酮(商购)与通式A-CHO的甲醛反应，其中A如对通式I化合物所定义，且随后用适宜的还原剂还原而得到通式VIII的1-取代的哌啶衍生物。通式A-CHO的化合物是商购的，或可以按照关于有机化学的教科书中公知的方法合成，例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的其它公知方法合成。
在反应流程2的步骤1中，使通式VII的保护的哌啶基衍生物与通式A-CHO的甲醛反应，其中A如对通式I化合物所定义(商购的或可以按照关于有机化学的教科书中公知的方法合成，例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的其它公知方法合成)，且随后用适宜的还原剂还原而得到通式VIII的取代哌啶基衍生物。用于该反应的适宜还原剂在本领域中是公知的，例如是氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝，优选三乙酰氧基硼氢化钠。该反应在惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物、优选在二氯甲烷中进行，反应温度在0℃-该反应混合物的沸腾温度、最优选在环境温度下。
该反应还可以在有适宜催化剂(例如钯催化剂，诸如钯/活性炭)存在情况下在氢气中进行。该反应在有机溶剂中、优选在环境温度下进行。
备选地，可以预先形成亚胺，且随后使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠这样的还原剂，或在适宜催化剂存在的情况下在氢气中，或在上述钯催化剂存在下在诸如甲酸铵或环己二烯这样的转移氢化条件下还原所形成的亚胺。
进行反应流程2的步骤1的可选的方法是使通式VII的保护哌啶基衍生物与通式A-CH2Hal的卤代化合物反应，其中A如对通式I化合物所定义，且Hal是氯、溴或碘，优选氯，从而得到通式VIII的1-取代的哌啶基。通式A-CH2Hal的化合物是商购的或可以按照本领域中公知的方法，例如通过使用例如亚硫酰氯将醇转化成相应的氯化物或按照来自关于有机化学的教科书中公知的其它方法、例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons的方法来合成。该反应任选在有适宜碱和适宜溶剂存在的情况下进行。适宜的碱例如有碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙或N(C1-4-烷基)3，其中不同或相同的C1-4-烷基与N-原子连接。上述胺类的实例是N(CH3)3、N(C2H5)3或N(异C3H7)3。该反应在适宜惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物、优选在二氯甲烷中进行，反应温度在0℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在环境温度下。
在反应流程2的步骤2中，在有适宜酸存在的情况下使通式VIII化合物的保护的酮官能基脱保护而得到通式IX的1-取代的-哌啶-4-酮。用于该脱保护反应的适宜酸是无机酸、对甲苯磺酸和路易斯酸，例如在《有机合成中的保护基》(′Protecting，oups in organic synthesis′)第3版T.W.Greene，P.G.M.Wuts；Wiley-Interscience，New York 1999中所述。适宜酸的实例是甲苯磺酸吡啶鎓、乙酸、高氯酸、溴二甲基硼烷、三甲代甲硅烷基碘、氯化钛(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、氯化钐(III)、碘化钠/氯化铯(III))，优选无机酸，最优选盐酸。该反应在水或惰性有机溶剂中进行，所述的惰性有机溶剂诸如有醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)、极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述有机溶剂的混合物。反应温度优选在-20℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在50℃-150℃且最优选在80℃-120℃。
在反应流程2的步骤3中，按照与对反应流程1第一步中所述相同的方式进行该反应，即在有适宜还原剂和适宜酸存在的情况下使通式IX的1-取代的-哌啶酮与通式R1NH2的胺反应，其中R1如对通式I化合物所定义，从而得到通式X的氨基哌啶衍生物。通式R1NH2的胺类是商购的或可以按照关于有机化学的教科书中公知的方法合成，例如来自J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的公知方法合成。另一方面，正如反应流程1的步骤5中所述，可以预先形成亚胺，且随后使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠这样的还原剂，或在有如上所述的适宜催化剂存在的情况下在氢气中还原所形成的亚胺。
在反应流程2的步骤4中，例如如Tsai等在《生物有机药物化学》(Biorg Med Chem)，7，29-38(1999)中所述将通式X的氨基哌啶衍生物转化成通式XI的相应哌啶氨基甲酰基氯衍生物。该反应如反应流程1中的步骤2所述进行。
在反应流程2的步骤5中，使通式XI的哌啶氨基甲酰基氯与HNR2R3反应，其中R2和R3如对通式I化合物所述，从而得到通式I-a的哌啶化合物。该反应如对反应流程1中步骤3所述进行。任选地按照反应流程7(通过异氰酸酯和硫代异氰酸酯衍生物的合成)中所述反应条件，用该反应流程的步骤4.1替代反应流程2的步骤4和5。用于该反应的优选溶剂是二氯甲烷，该反应优选在环境温度下进行。另一方面，可以通过使衍生物III与适当活化的氨基甲酸酯反应(步骤4.2)，或通过将衍生物III转化成活化的氨基甲酸酯，并使其与适宜的胺反应(步骤4.3)而得到衍生物I-a。该反应如文献中所述、例如按照下列文献中所述进行Lagu等，《药物化学杂志》(J Med Chem)，1999，42，4794-803；Rodriguez等，《药物化学杂志》(J Med Chem)，27，1222-1225，(1984)；Sen等.，IzvAkad Nauk SSSR，SerKhim，3，548-51，(1993)；Corriu等，《有机金属化学杂志》《J OrganometChem》，1991，419，9-26；Takatari等，《药物化学杂志》(J Med Chem)，32，56-64，(1989)。备选地，可以通过使按照法国专利FR2234293制备的适宜的氨基甲酰基氯与通式X的化合物反应(步骤4.4)而得到通式Ib的化合物。
反应流程3 其中R5如对通式I化合物所述。
在反应流程3中，步骤1是通式XII的腈衍生物(商购或按照有关有机化学的教科书中公知的方法、例如J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanismsand Structure″)，第4版，John Wiley和Sons中的方法合成)与羟基胺盐酸盐和适宜碱的反应，从而得到例如Judkins等在《合成通讯》(Syn Com)，26，4351-67，(1996)中所述的通式XIII的偕胺肟。用于该反应的适宜碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙和醇盐，优选碳酸钠且最优选叔丁醇钾。该反应易于在水或有机溶剂中进行，所述的有机溶剂诸如有醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)、极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述有机溶剂的混合物，优选上述醇类且最优选甲醇或乙醇。反应温度优选在-20℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在30℃-150℃且最优选在50℃-130℃。
在反应流程3的步骤2中，例如如Judkins等在《合成通讯》(Syn Com)，26，4351-67，(1996)中所述将通式XIII的偕胺肟转化成相应的通式XIV乙酸脒。将偕胺肟溶于醇溶剂或羧酸、优选乙酸，并使之与乙酐或任选的羧酸在氢气氛下、例如钯催化剂(例如钯/活性炭)存在的还原条件下、或在例如甲酸铵或环己二烯和钯催化剂(例如钯/活性炭)或其它本领域中公知的还原剂这样的转移氢化条件下反应。例如使用氯化锡(II)和氯化氢这样的不同反应条件产生相应的盐酸脒。另一方面，可以通过例如如J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons中还原相应的硝基和亚硝基化合物来制备通式XIV的脒类。该反应优选在-20℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选在0℃-70℃且最优选在环境温度下进行。
反应流程4 其中R5如对通式I化合物所定义。
在反应流程4中，使通式XII的腈衍生物(商购或按照有关有机化学的教科书中公知的方法、例如J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructure″)，第4版，John Wiley和Sons中的方法合成)在有例如Moss等在JACS，107，2743-8，(1985)中所述这样的适宜碱存在的情况下与氯化铵反应而得到通式XV的盐酸脒。用于该反应的适宜碱是醇盐，优选甲醇盐，最优选甲醇钠。该反应易于在惰性有机溶剂中进行，诸如卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)或上述惰性有机溶剂的混合物，优选上述醇类，且最优选甲醇。反应温度优选在-20℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在0℃-70℃且最优选环境温度。
反应流程5 其中R5如对通式I化合物所定义，且R4是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；或取代的杂环基被1-4个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。
在反应流程5中，步骤1是通式XV的盐酸脒或通式XIV的乙酸脒与通式XVI的二酮衍生物(商购或按照有关有机化学的教科书中公知的方法、例如J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″AdvancedOrganic ChenistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，JohnWiley和Sons中的方法合成)在有适宜碱存在的情况下的反应，随后与适宜酸的反应，从而得到文献中、例如下列文献中所述的通式XVII的取代咪唑化合物美国专利US 4,126,444或McNab等的(JCS.Perkin Trans)1，15，2203-2210，(1993)。该反应首先宜于在-20℃-50℃、优选0℃的反应温度下，且随后(就酸性反应而言)在50℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选在该反应混合物的沸腾温度下进行。用于该反应的适宜碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、优选氢氧化钠。用于随后反应的适宜酸是无机酸(例如盐酸、硫酸和高氯酸)、羧酸(例如乙酸)和对甲苯磺酸、优选盐酸。此外，该反应在水或诸如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)这样的有机溶剂、极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)、水或上述有机溶剂的混合物、优选水中进行。
在反应流程5的步骤2.1中，用适宜的氧化剂氧化通式XVII的取代咪唑化合物上的羟基-甲基，得到通式XVIII的相应醛咪唑化合物。该反应按照将苄醇氧化成相应的苄醛、例如Swern(草酰氯和二甲亚砜)、Dess-Martin periodinane、过镣酸四丙铵(tetrapropyl ammoniumperruthernate)或氯铬酸吡啶鎓这样的任意公知方法进行。方便地使用二氧化镁作为氧化剂在非氧化性有机溶剂中进行该反应，所述的非氧化性有机溶剂例如有醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述有机溶剂的混合物，优选1，4-二噁烷。反应温度优选在-78℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在50℃-140℃且最优选在60℃-120℃。
在反应流程5的步骤2.2中，用适宜氯化剂处理通式XVII的羟基甲基-取代的咪唑化合物，得到相应的通式IXX的氯甲基-取代的咪唑化合物。按照将羟基甲基转化成相应的氯甲基的已知方法、例如通过用诸如草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三苯膦/四氯化碳、优选亚硫酰氯这样的氯化剂处理来进行该反应。该反应任选在惰性有机溶剂、诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述有机溶剂的混合物中进行、优选在不添加溶剂的条件下进行。反应温度优选在78℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在50℃-140℃且最优选在60℃-120℃。
反应流程6 其中R5如通式I化合物所定义。
在反应流程6中，步骤1是通式XV的盐酸脒或通式XIV的乙酸脒与通式XX的1，3-二羟基丙酮二聚体的反应，从而得到例如Thurkauf的等在《药物化学杂志》(J Med Chem)，38，2251-2255，(1995)中所述的通式XXI的咪唑化合物。该反应在有液体氨或氨溶液、优选0.880氨溶液的情况下，在-80℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在70℃-90℃且最优选在80℃下进行。
在反应流程6的步骤2.1中，用适宜的氧化剂氧化通式XXI的取代咪唑化合物上的羟基-甲基而得到通式XXII的相应醛咪唑化合物。该反应如对反应流程5的步骤2.1所述进行。
在反应流程6的步骤2.2中，通过用适宜氯化剂处理而将通式XXI的取代咪唑化合物上的羟基甲基转化成相应的氯甲基，从而得到相应的通式XXIII的氯甲基-咪唑化合物。该反应如对反应流程5的步骤2.2所述进行。
反应流程7 其中R1、R2和X如对通式I化合物所定义。
在反应流程7中，使通式III的氨基哌啶衍生物与通式XXIV的异硫氰酸酯或异氰酸酯(商购或按照有关有机化学的教科书中公知的方法、例如J.March(1992)，《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons中的方法合成)反应而得到通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物。用于该反应的适宜溶剂是有机溶剂，诸如醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)或上述有机溶剂的混合物，优选二氯甲烷或甲苯与乙醇的混合物。该反应在在-20℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在0℃-110℃，且对二氯甲烷而言最优选在环境温度下而对甲苯/乙醇混合物而言最优选在60℃-100℃下进行。
用于合成通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物的可选方法是通式III的氨基哌啶衍生物与适当活化的硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酯的反应。
可以任选地按照本领域中公知的方法、例如霍夫曼-烷基化使通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物上的NHR2-官能基与R3-Hal反应，其中R3如对通式I化合物所定义，且Hal是氯或溴，从而得到通式V的哌啶化合物。已知该反应来自有机化学的教科书，例如J.March(1992)的《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)第4版，John Wiley和Sons。
随后如对反应流程1步骤4中所述使通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物脱保护。
反应流程8 其中R1、R2、R3和X如对通式I化合物所定义，且R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中Hal是氟、氯、溴或碘。
在反应流程8中，步骤1是通式XXVI的取代咪唑衍生物与通式XXVII的氯化物衍生物在适宜溶剂中的反应、随后与适宜碱反应，从而得到通式XXVIII的取代咪唑基苯基甲酮衍生物，例如在Bastiaansen等的《合成》(Synthesis)，675-6，(1978)中所述。通式XXVI的取代咪唑衍生物与通式XXVII的氯化物衍生物的反应在诸如氮气或氩气这样的惰性气体中和有诸如吡啶或叔胺(例如三甲胺、三乙胺和三丙胺)这样的碱存在的情况下进行。可以任选地使用惰性有机溶剂，诸如卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述有机溶剂的混合物。优选使用吡啶与三乙胺的混合物作为溶剂进行该反应。该反应的部分方便地在-20℃-70℃的反应温度下、优选在环境温度下进行。用于该反应第二部分的适宜碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、优选氢氧化钠。该反应的部分在50℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在该反应混合物的沸腾温度的反应温度下进行。
该反应可以如上所述进行，或按照Gompper等在Chem Ber，，92，550(1959)或Hlasta等在《生物有机药物化学通讯》(Bioorg Med Chem Lett)，7，89-94，(1997)中所述进行。
在反应流程8的步骤2中，使通式XXVIII的取代咪唑基衍生物与甲醛或低聚甲醛在有适宜碱存在的情况下反应，得到通式XXIX的相应取代吡唑基甲醇化合物，例如在Watson等的《合成通讯》(Syn Com)，22，2971-7，(1992)中所述。用于该反应的适宜碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、优选氢氧化钠。该反应优选在-20℃与该反应混合物的沸腾温度下、优选在0℃-100℃且最优选在30℃-70℃的反应温度下进行。此外，该反应在水或有机溶剂中进行，所述的有机溶剂诸如有醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、吡啶、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)或上述有机溶剂的混合物，优选水和乙醇。
在反应流程8的步骤3中，用适宜的氧化剂氧化通式XXIX的取代咪唑甲醇化合物，得到通式XXX的相应咪唑醛化合物。该反应如对反应流程5的步骤2.1所述进行。
在反应流程8的步骤4中，使通式XXX的咪唑醛化合物与通式VI的吡啶衍生物(如反应流程1所述合成或通过使来自反应流程7的化合物XXV脱保护)反应，得到通式1-c的哌啶基脲。该反应如对反应流程1中的步骤5中所述进行。
如果通式I-c化合物上的R5是任选取代的苯基羰基，那么例如可以如Ooi & Suschitzy，《化学协会杂志》(J Chem Soc)，2871(1982)中所述用适宜的还原剂将所述的羰基还原成相应的苯基羟基甲基。适宜的还原剂是硼氢化钠、氢化铝锂、二-异丁基氢化铝、铝烷(按照本领域中公知的方法在原位制备)或本领域中公知的其它氢化物还原试剂，优选硼氢化钠。该反应在-78℃-该反应混合物的沸腾温度、优选在0℃-70℃且最优选在环境温度的反应温度下进行。此外，该反应在有机溶剂中进行，诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、吡啶、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)、极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述有机溶剂的混合物，优选异丙醇。
反应流程9 其中R5是C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5的取代基取代的芳基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。
在反应流程9中，步骤1是通式XXXI的外消旋酒石酸(商购)与浓硝酸、随后与发烟硝酸和硫酸在10℃-60℃的反应温度下、优选在20℃-50℃的反应温度下的反应。随后将该反应混合物冷却至-20℃-0℃、优选-10℃的温度而得到固体中间体，在pH为6-8、优选7，并在氨溶液存在下使其与通式XXXII(商购或按照本领域中公知的方法合成)的取代醛衍生物反应，得到通式XXXIII的苯基-取代的咪唑衍生物。反应温度优选在-20℃-20℃的范围、更优选在-10℃-10℃的范围。这种类型的反应由MacKinnon等在《四面体》(Tetrahedron)，54，9837-48，(1998)中描述。
在反应流程9的步骤2中，使用低级醇、例如甲醇在有适宜无机酸存在的情况下酯化通式XXXIII的二羧酸衍生物，得到相应的通式XXXIV的二酯。该酯化反应按照来自关于有机化学的教科书中己知的方法、例如来自J.March(1992)的《高级有机化学反应、机理和结构》(″AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)第4版，JohnWiley和Sons的方法来进行。用于该酯化反应的适宜酸是无机酸(例如盐酸和硫酸)和对甲苯磺酸、优选硫酸。该反应在环境温度-该反应混合物的沸腾温度、优选在该反应混合物的沸腾温度的反应温度和任选的有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂有诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)或烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)。
在反应流程9的步骤3中，用适宜的还原剂处理通式XXXIV的二酯而得到相应的通式XXXV的甲酰基咪唑化合物。用于该反应的适宜还原剂在本领域中是公知的，例如有二异丁基氢化铝。该反应在有氢化钠存在的情况下和诸如醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或卤化芳香烃这样的有机溶剂中进行，反应温度在-78℃-该反应混合物的沸腾温度，优选从50℃-该反应混合物的沸腾温度下开始(在添加氢化钠后)，而就添加还原剂而言，优选在-78℃-0℃。这种类型的反应在本领域中是公知的，例如如WO 9119715中所述进行。
反应流程10 其中R1、R2、R3、R4、R5和X如对通式I化合物所定义，且其中R6是C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、COR、CO2R，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5个取代基取代，取代的杂环基被1-4的取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基。
在反应流程10中，步骤1是通式XVIII的咪唑化合物与R6-Hal在有适宜碱存在的情况下的反应，其中R6如上所定义且Hal是Cl、Br、F或I(商购或按照来自有关有机化学的教科书中已知的方法合成，例如来自J.March(1992)的《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)第4版，John Wiley和Sons)，从而得到相应的N-烷基化或芳基化咪唑的混合物。用于该反应的适宜碱在本领域中是公知的且例如有叔胺类、碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙或碳酸铈)、烷基锂(例如甲基锂或乙基锂)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化锂或氢化钙)，优选氢化钠。该反应在惰性有机溶剂中进行，所述的惰性有机溶剂诸如极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、氯化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物，优选二甲基甲酰胺。该反应在-20℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选在环境温度下进行。
在反应流程10的步骤2中，使通式XXXVI-a和XXXVI-b的取代咪唑衍生物与通式VI的吡啶衍生物反应，随后用适宜的还原剂还原而得到通式I-da和I-db的取代的哌啶基衍生物。用于该反应的适宜还原剂在本领域中是公知的，例如有氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝，优选三乙酰氧基硼氢化钠。该反应在惰性有机溶剂中进行，所述的惰性有机溶剂诸如有醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、卤化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)或上述溶剂的混合物，优选二氯甲烷，反应温度在0℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选在环境温度下。
该反应还可以在氢气环境中和有适宜催化剂(例如钯催化剂，诸如钯/碳)存在的情况下进行。该反应在有机溶剂中、优选在环境温度下进行。
备选地，可以预先形成亚胺，且随后使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠这样的还原剂或在如上所述的适宜催化剂存在下的氢气环境中还原该亚胺。
反应流程11 其中R1、R2、R3、R4和X如对通式I化合物所定义，Hal是氯、溴或碘。
在反应流程11的步骤1中，在有适宜碱存在的情况下用氯、溴或碘、优选碘处理通式I-e的咪唑衍生物(商购或按照上文所述的方法合成)，得到相应的通式I-f的碘-咪唑衍生物。用于该反应的适宜碱在本领域中是公知的，例如有碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾或碳酸铈)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡)，优选氢氧化钠。该反应在惰性有机溶剂中进行，所述的惰性有机溶剂例如有极性非质子溶剂(例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、醚(例如四氢呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、氯化烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)或上述溶剂的混合物，优选二氯甲烷与水的混合物。该反应在-20℃-该反应混合物的沸腾温度的反应温度下、优选在环境温度下进行。
下面的实施例解释本发明在下面的实施例中，所用的缩写具有下列含义min 分钟h 小时d 天DMAW 120表示分别含有比例为120∶15∶3∶2的二氯甲烷、甲醇、乙酸和水的溶剂混合物。
DMAW 240表示分别含有比例为240∶24∶32∶21的二氯甲烷、甲醇、乙酸和水的溶剂混合物。
所有的温度均按摄氏温度计(℃)。
在电子轰击条件下和使用200℃源温度的THERMOQUEST MAT95 S上或在电雾化电离光谱条件下的THERMOQUEST SSQ 7000[溶剂0.085％TFA的90％乙腈/水溶液；流速10微升/min；毛细管250℃；喷雾电压5KV；套气80psi]或LC-MS系统(与质谱联合的液相色谱仪)THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY或MICROMASSPLATFORM ELECTROSPRAY[溶剂0.1％TFA的水溶液或0.085％TEA的90％乙腈/水溶液或0.085％TFA的乙腈溶液]上记录质谱。就已知原料而言，它们中的某些可以商购自商品供应商。提供了商购原料的目录号。其它已知原料及其类似物可以按照本领域中众所周知的方法制备。下面提供了商购自供应商的化合物的实例和其它化合物及其类似物合成的引用文献按照本发明方法制备的化合物也属于本发明的目的。
反应流程1的实施例反应流程1，步骤14-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 用三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich 31639，10.4g)、随后用乙酸(2.1g)处理N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(Lancaster 13361，7g)和苯胺(Aldrich 24228-4，3.3g)溶于二氯甲烷(200ml)所得到的溶液，并将该混合物在环境温度下搅拌2h。加入1M氢氧化钠水溶液(100ml)，随后加入乙醚(200ml)，并将该混合物剧烈搅拌5min。分离有机相、用水(100ml)洗涤、随后用盐水(100ml)洗涤、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至得到标题化合物、为白色固体(9.5g，98％)。质谱277[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过用适宜的胺取代苯胺来生产下列化合物
反应流程1，步骤24-苯基氨基氨基甲酰基氯-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向快速搅拌的冰冷的4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g)溶于二氯甲烷(500ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)所得到的溶液中，加入20％光气的甲苯(Fluka 79380，50ml)溶液。1h后分离有机相、干燥(无水碳酸镁)、过滤并蒸发至得到标题化合物、为淡黄色固体(6.2g，100％)。质谱339[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过用适宜的胺代替4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯来生产下列化合物
反应流程1，步骤34-(3-甲基-1-苯基-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向冰冷的甲胺(Fluka 65590，33％的乙醇溶液，2.5ml)溶于乙醇(30ml)所得到的溶液中，缓慢加入4-苯基氨基甲酰基氯哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液，并将该混合物搅拌1h。在减压条件下除去挥发性溶剂，并使残余物分配在二氯甲烷(40ml)与水(30ml)之间。分离有机层、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。使残余物从甲苯中重结晶，得到标题化合物，其为白色结晶固体(2.1g，71％)。质谱334[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过用适宜的胺代替甲胺，并用适宜的氨基甲酰基氯代替4-苯基氨基氨基甲酰基氯-哌啶-1-甲酸叔丁酯来生产下列化合物 反应流程1，步骤43-甲基-1-苯基-1-哌啶-4-基-脲 用三氟乙酸(20ml)处理4-(3-甲基-1-苯基-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.2g)溶于二氯甲烷(80ml)所得到的溶液，并将该混合物在环境温度下搅拌1h。蒸发该混合物并使残余物分配在2M氢氧化钠水溶液(100ml)与二氯甲烷(200ml)之间。分离有机相、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至得到标题化合物、为白色固体(10.1g，95％)。质谱234[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过用适宜的叔丁氧基羰基衍生物代替4-(3-甲基-1-苯基-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯来生产下列化合物
反应流程1，步骤53-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-苯脲 用三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich 31639-3，70mg)处理3-甲基-1-苯基-1-哌啶-4-基-脲(55mg)和5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(60mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的混合物，并将其在环境温度下搅拌2h。加入乙酸乙酯(40ml)，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，分离有机层、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DMAW 240洗脱。使所得的乙酸盐分配在二氯甲烷(10ml)与2M氢氧化钠水溶液(10ml)之间。分离有机相、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至得到标题化合物、为白色固体(30mg，26％)。质谱472[M+H]+。
按照与如上所述类似的方式、通过使用如反应流程5、6、8或9中所述制备的适宜醛代替5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛和如反应流程1或7中所述制备的适宜胺代替3-甲基-1-苯基-1-哌啶-4-基-脲来生产下列化合物。



反应流程1步骤5的备选方法通过氯甲基咪唑中间体烷基化1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲
用亚硫酰氯(5ml)谨慎处理2-[4′-(三氟甲基)苯基]-4-甲基咪唑-5-甲醇(770mg)，并将所得溶液在70℃下加热15min，然后冷却并蒸发。将残余物与甲苯(10ml)一起重新蒸发两次。将所得粘性油状物溶于二氯甲烷(30ml)中，在冰/水浴中冷却，然后用4-(3′-甲基-1′-苯基脲基)哌啶(700ml)处理，随后用乙基二异丙基胺(2ml)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液逐滴处理。1h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)处理该混合物。分离有机溶液、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。使残余物进行使用梯度洗脱[二氯甲烷/甲醇(97∶3)-二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)]的快速色谱。合并含有产物的级分并蒸发。将残余物与甲苯(20ml)一起重新蒸发两次，然后溶于二氯甲烷(40ml)。将该溶液用2M氢氧化钠水溶液(40ml)洗涤、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在真空中浓缩至约5ml。谨慎加入己烷(30ml)以沉淀1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲，其为白色固体(330mg，23％)。质谱472(M+H)+。
反应流程2的实施例反应流程2，步骤18-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷 用三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich，1.86g)处理5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(1.6g)和4-哌啶酮乙烯酮缩醇(Avocado，0.9g)溶于二氯甲烷(60ml)所得到的混合物，并将该混合物在环境温度下搅拌12h。加入2M氢氧化钠水溶液(50ml)，并将该混合物剧烈搅拌5min。分离有机相、用水(50ml)洗涤、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下除去溶剂。使残余物进行使用梯度洗脱(二氯甲烷/甲醇100∶0-98∶2)的快速色谱。该步骤得到标题化合物、为白色固体(1.21g，50％)。质谱382[M+H]+。
反应流程2，步骤21-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶酮 将8-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(16.4g)和6M盐酸(200ml)的混合物加热至90℃下30min，冷却并用8M氢氧化钠水溶液中和。用二氯甲烷(2×250ml)提取该混合物，合并有机提取物、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。使残余物进行使用梯度洗脱(DMAW 240-DMAW 120)的硅胶快速色谱，并使所得乙酸盐分配在二氯甲烷(100ml)与2M氢氧化钠水溶液(75ml)之间。分离有机层、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下蒸发，得到标题化合物，其为白色固体(9.65g，66％)。质谱438[M+H]+。
反应流程2，步骤3N-苄基-1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶胺
用苄胺(164mg)、随后用三乙酰氧基硼氢化钠(488mg)和乙酸(92mg)的二氯甲烷(5ml)溶液处理1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶酮(570mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，并在环境温度下搅拌1h。将该混合物用二氯甲烷(40ml)稀释、用1M氢氧化钠水溶液(10ml)、水(2×40ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下取出而得到标题化合物、为白色固体(645mg，99％)。质谱429[M+H]+。









反应流程2，步骤3.11-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲 将N-苄基-1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶胺(64mg)溶于二氯甲烷(1ml)，并用4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(LancasterSynthesis 12576，31mg)溶于二氯甲烷(1ml)所得到的溶液处理。将该混合物在环境温度下搅拌18h，然后蒸发。蒸发含有产物的级分，使用梯度洗脱[二氯甲烷/甲醇(95∶5)-二氯甲烷/甲醇(90∶10)]进行快速层析，得到1-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲，其为白色固体(69mg，75％)。质谱616(M+H)+。
反应流程2，步骤4.11，3-二苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲 将苄基-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-胺(64mg)溶于二氯甲烷(1ml)所得到的溶液加入到苄基异氰酸酯(20mg)溶液二氯甲烷(2ml)所得到的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2h。使该反应混合物直接上预填充的硅胶快速色谱柱，并用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。该步骤得到标题化合物，其为白色固体(59mg，72％)。质谱548[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过使用合适的异氰酸酯和适当取代的氨基哌啶生产下列化合物








反应流程2，步骤4.41-苄基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲 用吡啶(0.96ml)、随后用20％光气溶于甲苯(3.1ml)所得到的溶液处理对氯-N-甲基苄胺(282mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，并在环境温度下搅拌16h。通过添加饱和碳酸氢钠(10ml)使该混合物骤冷，然后分离有机层、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入N-苄基-1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶胺(657mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，随后再加入吡啶(0.96ml)，并将该混合物进一步搅拌16h。用二氯甲烷(40ml)、随后用盐水(2×20ml)稀释该混合物。分离有机层、干燥(无水硫酸镁)、过滤，并在减压条件下蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，使用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(512mg，56％)。质谱597[M+H]+。
反应流程3的实施例反应流程3，步骤14-三氟甲基苯基-偕胺肟 用甲醇(15ml)、随后用羟基胺盐酸盐(2.25g)和叔丁醇钾(3.52g)处理4-三氟甲基苄腈(Avocado 14514，15g)溶于甲苯(200ml)所得到的溶液。将该混合物加热至80℃，在2、4和6h后再用另外的羟基胺盐酸盐(1.07g)和叔丁醇钾(3.52g)处理。将该混合物搅拌16h，然后冷却。蒸发溶剂，并使残余物分配在水(100ml)与二氯甲烷(200ml)之间。再用另外两部分二氯甲烷(2×200ml)提取水层。合并有机溶液、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至得到标题化合物、为白色固体(16.7g，93％)。质谱，215[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过使用适当取代的苄腈代替4-三氟甲基苄腈来生产下列化合物
反应流程3，步骤24-三氟甲基苯基脒乙酸盐 用乙酐(11.6ml)处理4-三氟甲基偕胺肟(16.7g)溶于乙酸(400ml)所得到的溶液。15min后，加入10％钯/活性炭(Fluka，2.5g)，并将该混合物在氢气环境中振摇2h。将该混合物通过Hyflo过滤、蒸发，然后与甲苯一起共沸两次。将所得白色固体与己烷一起研磨得到标题化合物，其为白色固体(19.1g，94％)。质谱189[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过用适宜的偕胺肟取代4-三氟甲基偕胺肟来生产下列化合物
来自反应流程4方法的实施例4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐 用甲醇钠(0.50g)处理4-(三氟甲基)苄腈(Avocado 14514，15g)溶于无水甲醇(90mol)所得到的溶液，并将所得溶液在环境温度下搅拌4d。此后加入氯化铵(4.7g)，并将该混合物再搅拌1天。随后蒸发该混合物并将残余的白色固体与乙醚一起研磨、过滤并干燥至得到4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐，其为白色固体(14.2g，72％)。质谱188[M]+。
反应流程5的实施例反应流程5，步骤1[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇
用2M氢氧化钠水溶液处理4-三氟甲基苄脒乙酸盐(20g)和2，3-丁二酮(8g)溶于水(40ml)所得到的混悬液，直到达到pH8为止。将该混合物在冰浴上冷却并搅拌2h，然后通过过滤收集所得固体，并用水洗涤。用4M盐酸水溶液(150ml)处理该湿固体，并在回流条件下加热4h，然后在冰浴上冷却，并用8M氢氧化钠水溶液将pH调节至pH9。通过过滤收集所得固体、依次用水和50％乙醇水溶液洗涤并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(16.9g，82％)。质谱257[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过使用如反应流程3或反应流程4中所述制备的适宜乙酸脒或盐酸脒取代4-三氟甲基苄脒乙酸盐来生产下列化合物

反应流程5，步骤2.1 5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛将[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(1.2g)和二氧化锰(4g)溶于1，4-二噁烷(50ml)所得到的混合物在回流状态下加热1.5h。将该热混合物通过Hyflo过滤，并将过滤的固体用热的1，4-二噁烷洗涤。在减压条件下除去溶剂，并使残余物从环己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.6g，50％)。质谱255[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过使用如反应流程5步骤1中所述制备的适宜羟基甲基咪唑取代[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇来合成下列化合物
反应流程5，步骤2.24-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑 用亚硫酰氯(250ml)处理[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(20g)，并在85℃下加热20min。在减压条件下除去亚硫酰氯，并将残余物与甲苯一起共沸两次，得到标题化合物，其为淡黄色固体(14.5g，68％)。质谱274[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过使用如反应流程5步骤1中所述制备的适宜羟基甲基咪唑代替[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇来合成下列化合物

反应流程6的实施例反应流程6，步骤1[2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇 将4-三氟甲基苄脒盐酸盐(2.5g)和1，3-二羟基丙酮二聚体(Avocado14189，2g)的混合物在80℃下的浓氨溶液(20ml)中加热1h。将该混合物冷却，并用乙酸乙酯(150ml)提取产物。干燥有机相(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。将残余物乙醚中研磨，得到标题化合物、为白色固体(1.2g，44％)。质谱243[M+H]+。
按照与上述类似的方式、通过使用如反应流程4中所述制备的适宜的盐酸脒或如反应流程3中所述制备的乙酸脒代替4-三氟甲基苄脒盐酸盐来合成下列化合物
反应流程6，步骤2.2按照与反应流程5步骤2.2类似的方式，通过使用如反应流程6步骤1中所述制备的适宜的羟基甲咪唑代替[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇来生产下列化合物 反应流程7的实施例反应流程7，步骤14-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用甲基异硫氰酸酯(Aldrich 11277-1，0.11g)处理4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g)溶于乙醇(10ml)与甲苯(10ml)的混合物所得到的溶液，并加热至80℃下2h。在减压条件下除去溶剂，并将残余物与己烷一起研磨，得到标题化合物，其为白色固体(0.27g，53％)。质谱340[M+H]+。
4-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-哌啶 用三氟乙酸(3ml)处理4-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-1-甲酸叔丁酯(200mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，并在环境温度下搅拌过夜。蒸发溶剂并使残余物分配在二氯甲烷(50ml)与氢氧化钠水溶液(1M，40ml)之间。分离有机层、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下蒸发，得到标题化合物，其为白色固体(80mg，56％)。质谱250[M+H]+。
3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-[4(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-苯硫脲 向4-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-哌啶(60mg)和5-甲基2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(65mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，随后加入乙酸(2滴)，并将该混合物在环境温度下搅拌4h。加入二氯甲烷(50ml)，并将该混合物用1M氢氧化钠水溶液(50ml)洗涤，随后用盐水(50ml)洗涤。干燥有机层(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(30mg，26％)。质谱488[M+H]+。
反应流程8的实施例反应流程8，步骤1(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮 在氮气环境中，将苯甲酰氯(17g)逐滴加入到搅拌的4-甲基咪唑(Aldrich 19988-5，5g)溶于吡啶(5ml)与三乙胺(17ml)的混合物所得到的溶液中，并持续搅拌2 h(需要机械搅拌)。加入7.5M氢氧化钠水溶液(6ml)，并在回流状态下将该混合物在回流状态下加热40min。使该混合物冷却并用水(40ml)稀释。通过过滤收集所得沉淀、用水洗涤、干燥并从甲苯中重结晶而得到标题化合物、为白色固体(1.7g，15％)。质谱187[M+H]+。
反应流程8，步骤2(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇 在55℃下，将5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮(1g)、36％w/w甲醛溶于水(6.4ml)、2M氢氧化钠水溶液(2ml)、乙醇(30ml)和水(15ml)所得到的混合物中，加热48h。在减压条件下除去挥发性有机物，并使残余物分配在二氯甲烷(30ml)与另外部分的水(10ml)之间。用二氯甲烷(2×20ml)再次提取水层。干燥合并的有机溶液(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下蒸发。通过使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的快速色谱得到标题化合物，其为白色固体(0.69g，60％)。质谱217[M+H]+。
反应流程8，步骤32-苯甲酰基-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛 用二氧化锰(2.6g)处理(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇溶于二氯甲烷(25ml)和1，4-二噁烷(25ml)所得到的溶液，并在80℃下加热1h。将该混合物通过C盐过滤，并干燥该有机溶液(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下蒸发至得到标题化合物，其为白色固体(308mg，48％)。质谱215[M+H]+。
反应流程8，步骤4按照与反应流程1步骤5中所述类似的方式进行该反应。
1-[1-[(2-苯甲酰基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)]甲基]-4-哌啶基]-1-苄基-3-甲脲 向2-苯甲酰基-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(300mg)和1-苄基-3-甲基-1-哌啶-基-脲(350mg)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg)，并在环境温度下将该混合物搅拌3h。将该混合物用氢氧化钠水溶液(1M，20ml)和盐水(2×20ml)洗涤、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下除去溶剂。通过使用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，其为白色固体(405mg，65％)。质谱446[M+H]+。
反应流程8，步骤51-苄基-1-[1-[[2-[(RS)-(羟基)(苯基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲 向1-苄基-1-{1-[2-(羟基-苯基-甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲(0.06g)溶于异丙醇(8ml)所得到的溶液中加入硼氢化钠(0.03g)，并在环境温度下将该混合物搅拌1h。然后用饱和氯化钠水溶液(20ml)处理该混合物，并用乙酸乙酯(2×20ml)提取。将合并的有机溶液干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。通过使用DMAW 240洗脱的硅胶快速色谱法纯化残余物。使所得乙酸盐分配在二氯甲烷(100ml)与2M氢氧化钠水溶液(10ml)之间。分离有机相、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发而得到标题化合物、为白色固体(33mg，54％)。质谱448[M+H]+。
反应流程9，步骤12-[4-(三氟甲基)苯基]-咪唑-4，5-二甲酸甲酯
向d-酒石酸(6.0g)中加入浓硝酸(70％，7ml)，随后谨慎加入发烟硝酸(100％，17ml)。逐滴加入浓硫酸(26ml)，根据冷却该混合物的需要、通过正确使用冰/水浴确保温度保持在30℃-40℃。在添加时使用冰/水浴将该混合物冷却至0℃。过滤出沉淀的固体并干燥。将干燥的固体加入到碎冰上(100g)，将该混合物冷却至-10℃，并通过添加浓氨水中和。再加入12ml的浓氨水，随后加入4-(三氟甲基)苯甲醛(Avocado 15276，6.96g)。将该混合物在0℃下搅拌6h，然后在环境温度下搅拌18h。用浓盐酸中和该混合物，并过滤沉淀的产物、用水洗涤并干燥，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸，其为白色固体(740mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]7.89(2H，d)，8.36(2H，d)；质谱342[M+H+CH3CN]+。
反应流程9，步骤22-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸二甲酯
用浓硫酸(0.5ml)处理2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸(600mg)溶于甲醇(30ml)所得到的溶液，并将该混合物在回流状态下加热5h，然后冷却并使该体系稳定18h。蒸发溶剂并使残余物分配在乙酸乙酯(20ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间。分离有机相、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸二甲酯、为白色固体(320mg，49％)。质谱329[M+H]+。
反应流程9，步骤32-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲酰基咪唑-5-甲酸甲酯 用60％w/w氢化钠(44mg)谨慎处理2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(300mg)溶于四氢呋喃(20ml)所得到的溶液，并将该混合物在60℃下加热5min。然后使用冰/水浴将该混合物冷却至-70℃，并用1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷(1.1ml)溶液逐滴处理。1.5h后，再逐滴加入1.1ml的二异丁基氢化铝溶液。再经过2h后，用50％v/v乙酸水溶液(2ml)谨慎处理该反应混合物，然后将该反应混合物温至环境温度。蒸发该混合物，并使残余物分配在乙酸乙酯(20ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间。分离有机相、干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。通过使用乙醚/异己烷(2∶1)作为洗脱剂的快速色谱法纯化产物，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲酰基咪唑-5-甲酸甲酯，其为白色固体(40mg，15％)。质谱299[M+H]+。
反应流程10的实施例
反应流程10，步骤11-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛和3-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛 向60％w/w氢化钠(47mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml)所得到的混悬液中加入5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(250mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)所得到的溶液，并将该混合物在环境温度下搅拌45min。加入苄基溴(16μl)，并再持续搅拌2h。在减压条件下除去二甲基甲酰胺，并使残余物分配在乙酸乙酯(50ml)与水之间。分离有机溶液、干燥(无水硫酸钠)、过滤并在减压条件下蒸发，得到标题化合物、为1∶1的混合物(280mg，84％)。将该混合物直接用于下一步。质谱345[M+H]+反应流程10，步骤21-苄基-1-{1-[1-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲和1-苄基-1-{1-[3-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲 向1-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛和3-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(80mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的混合物中加入1-苄基-3-甲基-1-哌啶-4-基-脲(57mg)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg)并将该混合物在环境温度下搅拌16h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，然后分离有机层、干燥(无水硫酸钠)、过滤并在减压条件下浓缩。使用制备型液相色谱-质谱系统纯化残余物，其中使用YMC-ODSA C-18反相柱，使用15分钟内的梯度洗脱。在t＝0min时，A＝95％，B＝5％，在t＝15min时，A＝5％，B＝95％(A＝水/0.1％甲酸；B＝90％甲醇/10％水/0.1％甲酸)。该步骤得到1-苄基-1-{1-[3-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲(Rt＝4.08min，9mg，7％)和1-苄基-1-{1-[1-苄基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲(Rt＝6.60min，14mg，11％)，两者均为白色固体。质谱577[M+H]+。
反应流程11的实施例反应流程11，步骤11-苄基-1-[1-(2-碘-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲脲 用碘(150mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液逐滴处理1-苄基-3-甲基-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-脲(200mg)溶于二氯甲烷(20ml)与水(20ml)的混合物所得到的溶液，并在环境温度下搅拌15min。通过添加2M氢氧化钠水溶液将该混合物的pH调节至9，并持续搅拌24h。分离该有机溶液、用水(50ml)洗涤、干燥(无水硫酸镁)、过滤并在减压条件下浓缩。使残余物进行快速层析，其中使用DMAW 240洗脱而得到标题化合物、为白色固体(35mg，12％)。质谱468[M+H]+。
反应流程1-11的其它实施例与相应的质谱数据

实施例I按照常规方式生产下列组成的片剂mg/片活性组分(优选如表1中所列的化合物)100粉状乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁2片重250
实施例II按照常规方式生产下列组成的片剂mg/片活性组分(优选如表1中所列的化合物) 200粉状乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁4片重400实施例III生产下列组成的胶囊mg/胶囊活性组分(优选如表1中所列的化合物) 50结晶乳糖 60微晶纤维素34滑石 5硬脂酸镁1胶囊填充重量150
权利要求
1.通式I的化合物，以及通式I化合物的醚或可水解的酯及其药物上可接受的盐 其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、卤素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′；R6是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-环烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′或SO2R；R和R′彼此独立为氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5个选自下组的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的杂环基、取代的杂环基-C(＝O)-或取代的杂环基-CH(OH)-被1-4个选自下组的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、C1-4-烷氧基、卤素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、杂环基、取代的杂环基、杂环基-C(＝O)-、取代的杂环基-C(＝O)-、杂环基-CH(OH)-、取代的杂环基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5个选自下组的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的杂环基、取代的杂环基-C(＝O)-或取代的杂环基-CH(OH)-被1-4个选自下组的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-环烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′或SO2R，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此独立为氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5的取代基取代，取代的杂环基被1-4个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R7和R8彼此独立为氢或C1-4-烷基。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基或杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5个选自下组的取代基取代的芳基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；和其中取代的芳基指的是被1-5个取代基取代的芳基，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、CO2R或芳基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5个选自下组的取代基取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、芳基、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基；其中取代的芳基和取代的杂环基指的是被下列基团取代的芳基和杂环基C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-12-烷基。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基团取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、杂环基、取代的苯基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的杂环基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自C3-8-环烷基、苯基、杂环基、取代的苯基和取代的杂环基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的杂环基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-12-烷基。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、卤素、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、NO2、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基苯基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基和被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基苯基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、卤素、C1-4-烷基或被1-3个卤素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-12-烷基。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-8-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3个氟取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基和被1-3个氟取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-4-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3个氟取代的C1-4-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基和被1-3个氟取代的C1-4-烷基；R6是氢、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-12-烷基。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、烯丙基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-6-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-2-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-2-烷基或被1-3个氟取代的C1-2-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基和被1-3个氟取代的C1-2-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，这些取代基选自C1-2-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-2-烷基和被1-3个氟取代的C1-2-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-7-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-7-烷基、取代的C1-2-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基和被1-3个氟取代的C1-2-烷基；R6是氢、C1-7-烷基或取代的C1-2-烷基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-7-烷基。
8.如权利要求1一7中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、烯丙基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基C3-6-环烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基团取代C1-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-烷基或被1-3个氟取代的C1-烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-烷氧基、氯、C1-烷基和被1-3个氟取代的C1-烷基；R2和R3彼此独立为氢、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自下组的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，取代的杂环基指的是被1-4个取代基取代的杂环基，而这些取代基选自C1-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-烷基和被1-3个氟取代的C1-烷基；X是S或O；A选自下列基团 和 其中R4是氢、C1-4-烷基、CO2R或苯基；R5是氢、C1-4-烷基、取代的C1-烷基、卤素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5个取代基取代，这些取代基选自C1-烷氧基、氯、C1-烷基和被1-3个氟取代的C1-烷基；R6是氢、C1-5-烷基或取代的C1-烷基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3个选自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此独立为氢或C1-4-烷基。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中X是O。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中A是A1。
11.如权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中A是A2。
12.如权利要求1中所述的化合物，该化合物是1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；3-甲基-1-[1-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-1-苯脲；3-甲基-1-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-1-苯脲；1，1-二甲基-3-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-3-苯脲；1-苄基-3-甲基-1-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]脲；1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-苯脲；1-[1-[[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；3-甲基-1-苯基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-[1-[[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；1-[1-[[2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；1-苄基-3-甲基-1-[1-[[5-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；3-甲基-1-苯基-1-[1-[[5-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-苯基硫脲；1-苄基-3-甲基-1-[1-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-1-[1-[(2-碘-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-烯丙基-1-[1-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(4-硝基苄基)脲；1-[1-[(2-苯甲酰基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-1-苄基-3-甲脲；1-苄基-1-[1-[[2-[(RS)-(羟基)(苯基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-苄基-1-[1-[[1-苄基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-苄基-1-[1-[[3-苄基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1，3-二甲脲；1-丁基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-环己基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基-4-哌啶基]-3-甲脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基)-3-甲基-1-(2-苯乙基)脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-(3-苯基丙基)脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲脲；1-(4-氯苄基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]脲；1-苄基-3-乙基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-丙脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-苯脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-三氟甲基-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基-4-哌啶基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1，3-二苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]4-哌啶基]脲；1-苄基-3-环己基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-3-叔丁基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(2-苯基乙基)脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(3-苯基丙基)脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-(2，4，6-三甲氧基苄基)-3-甲脲；1-烯丙基-1-[1-[[1-(2-氯苯甲酰基)-4(R)-苯基-3(R)-吡咯烷基]甲基]-哌啶-4-基]-3-(4-硝基苄基)脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(3，4-二甲基苯基)脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基-4-哌啶基]-3-(3，5-二甲基苯基)脲；1-苄基-3-(2-氯苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-3-(3-氯苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-3-(4-氟苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；1-苄基-3-(4-氰基苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(4-硝基苯基)脲；1-苄基-3-(3-溴苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-苄基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-[1-[[2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；5-[[4-(1-苄基-3-甲基脲基)哌啶子基]甲基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯；1-苄基-1-[1-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-4-哌啶基]-3-苯脲；1-甲基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-脲；1-乙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-丙基-脲；1-异丙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-烯丙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-脲；1-异丁基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-叔丁基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-环丙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-环丙基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-环丁基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-环戊基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-环己基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-(2-三氟甲基-苯基)-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-(4-三氟甲基-苯基)-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(4-三氟甲基-苄基)-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-吡啶-4-基-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-吡啶-3-基-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-吡啶-3-基甲基-脲；1-苄基-3，3-二乙基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-苄基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1，3-二苄基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-苄基-3-环丙基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-苄基-1-[1-(2-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-脲；1-苄基-3-甲基-1-[1-(5-甲基-2-苯基氨基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-脲；1-苄基-1-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲；1-苄基-1-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲，1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；3-(4-氨基-苯基)-1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；4-(3-苄基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲基)-苯甲酸；4-(3-苄基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲基)-苯甲酸甲酯；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-吡啶-4-基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-吡啶-2-基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-哒嗪-3-基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-哒嗪-4-基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-噻吩-2-基-脲；1-苄基-3-呋喃-2-基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-苄基-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-4-基甲基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基甲基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲；1-苄基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲；1-苄基-3-(1-甲酰基-哌啶-4-基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(2，4-二氯-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(2-氯-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(2-甲氧基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(2-甲基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(3，5-二氯-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(3，4-二氯-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲，1-(3-甲基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(4-甲基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(3-硝基-苄基)-3-苯脲；1-(4-二甲基氨基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(4-硝基-苄基)-3-苯脲；1-(2，4-二甲基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(4-氨基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；4-(1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯基-脲基甲基)-苯甲酸甲酯；1-(4-甲磺酰基-1-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-联苯基-3-基甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-联苯基-2-基甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-[1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(4-苯氧基-苄基)-3-苯脲；1-联苯基-4-基甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(4-氰基-苄基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-苄基-3-甲基-1-[1-(5-甲基-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-脲；1-苄基-1-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲；1-环戊基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；或1-苄基-3-(4-碘-苯基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲。
13.通式I-a化合物的制备方法， 该方法包括下列步骤使通式VI的化合物与下列化合物反应，其中通式VI的结构式如下 a)式A-CHO的甲醛，其中A如通式I中所定义；且随后用还原剂还原反应产物；或b)式A-CH2Hal的亚甲基卤化物，其中R1、R2、R3、A和X如通式I中所定义，且Hal是Cl、Br或I。
14.通式I-a化合物的制备方法， 该方法包括下列步骤使通式X的化合物与下列化合物反应，其中通式X的结构式如下 a)式X＝CCl2的光气或硫光气，从而得到通式XI的化合物 且随后使通式XI的化合物与HNR2R3反应；或b)通式XXIV的化合物， 并进一步使获得的通式I-b的化合物与R3-Hal反应，其中通式I-b的结构式如下 其中R1、R2、R3、A和X如对通式I化合物所定义且Hal是氯或溴。
15.如权利要求1-12中任意一项所定义的化合物，用于治疗人或动物体。
16.如权利要求1-12中任意一项所定义的化合物在制备用于治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的应用。
17.如权利要求1-12中任意一项所定义的化合物，用于治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病。
18.一种药物组合物，包括药物有效量的权利要求1-12中任意一项所定义的化合物或其药物上可接受的盐，以及如果需要的药物惰性载体。
19.权利要求18的药物组合物，用于治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病。
20.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及新氨基哌啶衍生物、其制备方法、药物组合物和这类化合物在药物中的应用。通式(I)的化合物特别通过阻断病毒包膜蛋白gp120与细胞表面上趋化因子受体的相互作用来预防人免疫缺陷病毒(HIV)进入细胞。因此，或单独或与其它HIV病毒复制抑制剂或与药物强化剂联用，本发明的化合物可以有利地用作治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的治疗剂。本发明公开了一般通式(I)的化合物，其中R
文档编号C07D417/14GK1500086SQ02807803
公开日2004年5月26日 申请日期2002年3月21日 优先权日2001年3月30日
发明者C·D·埃德林, C D 埃德林, S·雷德绍, 律, D 史密斯, I·E·D·史密斯, D·S·沃尔特, 沃尔特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司