专利名称：用结晶法制备基于无水喹啉的cetp抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备CETP抑制剂(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法。
背景技术：
动脉粥样硬化及与其相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业世界中导致死亡的原因。尽管试图利用食谱改进和药物治疗来改善第二危险因素(吸烟、肥胖、缺少锻炼)和治疗脂肪代谢障碍，但是冠心病(CHD)仍然是在美国的最通常死亡原因。
已证明这种情况发展的危险强烈地与某些血浆脂类水平有关。虽然高的LDL-C可能是脂肪代谢障碍的最公认形式，但是这决不意味仅仅是大量脂类与CHD导致者有关联。低HDL-C也是一种公知的导致CHD的危险因素(Gordon，D.J.等人“High-density Lipoprotein Cholesterol and CardiovascularDisease”，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-胆固醇和甘油三脂水平与心血管病的发展的危险正面相关，而高水平的HDL-胆固醇则与心血管病的发展的危险负面相关。因此，脂肪代谢障碍对CHD来说不是单一危险侧面，但它能由一种或多种脂类变型构成。
在控制这些疾病依赖要素的血浆水平的众多因素中，胆固醇酯转移蛋白质(CETP)的活性影响这全部三个。在众多动物种类(包括人)中发现的这70,000道尔顿血浆糖蛋白所起的作用，是在脂蛋白颗粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、非常低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜颗粒之间，转移胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的净结果是HDL胆固醇降低和LDL胆固醇的升高。对脂蛋白侧面的影响被认为是前致动脉粥样硬化的，特别在脂类这一侧面构成CHD高危险这一研究对象内。
不存在完全满意的HDL升高治疗法。烟酸能明显提高HDL，但具有严重的耐受问题，这导致低适应性降低。Fibrates和HMG-CoA还原酶抑制剂仅适度升高HDL-C。结果，对于能明显升高血浆HDL水平的良好耐受剂来说，存在明显的不合适药物需要，因此逆转了或减慢了动脉粥样硬化的进展。
其公开在这里被收作参考文献的通常指定的美国专利6197786特别披露了CETP抑制剂顺式-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，以及其制备方法(例如在实施例7中公开的方法)。
其公开在这里被收作参考文献的通常指定的国际专利申请公布号WO01/40190公开了无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，及制备该无水化合物的方法。
发明概述本发明的一个方面是制备无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法，包括在足以溶解该(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的温度下将(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯与溶剂混合，制成溶液，其中该溶剂是庚烷或包含水和极性溶剂的混合物；形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，其中该形成步骤包括冷却该溶液或从该溶液将溶剂蒸发至足以形成该固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；从该溶剂中分离出该固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，得到无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
在本发明的优选实施方案中，该溶剂包括庚烷。
在另一优选实施方案中，该溶剂包括水与C1-C4链烷醇优选乙醇的混合物。在更优选的实施方案中，该混合物包含约10％至约50％的水，更优选包含约10％的水。
在本发明的又一优选实施方案中，该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤还再包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
发明的详细说明CETP抑制剂，(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(下文称为“CETP抑制”)可以用在通常指定的美国专利6197786的实施例7中公开的方法制备。
根据本发明，此无水形式的CETP抑制剂可以通过在20-90℃温度范围下将CETP抑制剂溶解在包括庚烷的非极性溶剂(即包括庚烷异构体的溶剂)中而制得。该非极性溶剂可以是含有与溶剂(例如乙酸乙酯、THF、二甲苯或甲苯)混合的庚烷的可混溶有机溶剂混合物。将此溶液冷却或将溶剂用蒸发法除去，生成过饱和溶液。可以用本技术领域技术熟练人员公知的一系列方法中的任一种引发结晶。这类方法包括用少量无水形式CETP抑制剂引晶，也包括机械方法，例如采用超声能量。所得产物可以通过过滤随后干燥而分离。
CETP抑制剂的无水形式也可通过将CETP抑制剂溶解在含水有机溶剂混合物中而制备，溶解过程是将此溶液加热至足以使CETP抑制剂溶解而进行的。优选的是，此含水有机溶剂是含水的短链烷醇，更优选的是含水的乙醇，最优选的是乙醇中的水的比例为10％～50％的那种含水乙醇。然后将此溶液冷却，生成过饱和溶液。可以采用本技术领域技术熟练人员公知的一系列方法中的任一种引发结晶，这包括引晶及上述的机械方法。所得产物可以用先过滤随后干燥而分离。
按本发明方法制备的CETP抑制剂可以让需要它的受治疗者口服，因此也可以与医药上可接受的赋形剂、载体或适于口服剂型的稀释剂合用。
按照本发明方法制备的无水CETP抑制剂也可以胃肠外给药。对于胃肠外给药，CETP抑制剂可以与无菌含水介质或有机介质合用，形成可注射的溶液或悬浮液。以这种方式制备的注射溶液然后可以静脉内给药、腹膜内给药、皮下给药或肌内给药。
其他的给药方法，根据本技术领域技术熟练人员公知的方法，包括但不限于局部给药、舌下给药、肛门给药和阴道给药。
用于制备药物组合物的无水CETP抑制剂的数量应该根据本领域公知的原理、考虑被医治疾病的严重性和给药途径而予改变。通常，这种药物组合物应对温血动物优选哺乳动物最优选人类给药，由此获得有效剂量，通常是以单一或分开部分而给药的每日剂量。例如，这种剂量是每天约0.01～约100mg/kg体重这一范围，优选是每天约0.1～约10mg/kg体重。上述剂量是示例性的，但基于众多因素包括被治疗者的疾病和情况、被医治者的特点及所用药物形态和制剂的类型，较高或较低的剂量也是期望的。这类改动在本用于制备药物组合物(采用以本发明方法所制备的无水CETP抑制剂)的合适药物接受的载体，包括惰性固体填充剂或稀释剂及无菌的含水溶液或有机溶液。在这类药物组合物中存在的CETP抑制剂数量，应足以提供根据上述范围的所需剂量。因此，对于口服，本发明的无水CETP抑制剂可以与合适的固体或液体载体或稀释剂混合，以制成胶囊、片剂、粉剂、糖浆、溶液、悬浮液等等。如果希望，此药物组合物可含有别的组份如芳香剂、甜味剂、赋形剂等等，也可使用控释的、持续释放的及延释的口服组合物或非胃肠用组合物。
这些片剂、丸剂、胶囊等也含有一种或多种粘结剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；一种或多种赋形剂如磷酸二钙；一种或多种崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；一种或多种润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊例如凝胶胶囊时，则除了上述类型物质之外或作为上述类型物质的替代物，可以含有液态载体如橄榄油，或Miglyol(FARMA international，Coral Gables，FL)或Capmul(Karlshamns USA，Columbus Ohio)甘油酯或其混合物。剂型也可以包括口服悬浮液。
各种其他物质可以作为涂层存在，也可以用于改进剂量单元的物理形态。例如，片剂可以包覆虫胶、糖或者涂上这二者。糖浆或酏剂除了活性成份外，还可含有作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和芳香剂如樱桃香剂或橙香剂。
适于注射用的药物剂型包括无菌溶液或悬浮液，以及用于无菌注射溶液或悬浮液的临时制备的无菌粉末。在全部这些情况中，此剂型必须充分是液体，以便能加到注射器中并能从其中进行注射，而且此剂型在制造和贮存条件下必须基本稳定。此外，此剂型必须是实际上无菌的，而且必须能防止微生物例如细菌和霉菌的污染。通过滤过能阻挡微生物的滤器，通过往组合物中加入消毒剂，或通过照射或加热这些组合物(其中这种照射或加热对于适当配制物均是适宜的和匹配的)，可以进行灭菌。
别的药物剂型可包括栓剂、舌下用片、局部剂型等等，这些均可以依据本技术领域技术熟练人员公知的方法制备。
实验方法实施例1无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)和庚烷(30ml，10ml/g)加至合适的反应器(装有冷凝器、搅拌器、温度探针及热源)之中。将此混合物在约50℃加热至(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯溶解。把溶液冷却至约45℃。(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的结晶在约4小时中慢慢形成。把此淤浆冷却至40℃，并再搅拌16小时。把此淤浆冷却至环境温度(约15-20℃)。用过滤法分离固体，用庚烷洗涤，并真空干燥。分离出无水形式的(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯共2.7g(90％产率)。X-射线衍射d-间距与WO 01/40190(参考表2)中所公开的无水形式的数据相一致。
实施例2无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10.0g)及含有10重量％水的乙醇(57ml)加到合适的反应器(装有冷凝器、搅拌器、温度探针及热源)之中。将此混合物加热到约50℃至约55℃，生成溶液。把此混合物冷却至约30℃，并用(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)的无水形式样品引晶。在约30℃将淤浆搅拌约16小时。把淤浆冷却至约20℃，并用滴液漏斗在约20分钟内以水(20g)处理。在约20℃搅拌此产物淤浆约4小时。用过滤法分离产物，以50％含水乙醇(20ml)洗涤，并在真空下干燥。收集无水形式的(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯共9.6g。X-射线衍射d-间距与WO 01/40190(参考表2)中所公开的无水形式的数据相一致。
权利要求
1.一种制备无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法，包括在足以溶解该(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的温度下将(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯与溶剂混合，制成溶液，其中该溶剂是庚烷或包含水和极性溶剂的混合物；形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，其中该形成步骤包括冷却该溶液或从该溶液将溶剂蒸发至足以形成该固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；从该溶剂分离出该固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，得到无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
2.权利要求1的制法，其中该溶剂包括庚烷。
3.权利要求1的制法，其中该溶剂包括水与C1-C4链烷醇的混合物。
4.权利要求3的制法，其中该链烷醇是乙醇。
5.权利要求3的制法，其中该混合物包含约10％至约50％的水。
6.权利要求3的制法，其中该混合物包含约10％的水。
7.权利要求4的制法，其中该混合物包含约10％至约50％的水。
8.权利要求4的制法，其中该混合物包含约10％的水。
9.权利要求1的制法，其中该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤还再包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
10.权利要求2的制法，其中该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤还包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
11.权利要求3的制法，其中该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤包括将该溶剂冷却至足以形成该固体，还包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
12.权利要求4的制法，其中该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤包括将该溶剂冷却至足以形成该固体，还包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
13.权利要求5的制法，其中该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤包括将该溶剂冷却至足以形成该固体，还包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
14.权利要求8的制法，其中该形成固态(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步骤包括将该溶剂冷却至足以形成该固体，还包括用无水(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯将该溶液引晶。
全文摘要
本发明涉及用结晶法制备无水CETP抑制剂(2R，4S)－4－[(3，5－双－三氟甲基－苄基)－甲氧基羰基－氨基]－2－乙基－6－三氟甲基－3，4－二氢－2H－喹啉－1－羧酸乙酯的方法。
文档编号C07D215/42GK1612862SQ02818730
公开日2005年5月4日 申请日期2002年8月22日 优先权日2001年9月28日
发明者彼得·R·罗斯, 约翰·F·兰伯特, 苏珊·L·奥利尔 申请人:辉瑞产品公司