治疗心脏和代谢紊乱的主环取代的甲状腺受体拮抗物的制作方法

专利名称：治疗心脏和代谢紊乱的主环取代的甲状腺受体拮抗物的制作方法
技术领域：
本发明涉及属于甲状腺受体配体的新颖化合物，特别是属于拮抗物的新颖化合物，本发明还涉及在治疗心脏和代谢紊乱中使用上述化合物的方法，例如心律不齐、甲状腺毒症、临床症状不明显的甲状腺机能亢进和肝脏疾病。
背景技术：
核激素受体包含一类细胞内的，主要是配体调节的转录因子，该转录因子包括甲状腺激素受体。甲状腺激素在哺乳动物的生长、发育和体内平衡中发挥了意义深远的作用。它们在肠、骨骼、心肌、肝和中枢神经系统中调节重要基因，并影响整个新陈代谢速率、胆固醇和甘油三酯水平、心速，影响心情和整个幸福感。
TRα和TRβ是甲状腺激素受体的两种主要亚型，由两种不同基因表达得到。示差RNA加工过程导致每个基因至少形成两种同种型。TRα1、TRβ1和TRβ2同种型结合甲状腺激素并作为配体调节的转录因子。TRα2同种型在垂体和中枢神经系统的其它部分中很普遍，它不结合甲状腺激素，在许多环境内作为转录阻抑物。在成人体内，TRβ1同种型在大部分组织中是最普遍的形式，尤其是在肝和肌肉中。TRα1同种型也分布广泛，尽管它的水平通常低于TRβ1同种型的水平。发育中的身体数据表明甲状腺激素对心脏，特别是对心速和心律的许多或大部分影响通过TRα1同种型介导，而大部分激素对肝、肌肉和其它组织的作用更多地通过受体的β形式介导。受体的α同种型被认为是心脏速率的主要影响力的原因是(i)在对甲状腺激素的一般性抗性综合症中心动过速十分常见，该激素中存在有缺陷的TRβ同种型，并导致T4和T3的高循环水平；(ii)在只有TRβ基因双缺失的患者中观察到心动过速(Takeda等，J.Clin.Endrocrinol.&Metab.1992，74，49)；(iii)一个TRα基因(不是β基因)双剔除的老鼠与对照老鼠相比表现出心搏徐缓和潜在动作延长(甲状腺激素受体在老鼠中的功能D.Forrest和B.Vennstrm，Thyroid，2000，10，41-52)；(iv)人心肌TRs的蛋白质印迹分析显示了TRα1、TRα2和TRβ2蛋白的存在，但没有TRβ1蛋白。
如果上述迹象是正确的，α选择性甲状腺激素受体拮抗物选择性地与心脏互相作用将提供一种有吸引力的、可供选择的心脏相关功能紊乱的治疗方法，如房性和室性心律不齐。
房性纤维性颤动(AF)是在初级医疗实践中遇见的持续心律不齐的最常见类型，它在老年患者中更加显著地常见，因此反映了随年龄AF阈值的下降。根据Vaughan-Williams分类，AF的药理治疗包括下列种类的抗心律不齐药(i)种类I如达舒平和氟卡胺(钠通道阻断药)；(ii)种类III如乙胺碘呋酮(钾通道阻断药，延长极化恢复)；(iii)种类IV如戊脉安和硫氮酮(钙通道阻断药)。许多患者做电心律转变将房性纤维性颤动转变为窦性心律。应当注意现在的治疗有药物性心律失常的风险，抗心律不齐的药物经常部分地有不足功效，因为有效剂量被副作用所限制。
室性心律不齐，特别是持续室性心动过速(VT)和室性纤维性颤动(VF)是与心脏病发作有关的主要死因。从历史上看，三种抗心律不齐药剂种类I药剂、β肾上腺素阻断药(种类II)、乙胺碘呋酮和甲磺胺心定在心脏病患者中通过预防VT/VF的发生，对减少死亡率发挥了最好的作用。
CAST(心律不齐抑制试验，N.Engl.J.Med.，321(1989)406-421)和它的后继者SWORD(口服D-甲磺胺心定试验的存活者，1994)的结果产生了许多对种类I药剂和甲磺胺心定的关注。种类I药剂被发现在有突发心脏病死亡危险的患者群众中没有减少死亡率。对部分病人，种类I药剂甚至被证明提高了死亡率。当与使用安慰剂相比，甲磺胺心定被证明在患者中提高了死亡率后，SWORD试验被中止。这些结果的后果是可植入去纤颤器和外科切除的使用增加，以及趋势是发展高度特效的种类III药剂。这些通道阻断药中的部分由于药物性心律不齐的副作用而退出了临床应用，这一领域保持着高度争议。在这种情况下，应当注意到，尽管乙胺碘呋酮具有复杂的药效学、作用模式(乙胺碘呋酮不被认为是纯的种类III药剂)和众多副作用，它现在被许多人认为在控制房性和室性心律不齐中是最有效的药物。
甲状腺毒症是组织容易受到循环甲状腺激素、甲状腺素(3，5，3’，5’-四碘-L-甲状腺原氨酸，或T4)和三碘甲状腺原氨酸(3，5，3’-三碘-L-甲状腺原氨酸，或T3)的升高水平的影响所导致的临床综合症。临床上，这种状态经常表现出体重减轻、代谢亢进、血清LDL水平降低、心律不齐、心力衰竭、肌肉无力、绝经后妇女骨质损失和焦虑。在大多数情况下，甲状腺毒症归因于甲状腺机能亢进，该术语描述甲状腺分泌过多甲状腺激素所导致的功能紊乱。甲状腺机能亢进理想治疗方式是消除它的起因。然而，这在更普遍的产生甲状腺过多分泌的疾病中是不可能的。目前，甲状腺机能亢进的治疗通过抑制甲状腺激素的合成或释放来减少它的过多产生，或通过手术或放射碘来切除甲状腺组织。
抑制甲状腺激素合成、释放或T4向T3的外周转化的药物包括抗甲状腺药物(thionamides)、碘化物、碘化了的对照药物、高氯酸钾和糖皮质激素。抗甲状腺药物例如甲硫咪唑(MMI)、甲元平和丙基硫氧嘧啶(PTU)的主要作用是抑制碘化物的有机物形成(organification)和碘酪氨酸的耦合，因而阻止甲状腺激素的合成。当它们既不抑制碘化物传输也不阻断储存的甲状腺激素释放时，甲状腺机能亢进不能得到立即控制，大多数情况下需要2到6周时间。决定甲状腺机能正常的修复速度的因素包括疾病活动、循环甲状腺激素初始水平和甲状腺内激素储备。抗甲状腺药物的严重副作用不太常见。粒性白血球缺乏症是最可怕的问题，已在MMI或PTU治疗中发现。老年患者可能更易受这种副作用影响，但粒性白血球缺乏症可在年轻的年龄段发生，虽然没有象老年这么频繁。药理学剂量的无机碘化物(如Lugol’s溶液或碘化钾饱和溶液，SSKI)降低了自身向甲状腺的传输，从而抑制了碘化物的有机物形成(Wolff-Chaikoff效应)，并迅速阻断T4和T3从腺体的释放。然而，几天或几周后，它的抗甲状腺作用丧失，甲状腺毒症复发或可能恶化。短期的碘化物治疗通常与thionamides药物结合使用，用来做患者的手术准备。碘化物由于能强效抑制甲状腺激素释放，也被用来治疗严重的甲状腺毒症(甲状腺危象)。高氯酸盐通过甲状腺干扰碘化物的累积。胃刺激和毒性反应限制了高氯酸盐在治疗甲状腺机能亢进中的长期使用。高剂量的糖皮质激素抑制了T4向T3的外周转化。在Graves’甲状腺机能亢进中，糖皮质激素显示出通过甲状腺降低T4分泌，但这种作用的功效和持续时间不明。甲状腺机能亢进的外科治疗或放射碘治疗的目的是通过去除或破坏甲状腺组织以减少甲状腺激素的过量分泌。在Graves’疾病和毒性多结节性甲状腺肿中实施了接近全部的或几乎全部的甲状腺切除术。手术前必须恢复甲状腺机能正常。典型的处理方法结合一个疗程的thionamide治疗以恢复和保持甲状腺机能正常，以及手术前服用碘化物约10天以诱导腺体退化。心得安和其它β-肾上腺素拮抗药物在控制心动过速和其它交感神经活动症状时都是有用的。
考虑到一种高亲和ThR拮抗物的作用对ThR受体是竞争性的，原则上该拮抗物恢复甲状腺机能正常的能力快于任何上述的药剂。在切除治疗前，这种药剂可选择性地单独使用或与上述药物结合使用。也可以作为抗甲状腺药物的更安全替代物，特别是在患粒性白血球缺乏症的风险较高的老年患者中。进一步，甲状腺机能亢进能加剧已有的心脏病，并也导致房性纤维性颤动(AF)、充血性心力衰竭或心绞痛的恶化。在老年患者中，经常伴有轻微但持久的血浆甲状腺激素升高，心力衰竭的症状和信号以及并发的AF可能在临床症状中占支配地位，掩盖了该疾病更典型的内分泌症状。

发明内容
根据本发明，所提供的化合物是甲状腺受体配体，并具有如式I所示的通式
或上述化合物药物上可接受的盐，其中R1独立地选自羧酸基(-CO2H)、羧酸酯基(-CO2Rc)、α-羟基羧酸基(-CH(OH)CO2H)、α-氨基羧酸基(-CH(NH2)CO2H)、膦酸基(-PO(OH)2)、磷酰胺酸基(-PO(OH)NH2)、磺酸基(-SO2OH)、异羟肟酸基(-CONHOH)、草氨酸基(-NHCOCO2H)、丙酰胺酸基(-NHCOCH2CO2H)以及它们任一种的生物电子等排等价物；R2和R3可相同或不同，都独立地选自氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，所述的烷基、烯基或炔基可选择性地被1、2或3个相同或不同的卤素原子或它们任一种的生物电子等排等价物取代；R4选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，所述烷基、烯基、炔基可选择性地被1、2或3个相同或不同的卤素原子或它们任一种的生物电子等排等价物取代；X选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2＝CH2-、-CH2＝CH-CH2-、-C＝C-和-C≡C-CH2；R5选自C6-10芳基、C1-9杂芳基和C5-10环烷基，所述芳基、杂芳基、环烃基可选择性地被1、2或3个相同或不同的Rb基团取代；Rb选自卤素、-CN、-CO2H、-CHO、-NO2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基和C2-4炔氧基、C1-4硫代烷基、C2-4硫代烯基、C2-4硫代炔基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O(C1-4)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-4)、-(CH2)n-N(C1-4)2或它们任一种的生物电子等排等价物；Rc选自C1-4烷基或卤代烷基、C2-4烯基或卤代烯基、C2-4炔基或卤代炔基；n为0、1或2；
包括上述变化物的所有可能的立体异构体、药物前体酯形式和放射性形式。
发明详细内容下列定义适用于整个说明书中所使用的术语，除非在特定情况下受到限制。
这里使用的术语“甲状腺受体配体”用来涵盖任一种与甲状腺受体结合的化学物质。该配体可作为拮抗物、激动剂、部分拮抗物或部分激动剂。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“烷基”是指一种无环的、直链或支链的基团，包含1～4个碳，例如被卤素取代的甲基、乙基、丙基和正丁基。当R2和R3选自烷基并被卤素所取代时，优选的基团是-CF3、-CHF2和-CH2F。当烷基被卤素取代得到卤代烷基时，1～3个氢原子优选地被取代。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“烯基”指2～4个碳的直链或支链基团，并至少有一个碳碳双键。优选的为一个碳-碳双键。正链基团的例子有乙烯基、丙烯基、丁烯基和类似物。如上关于“烷基”所述，烯基的直链或支链部分可被卤素取代。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“炔基”指2～4个碳的直链或支链基团，并至少有一个碳碳三键。优选的为一个碳-碳三键。正链基团的例子有乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似物。如上关于“烷基”所述，当存在一个被取代的炔基基团时，炔基的直链或支链部分可被卤素取代。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“环烷基”指饱和环状碳氢基团或部分不饱和环状碳氢基团，该基团独立地含有1～2个碳-碳双键或碳-碳三键。碳氢环包含5～10个碳，包括稠合的环。优选的环烷基包括5～7个碳，如环戊基、环己基和环庚基，它们可选择性地通过可利用的碳被1～3个选自Ra的相同或不同基团所取代。还应认为本发明也包括环烷基环，其中环上的1～2个碳被-O-、-S-或-N-取代，从而形成了一个饱和或部分饱和的杂环。这样环的例子有哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢化吡咯、噁唑烷、噻唑烷、四氢呋喃和四氢噻吩。优选的杂环是5-或6-原子数，与“芳基”和“杂芳基”中一样，该杂环可选择性地在可利用的碳上被取代。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“芳基”指单环或双环的芳香族基团，环部分由6～10个碳组成，包括部分饱和环如2，3-二氢化茚基和四氢化萘基。优选的芳基基团是苯基，可被1～3个选自Rb的相同或不同基团所取代。
这里使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。当卤素选自R3和/或R4时，优选的卤素是溴。
术语“烷氧基”指那些特定碳链长的基团，碳链以直链或支链形状通过氧键连接，如果链中有两个或多个碳，它们可能包括一个双键或三键。烷氧基基团的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和类似物。烷氧基也指其中在可利用的碳上的1～3个氢被氟所取代的基团。当选择烷氧基并被卤素所取代时，优选的基团是-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“硫代”，如“硫代烷基”，指碳-硫-碳键，如果链中有两个或多个碳，则可能包括一个双键或三键。术语“硫代”也可能包括更高的硫氧化态，如亚砜-SO-和砜-SO2-。“硫代烷基”也指其中在可利用的碳上的1～3个氢被卤素所取代的基团。当硫代烷基被卤素所取代时，优选的基团是-SCF3、-SCHF2和-SCH2F。
这里单独或作为另一基团的一部分来使用的术语“杂芳基”指含1～9个碳原子的基团，其中芳香环包括1～4个杂原子，如氮、氧或硫。这种环可与任一个芳基或杂芳基环稠合，并包括可能的N-氧化物。杂芳基基团可选择性地在可利用的碳上被1～3个相同或不同的Rb所取代。
术语“膦酸”和“磷酰胺酸”指以下结构的含磷基团 和 其中R和R’独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“-N(C1-4)2”或“-NH(C1-4)”基团分别指仲胺或叔胺，其中“C”为1，2，3或4个直链或支链的碳。上述定义涵盖的基团包括-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-N(C2-4烯基)2、-NH(C2-4烯基)、-N(C2-4炔基)2、-NH(C2-4炔基)、-N(C1-4烷基)(C2-4烯基)、-N(C2-4烷基)(C2-4炔基)和-N(C2-4烯基)(C2-4炔基)。
同样，术语“-O(C1-4)”指一种烷氧基基团，其中“C”为1，2，3或4个直链或支链的碳。上述定义涵盖的基团包括-O(C1-4烷基)、-O(C2-4烯基)、-O(C2-4炔基)。
术语“生物电子等排等价物”指具有近似相同的分子形状和分子体积的化合物或基团，近似相同的电子分布和表现出相似的物理和生物性质。这种等价物的例子有(i)氟对氢；(ii)氧代对硫代；(iii)羟基对酰胺；(iv)羰基对肟(v)羧酸盐对四唑。这样的生物电子等排取代的例子可在下列文献和示例中找到(i)Burger A.，化学结构和生物活动的关系，Medicinal Chemistry Third ed.，Burger A.ed.；Wiley-Interscience；NewYork，1970，64-80；(ii)Burger，A.，“药物设计中的电子等排性和生物电子等排性”；Prog.Drug Res.1991，37，287-371；(iii)Burger，A.，“药物设计中的电子等排性和生物相似”；Med.Chem.Res.1994，4，89-92；；(iv)Clark R D，Ferguson A M，Cramer R D，“生物电子等排性和分子多样性”，Perspect.Drug Discovery Des.1998，9/10/11，213-224；(v)KoyanagiT，Haga T，“农用化学品中的生物电子等排性”，ACS Symp.Ser.1995，584，15-24；(vi)Kubinyi H，“分子相似性，part 1.化学结构和生物活动”，Pharm.Unserer Zeit 1998，27，92-106；(vii)Lipinski C A.；“药物设计中的生物电子等排性”；Annu.Rep.Med.Chem.1986，21，283-91；(viii)Patani G A，LaVoie E J，“生物电子等排性药物设计中的合理方法”，Chem.Rev.(Washington D.C.)1996，96，3147-3176；(ix)Soskic V，Joksimovic J，“在新的多巴胺能的/血清素激活的配体设计中的生物电子等排方法”，Curr.Med.Chem.1998，5，493-512(x)Thomber C W，“药物设计中的电子等排性和分子修饰”，Chem.Soc.Rev.1979，8，563-80。
分子式I的化合物可以表现为盐的形式，特别是可药用盐。有至少一个酸性基团(如-COOH)的化合物能与碱形成盐。与碱形成的合适的盐有例如金属盐，如碱金属或碱土金属盐，诸如钠、钾或镁盐，或与氨水或有机胺形成的盐，如吗啉、硫代吗啉、哌啶、四氢化吡咯、单、双或三低级烷基胺，诸如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺，或单、双或三羟基低级烷基胺，诸如单、双或三乙醇胺。相应的内盐可进一步生成。也包括那些不适合药用、但能使用的盐，例如在分离或纯化游离式I化合物或其可药用盐时使用。优选的含一个酸性基团的式I化合物的盐包括钠、钾和镁盐及可药用有机胺。
有至少一个碱性中心(例如哌啶中的-NH-)的式I化合物也能形成酸性加成盐。它们可与下列酸形成如与强无机酸，诸如硫酸、磷酸或氢卤酸等无机酸；如与强有机羧酸，诸如有1～4个未取代或取代(如被卤素)的碳原子的链烷羧酸，例如醋酸，诸如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，诸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，诸如氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸)、安息香酸；如与有机磺酸，诸如未取代或取代(如被卤素)的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或p-甲苯磺酸。相应的酸性加成盐也可形成，如果需要，上述盐又可存在一个碱性中心。也包括那些不适合药用、但能使用的盐，例如在分离或纯化游离化合物I或其可药用盐时使用。优选的含一个碱性基团的式I化合物的盐包括一氢氯化物、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
分子式I中的酸性中心(如-COOH)部分能形成“药物前体酯形式”，即本领域所熟知的例如新戊酰甲基(pivaloyloxymethyl)或二氧杂环戊烯甲基(dioxolenylmethyl)。这些药物前体酯在权威性参考书目中有描述，例如在“医学化学实践”，C.G.Wermuth编，Academic Press，1996(和这里包含的参考书目)中Camille G.Wermuth等写的第31章中。
本发明的化合物可以是“立体异构体”，它含有一个或多个不对称中心，能以外消旋物、单个对映体、单独的非对映异构体的形式，与所有可能的异构体以及上述物质的混合物一起存在，所有的这些都在本发明范围内。
本发明的一个实施例是根据式I提供的化合物，其中R1选自羧酸基(-CO2H)、α-羟基羧酸基(-CH(OH)CO2H)、α-氨基羧酸基(-CH(NH2)CO2H)。
本发明的另一个实施例中，根据式I提供的化合物中R3是溴。
本发明的另一个实施例中，根据式I提供的化合物中R4是异丙基。
本发明的另一个实施例中，根据式I提供的化合物中R5是C6芳基或C1-5杂芳基。
本发明的另一个实施例中，根据式I提供的化合物中R1为羧酸基(-CO2H)，X为-C＝C-。
本发明的一个优选实施例中，根据式I提供的化合物中R1为羧酸基(-CO2H)，R2和R3为溴，R4是异丙基，R5是C6芳基或C1-5杂芳基。
根据式I的特别优选化合物包括3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]安息香酸(E1)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E2)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E3)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E4)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡嗪基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E5)；
3-(3，5-二溴-4-{3-[(E)-2-(4-二甲基氨甲苯基)乙烯基]-4-羟基-5-异丙基-苯氧基}苯基)丙酸(E6)；3-(3，5-二溴-4-{4-羟基-3-异丙基-5-[(E)-2-(4-甲基噻唑基-5-)乙烯基]苯氧基}-苯基)丙酸(E7)；4-((E)-2-{5-[2，6-二溴-4-(2-羧乙基)苯氧基]-2-羟基-3-异丙基苯基}乙烯基)安息香酸(E8)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}丙酸(E9)；3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-丙酸(E10)；3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-(E)-苯乙烯基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸(E11)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(E12)；3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸(E13)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(E14)；和上述化合物的可药用盐和立体异构体。
本发明化合物是甲状腺受体拮抗物或部分激动剂，优选地为α选择性的。它们都被认为在医疗中是有用的。特别是，它们在预防、抑制或治疗一种依赖T3调节基因表达或与代谢功能紊乱相关的疾病中被认为是有用的。这种疾病的例子是心脏相关的功能紊乱，如心律不齐(房性和室性心律不齐)，特别是房性纤维颤动和室性心动过速及纤维颤动。本发明的化合物对于治疗甲状腺毒症也是有用的，特别是对老年患者、临床症状不明显的甲状腺机能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱的治疗。
本发明化合物也可以是具有优先肝活性的T3拮抗物，在改善不同肝疾病临床疗程的医学治疗中是有用的，这些肝疾病包括酒精中毒引起的肝病、病毒所致的肝病(A，B，C，D，E型肝炎)和免疫力引起的肝病。T3拮抗物在肝脏中有主要活性，因此有优先肝活性，在身体其它部位具有最小活性以减少与治疗有关的副作用。人们知道诱导循环甲状腺激素的不正常低水平状态(甲状腺机能减退)对于治疗肝硬化/纤维化之类的肝病是有益的。然而，对肝疾病而言诱导甲状腺机能减退不是一种被接受的疗法。主要原因是由于甲状腺的T4生产被阻断，目前可用的诱导甲状腺机能减退的方法不可避免地导致一种普遍的甲状腺机能减退状态。通常，系统的甲状腺机能减退引起许多不可接受的临床症状例如黏液水肿、抑郁和便秘等。同样，从治疗开始到甲状腺机能减退的发作时间非常明显，并且相当长，代表性的为几个月。T3-受体拮抗物也诱导甲状腺机能减退，但比标准的治疗方法快得多。T3-受体拮抗物主要累积在肝脏中，并使身体免于受到普遍甲状腺机能减退的有害影响。所以本发明化合物可被用来治疗某些肝脏疾病，例如慢性酒精中毒、急性肝炎、慢性肝炎、C型肝炎引起的肝脏硬化以及肝纤维化。
本发明化合物还可被用来治疗某些皮肤功能失调或疾病，例如为瘢痕瘤、糙皮病、扁平苔癣、鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier’s病、湿疹、氯痤疮、遗传性过敏皮炎、糠疹、多毛症和皮肤疤痕。在治疗上述的皮肤功能失调或疾病中，本发明化合物也可与一种类视黄醇或维生素D类似物结合使用。
本发明包括含一种或多种上述化合物和一种可药用载体的药物组合物，以及一种制备药物组合物的方法，所述的药物组合物包括将任一种上述化合物和一种可药用载体相结合。
本发明的另一个实施例是一种治疗、抑制或预防一种哺乳动物内依赖T3调节基因表达或与代谢紊乱有关的疾病的方法，所述的方法通过给该哺乳动物服用一种治疗有效剂量的任一种上述化合物或药物组合物来治疗。所述的疾病可以是与心脏有关的功能失调，例如心律不齐(房性和室性心律不齐)，特别是房性纤维性颤动、室性心动过速和纤维性颤动，尤其是对老年患者、临床症状不明显的甲状腺机能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱的治疗。
本发明还包括一种治疗、抑制或预防某些皮肤功能失调或疾病的方法，所述的皮肤功能失调或疾病例如瘢痕瘤、糙皮病、扁平苔癣、鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier’s病、湿疹、氯痤疮、遗传性过敏皮炎、糠疹、多毛症和皮肤疤痕。在治疗上述的皮肤功能失调或疾病中，本发明化合物也可与一种类视黄醇或维生素D类似物结合使用。
本发明包括任一项上述的化合物在制备一种药物中的应用，所述的药物用来治疗、抑制或预防一种依赖T3调节基因表达或与代谢紊乱有关的疾病。更进一步，本发明还包括任一项上述的化合物在制备一种药物中的应用，所述的药物用来治疗和/或预防与心脏有关的功能紊乱，例如心律不齐(房性和室性心律不齐)，特别是房性纤维性颤动、室性心动过速和纤维性颤动，尤其是对老年患者、临床症状不明显的甲状腺机能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱的治疗。
本发明的进一步例证是任一项上述的化合物在制备一种药物中的应用，所述的药物用来治疗、抑制或预防某些皮肤功能失调或疾病，例如瘢痕瘤、糙皮病、扁平苔癣、鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier’s病、湿疹、氯痤疮、遗传性过敏皮炎、糠疹、多毛症和皮肤疤痕。在治疗上述的皮肤功能失调或疾病中，本发明化合物也可与一种类视黄醇或维生素D类似物结合使用。
本发明的化合物可以下列口服剂型来服用片剂、胶囊(每一种可包括缓释或定时释放的配方)、丸剂、散剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬液、糖浆和乳剂。同样地，它们也可以通过以下形式用药静脉内的(大药丸或注射液)、腹膜内的、局部的(如眼药水)、皮下的、肌肉的、或经皮肤的(如药膏)形式，以及所有在药物技术领域内普通技术人员所熟知的使用形式。
使用本发明化合物的剂量情况是根据下列许多因素来选择的包括体型、种族、年龄、体重、性别和病人的体格条件；病情严重程度；用药途径；病人的肾和肝功能；以及所用的特定的化合物或该化合物的盐。一个具有普通技能的医师、兽医或临床医生能很容易地确定并开出预防、对抗或阻止病情发展所需的有效剂量。
本发明用来达到所述的效果时，其口服剂量范围是0.01mg每kg体重每天(0.01mg/kg/day)～100mg/kg/day，优选的范围是0.01mg/kg/day～10mg/kg/day，最优选的范围是0.1～5.0mg/kg/day。口服时，根据患者症状而调整剂量，优选的片剂组成是含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100或500mg活性成分。药剂通常含有大约0.01～500mg活性成分，优选的范围是约1～100mg活性成分。静脉用药情况下，以恒定速度输液时，最优选的剂量是约0.1～10mg/kg/min。为方便起见，本发明的化合物可以将一天的剂量每天用一次，或者将一天的剂量分成2、3或4次使用。此外，本发明优选的化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式用药，或通过经皮途径，使用本领域普通技术人员所熟知的皮肤用药膏形式。以经皮肤传送体系的形式用药时，在整个用药过程中，用药的剂量当然是连续的而不是间断的。
在本发明的方法中，这里详细描述的化合物能形成活性成分，并通常与合适的制药稀释剂、exipients或载体(总的来说，这里指“载体”物质)形成混合物后服用，所述的载体按所需服用的形式(即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆以及类似形式)、并按常规的制药实践来进行适当选择。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服用药，活性的药物组分可以与一种口服的、无毒性的、可药用的、惰性的载体相结合，该载体可以是乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇及类似物。对于液体形式的口服用药，口服的药物组分可以与任一种口服的、无毒性的、可药用的惰性载体相结合，例如乙醇、甘油、水及类似物。此外，当要求或是必需时，混合物中还可加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、凝胶、天然糖如葡萄糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯乙二醇、石蜡及类似物。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠及类似物。崩解剂包括无限制的淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶及类似物。
本发明的化合物也可以用脂质体传送体系的形式用药，例如小单层泡、大单层泡和多层泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂等所形成。
本发明化合物的药物前体包括在本发明范围内。通常，这些药物前体是本发明化合物的官能衍生物，能容易地在体内转化为所需的化合物。所以，在本发明的治疗方法中，术语“服用”包括与明确说明的化合物或未明确说明的化合物一起描述的各种状态的治疗方法，该化合物在给病人服用后在体内转化为特定化合物。选择和制备合适的药物前体衍生物的常规过程已有描述，例如在“药物前体设计(Design of Prodrugs)”书中(H.Bundgaard，Elsevier，1985)。化合物的代谢物包括将本发明化合物引入到生物环境内所产生的活性物质。
式I化合物可通过下列图解所表示的过程来制备。这些反应的反应物和步骤的例子在下文和实施例中。本领域普通技术人员容易理解以下制备过程中的条件和步骤可以变化。本发明化合物可根据以下图解中简述的一般方法以及所述的方法制得。除非另有说明，所有温度均指摄氏温度。这里用的简称见如下解释20-25℃(室温，r.t.)；摩尔当量(equiv.)；二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸乙酯(EtOAc)；四氢呋喃(THF)；固相萃取(SPE)，电雾化质谱(ES/MS)。
步骤1中，在室温下，醚1在苯中区域选择性地被硝酸硝化得到化合物2。然后化合物2在步骤2中被还原得到衍生物3。化合物3重氮化后得到衍生物4。步骤4中，去除化合物4的烷基R6得到衍生物5，衍生物5在步骤5中通过钯催化的交联耦合生成化合物6。
当式I中的X为饱和的烷基链时，衍生物6的氢化作用得到化合物8。可供选择地，衍生物4可在步骤5中通过钯催化的交联耦合生成化合物7。步骤4中去除衍生物7的烷基R6得到化合物6。图解II中描述了这个可供选择的过程。
当式I中R1为羧酸基(-CO2H)、α-羟基羧酸基(-CH(OH)CO2H)、α-氨基羧酸基(-CH(NH2)CO2H)、磺酸基(-SO2OH)、草氨酸基(-NHCOCO2H)或丙酰胺酸基(-NHCOCH2CO2H)时，相应的烷基酯水解生成烷基酸衍生物。
图解I 图解II
实施例以下的例子代表了本发明优选的实施例。然而，它们不以任何方式限制本发明。1H NMR光谱全部与实施例中给定的结构相一致。制备甲基[3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)]安息香酸盐和甲基[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐的合适步骤可在“新颖甲状腺受体配体和方法，Li，Yi-Lin；Liu，Ye；Hedfors，Asa；Malm，Johan；Mellin，Charlotta；Zhang，Minsheng.PCT Int.Appl.，40pp.CODENPIXXD2.WO 9900353 A1990107”中找到。
实施例13，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]安息香酸(E1)(a)将硝酸(0.82mL，65％)逐滴加入到搅拌充分的、含甲基[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]安息香酸盐(2.0mmol，916mg)的苯(150mL)溶液中。所得反应混合物在室温下搅拌1小时后，再用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。分离出有机相，将水相用氯仿(2×20mL)萃取。浓缩合并的有机相，残余物从乙醇溶液(80％)中结晶出来，得到甲基[3，5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)]安息香酸盐912mg(91％)。
(b)70℃下，将含甲基[3，5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)]安息香酸盐(2.82mmol，1.42g)和连二亚硫酸钠(Na2S2O4，85％纯度，2.90g，14.1mmol)的乙醇(150mL，95.5％)溶液中的混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物，向残余物中加入水(50mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)。用乙酸乙酯(5×25mL)萃取混合物，再用溴洗涤合并的有机萃取物，然后放在无水硫酸钠上面干燥并浓缩。将残余物溶解在二乙醚(10mL)中，加入异己烷(30mL)，并将混合物冷却到0℃。将形成的沉淀过滤、收集并干燥。得到甲基[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]安息香酸盐1.23g(92％)。
(c)-15℃下，向剧烈搅拌状态下的甲基[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]安息香酸盐(2.0mmol，946mg)、甲醇(40mL)和盐酸(40mL，37％)的混合物中加入含硝酸钠(3.0mmol，207mg)的水(5mL)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物1小时，然后加入含碘化钾(6.0mmol，996mg)的水(5mL)溶液。搅拌反应混合物30分钟，温度保持在-15℃和-10℃之间。用氯仿(5×25mL)萃取反应混合物。依次用碳酸氢钠饱和水溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤合并的有机萃取物。将有机相放在无水硫酸钠上干燥，然后过滤并浓缩。残余物在乙醇水溶液(80％)中重结晶，得到甲基[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]安息香酸盐874mg(75％)。
(d)70℃下，搅拌甲基[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]安息香酸盐(0.685mmol，400mg)、氢氧化钾(2mL，1N)和乙醇(20mL，95.5％)的混合物达1小时。浓缩反应混合物，用盐酸(5mL，1N)酸化残余物。用氯仿(5×10mL)萃取水相，将合并的有机相放在无水硫酸钠上干燥并浓缩。得到3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)安息香酸，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(e)搅拌状态下，将三氟化硼-甲硫醚(13.7mmol，1.78g)加入到含3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)安息香酸的二氯甲烷(50mL)溶液中。室温下，搅拌所得混合物18小时，然后用水(30mL)处理。分离有机相，用氯仿(4×15mL)萃取水相。浓缩合并的有机萃取物，再用异己烷处理。过滤、干燥所形成的沉淀物，收集得到3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基苯氧基)安息香酸345mg(91％)。
(f)将3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基苯氧基)安息香酸(0.060mmol，33mg)、苯乙烯(0.18mmol，19mg)、三甲基苄基氯化铵(0.060mmol，11mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.003mmo1，3mg)、三乙胺(0.30mmol，30mg)和二甲基甲酰胺(4mL)的混合物放入Heck-瓶中，向混合物中鼓入氮气5分钟。瓶子处于密封状态，混合物在70℃下搅拌18小时。浓缩反应混合物，用盐酸水溶液(2mL，1N)酸化残余物，再用氯仿(4×5mL)萃取。浓缩合并的有机相，残余物在柱(硅胶，氯仿/甲醇9∶1)上纯化，得到3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]安息香酸14mg(44％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20(d，6H，2CH3)，3.13(sept.，1H，CH异丙基)，4.80(宽s，1H，OH)，6.66(s，2H，H-2’和H-6’)，6.91(d，1H，CH双键)，7.10-7.50(m，6H，5H Ph和CH双键)，8.32(s，2H，H-2和H-6)；LC-MS(ES) m/z 533(M+1)，531(M-1)。
实施例23-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E2)(a)用实施例1(a)中描述的方法将甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐硝化，得到甲基-3-[3，5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基]丙酸盐。粗成品无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
(b)用实施例1(b)中描述的方法将甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐还原。粗成品在二乙醚中通过加入浓盐酸溶液被转化为盐酸盐。浓缩反应混合物后，将残余物溶解在甲醇中，加入二乙醚和过量异己烷，得到沉淀。这两个步骤得到甲基-3-(3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)苯基]丙酸氢氯化物760mg(71％)。
(c)用实施例1(c)中描述的方法将甲基-3-(3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)苯基]丙酸氢氯化物(6.23mmol，3.35g)重氮化，得到甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐2.00g(67％)。
(d)用实施例1(d)中描述的方法将甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐(3.27mmol，2.00g)水解，得到3-[(3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸。该粗产品无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(e)用实施例1(e)中描述的方法将3-[(3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸去除甲基，步骤2(d)和2(e)得到3-[(3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基苯氧基)苯基]丙酸1.81g(95％)。
(f)用实施例1(f)中描述的方法将3-[(3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基苯氧基)苯基]丙酸(0.17mmol，99mg)与苯乙烯耦合。得到3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-3-(2-苯乙烯基)-苯氧基]苯基}丙酸71mg(75％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.17(d，6H，J＝6.9Hz)，2.71(t，2H，J＝7.4Hz)，2.97(t，2H，J＝7.4Hz)，3.37(m，1H)，6.65(d，1H，J＝3Hz)，6.84(d，1H，J＝3.0Hz)，6.98(d，1H，16.1Hz)，7.24(m，1H)，7.33(m，2H)，7.51-7.57(m，3H)，7.67(s，2H)；LC-MS(ES) m/z 561(M+1)，559(M-1)。
实施例33-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E3)(a)室温下，将硝酸(16mL，65％)逐滴加入到搅拌状态下的、含甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐(13.2g，27.1mmo1)的苯(400mL)溶液中。室温下4小时后，加入碳酸钠饱和水溶液直至反应混合物的PH值为7-8。分离有机相，用氯仿(50mL)萃取水相。浓缩合并的有机相，残余物在柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯4∶1)上纯化两次。得到甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-5-硝基苯氧基)苯基]丙酸盐10-7g(74％)。
(b)70℃下，搅拌含甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-5-硝基苯氧基)苯基]丙酸盐(11.2g，21.1mmol)和连二亚硫酸钠(18.4g，105.7mmol，85％Na2S2O4)混合物的乙醇(800mL，95.5％)溶液过夜。浓缩反应混合物后，向残余物中先加入碳酸钠饱和水溶液，再加入乙酸乙酯。用溴洗涤有机相一次，再放在硫酸镁上干燥，然后过滤并浓缩。残余物在柱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶2)上纯化，得到甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基)苯基]丙酸盐8.8g(83％)。
(c)保持瓶中温度恒定在-15℃和-20℃之间，向剧烈搅拌状态下的含甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基)苯基]丙酸盐(2.0g，4.0mmol)、甲醇(100mL)和盐酸(100mL，37％)的混合物中逐滴加入含亚硝酸钠(417mg，6.0mmol)的水(15mL)溶液达20分钟。40分钟后，在-15℃下，逐滴加入含碘化钾(22.9mmol，3.8g)的水(15mL)溶液。先将溶液在-15℃和0℃之间保持60分钟，再在0℃和5℃之间保持60分钟。用氯仿(3×70mL)萃取反应混合物，依次用碳酸氢钠饱和水溶液、硫代硫酸钠饱和水溶液和溴洗涤合并的有机相。将有机相放在硫酸镁上干燥，然后过滤并浓缩，得到粗成品甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐(2.2g，92％)。该化合物可直接用于下一步骤。
(d)搅拌状态下，将三氟化硼-甲硫醚(68.6mmol，7.2mL)逐滴加入到含甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]丙酸盐(2.1g，3.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。室温下，在暗处搅拌反应混合物过夜。小心地将混合物倒出在冰水上，分离有机相，用氯仿(50mL)萃取水相一次。将合并的有机相放在硫酸镁上干燥，浓缩后得到粗成品甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基苯氧基)苯基]丙酸盐2.0g。粗成品可直接用于下一步骤。
(e)向含甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基苯氧基)苯基]丙酸盐(586mg，0.98mmol)和三乙胺(0.84mL，5.9mmol)的无水二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，鼓泡通入氮气5分钟，然后加入乙酸钯(22.0mg，0.098mmol)。室温下搅拌5分钟后，加入4-乙烯基吡啶(618.1mg，5.9mmol)，然后将该反应混合物加热至100℃下过夜。反应混合物通过硅藻土垫板过滤，并浓缩滤液。残余物在柱(硅胶，CHCl3/CH3OH梯度从98∶2到95∶5)上纯化，得到甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸盐237mg(42％)。
(f)搅拌状态下，向含甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸盐(4.3mmol，2.47g)的四氢呋喃(100mL)溶液中逐滴加入氢氧化锂(21.6mL，1N)。室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，将残余物与水一起取出，用盐酸(2N)水溶液调节PH至7-8。加入热甲醇溶解沉淀，真空下除去部分水并冷却，分离出一浅黄色固体。过滤得到固体并用冷水洗涤。浓缩母液还可得到部分产物。真空状态下置于五氧化磷上干燥，得到3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸2.05g(85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，6H，J＝6.7)，2.26(t，2H，J＝7.1)，2.80(t，2H，J＝7.1)，3.31(m，1H)，6.53(br d，1H，J＝2.7)，6.82(br d，1H，J＝2.7)，6.95(d，1H，J＝16.3)，7.50(m，2H)，7.60(s，2H)，7.84(d，1H，J＝16.3Hz)，8.48(m，2H)；LC-MS(ES) m/z 559.9(M-1)。
实施例43-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E4)向含甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基)苯基]丙酸盐(15.5mg，0.026mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)溶液中，依次加入2-乙烯基吡啶(0.13mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)溶液、三乙胺(0.018mL，0.13mmol)和乙酸钯(0.6mg，0.0026mmo1)。所得反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土塞过滤。真空下浓缩洗提液，残余物在硅胶SPE柱(0.5g/3mL)上纯化，用梯度混合物洗提，开始用n-庚烷/乙酸乙酯99∶1，最后用更强的洗提液。收集并浓缩含产物的部分，将残余物溶解在四氢呋喃(25mL)中。加入LiOH(1N，0.25mL)，室温下搅拌所得混合物达16小时。然后在SCX(苯磺酸硅烷)SPE柱(0.5g/3mL)上用甲醇或三乙胺(10％的甲醇溶液)作洗提液中和反应混合物。浓缩滤液后，粗产品在硅胶SPE柱(0.5g/3mL)上纯化，用梯度混合物洗提，开始用二氯甲烷/甲醇99∶1，最后用更强的洗提液。真空下收集并浓缩含产物的部分，得到3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸1.11mg(8.2％)。LC-MS(ES) m/z 560(M-1)。
实施例53-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡嗪基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E5)将2-乙烯基吡嗪(0.13mmol)与甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基)苯基]丙酸盐(15.5mg，0.026mmol)耦合，然后用实施例4中描述的过程脱保护。得到3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡嗪基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸1.0mg(6.8％)。LC-MS(ES) m/z 561(M-1)。
实施例63-(3，5-二溴-4-{3-[(E)-2-(4-二甲基氨甲苯基)乙烯基]-4-羟基-5-异丙基-苯氧基}苯基)丙酸(E6)将二甲基(4-乙烯基苄基)胺(0.13mmol)与甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基)苯基]丙酸盐(15.5mg，0.026mmol)耦合，然后用实施例4中描述的过程脱保护。得到3-(3，5-二溴-4-{3-[(E)-2-(4-二甲基氨甲苯基)乙烯基]-4-羟基-5-异丙基-苯氧基}苯基)丙酸0.47mg(2.9％)。LC-MS(ES) m/z 616(M-1)。
实施例73-(3，5-二溴-4-{4-羟基-3-异丙基-5-[(E)-2-(4-甲基噻唑基-5-)乙烯基]苯氧基}-苯基)丙酸(E7)将5-乙烯基-4-甲基噻唑(0.13mmol)与甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基)苯基]丙酸盐(15.5mg，0.026mmol)耦合，然后用实施例4中描述的过程脱保护。得到3-(3，5-二溴-4-{4-羟基-3-异丙基-5-[(E)-2-(4-甲基噻唑基-5-)乙烯基]苯氧基}-苯基)丙酸2.6mg(17％)。LC-MS(ES)m/z 580(M-1)。
实施例84-((E)-2-{5-[2，6-二溴-4-(2-羧乙基)苯氧基]-2-羟基-3-异丙基苯基}乙烯基)安息香酸(E8)将4-乙烯基安息香酸(0.13mmol)与甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基)苯基]丙酸盐(15.5mg，0.026mmol)耦合，然后用实施例4中描述的过程脱保护。得到4-((E)-2-{5-[2，6-二溴-4-(2-羧乙基)苯氧基]-2-羟基-3-异丙基苯基}乙烯基)安息香酸2.4mg(15％)。LC-MS(ES) m/z603(M-1)。
实施例93-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}丙酸(E9)(a)向含甲基{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}丙酸盐(204mg，0.35mmol)(如实施例3(e)中所述过程制备得到)的乙酸乙酯溶液(12mL)中，加入PtO2(8mg，0.04mmol)。在室温下(1atm.)过夜发生氢化反应。快速色谱(flashchromatography)(己烷/EtOAc 50∶50-30∶70)得到呈浅黄色固体的3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}丙酸盐130mg(64％)。
(b)搅拌状态下，向含3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}丙酸盐(125mg，0.22mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入氢氧化锂(1mL，1N)。反应物在室温下搅拌2.5小时。浓缩后，加入水(5mL)，用1MHCl(aq.)调节PH至7。然后沉淀出的固体被过滤，接着用冷水洗涤，并干燥得到呈浅黄色固体的3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}丙酸95mg(77％)。1H NMR(CD3OD)δ1.20(d，6H)，2.70(m，2H)，2.95(br s，6H)，3.30(m，1H)，6.05(s，1H)，6.60(s，1H)，7.20(br s，2H)，7.60(s，2H)，8.30(br s，2H)。MS(ES)m/z 564(M+1)。
实施例103-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-丙酸(E10)
(a)将含甲基3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基-苯氧基)-苯基]丙酸盐(500mg，0.84mmol)(如实施例3(d)中所述过程制备得到)、二异丙基乙胺(320mg，2.48mmol)和氯化锂(40mg，0.94mmol)的无水DMF(15mL)溶液用氮气脱气5分钟，接着加入乙酸钯(19mg，0.08mmol)。室温下搅拌5分钟后，用注射器加入苯乙烯(260mg，2.50mmol)，然后将反应混合物加热至75℃并过夜。将反应混合物挥发至干燥，并通过快速色谱(flash chromatography)(己烷/EtOAc 80∶20)纯化，得到甲基3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)-苯氧基)-苯基]丙酸盐450mg(94％)。
(b)向含甲基3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)-苯氧基)-苯基]丙酸盐(160mg，0.28mmol)的乙酸乙酯溶液(6mL)中，加入PtO2(8mg，0.04mmol)。反应混合物在室温下(1atm.)过夜进行氢化反应，然后过滤并浓缩。粗产品在下一步骤中直接水解。
(c)搅拌状态下，向含甲基3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]丙酸盐(150mg，0.26mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入氢氧化锂(1mL，1N)。反应物在室温下搅拌4小时。浓缩后，加入水(5mL)，用1MHCl(aq.)调节PH至7。粗产物被浓缩至干，并通过快速色谱(flash chromatography)(己烷/EtOAc 50∶50)纯化，得到3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-丙酸102mg(65％，两步)。1H NMR(CD3OD)δ(d，6H)，2.64(t，2H)，2.81-2.94(m，6H)，3.30(m，1H)，6.14(d，1H)，6.48(d，1H)，7.07-7.22(m，5H)，7.52(s，2H)。MS(ES)m/z 563(M+1)。
实施例113-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-(E)-苯乙烯基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸(E11)
(a)室温下，向含二(3-异丙基-4-甲氧基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(5.75g，11.3mmol)和青铜(1g)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中缓慢加入含甲基3，5-二溴-4-羟基安息香酸盐(2.5g，7.1mmol)和三乙胺(1.2mL)的二氯甲烷(20mL)溶液。混合物搅拌过夜，挥发至干，并通过快速色谱(flash chromatography)(己烷/EtOAc 9∶1，然后用己烷/EtOAc 6∶4)，得到呈白色固体的甲基3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐3.35g(94％)。
(b)室温下，向搅拌状态下的、含甲基3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐(3.15g，6.3mmol)的苯溶液(95mL)中逐滴加入亚硝酸(3.7mL，65％)。搅拌过夜后，用碳酸氢钠饱和水溶液调节反应混合物的PH至7。分离有机相，用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。浓缩合并的有机萃取液，残余物用快速色谱(flash chromatography)(CH2Cl2/MeOH 99∶1)纯化，得到定量产量的、呈黄色固体的甲基3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐。
(c)向含甲基3-[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐(3.4g，6.2mmol)的乙醇(235mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(5.5g)。反应混合物在70℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，向残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取，再用溴(100mL)洗涤有机萃取液，经干燥(MgSO4)、过滤和浓缩得到残余物，将该残余物通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH 99∶1，然后用CH2Cl2/MeOH 75∶25)纯化，得到甲基3-[4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-羟基-丙酸盐2.75g(86％)。
(d)保持反应烧瓶中温度在-15℃和-20℃之间，向剧烈搅拌状态下的含甲基3-[4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-羟基-丙酸盐(2.15g，4.15mmol)、甲醇(100mL)和盐酸(100mL，37％)水溶液的混合物中逐滴加入含亚硝酸钠(0.43g，6.3mmol)的水(20mL)溶液达20分钟。40分钟后，在-15℃下，慢慢加入含碘化钾(23.5mmol，3.9g)的水(15mL)溶液。先将反应混合物在-15℃和0℃之间保持60分钟，再在0℃和5℃之间保持1小时。用二氯甲烷(3×100mL)萃取反应混合物，依次用碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)、硫代硫酸钠饱和水溶液(100mL)和溴(150mL)洗涤合并的有机相。经干燥(MgSO4)、过滤和浓缩后，粗成品通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH 99∶1)纯化，得到呈褐色油状的甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸盐1.5g。
(e)室温下，向搅拌状态下的、含甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸盐(1.95g，3.1mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中缓慢加入三氟化硼-甲硫醚(6.6mL)。反应混合物置于暗处搅拌过夜。小心地将反应混合物倒出在冰水上，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机相放在硫酸镁上干燥，过滤并挥发至干。粗产品溶解在甲醇(7mL)中，加入浓盐酸(12N，0.19mL)，然后在室温下搅拌混合物达20小时。在浓缩反应混合物后，残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)洗涤。用二氯甲烷(30mL)萃取水相，用饱和溴(40mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。快速色谱(己烷/EtOAc 70∶30)硅胶柱上得到呈褐色油状的甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸盐1.47g(77％)。用EtOAc、CH2Cl2和己烷的混合物将该化合物重结晶以进一步纯化，得到白色固体，该固体量大约是从快速色谱上得到的量的80％。
(f)将含甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-碘-5-异丙基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸盐(380mg，0.62mmol)、二异丙基乙胺(0.32mL，1.86mmol)和氯化锂(26mg，0.62mmol)的无水DMF(15mL)溶液用氮气脱气5分钟，接着加入乙酸钯(29mg，0.13mmol)。室温下搅拌5分钟后，用注射器加入苯乙烯(0.21mL，1.86mmol)，然后将反应混合物加热至80℃并过夜。将反应混合物挥发至干，并通过快速色谱(己烷/EtOAc 70∶30)纯化，得到呈无色油状的甲基3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐350mg(96％)。
(g)向含3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐(80mg，0.14mmol)的THF(3mL)溶液中加入氢氧化锂(0.7mL，1N)。混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后在真空状态下被浓缩。残余物溶解在水(2mL)中，用1MHCl调节PH至7。通过过滤收集沉淀物，然后水洗并干燥，得到呈无色油状的3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸30mg(38％)。1H NMR(CD3OD)δ1.2(d，6H)，2.9-3.1(m，3H)，4.4(m，1H)，6.6(d，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(s，2H)。MS(ES)m/z 575(M-1)。
实施例123-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(E12)
(a)将含甲基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘-5-异丙基-4-羟基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸盐(如实施例11(e)中所述过程制备得到)(380mg，0.62mmol)、二异丙基乙胺(0.32mL，1.86mmol)和氯化锂(26mg，0.62mmol)的无水DMF(6mL)溶液用氮气脱气5分钟，接着加入乙酸钯(29mg，0.13mmol)。室温下搅拌5分钟后，用注射器加入4-乙烯基吡啶(0.21mL，1.97mmol)，然后将反应混合物加热至80℃并过遥将反应混合物挥发至干，并通过快速色谱(依次用CH2Cl2、CH2Cl2/MeOH 75∶25和CH2Cl2/MeOH 19∶1)纯化两次，得到呈黄色固体的甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸盐230mg(63％)。
(b)向含甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸盐(60mg，0.1mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，1N)。混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后在真空状态下被浓缩。残余物溶解在水(2mL)中，用1MHCl调节PH至7。通过过滤收集沉淀物，然后水洗并干燥，得到呈黄色固体的3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸50mg(86％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.1(d，6H)，2.8-3.4(m，3H)，4.3(m，1H)，6.6(d，1H)，6.8(d，1H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，7.7(s，2H)，7.8(d，1H)，8.6(d，2H)，8.7(br s，1H)。MS(ES)m/z 622(M+2Na)。
实施例133-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸(E13)(a)向甲基3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-(E)-苯乙烯基)-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸盐(如实施例11(f)中所述过程制备得到)(136mg，0.23mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入PtO2(13mg，0.06mmol)，在氢气(1atm)下剧烈搅拌混合物20小时。过滤混合物，在真空下浓缩所得溶液。残余物经快速色谱在硅胶柱上(己烷/EtOAc 6∶4)得到呈无色油状的甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-2-羟基丙酸盐126mg(92％)。
(b)向含甲基-3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸盐(117mg，0.2mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢氧化锂(1mL，1N)。混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后在真空状态下被浓缩。残余物溶解在水(2mL)中，用1MHCl调节PH至7。通过过滤收集沉淀物，然后水洗并干燥，得到呈无色固体的3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸(39mg，34％)。1H NMR(CD3OD)d 1.1(d，6H)，2.6-3.2(m，3H)，2.8(br s，4H)，4.2(m，1H)，6.2(d，1H)，6.5(d，1H)，7.0-7.3(m，5H)，7.7(s，2H)。MS(ES)m/z 623(M+2Na)。
实施例143-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(E14)(a)向甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸盐(如实施例12(a)中所述过程制备得到)(112mg，0.19mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入PtO2(11mg，0.05mmol)，在氢气(1atm)下剧烈搅拌混合物20小时。过滤混合物，在真空下浓缩所得溶液。残余物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到呈无色油状的甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸盐47mg(42％)。
(b)向甲基-3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸盐(47mg，0.08mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢氧化锂(0.4mL，1N)。混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后在真空状态下被浓缩。残余物溶解在水(2mL)中，用1MHCl调节PH至7。通过过滤收集沉淀物，然后水洗并干燥，得到呈黄色固体的3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(36mg，78％)。1H NMR(DMSO-d6) d 1.1(d，6H)，2.8(m，4H)，3.0(dd，2H)，3.3(m，1H)，4.1(m，1H)，6.2(d，1H)，6.5(d，1H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.6(s，2H)8.0(br s，1H)，8.4(d，2H)。MS(ES)m/z 624(M+2Na)。
本发明化合物在10nM～500nM范围内对ThRα受体表现出结合亲和性。
权利要求
1.一种如以下通式所示的化合物 或上述化合物的可药用盐，其中R1独立地选自羧酸基(-CO2H)、羧酸酯基(-CO2Rc)、α-羟基羧酸基(-CH(OH)CO2H)、α-氨基羧酸基(-CH(NH2)CO2H)、膦酸基(-PO(OH)2)、磷酰胺酸基(-PO(OH)NH2)、磺酸基(-SO2OH)、异羟肟酸基(-CONHOH)、草氨酸基(-NHCOCO2H)、丙酰胺酸基(-NHCOCH2CO2H)以及它们任一种的生物电子等排等价物；R2和R3可相同或不同，都独立地选自氯、溴、碘、C1-4烷基或卤代烷基、C2-4烯基或卤代烯基、C2-4炔基或卤代炔基、以及它们任一种的生物电子等排等价物；R4选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，所述烷基、烯基、炔基可选择性地被1、2或3个相同或不同的卤素原子取代，或选自它们任一种的生物电子等排等价物；X选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2＝CH2-、-CH2＝CH-CH2-、-C＝C-和-C≡-C-CH2；R5选自C6-10芳基、C1-9杂芳基和C5-10环烷基，所述芳基、杂芳基、环烃基可选择性地被1、2或3个相同或不同的Rb基团取代；Rb选自卤素、-CN、-CO2H、-CHO、-NO2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基和C2-4炔氧基、C1-4硫代烷基、C2-4硫代烯基、C2-4硫代炔基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O(C1-4)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-4)、-(CH2)n-N(C1-4)2或它们任一种的生物电子等排等价物；Rc选自C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；n为0、1或2；以及上述化合物的立体异构体、药物前体酯形式和放射性形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自羧酸基(-CO2H)、α-羟基羧酸基(-CH(OH)CO2H)、α-氨基羧酸基(-CH(NH2)CO2H)。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是溴。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R4是异丙基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R5是C6芳基或C1-5杂芳基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中X为-C＝C-。
7.如权利求1～5中任一项所述的化合物，其中R1为羧酸基(-CO2H)，X为-C＝C-。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中R1为羧酸基(-CO2H)，R2和R3为溴，R4是异丙基，R5是C6芳基或C1-5杂芳基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物为3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]安息香酸(E1)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-苯乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E2)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E3)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E4)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡嗪基-2-乙烯基)苯氧基]苯基}丙酸(E5)；3-(3，5-二溴-4-{3-[(E)-2-(4-二甲基氨甲苯基)乙烯基]-4-羟基-5-异丙基-苯氧基}苯基)丙酸(E6)；3-(3，5-二溴-4-{4-羟基-3-异丙基-5-[(E)-2-(4-甲基噻唑基-5-)乙烯基]苯氧基}-苯基)丙酸(E7)；4-((E)-2-{5-[2，6-二溴-4-(2-羧乙基)苯氧基]-2-羟基-3-异丙基苯基}乙烯基)安息香酸(E8)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}丙酸(E9)；3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-丙酸(E10)；3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-(E)-苯乙烯基-苯氧基)苯基]-2-羟基-丙酸(E11)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-((E)-2-吡啶基-4-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(E12)；3-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-苯乙基-苯氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸(E13)；3-{3，5-二溴-4-[4-羟基-3-异丙基-5-(2-吡啶基-4-乙基)-苯氧基]-苯基}-2-羟基-丙酸(E14)；和上述化合物的可药用盐和立体异构体。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物，含有一个或多个不对称中心，能以外消旋物、单个或多个对映体、单独的非对映异构体的形式，与所有可能的异构体以及它们的混合物一起存在。
11.在医疗中应用的如权利要求1～10中任一项所述的化合物。
12.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的如权利要求1～10中任一项所述的化合物或其可药用盐、以及一种可药用载体。
13.一种预防、抑制或治疗依赖T3调节基因表达或与代谢紊乱有关的疾病的方法，包含给病人使用按治疗需要的有效剂量的如权利要求1～10中任一项所述的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病为心律不齐、甲状腺毒症、临床症状不明显的甲状腺机能亢进、皮肤功能失调或肝脏疾病。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病为皮肤功能失调或皮肤疾病。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述皮肤功能失调或皮肤疾病疾病为瘢痕瘤、扁平苔癣、鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier’s病、湿疹、遗传性过敏皮炎、氯痤疮、糠疹或多毛症。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病为肝脏功能失调或肝脏疾病。
18.如权利要求17所述的方法，其中肝脏功能失调或疾病为慢性酒精中毒、急性肝炎、慢性肝炎、C型肝炎引起的肝脏硬化或肝纤维化。
19.一种治疗某种皮肤功能失调或疾病的方法，所述的方法使用如权利要求1～10中任一项所述的化合物，并结合使用类视黄醇或一种维生素D类似物。
20.如权利要求1～10中任一项所述的化合物在制备一种药物中的应用，所述的药物用于治疗一种依赖T3调节基因表达的疾病或功能失调。
21.如权利要求20所述的应用，其中所述的疾病或功能失调是一种心血管功能失调、甲状腺毒症、临床症状不明显的甲状腺机能亢进、皮肤功能失调或肝脏疾病。
22.如权利要求20所述的应用，其中所述的疾病或功能失调是房性纤维性颤动、室性心动过速或室性纤维性颤动。
23.如权利要求20所述的应用，其中所述的疾病或功能失调是甲状腺毒症、临床症状不明显的甲状腺机能亢进或其它与甲状腺激素相关的内分泌失调。
24.如权利要求20所述的应用，其中所述疾病为肝脏功能失调或肝脏疾病。
25.如权利要求24所述的应用，其中所述肝脏功能失调或肝脏疾病是慢性酒精中毒、急性肝炎、慢性肝炎、C型肝炎引起的肝脏硬化或肝纤维化。
26.如权利要求1～10中任一项所述的化合物在制备一种治疗缺氧组织损伤的药物中的应用。
27.如权利要求1～10中任一项所述的标记化合物作为诊断试剂的应用。
全文摘要
本发明涉及属于甲状腺受体配体的新颖化合物，特别是属于拮抗物的新颖化合物，本发明还涉及在治疗心脏和代谢紊乱中使用上述化合物的方法，例如心律不齐、甲状腺毒症、临床症状不明显的甲状腺机能亢进和肝脏疾病。
文档编号C07C59/00GK1697821SQ02814476
公开日2005年11月16日 申请日期2002年8月13日 优先权日2001年8月24日
发明者约翰·马尔姆, 彼得·布拉德特, 卡林·埃德文桑, 康拉德·科勒, 安德烈·桑宁, 桑德拉·戈登 申请人:卡罗生物股份公司