二肽基肽酶Ⅳ的抑制剂的制作方法

专利名称：二肽基肽酶Ⅳ的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，它们是脯氨酸后(post-proline)氨肽酶的抑制剂。所述化合物可用作抗增生剂，尤其用于治疗2型糖尿病和葡萄糖耐受性的减弱。
背景技术：
酶二肽基肽酶IV(在这里简写为DP-IV，其它地方也称为DAP-IV或DPP-IV)，已知其分类号为EC.3.4.14.5，是一种丝氨酸蛋白酶，它能从以序列H-Xaa-Pro(其中Xaa是任意的氨基酸，尽管优选是亲脂性的氨基酸，Pro是脯氨酸)起始的肽中分解出N-末端二肽。它也可以接受以序列H-Xaa-Ala(其中Ala为丙氨酸)起始的作为底物肽。DP-IV是最初被鉴定为膜伴随的(membrane-bound)蛋白。最近已经鉴定了一种可溶的形式。
对于DP-IV的初始兴趣集中在它在活化T淋巴细胞中的作用。DP-IV与T细胞蛋白CD26相同。有人提出DP-IV的抑制剂能够调节T细胞应激性，从而能够发展为新的免疫调节剂。还有人提出CD26是对于HIV必需的共受体，因此DP-IV抑制剂可用于治疗AIDS。
过去注意的是DP-IV在免疫系统外部的作用。有人认为DP-IV在降解一些肽激素中具有关键性的作用，所述肽激素包括生长激素释放激素(GHRH)和胰高血糖素类肽-1和-2(GLP-1和GLP-2)。因为已知GLP-1在控制餐后血糖浓度中对于胰岛素的活性具有增强作用，所以很清楚DP-IV抑制剂也可用来治疗II型糖尿病和糖耐受性的减弱。至少两种DP-IV抑制剂现在真正进行临床试验，以证明其可行性。
一些小组已经公开了DP-IV的抑制剂。虽然从随机筛选程序中已发现了一些先导化合物(lead)，但在该领域中的大部分工作都集中于研究底物类似物。作为底物类似物的DP-IV抑制剂已经公开在例如美国专利5462928、美国专利5543396、WO95/15309(等价于美国专利5939560和欧洲专利0731789)、WO98/19998(等价于美国专利6011155)、WO99/46272和WO99/61431。
最近，已经发现许多蛋白质，它们共有一些DP-IV的酶性质。有些(如FAP和DPP-8)的序列与DP-IV同源，而其它(如QPP)却没有同源性，但仍然类似于DP-IV的氨基二肽酶活性。这些新蛋白酶的生理功能还在进行研究。已经发现FAP与一些侵入性过程如癌转移和子宫内膜异位有关，而QPP则与免疫细胞的凋亡有关。这些蛋白酶中的一些也可能共有一种共同的功能。这些冗余使得能在发生这些蛋白酶中的一个的表达或功能失败的情况下延续正常的生理功能。
为了进一步明确这些新蛋白酶的作用，重要的是有一些工具能选择性地处理每个或整类的这种蛋白酶。因此，目前需要每个这些蛋白酶的特定和强效抑制剂，以及脯氨酸后切割氨基二肽酶类的强效非特定抑制剂。
发明概述我们发现了一系列新的化合物，它们是一种或多种脯氨酸后切割蛋白酶的抑制剂，具体是通式1的化合物 在通式1中，R1是H或者CN，X1是O，S，CH2，CHF，CF2，CH(CH3)，C(CH3)2或者CH(CN)，b是1或者2。G1是H或者用式-CH2-X2-(CH2)a-G3表示的基团，G2是H或者式-CH2-(CH2)a-G3表示的基团，条件是，G1和G2中的一个是H时，另一个不是H。X2是O，S或CH2，a是0，1或2，条件是，当a是1时，X2是CH2。G3是通式2-4中的一种表示的基团。
X3，X4和X5是氮原子N或CH，条件是，X3，X4和X5中的至少两个是N。X6是O或者NH。R2是H或烷基。R3选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。R4，R5，R6，R7和R8选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2CN。X7是CH2，O，S或NH。R9是H或烷基。R10，R11，R12，R13和R14选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN。R15和R16各自是H，烷基，烯基，多氟烷基，芳烷基，芳基或CH2-L-R17，其中L是共价键，CH＝CH，C≡C或-C6H4-，R17是H，烷基或芳基，或者R15和R16都是式5-7表示的基团。
R18是H，烷基，芳基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基或N(烷基)2，以及R19是H，烷基，芳基，F，Cl，Br，CF3，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基或N(烷基)2。整数d和e是0，1，2或3，且d+e是3，4或5，f是1，2或3。当R15和R16都是H时，X1可以不是S或CH2如果b是1的话。
优选的组合物是无膜伴随(non-membrane associated)的脯氨酸后切割蛋白酶的抑制剂。最优选的组合物对无膜伴随的蛋白酶(如一种或多种QPP、DPP-8和/或DPP-9的抑制剂)是选择性的。
发明详述在第一个方面，本发明涉及一系列新的通式1表示的饱和含氮杂环的α-氨基酰基衍生物。

在通式1中，基团R1是氢原子H或腈基CN。基团X1选自氧原子O，硫原子S，亚甲基CH2，单氟亚甲基CHF，二氟亚甲基CF2，亚乙基CH(CH3)，2-亚丙基C(CH3)2和氰基亚甲基CH(CN)。整数b是1或2，这样含氮环就是5或6元的。
基团G1是H或式-CH2-X2-(CH2)a-G3表示的基团，基团G2是H或式-CH2-(CH2)a-G3表示的基团，条件是，G1和G2中的一个是H，而另一个不是H。基团X2选自O，S和CH2。整数a是0，1或2，条件是当a是1时X2是CH2。
基团G3选自式2表示的基团，式3表示的基团和式4表示的基团。
在通式2中，基团X3，X4和X5选自氮原子N和次甲基CH，其中X3，X4和X5中至少两个是氮原子。优选地，X3，X4和X5都是氮原子。基团X6选自O和NH。R2选自H和烷基。R3选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。R4，R5，R3，R7和R8各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN。
在通式3中，基团X7选自CH2，O，S和NH。R9选自H和烷基。R10，R11，R12，R13和R14分别选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN。
在通式4中，R15和R16各自选自H，烷基，烯基，多氟烷基，芳烷基，芳基和CH2-L-R17，其中L选自共价键，CH＝CH，C≡C和-C6H4-，R17选自H，烷基和芳基，或者R15和R16都是选自通式5-7的基团。
在这些通式中，基团R18选自H，烷基，芳基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2，基团R19选自H，烷基，芳基，F，Cl，Br，CF3，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。整数d和e选自0，1，2和3，且d+e是3，4或5，整数f选自1，2和3。
当R15和R16都是H时，X1可以不是S或CH2如果b是1的话。
所述术语烷基表示具有1-10个碳原子的饱和烃基，包括直链、支链以及单-和多环烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基甲基、2-环己基-2-丙基、二环〔2.2.2〕辛基等。
所述术语烯基表示具有2-10个碳原子的单不饱和的烃基，包括直链、支链以及单-和多环烷基，如乙烯基、烯丙基、甲基烯丙基、环己-3-烯基(cyclohex-3-enyl)等。
所述术语芳基表示单环和稠合二环芳香族基团，包括碳环基团(如苯基和萘基)和最多3个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基等。除非有其它说明，芳基可任选由最多3个基团取代，所述基团分别选自烷基、OH、O-烷基、Cl、F、Br、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、NO2和CN。
所述术语芳烷基表示由一个或多个芳基取代或者稠合到一个或多个芳基上的烷基，包括苯甲基、苯乙基、茚满基、芴基等。
所述术语酰基表示选自H-CO、烷基-CO、芳基-CO和芳烷基-CO的基团，包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基等。
所述术语多氟烷基表示在一个或多个碳原子上的所有氢原子被氟原子取代的烷基，包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
在本发明的一个优选实例，R1是H。
在本发明的另一个优选实例，R1是CN。
在本发明的另一个优选实例，X1是CH2。
在本发明的另一个优选实例，X1是S。
在本发明的另一个优选实例，b是1。
在本发明的另一个优选实例，b是2。
在本发明的另一个优选实例，a是0。
在本发明的另一个优选实例，a是0且X2是CH2。
在本发明的另一个优选实例，a是1。
在本发明的另一个优选实例，a是1且X2是CH2。
在本发明的另一个优选实例，a是2且X2是CH2。
在本发明的另一个优选实例，所述化合物是通式8表示的化合物。
在本发明的另一个优选实例，所述化合物是通式9表示的化合物。
在本发明的另一个优选实例，所述化合物是通式10表示的化合物。
在本发明的另一个优选实例，所述化合物是通式11表示的化合物。
在本发明的另一个优选实例，所述化合物是通式12表示的化合物。
在本发明的另一个优选实例，所述化合物通式13表示的化合物。
应该认为，在本发明范围的某些化合物能够与合适的酸或碱形成盐。所述盐是药学上可接受的，它们也包括在本发明的范围内。
还应该这么认为，在本发明范围内的某些化合物存在光学异构体，如对映异构体和非对映异构体。所有的这些光学异构体及其混合物(包括但不限于外消旋体)也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物是脯氨酸后切割蛋白酶(如DPP-IV、QPP、FAP、DPP-8(DPRP-1)和DPP-9(DPRP-2))的抑制剂。因此，它们可用于治疗疾病，在这些疾病中，这些酶或它们的内原性底物的失调(dysregulation)起了一定的作用，或者该疾病可通过抑制这些酶来得到改善。因此，在还有一些方面，本发明提供了所述化合物在制备药物组合物中的用途，以及所述组合物在治疗剂中的用途。
作为用于QPP的抑制剂，优选组合物的G2＝H、b＝1或2和/或a＝0或1。另一个b＝2的优选组合物包括a＝0或1以及X2为CH2的G1基团。另一个b＝2的优选组合物的X1＝CH2或S，例如表2中的实施例38。另一个b＝1的优选组合物包括a＝0或1以及X2是CH2的G1基团。另一个b＝1的优选组合物的X1＝S或CH2或CF2，例如表2中的实施例42。
本发明的化合物可使用本领域已知的方法制备，且在下面的非限制性实施例中进行描述。
实施例实施例1(2S)-1-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基(lysinyl)]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐
A.(Nα-(叔丁基氧(oxy)羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基)-L-脯氨酸酰胺(prolinamide)将Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酸(5g，10.7mmol)溶解在(100mL)中。将溶液冷却到0℃，加入L-脯氨酸酰胺(1.78g，11.7mmol)和PyBOP(6.7g，12.8mmol)，用三乙胺将pH调节到pH9。在0℃-室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收在乙酸乙酯(200mL)中。用0.3MKHSO4(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)清洗所述溶液，并Na2SO4干燥，然后在真空中蒸发。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液2％甲醇，98％氯仿)进行纯化，以得到无色的油，经过鉴定为(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基)-L-脯氨酸酰胺(4.05g，7.2mmol，67％)。
B.(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈将(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基)-L-脯氨酸酰胺(3.95g，7.02mmol)溶解在干THF(100mL)中。将所述溶液冷却到0℃，加入三乙胺(1.4g，14mmol)，随后缓慢加入三氟乙酸酐(2.97g，14.1mmol)。用三乙胺将pH调节到pH9。30分钟后，用乙酸乙酯(100mL)稀释所述反应混合物，并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，以及在真空中蒸发，得到橙色的油。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液60％石油醚(pet ether)，40％乙酸乙酯)进行纯化，以得到无色的油，经过鉴定为(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(3.3g，6.11mmol，87％)。
C.(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(3.1g，5.7mmol)溶解在THF(80mL)中。加入二乙胺(20mL)。在室温下放置2小时后，在真空中除去溶剂。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)进行纯化，以得到无色的油，经过鉴定为(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-腈(1.63g，5.03mmol，89％)。
D.(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(100mg，0.31mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入反式肉桂醛(170mg，1.18mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(330mg，1.56mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)。所述溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液2％甲醇，98％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(38mg，0.068mmol，11％)。再用9％甲醇、90％氯仿和1％乙酸进行洗脱，得到无色的油，经过鉴定为(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(32mg，0.073mmol，12％)。
E.(2S)-1-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(32mg，0.057mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色固体，经过鉴定为(2S)-1-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐(37mg，0.053mmol，93％)。
+＝457.31H NMR(CD3OD)δ1.35-1.55(2H，m)，1.75-2.00(2H，m)，2.05-2.23(6H，m)，3.10-3.29(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，4.00-4.03(4H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.82-4.93(1H，m)，6.34-6.39(2H，m)，6.94(2H，d，J＝5.8Hz)，7.31-7.37(6H，m)，7.39-7.53(4H，m)ppm。
实施例2(2S)-1-[Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐 A.(2S)-1-[Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(32mg，0.057mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为(2S)-1-[Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐(37mg，0.053mmol，93％)。
+＝341.51H NMR(CD3OD)δ1.29-1.55(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.90-2.11(2H，m)，2.16-2.29(6H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.78-3.82(2H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.81-4.82(1H，m)，4.91-4.99(1H，m)，6.21-6.32(1H，m)，6.86(1H，d，J＝6.1Hz)，7.26-7.35(3H，m)，7.37-7.40(2H，m)ppm。
实施例3(2S)-1-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐
A.(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈用实施例1中所述的制备赖氨酸衍生物的方法制备(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈。
B.(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(200mg，0.65mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入反式肉桂醛(180mg，1.25mmol)。放置30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(343mg，1.63mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿中(70mL)。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物用快速层析法(洗脱液2％甲醇，98％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(77mg，0.14mmol，22％)。在用9％甲醇、90％氯仿和1％乙酸进行洗脱，得到无色的油，经过鉴定为(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(肉桂基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(78mg，0.18mmol，28％)。
C.(2S)-1-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(67mg，0.12mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为(2S)-1-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐(82mg，0.12mmol，100％)。
+＝443.31H NMR(CD3OD)δ1.98-2.12(4H，m)，2.22-2.29(4H，m)，3.27-3.31(4H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.96(4H，d，J＝7.5Hz)，4.30-4.40(1H，m)，4.80-4.83(1H，m)，6.34-6.41(2H，m)，6.96(2H，d，J＝15.6Hz)，7.31-7.39(6H，m)，7.49-7.53(4H，m)ppm。
实施例4(2S)-1-[Nω-(肉桂基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐 A.(2S)-1-[Nω-(肉桂基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(肉桂基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷-2-甲腈(71mg，0.17mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为(2S)-1-[Nω-(肉桂基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐(91mg，0.16mmol，100％)。
+＝327.51H NMR(CD3OD)δ1.70-1.88(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.14-2.32(4H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.29-3.31(3H，m)，3.68-3.71(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，4.29-4.31(1H，m)，4.87-4.91(1H，m)，6.29-6.31(1H，m)，6.86(1H，d，J＝15.8Hz)，7.29-7.30(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)ppm。
实施例53-[Nω-Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐 A.3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]噻唑烷将Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酸(2.73g，6mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)中。在0℃，在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(1.53g，10mmol)，水溶性碳化二亚胺(1.34g，7mmol)，噻唑烷(1.28g，18mmol)和N-甲基吗啉(1.0g，10mmol)。在0℃-室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。所述溶液用0.3M KHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，在真空中蒸发。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)进行纯化，得到白色固体，经过鉴定为3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(2.55g，4.85mmol，81％)。
B.3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]噻唑烷将3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(1.15g，2.13mmol)溶解在乙腈(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温下放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物用硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)进行纯化，以得到淡黄色的油，经过鉴定为3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(530mg，1.67mmol，78％)。
C.3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基)噻唑烷将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(200mg，0.6mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入反式肉桂醛(400mg，3.0mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(534mg，2.54mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液2％甲醇，98％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(139mg，0.25mmol，40％)。
D.3-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(139mg，0.25mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为3-[Nω，Nω-(二肉桂基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐(127mg，0.24mmol，96％)。
+＝450.2
1H NMR(CD3OD)δ1.49-1.55(2H，m)，1.89-1.98(4H，m)，3.01-3.30(4H，m)，3.4-3.5(4H，m)，3.7-3.9(3H，m)，4.0-4.2(3H，m)，4.2-4.8(2H，brm)，6.38-6.44(2H，m)，6.99-6.93(2H，m)，7.34-7.37(5H，m)，7.51-7.60(4H，m)ppm。
实施例63-[Nω，Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐 A.3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基)噻唑烷将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(200mg，0.6mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入反式肉桂醛(400mg，3.0mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(534mg，2.54mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物用在硅胶快速层析法(洗脱液1％三乙胺，5％甲醇，94％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(215mg，0.50mmol，83％)。
B.3-[Nω，Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω，Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(215mg，0.5mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为3-[Nω，Nω-(肉桂基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐(160mg，0.40mmol，79％)。
+＝334.4
1H NMR(CD3OD)δ1.28-1.30(1H，m)，1.51-1.53(1H，m)，1.79-1.78(1H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.9-3.3(5H，m)，3.6-3.8(5H，m)，4.30-4.70(5H，m)，6.2-6.3(1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，7.1-7.7(5H，m)ppm。
实施例71-[Nω-(环己基甲基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷二盐酸盐 A.1-[Nω-(苄基氧羰基)-Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷将Nω-(苄基氧羰基)-Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酸(5.49g，15mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)中。在0℃将1-羟基苯并三唑水合物(3.37g，22mmol)、水溶性碳化二亚胺(3.46g，18mmol)、吡咯烷(1.28g，18mmol)和N-甲基吗啉(2.0g，20mmol)加入到该溶液中。在0℃-室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(200mL)中。用0.3M KHSO4(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)清洗溶液，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液90％乙酸乙酯，10％石油醚)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[Nω-(苄基氧羰基)-Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷(5.15g，12.3mmol，82％)。
B.1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷将1-[Nω-(苄基氧羰基)-Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷(2.15g，5.13mmol)溶解在甲醇(80mL)中。该溶液在10％Pd/C(400mg)上氢化。2小时后，过滤掉催化剂，并用甲醇(50mL)清洗。混合的滤液在真空中蒸发，得到灰白色(offwhite)的固体，经过鉴定为1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷(1.35g，4.74mmol，94％)。
C.1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(环己基甲基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷将1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷(100mg，0.35mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入环己烷甲醛(cyclohexanecarboxaldehyde)(44mg，0.39mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(148mg，0.70mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。该残留物用硅胶快速层析法(洗脱液1％三乙胺，5％甲醇，94％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(环己基甲基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷(51mg，0.18mmol，52％)。
D.1-[Nω-(环己基甲基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷二盐酸盐将1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(环己基甲基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷(215mg，0.5mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色固体，经过鉴定为1-[Nω-(环己基甲基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷二盐酸盐(160mg，0.40mmol，79％)。
+＝282.31H NMR(CD3OD)δ0.93-1.24(3H，m)，1.66-1.81(15H，m)，2.50-2.70(2H，m)，2.71-2.88(2H，m)，3.2-3.48(6H，m)，4.08(1H，m)，8.35-8.38(1H，m)，8.80-8.85(1H，m)ppm。
实施例83-[Nω-Me-Nω-(2-萘基甲基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐 A.Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-苄基-L-赖氨酸甲酯将Nα-(叔丁基氧羰基-L-赖氨酸甲酯(6.1g，22.2mmol)溶解在甲醇(100mL)中。在该溶液中加入苯甲醛(1.9g，17.5mmol)。2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.8g，27.3mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(200mL)中。该溶液用饱和NaHCO3(1×50mL)、水(12×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，5％甲醇，94％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-苄基-L-赖氨酸甲酯(5.2g，14.2mmol，82％)。
B.Nα-叔丁基氧羰基-Nω-苄基-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯将Nα-叔丁基氧羰基-Nω-苄基-L-赖氨酸甲酯(5.0g，14.2mmol)溶解在甲醇(100mL)中。在该溶液中加入甲醛(37％水溶液，10mL)。2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.9g，18.4mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(200mL)中。该溶液用饱和NaHCO3(1×50mL)、水(12×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油，经过鉴定为Nα-叔丁基氧羰基-Nω-苄基-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯(5.2g，14.2mmol，100％)。
C.Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯将Nα-叔丁基氧羰基-Nω-苄基-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯(5.0g，14.2mmol)溶解在甲醇/水(9∶1，100mL)。在该溶液中加入甲酸铵(1.6，19.3mmol)和10％在木炭上的钯(2g)。在60℃放置3小时后，通过硅藻土过滤掉催化剂，残留物用甲醇(50mL)进行清洗。混合的过滤物在真空中蒸发，该残留物吸收入氯仿(200mL)中。所述溶液用饱和NaHCO3(1×50mL)、水(12×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油，经过鉴定为Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯(3.48g，12.5mmol，93％)。
D.Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯将Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯(3.1g，11.1mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。在该溶液中加入1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(3.0g，12.5mmol)和三乙胺(2.3g，23mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(200mL)中。该溶液用0.3M KHSO4(1×50mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，以及在真空中蒸发，得到黄色的油，所述油用硅胶快速层析法(洗脱液30％乙酸乙酯，70％石油醚)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯(3.28g，6.98mmol，63％)。
E.Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酸将Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酸甲酯(3.1g，6.6mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中。加入1M氢氧化锂(7mL，7.0mmol)。在室温下放置3小时后，用乙酸乙酯(150mL)稀释该反应混合物，用1M HCl(1×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，在真空中蒸发，得到无色的油，经过鉴定为Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酸(2.94g，6.45mmol，98％)。
F.3-(Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酰基)噻唑烷将Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酸(700mg，1.51mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(410mg，3.0mmol)、水溶性碳化亚胺(250mg，1.3mmol)，噻唑烷(170mg，1.9mmol)和N-甲基吗啉(1.0g，10mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(70mL)。该溶液用0.3MKHSO4(1×25mL)、饱和NaHCO3(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液50％乙酸乙酯，50％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为3-(Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酰基)噻唑烷(758mg，1.42mmol，94％)。
G.3-(Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-L-赖氨酰基)噻唑烷将3-(Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-Nω-甲基-L-赖氨酰基)噻唑烷(730mg，1.36mmol)溶解在乙酸(30mL)中。加入锌粉(200mg)。在室温下搅拌18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)。该溶液用饱和NaHCO3(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中干燥，得到无色的油，经过鉴定为3-(Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-L-赖氨酰基)噻唑烷(438mg，1.32mmol，97％)。
H.3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-Nω-(2-萘基甲基)-L-赖氨酰基]噻唑烷将3-(Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-L-赖氨酰基)噻唑烷(50mg，0.15mmol)溶解在1，2二氯乙烷(20mL)中。在该溶液中加入2-萘甲醛(26mg，0.17mmol)。2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。在室温下放置18小时之后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。该残留物用硅胶快速层析法(洗脱液4％甲醇，96％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-Nω-(2-萘基甲基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(51mg，0.11mmol，72％)。
I.3-[Nω-甲基-Nω-(2-萘基甲基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-甲基-Nω-(2-萘基甲基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(44mg，0.093mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为3-[Nω-甲基-Nω-(2-萘基甲基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐(37mg，0.083mmol，89％)。
+＝372.21H NMR(CD3OD)δ1.50-1.53(2H，m)，1.91-1.98(4H，m)，2.82(3H，s)，3.08-3.19(4H，m)，3.36-3.75(5H，m)，4.32-4.47(2H，m)，4.60-4.71(2H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.90-8.00(3H，m)，8.10-8.12(1H，m)ppm。
实施例93-[Nω-甲基-Nω-(1-萘基甲基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷二盐酸盐 A.3-[N-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰基]噻唑烷将N-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酸(6.28g，24mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100ml)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(5.5g，36mmol)、水溶性碳化亚胺(5.38g，28mmol)，噻唑烷(2.48g，28mmol)和N-甲基吗啉(3.0g，30mmol)。该混合物在0℃-室温下搅拌18小时，然后在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(150ml)中。该溶液用0.3M KHSO4(2×30ml)、饱和NaHCO3(2×30ml)、水(2×30ml)和盐水(1×30ml)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。该残留物用硅胶快速层析法(洗脱液70％乙酸乙酯，30％石油醚60-80)纯化，得到褐色的油，经过鉴定为3-[N-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰基]噻唑烷(4.0g，12mmol，50％)。
B.3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰基]噻唑烷将3-[N-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰基]噻唑烷(3.2g，9.6mmol)溶解在乙腈(20mL)中。加入焦碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate)(3.14g，14.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶。在室温下放置18小时后，再加入焦碳酸二叔丁酯(3.14g，14.4mmol)。再在室温下放置3天，在真空中除去溶剂，残留物用硅胶快速层析法(洗脱液70％乙酸乙酯，30％石油醚60-80)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰基]噻唑烷(2.0g，4.63mmol，48％)。
C.3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)-L-谷氨酰基]噻唑烷将3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰基]噻唑烷(950mg，2.22mmol)溶解在THF(50ml)中。加入1M氢氧化锂(5.5ml，5.5mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(70ml)中。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、水(2×20ml)和盐水(1×20ml)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油，经过鉴定为3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)-L-谷氨酰基]噻唑烷(912mg，2.2mmol，98％)。
D.3-[2-(N，N-二-(叔丁基氧羰基)氨基)-5-羟基戊酰基(hydroxypentanoyl)]噻唑烷将3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)-L-谷氨酰基]噻唑烷(912mg，2.2mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中。将该溶液冷却到-20℃，加入N-甲基吗啉(300mg，2.96mmol)和氯甲酸异丁酯(387mg，2.83mmol)。在-20℃放置20分钟后，将反应混合物加入到0℃的硼氢化钠(182mg，4.8mmol)的水溶液(5mL)中。1小时后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物。该溶液用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油，经过鉴定为3-[2-(N，N-二-(叔丁基氧羰基)氨基)-5-羟基戊酰基]噻唑烷(800mg，2.0mmol，92％)。
E.3-[2-(N，N-二-(叔丁基氧羰基)氨基-5-氧戊酰基]噻唑烷将3-[2-N，N-((二-叔丁基氧羰基)氨基)-5-羟基戊酰基]噻唑烷(800mg，2.0mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入Dess-Martin periodinane(933mg，2.2mmol)。在室温下放置1小时后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物。该溶液用水(1×20ml)和盐水(1×20ml)，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油。所述油用硅胶快速层析法(洗脱液50％乙酸乙酯，50％石油醚60-80)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-[2-(N，N-二-(叔丁基氧羰基)氨基-5-氧戊酰基]噻唑烷(210mg，0.52mmol，26％)。
F.3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基-Nω-甲基-Nω-(1-萘基甲基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷将3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基)氨基-5-氧戊酰基]噻唑烷溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中。在该溶液中加入N-甲基-1-萘基甲基胺。2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。所述残留物用硅胶快速层析法进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基-Nω-甲基-Nω-(1-萘基甲基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷。
G.3-[Nω-甲基-Nω-(1-萘基甲基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-[N，N-二-(叔丁基氧羰基-Nω-甲基-Nω-(1-萘基甲基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。该残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为3-[Nω-甲基，Nω-(1-萘基甲基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷二盐酸盐。
实施例10
3，3-二氟-1-[Nω-(2-甲基丁基)-L-赖氨酰基]吡咯烷二盐酸盐 A.1-(叔丁基氧羰基)-3-吡咯烷将(3R)-1-(叔丁基氧羰基)-3-羟基吡咯烷(980mg，5.3mmol)溶解在CH2Cl2(40ml)中。加入Dess-Martin periodinane(2.5g，5.8mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(300ml)中。该溶液用饱和NaHCO3、水和盐水进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油。残留物用在硅胶快速层析法(洗脱液20％乙酸乙酯，80％石油醚60-80)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-(叔丁基氧羰基)-3-吡咯烷(842mg，4.6mmol，87％)。
B.1-(叔丁基氧羰基)-3，3-二氟吡咯烷将1-(叔丁基氧羰基)-3-吡咯烷(810mg，4.4mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。在0℃将(二乙基氨基)硫三氟化物(2.2g，13.7mmol)加入到该溶液中。所述混合物在0℃-室温搅拌18小时，然后倒入饱和NaHCO3(100ml)中。该混合物搅拌15分钟，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用水和盐水清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到橙色的油。残留物通过快速层析法(洗脱液10％乙酸乙酯，90％石油醚60-80)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-(叔丁基氧羰基)-3，3-二氟吡咯烷(580mg，2.8mmol，64％)。
C.3，3-二氟吡咯烷盐酸盐将1-(叔丁基氧羰基)-3，3-二氟吡咯烷(540mg，2.6mmol)溶解在4M HCl/二烷(30ml)中。所述溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂，得到灰白色的固体，经过鉴定为3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(370mg，2.6mmol，100％)。
D.1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷将Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酸(1.14g，2.4mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100ml)中。在0℃将1-羟基苯并三唑水合物(394mg，2.9mmol)、水溶性碳化亚胺(680mg，3.4mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(380mg，2.43mmol)和N-甲基吗啉(400mg，4mmol)加入到该溶液中。该混合物在0℃-室温搅拌18小时，然后在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(200ml)中。该溶液用0.3M KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液65％乙酸乙酯，35％石油醚60-80)，得到白色的固体，经过鉴定为1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷(1.0g，1.8mmol，75％)。
E.1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷将1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷(1.01g，1.8mmol)溶解在THF(20ml)中。加入二乙胺(5ml)。该混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)进行纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷(598mg，1.78mmol，99％)。
F.1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(2-甲基丁基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷将1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中。在该溶液中加入2-甲基丁醛。2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(2-甲基丁基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷。
G.3，3-二氟-1-[Nω-(2-甲基丁基)-L-赖氨酰基]吡咯烷二盐酸盐将1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(2-甲基丁基)-L-赖氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷溶解在4M HCl/二烷(20ml)中。所述混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂，得到无色的油，经过鉴定为3，3-二氟-1-[Nω-(2-甲基丁基)-L-赖氨酰基]吡咯烷二盐酸盐。
实施例111-[Nω-(3-环己基甲基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉二盐酸盐 A.3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉将Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酸(2.5g，5.34mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)中。在0℃将1-羟基苯并三唑水合物(1.44g，10.6mmol)、水溶性碳化亚胺(1.35g，6.5mmol)，硫代吗啉(710mg，6.9mmol)和N-甲基吗啉(800mg，8mmol)加入到该溶液中。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用0.3M KHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)进行纯化，得到白色的固体，经过鉴定为3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉(2.70g，4.88mmol，91％)。
B.3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉将3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧羰基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉(2.6g，4.7mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温下放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)，得到淡黄色的油，经过鉴定为3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉(1.2g，3.637mmol，77％)。
C.3-[Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(3-环己烯基甲基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)硫代吗啉(150mg，0.45mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入3-环己烯甲醛(carboxaldehyde)(400mg，0.45mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，该残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥。并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)，得到无色的油，经过鉴定为3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(3-环己烯基甲基)-L-赖氨酰基)硫代吗啉(66mg，0.12mmol，26％)。
D.1-[Nω-(3-环己烯基甲基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉二盐酸盐将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-Nω-(3-环己烯基甲基)-L-赖氨酰基)硫代吗啉(66mg，0.12mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[Nω-(3-环己烯基甲基)-L-赖氨酰基]硫代吗啉二盐酸盐(62mg，0.12mmol，100％)。
+＝326.2实施例12(2S)-1-[Nω-(2-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷二盐酸盐 A.3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷将Nα-(叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-L-鸟氨酸(2.5g，5.9mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，30mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(1.6g，11.9mmol)，水溶性碳化亚胺(1.4g，7.6mmol)，噻唑烷(650mg，7.3mmol)和N-甲基吗啉(2.0g，20mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中出除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(70mL)中。溶液用0.3MKHSO4(1×25mL)、饱和NaHCO3(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液70％乙酸乙酯，30％石油醚)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷(758mg，1.42mmol，94％)。
B.3-(Nα-叔丁基氧羰基-L-鸟氨酰基)噻唑烷将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷(130mg，0.26mmol)溶解在乙酸(30mL)中。加入锌粉(100mg)。在室温下搅拌18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用饱和NaHCO3(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油，经过鉴定为3-(Nα-叔丁基氧羰基-L-鸟氨酰基)噻唑烷(80mg，0.26mmol，100％)。
C.3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(2-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷将3-(Nα-叔丁基氧羰基-L-鸟氨酰基)噻唑烷(80mg，0.26mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并噻唑水合物(80mg，0.6mmol)、水溶性碳化亚胺(65mg，0.32mmol)、niflumic acid(82mg，0.29mmol)和N-甲基吗啉(100mg，1.0mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(70mL)中。该溶液用0.3M KHSO4(1×20mL)、饱和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到黄色的油，经过鉴定为3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(2-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷(60mg，0.12mmol，45％)。
D.(2S)-1-[Nω-(2-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(2-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷(54mg，0.10mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为(2S)-1-[Nω-(2-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]噻唑烷二盐酸盐(47mg，0.10mmol，100％)。
+＝468.01H NMR(CD3OD)δ1.77-1.82(2H，m)，1.84-2.00(2H，m)，3.03-3.15(4H，m)，3.41-3.51(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，3.80-3.87(1H，m)，4.46-4.49(2H，m)，4.65-4.72(2H，m)，7.06-7.11(1H，m)，7.61-7.11(3H，m)，7.95(1H，s)，8.09(1H，d，J＝4.7Hz)，8.49(1H，d，J＝4.2Hz)ppm。
实施例133，3-二氟-1-[Nω-(2-(3’-氯苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷二盐酸盐 A.1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷用实施例9中制备所述赖氨酸衍生物的方法制备1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷。
B.3-氯苯胺基烟酸将3-氯苯胺溶解在二甲苯中。加入2-氨基烟酸。该反应混合物在150℃加热18小时，之后用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，得到灰白色的固体，经过鉴定为3-氯苯胺基烟酸。
C.3，3-二氟-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(2-(3’-氯苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷将1-[Nα-(叔丁基氧羰基)-L-鸟氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物、水溶性碳化亚胺、3-氯苯胺基烟酸和N-甲基吗啉。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(70mL)中。该溶液用0.3M KHSO4(1×20mL)、饱和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中干燥。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到黄色的油，经过鉴定为3，3-二氟-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(2-(3’-氯苯胺基)吡啶基-3-羰基)]-L-鸟氨酰基)吡咯烷。
D.3，3-二氟-1-[Nω-(2-(3’-氯苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷二盐酸盐将3，3-二氟-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-(2-(3’-氯苯胺基)吡啶基-3-羰基)]-L-鸟氨酰基)吡咯烷溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为3，3-二氟-1-[Nω-(2-(3’-氯苯胺基)吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基]吡咯烷二盐酸盐。
实施例143-[Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐 A.4，6-二氯-2-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪将氰脲酰氯(1.844g，10mmol)溶解在乙腈(20mL)中。将所述溶液冷却到-20℃。缓慢加入2，5-二氯苯胺(1.62g，10mmol)和三乙胺(1.0g，10mmol)的溶液。在-20℃放置1小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(150mL)中。该溶液用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中干燥。该残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶出来，得到灰白色的固体，经过鉴定为4，6-二氯-2-(2’，5’-二氯苯胺)-1，3，5-三嗪(1.86mg，6.0mmol，60％)。
B.3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷将3-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)噻唑烷(800mg，2.58mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中。在该溶液中加入4，6-二氯-2-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪(810mg，2.6mmol)和三乙胺(300mg，3.0mmol)。在室温下放置2小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(150mL)中。该溶液用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过快速层析法(洗脱液60％乙酸乙酯，40％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(1.33g，2.23mmol，86％)。
C.3-[Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(59mg，0.10mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为3-[Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐(55mg，0.098mmol，98％)。
+＝492.2，494.41H NMR(CD3OD)δ1.46-1.51(2H，m)，1.65-1.67(2H，m)，1.80-1.96(2H，m)，3.05-3.14(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.55-3.75(4H，m)，4.31-4.36(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.63-4.95(2H，m)，7.15-7.18(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)ppm。
实施例153-[Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-羟基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷双(三氟乙酸盐) A.3-[Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-羟基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-6-氯-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-1，3，5-三嗪基)]-L-鸟氨酰基)噻唑烷(54mg，0.09mmol)溶解在三氟乙酸(20mL)和水(2mL)中。在70℃放置2小时后，在真空中除去溶剂。该残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为3-[Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-羟基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷双(三氟乙酸盐)(63mg，0.089mmol，97％)。
+＝472.1，474.21H NMR(CD3OD)δ1.42-1.47(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，1.82-1.89(2H，m)，3.04-3.16(4H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.84-3.91(1H，m)，4.25-4.32(2H，m)，4.45-4.54(2H，m)，4.64-4.70(2H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.80-7.92(1H，m)ppm。
实施例163-[Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐
A.3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-二甲基氨基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-3-氯-5-(2’，5’-二氯苯胺基)-2，4，6-三嗪基)]-L-鸟氨酰基)噻唑烷(120mg，0.20mmol)溶解在1M二甲基胺的四氢呋喃溶液(25mL)中。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液70％乙酸乙酯，30％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-二甲基氨基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(110mg，0.18mmol，90％)。
B.3-[Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-二甲基氨基-1，3，5-三嗪基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐将3-[Nα-叔丁基氧羰基-Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-二甲基氨基-1，3，5-三唑基)-L-赖氨酰基]噻唑烷(110mg，0.18mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为3-[Nω-4-(2’，5’-二氯苯胺基)-6-二甲基氨基-1，3，5-三唑基)-L-赖氨酰基]噻唑烷二盐酸盐(105mg，0.18mmol，100％)。
+＝499.1，501.11H NMR(CD3OD)δ1.52-1.55(2H，m)，1.69-1.71(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，3.13-3.22(8H，m)，3.48-3.62(2H，m)，3.65-3.69(4H，m)，4.37-4.39(2H，m)，4.46-4.49(1H，m)，4.57-4.77(2H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)ppm。
通过类似的方法制备下述化合物。
表1 表2
表3


















表4

表5


表6



表7

表8
实施例12771-[2-(S)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐
A.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]硫代吗啉将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酸(1.0g，2.27mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(461mg，3.41mmol)、水溶性碳化亚胺(521mg，2.72mmol)、硫代吗啉(281mg，2.72mmol)和三乙胺(340mg，3.4mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用0.3MKHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]硫代吗啉(516mg，0.98mmol，43％)。
B.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]硫代吗啉将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基硫代吗啉(500mg，0.95mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]硫代吗啉(162mg，0.54mmol，56％)。
C.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]硫代吗啉将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]硫代吗啉(41mg，0.135mmol)溶解在二氯乙烷(10mL)中。在该溶液中加入环己烷甲醛(15mg，0.135mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)。在室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]硫代吗啉(25mg，0.063mmol，47％)。
D.1-[2-(S)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]硫代吗啉(25mg，0.063mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐(23mg，0.063mmol，100％)。
+＝300.3实施例12781-[2-(S)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐 A.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基硫代吗啉将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]硫代吗啉(41mg，0.135mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(10mL)中。在该溶液中加入2-喹啉甲醛(32mg，0.15mmol)。放置30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。在室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物用硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基硫代吗啉(32mg，0.072mmol，53％)。
B.1-[2-(S)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]硫代吗啉(12mg，0.027mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐(11.3mg，0.027mmol，100％)。
+＝345.3实施例12791-[2-(S)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基哌]哌啶二盐酸盐 A.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]哌啶将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酸(947mg，2.154mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(436mg，3.2mmol)、水溶性碳化亚胺(495g，2.58mmol)、哌啶(220g，2.58mmol)和三乙胺(320mg，3.2mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用0.3MKHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]哌啶(556mg，1.1mmol，51％)。
B.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]哌啶将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]哌啶(540g，1.1mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]哌啶(171mg，0.6mmol，57％)。
C.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]哌啶将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]哌啶(43mg，0.15mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中。在该溶液中加入环己烷甲醛(17mg，0.15mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。在室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]哌啶(38mg，0.1mmol，66％)。
D.1-[2-(S)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]哌啶(38mg，0.1mmol)溶解在4M HCl/二烷(2mL)中。在室温放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-氨基-4-(环己基甲基氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐(33mg，0.093mmol，93％)。
+＝282.3实施例12801-[2-(S)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐 A.1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]哌啶将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]哌啶(24mg，0.15mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(25mL)中。在该溶液中加入2-喹啉羰基醛(24mg，0.15mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。在室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]哌啶(35mg，0.082mmol，55％)。
B.1-[2-(S)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]哌啶(35mg，0.082mmol)溶解在4M HCl/二烷(2mL)中。在室温放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-氨基-4-((喹啉-2-基甲基)氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐(26mg，0.065mmol，79％)。
+＝327.3实施例12813-氟-1-[2-(S)-氨基-4-(环己烯基甲基氨基)丁酰基]吡咯烷二盐酸盐 A.1-(叔丁基氧羰基)-3-氟吡咯烷将N-(叔丁基氧羰基)-3-羟基吡咯烷(21.0g，10.7mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。在-78℃将(二乙基氨基)硫三氟化物(1.72g，10.7mmol)加入到该溶液中。在-78℃-室温将所述混合物搅拌18小时，然后将所述反应混合物小心倒入饱和NaHCO3(100ml)中，并搅拌15分钟，然后用CH2Cl2萃取。所述有机萃取物用水和盐水进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到橙色的油。残留物通过快速层析法(洗脱液28％乙酸乙酯，72％石油醚60-80)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-(叔丁基氧羰基)-3-氟吡咯烷(1.14g，5.34mmol，50％)。
B 3-氟吡咯烷盐酸盐将1-(叔丁基氧羰基)-3-氟吡咯烷(1.14g，5.34mmol)溶解在4M HCl/二烷(30ml)中。该混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂得到灰白色的固体，经过鉴定为3-氟吡咯烷盐酸盐(640mg，5.2mmol，95％)。
C.3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]吡咯烷将1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酸(950mg，2.15mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(395mg，2.6mmol)、水溶性碳化亚胺(572mg，3.0mmol)、3-氟吡咯烷盐酸盐(270g，2.15mmol)和三乙胺(320mg，3.2mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用0.3MKHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为3-氟-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]哌啶(808mg，1.58mmol，73％)。
D.3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]哌啶将3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(9-芴基甲基氧羰基氨基)-丁酰基]哌啶(800mg，1.58mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温下放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]吡咯烷(316mg，1.04mmol，66％)。
E.3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己烯基甲基氨基)丁酰基]吡咯烷将3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-4-氨基)-丁酰基]吡咯烷(150mg，0.52mmol)溶解在甲醇(20mL)中。在该溶液中加入3-环己烯甲醛(63mg，0.57mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己烯基甲基氨基)丁酰基]吡咯烷(176mg，0.46mmol，77％)。
F.3-氟-1-[2-(S)-氨基-4-(环己烯基甲基氨基)丁酰基]吡咯烷二盐酸盐将3-氟-1-[2-(S)-N-(叔丁基氧羰基)-氨基-4-(环己烯基甲基氨基)丁酰基]吡咯烷(176mg，0.46mmol)溶解在4M HCl/二烷(2mL)中。在室温下放置2小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为3-氟-1-[2-(S)-氨基-4-(环己烯基甲基氨基)丁酰基]吡咯烷二盐酸盐(140mg，0.39mmol，963％)。
+＝284.3实施例12821-[2-(S)-氨基-4-(N-甲基-N-(2-甲基苄基)氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐 A.N-(叔丁基氧羰基)-L-高丝氨酸内酯将L-高丝氨酸内酯(1.76g，12.8mmol)溶解在DMF(30mL)中。将该溶液冷却到0℃，加入三乙胺(1.41，14.1mmol)和焦碳酸二叔丁酯(3.35g，15.35mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中蒸发掉溶剂，，残留物吸收入二氯甲烷(200mL)中。该溶液用1M KHSO4(2×50mL)和盐水(1×50mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到白色的固体，并从EtOAc/石油醚中重结晶出来得到白色的固体，经过鉴定为N-(叔丁基氧羰基)-L-高丝氨酸内酯(2.25mg，11.2mmol，87％)。
B.1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基)-4-羟基丁酰基]哌啶将N-(叔丁基氧羰基)-L-高丝氨酸内酯(100mg，0.5mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中。加入哌啶(42mg，0.5mmol)。在室温下放置72小时后，用乙酸乙酯(150mL)稀释所述反应混合物。该溶液用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基)-4-羟基丁酰基]哌啶(142mg，0.5mmol，100％)。
C.1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基)-4-氧丁酰基]哌啶将1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基)-4-羟基丁酰基]哌啶(142mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入Dess-Martin periodinane(232mg，0.5mmol)。在室温下放置1小时后，用乙酸乙酯(150mL)稀释所述反应混合物。该溶液用水(1×20ml)和盐水(1×20ml)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油。通过硅胶快速层析法(洗脱液50％乙酸乙酯，50％石油醚60-80)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基)-4-氧丁酰基]哌啶(40mg，0.14mmol，27％)。
D.1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(N-甲基-N-(2-甲基苄基)氨基)丁酰基]哌啶将1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基)-4-氧丁酰基]哌啶(40mg，14mmol)溶解在甲醇(20mL)中。在该溶液中加入N-甲基-2-甲基苄基胺(19mg，0.14mmol)。2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(N-甲基-N-(2-甲基苄基)氨基)丁酰基]哌啶(36mg，0.09mmol，64％)。
E.1-[2-(S)-氨基-4-(N-甲基-N-(2-甲基苄基)氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐将1-[2-(S)-(N-(叔丁基氧羰基)氨基-4-(N-甲基-N-(2-甲基苄基)氨基)丁酰基]哌啶(36mg，0.09mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为1-[2-(S)-氨基-4-(N-甲基-N-(2-甲基苄基)氨基)丁酰基]哌啶二盐酸盐(43mg，0.09mmol，100％)。
实施例12831-[N-(2”-(环己基甲基氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐 A.1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基)硫代吗啉将N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酸(2.5g，5.7mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(833mg，6.3mmol)、水溶性碳化亚胺(974mg，6.3mmol)，硫代吗啉(617mg，6.0mmol)和N-甲基吗啉(800mg，8mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用0.3MKHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基)硫代吗啉(2.7g，5.1mmol，90％)。
B.1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-(2”-氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉将1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(2.7g，5.1mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温下放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-(2”-氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(1.44g，4.7mmol，92％)。
C.1-[2’-N-(叔丁基氧羰基N-(2”-(环己基甲基氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉。
将1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-(2”-氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(100mg，0.3mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入环己烷甲醛(34mg，0.3mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.6mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2’-N-(叔丁基氧羰基N-(2”-(环己基甲基氨基乙基)-甘氨酰基]吗啉(33mg，0.08mmol，27％)。
D.1-[N-(2”-(环己基甲基氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐将1-[2’-N-(叔丁基氧羰基-N-(2”-(环己基甲基氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(33mg，0.081mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N-(2”-(环己基甲基氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐(31mg，0.08mmol，100％)。
+＝300.3实施例12841-[N-(2”-((喹啉-2-基甲基)氨基乙基)甘氨酰基基)]吡咯烷二盐酸盐
A.1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶将N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酸(2.5g，5.7mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(1.5g，11.1mmol)、水溶性碳化亚胺(1.3g，6.8mmol)、哌啶(484mg，5.69mmol)和N-甲基吗啉(800mg，8mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。溶液用0.3MKHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶(2.8g，5.5mmol，96％)。
B.1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-(2”-氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶将1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶(2.8g，5.5mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温下放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-(2”-氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶(1.4g，4.9mmol，89％)。
C.1-[2’-N-(叔丁基氧羰基N-(2”-((喹啉-2-基甲基)氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶将1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-(2”-氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶溶解在甲醇(25mL)中。在该溶液中加入2-喹啉甲醛。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液1％乙酸，9％甲醇，90％氯仿)进行纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2’-N-(叔丁基氧羰基N-(2”-((喹啉-2-基甲基)氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶。
D.1-[N-(2”-((喹啉-2-基甲基)氨基乙基)甘氨酰基)]哌啶二盐酸盐将1-[2’-N-(叔丁基氧羰基-N-(2”-((喹啉-2-基甲基)氨基乙基)-甘氨酰基]哌啶溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N-(2”-((喹啉-2-基甲基)氨基乙基)甘氨酰基)]哌啶二盐酸盐。
实施例12851-[N，N-(2”，2”-((二肉桂基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐 A.1-[2`-N-(叔丁基氧羰基N，N-(2”，2”-((二肉桂基)氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉将(2S)-1-(Nα-(叔丁基氧羰基)-L-赖氨酰基)-吡咯烷-2-甲腈(250mg，0.83mmol)溶解在二氯乙烷(25mL)中。在该溶液中加入反式肉桂醛(108mg，0.83mmol)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.6mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入氯仿(70mL)中。该溶液用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)进行清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液2％甲醇，98％氯仿)纯化，得到无色的油，经过鉴定为1-[2`-N-(叔丁基氧羰基N，N-(2”，2”-((二肉桂基)氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉。并再用9％甲醇、90％氯仿和1％乙酸洗脱，得到无色的油，经过鉴定为1-[2`-N-(叔丁基氧羰基N，-(2”-((肉桂基)氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(180mg，0.43mmol，52％)。
B.1-[N，N-(2”，2”-((二肉桂基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐将1-[2’-N-(叔丁基氧羰基N，N-(2”，2”-((二肉桂基)氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N，N-(2``，2``-((二肉桂基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐。
实施例12861-[N-(2”-((肉桂基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐 A.1-[N-(2”-((肉桂基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐将1-[2’-N-(叔丁基氧羰基N-(2”-((肉桂基)氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(180mg，0.43mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N-(2”-((肉桂基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐(168mg，0.43mmol，100％)。
+＝320.3实施例12873，3-二氟-1-[N-2”-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基氨基乙基)甘氨酰基)]吡咯烷二盐酸盐 A.3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]吡咯烷将N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酸(1.0g，2.27mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(620mg，4.6mmol)、水溶性碳化亚胺(560mg，2.8mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(360mg，2.5mmol)和N-甲基吗啉(800mg，8mmol)。在室温下放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用0.3M KHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液60％乙酸乙酯，40％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]吡咯烷(934g，1.7mmol，77％)。
B.3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)氨基乙基)-甘氨酰基]吡咯烷将3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-(2”-(9-芴基甲基氧羰基氨基乙基)-甘氨酰基]吡咯烷(890g，1.68mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入二乙胺(5mL)。在室温下放置90分钟后，在真空中除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)纯化，得到淡黄色的油，经过鉴定为3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)氨基乙基)-甘氨酰基]吡咯烷(470mg，1.5mmol，91％)。
C.3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-2”-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基氨基乙基)甘氨酰基)]吡咯烷将3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)氨基乙基)-甘氨酰基]吡咯烷(50mg，0.16mmol)溶解在CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)中。在0℃在该溶液中加入1-羟基苯并噻唑水合物(46mg，0.34mmol)、水溶性碳化亚胺(40mg，0.2mmol)、尼氟灭酸(niflumic acid)(49mg，0.17mmol)和N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol)。在0℃-室温放置18小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(70mL)中。该溶液用0.3M KHSO4(1×20mL)、饱和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。残留物通过硅胶快速层析法(洗脱液75％乙酸乙酯，25％石油醚)纯化，得到黄色的油，经过鉴定为3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-2”-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基氨基乙基)甘氨酰基)]吡咯烷(63mg，0.11mmol，67％)。
D.3，3-二氟-1-[N-2”-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基氨基乙基)甘氨酰基)]吡咯烷二盐酸盐将3，3-二氟-1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-2”-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基氨基乙基)甘氨酰基)]吡咯烷(55mg，0.10mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到淡褐色的固体，经过鉴定为3，3-二氟-1-[N-2”-(3’-三氟甲基苯胺基)吡啶基-3-羰基氨基乙基)甘氨酰基)]吡咯烷二盐酸盐(52mg，0.10mmol，100％)。
+＝472.3实施例12883，3-二氟-[N-2”-(6-氯-4-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐 A.4，6-二氯-2-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪将氰脲酰氯(1.844g，10mmol)溶解在乙腈(20mL)中。将溶液冷却到-20℃。缓慢加入4-氟苯胺(1.1g，10mmol)和三乙胺(1.0g，10mmol)的溶液。在-20℃放置1小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(150mL)中。该溶液用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发。将残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶出来，得到灰白色的固体，经过鉴定为4，6-二氯-2-(4’-氟苯胺)-1，3，5-三嗪(1.7g，6.0mmol，60％)。
B.1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-2”-(6-氯-4-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪基氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉将1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)氨基乙基)-甘氨酰基]硫代吗啉(100mg，0.3mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中。在该溶液中加入4，6-二氯-2-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪(90mg，0.3mmol)和三乙胺(50mg，0.5mmol)。在室温放置2小时后，在真空中除去溶剂，残留物吸收入乙酸乙酯(150mL)中。该溶液用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)清洗，用(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸发，得到黄色的油。残留物通过快速层析法(洗脱液60％乙酸乙酯，40％石油醚)纯化，得到白色的固体，经过鉴定为1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-2”-(6-氯-4-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪基氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉(20mg，0.032mmol，11％)。
C.1-[N-2”-(6-氯-4-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐将1-[N-2’-(叔丁基氧羰基)-N-2”-(6-氯-4-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪基氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉(18.8mg，0.03mmol)溶解在4M HCl/二烷(20mL)中。在室温下放置1小时后，在真空中除去溶剂。残留物冷冻干燥除去水，得到白色固体，经过鉴定为1-[N-2``-(6-氯-4-(4’-氟苯胺基)-1，3，5-三嗪基)氨基乙基)甘氨酰基)]硫代吗啉二盐酸盐(18mg，0.03mmol，100％)。
+＝526.4表9



表10



权利要求
1.一种通式1表示的化合物，或者其药学可接受的盐 其中或者G1是-CH2-X2-(CH2)a-G3且G2是H，或者G2是-CH2-(CH2)a-G3且G1是H；G3选自通式2表示的基团、通式3表示的基团以及通式4表示的基团； a是0，1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；X2选自CH2，O和S，条件是如果a是1那么X2是CH2；X3，X4和X5选自N和CH，条件是X3，X4和X5中至少两个是N；X6选自O和NH；X7选自CH2，O，S和NH；R1选自H和CN；R2选自H和烷基；R3选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；R4，R5，R6，R7和R8各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN；R9选自H和烷基；R10，R11，R12，R13和R14各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN；R15和R16各自选自H，烷基，烯基，多氟烷基，芳烷基，芳基和-CH2-L-R17，或者R15和R16一起形成通式5表示基团、通式6表示的基团或者通式7表示的基团； R17选自H，烷基和芳基；R18选自H，烷基，芳基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；R19选自H，烷基，芳基，F，Cl，Br，CF3，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；L选自共价键，CH＝CH，C≡C和-C6H4-；d和e选自0，1，2和3且d+e是3，4或5；f选自1，2和3；条件是当R15和R16都是H且b是1时，X1不是S或CH2。
2.一种通式8表示的化合物，或者其药学上可接受的盐 其中a是0，1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；X2选自CH2，O和S，条件是如果a是1，那么X2是CH2；X3，X4和X5选自N和CH，条件是X3，X4和X5中至少两个是N；X6选自O和NH；R1选自H和CN；R2选自H和烷基；R3选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；R4，R5，R6，R7和R8各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于R1是H。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于R1是CN。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其特征在于X1是CH2。
6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其特征在于X1是S。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其特征在于b是1。
8.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其特征在于b是2。
9.如权利要求2-8中任一项所述的化合物，其特征在于a是1。
10.如权利要求2-8中任一项所述的化合物，其特征在于a是2且X2是CH2。
11.如权利要求2-10中任一项所述的化合物，其特征在于X3，X4和X5都是N。
12.一种通式9表示的化合物，或者其药学上可接受的盐 其中a是1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；X3，X4和X5选自N和CH，条件是X3，X4和X5中的至少两个是N；X6选自O和NH；R1选自H和CN；R2选自H和烷基；R3选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；R4，R5，R6，R7和R8各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于R1是H。
14.如权利要求12所述的化合物，其特征在于R1是CN。
15.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其特征在于X1是CH2。
16.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其特征在于X1是S。
17.如权利要求12-16中任一项所述的化合物，其特征在于b是1。
18.如权利要求12-16中任一项所述的化合物，其特征在于b是2。
19.如权利要求12-18中任一项所述的化合物，其特征在于a是1。
20.如权利要求12-19中任一项所述的化合物，其特征在于X3，X4和X5都是N。
21.一种通式10表示的化合物，或者其药学可接受的盐 其中a是0，1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；X2选自CH2，O和S，条件是如果a是1那么X2是CH2；X7选自O，S，CH2和NH；R1选自H和CN；R9选自H和烷基；R10，R11，R12，R13和R14各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN，选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于R1是H。
23.如权利要求21所述的化合物，其特征在于R1是CN。
24.如权利要求21-23中任一项所述的化合物，其特征在于X1是CH2。
25.如权利要求21-23中任一项所述的化合物，其特征在于X1是S。
26.如权利要求21-25中任一项所述的化合物，其特征在于b是1。
27.如权利要求21-25中任一项所述的化合物，其特征在于b是2。
28.如权利要求21-27中任一项所述的化合物，其特征在于a是1。
29.如权利要求21-27中任一项所述的化合物，其特征在于a是2且X2是CH2。
30.一种通式11表示的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中a是1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；X7选自O，S，CH2和NH；R1选自H和CN；R9选自H和烷基；R10，R11，R12，R13和R14各自选自H，Br，Cl，F，CF3，烷基，酰基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NO2，NH-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2和CN，选自H，Cl，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于R1是H。
32.如权利要求30所述的化合物，其特征在于R1是CN。
33.如权利要求30-32所述的化合物，其特征在于X1是CH2。
34.如权利要求30-32所述的化合物，其特征在于X1是S。
35.如权利要求30-34所述的化合物，其特征在于b是1。
36.如权利要求30-34所述的化合物，其特征在于b是2。
37.如权利要求30-36所述的化合物，其特征在于a是1。
38.一种通式12表示的化合物，或者其药学上可接受的盐， 其中a是0，1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；X2选自CH2，O和S，条件是如果a是1那么X2是CH2；R1选自H和CN；R15和R16各自选自H，烷基，烯基，多氟烷基，芳烷基，芳基和CH2-L-R17；或者R15和R16结合在一起是通式5表示的基团，通式6表示的基团或通式7表示的基团； R17选自H，烷基和芳基；R18选自H，烷基，芳基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；R19选自H，烷基，芳基，F，Cl，Br，CF3，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；L选自共价键，CH＝CH，C≡C和-C6H4-；d和e选自0，1，2和3，且d+e是3，4或5；f选自1，2和3；条件是当R15和R16都是H且b是1时，X1不是S或CH2。
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于R1是H。
40.如权利要求38所述的化合物，其特征在于R1是CN。
41.如权利要求38-40中任一项所述的化合物，其特征在于X1是CH2。
42.如权利要求38-40中任一项所述的化合物，其特征在于X1是S。
43.如权利要求38-42中任一项所述的化合物，其特征在于b是1。
44.如权利要求38-42中任一项所述的化合物，其特征在于b是2。
45.如权利要求38-44中任一项所述的化合物，其特征在于a是1。
46.如权利要求38-44中任一项所述的化合物，其特征在于a是2且X2是CH2。
47.一种通式13表示的化合物，或者其药学上可接受的盐， 其中a是1或2；b是1或2；X1选自CH2，S，CF2，CHF，CH(CH3)，C(CH3)2，CH(CN)和O；R1选自H和CN；R15和R16各自选自H，烷基，烯基，多氟烷基，芳烷基，芳基和CH2-L-R17；或者R15和R16结合在一起是通式5表示的基团，通式6表示的基团或通式7表示的基团； R17选自H，烷基和芳基；R18选自H，烷基，芳基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；R19选自H，烷基，芳基，F，Cl，Br，CF3，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；L选自共价键，CH＝CH，C≡C和-C6H4-；d和e选自0，1，2和3且d+e是3，4或5；f选自1，2和3。
48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于R1是H。
49.如权利要求47所述的化合物，其特征在于R1是CN。
50.如权利要求47-49中任一项所述的化合物，其特征在于X1是CH2。
51.如权利要求47-49中任一项所述的化合物，其特征在于X1是S。
52.如权利要求47-51中任一项所述的化合物，其特征在于b是1。
53.如权利要求47-51中任一项所述的化合物，其特征在于b是2。
54.如权利要求47-53中任一项所述的化合物，其特征在于a是1。
55.一种药物组合物，它包括权利要求1-54中任一项所述的化合物。
56.权利要求1-54中任一项所述的化合物在制备药物组合物中作为一种组分的用途。
57.治疗人或动物对象疾病的方法，它包括将治疗有效量的权利要求1-54中任一项所述的化合物给药给所述对象的步骤。
58.如权利要求57所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是由脯氨酸后切割蛋白酶或它们的内原性底物的失调引起的。
59.如权利要求57所述的治疗方法，其特征在于所述疾病可通过抑制脯氨酸后切割蛋白酶得到改善。
60.如权利要求57所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是由作为细胞内蛋白酶的脯氨酸后切割蛋白酶或其内原性底物的失调引起的。
61.如权利要求1或38所述的组合物，其条件为，当X1＝S；b＝1；R1＝H；G2＝H；G1是-CH2-X2-(CH2)a-G3；a＝1，X2＝CH2；G3＝NR15R16；R15，R16中的一个是H时，R15，R16中的另一个不是吡啶基、取代的吡啶基、吡嗪基或取代的吡嗪基。
62.如权利要求1、38、47或61所述的组合物，其条件为，当b＝1，R1是H且X1是S；G1＝H；G2是-CH2-(CH2)a-G3；a＝1；G3是NR15R16以及R15和R16中的一个是H时，R15，R16中的另一个不是吡啶基、取代的吡啶基、吡嗪基或取代的吡嗪基。
63.如权利要求1、38、47、61或62所述的组合物，其条件为，当b＝1，R1是CN且X1是CH2；G1＝H；G2是-CH2-(CH2)a-G3；a＝1；G3是NR15R16以及R15和R16中的一个是H时，R15，R16中的另一个不是吡啶基、取代的吡啶基、吡嗪基或取代吡嗪基。
64.如权利要求1、38、47、61、62或63所述的组合物，其条件为，当G2＝H；G1＝CH2-X2-(CH2)a-G3；X2是CH2；a＝1；G3＝NR15R16以及R15＝R16＝H时，且当X1是O或CH2时，b不是2，当X1是CH2时，b不是1。
65.如权利要求57所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是由无膜伴随的脯氨酸后切割蛋白酶，如QPP，DPP-8和DPP-9酶，或它们的内原性底物的失调引起的。
66.如权利要求57所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是可通过抑制无膜伴随的脯氨酸后切割蛋白酶，如QPP，DPP-8和DPP-9酶，或它们的内原性底物得到改善。
67.如权利要求65或66所述的方法，其特征在于所述化合物是无膜伴随的脯氨酸后切割蛋白酶的选择性抑制剂。
全文摘要
通式为(1)的新化合物，它们是一种或多种脯氨酸后切割蛋白酶如二肽基肽酶IV的抑制剂。其中R
文档编号C07D207/32GK1571667SQ02820726
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月23日 优先权日2001年10月23日
发明者D·M·埃文斯, D·M·阿什沃斯 申请人:凡林有限公司