具有ccr1受体拮抗剂活性的哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：具有ccr1受体拮抗剂活性的哌嗪衍生物的制作方法
本申请要求2001年10月22日申请的临时专利申请60/338,601号的优先权，其全部引入本说明书中。
背景技术：
本发明涉及新的哌嗪衍生物，使用方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的结合于其受体CCR1的MIP-1α(CCL3)的有效和选择性抑制剂。CCR1受体有时也称为CC-CKR1受体。这些化合物还抑制诱导THP-1细胞和人体白细胞的趋化性的MIP-1α(和显示与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES(CCL5)，MCP-2(CCL8)，MCP-3(CCL7)，HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))，可能用于治疗和预防自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病(新近发作)、炎性肠病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、局部再灌注损伤和血管球性肾炎)、变应性症症(例如哮喘和过敏性皮炎)、与感染有关的炎症(例如病毒炎症(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神经炎)、慢性支气管炎、异物移植、移植组织排斥(慢性和急性)、器官排斥(慢性和急性)、动脉硬化症、再狭窄(包括，但不限于，气囊后再狭窄和斯藤特固定膜插入)、HIV传染性(共同受体使用)、和肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤。在该系列中的化合物还用于预防癌症转移。在该系列中的化合物由于降低细胞渗透的结果还限制在发炎部位细胞因子的产生，包括，但不限于，TNF和IL-1，具有用于与TNF和IL-1有关的疾病的效果，包括充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难、气肿；HIV-1、HIV-2、HIV-3；巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还具有用于与感染有关的后遗症的效果，该感染诱导有害炎性细胞因子，例如TNF的产生，例如真菌脑膜炎、关节组织损伤、增生、关节翳形成和骨骼再吸收、关节病性牛皮癣、肝损伤、细胞脑膜炎、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、莱姆关节炎、脓血性休克、癌症、外伤和疟疾等。
MIP-1α和RANTES是溶解性的趋化肽(趋化因子)，它通过各种细胞类型产生，包括炎性细胞，例如CD8+淋巴细胞、分叶核白细胞(PMN)和巨噬细胞，J.Biol.Chem.，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎性和免疫调节细胞的迁移和活化发生作用。在风湿性关节炎患者、移植患者的慢性和排斥组织的滑液流体和过敏源暴露后变应性鼻炎患者的的鼻分泌物中发现升高的趋化因子含量(Teran，等.，J.Immunol.，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。通过中和MIP1α或RANTES与趋化因子/受体相互作用的抗体间接地提供了有关CCR1在细胞渗透和疾病中的作用的证据。(Smith等，J.Immunol，153，4704(1994)和Cook等，Science，269，1583(1995)，Belperio等，J.Immunol，165，461(2000)。有关CCR1的更直接的作用在缺乏该受体的转基因小鼠中证实，这显示降低的炎性响应、同种异体组织移植的延长的生存(Gao等.J.Clin Invest 105；35(2000))，和在多发性硬化模型中降低的疾病(Rottman等，Eur.J.Imm 30；2372(2000)。这些数据共同说明CCR1受体拮抗剂可有效地治疗若干免疫基疾病。其中描述的化合物是CCR1受体有效和选择性的拮抗剂。
不同的哌嗪衍生物近来在US6,207,665(全文引入本文参考文献)被描述为抗炎剂，这些药物还描述具有抑制趋化因子、MIP-1α和RANTES的活性。
发明概述在一方面，本发明涉及式I化合物 和其可药用的形式；其中a是0，1，2，3，4或5；b是0，1或2；c是0，1或2；d是0，1，2，3，或4；X是-O-，-S-，-CH2-，或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基，或(C2-C9)杂芳基；
每个R1分别是H-，HO-，卤素-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每个R2和R3分别是H-，氧代，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，羟基取代的HO-(C＝O)-(C1-C8烷基，HO-(C＝O)(C2-C8)烯基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-O-，(C1-C9)杂环基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-O-，(C1-C9)杂芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-S-，(C1-C9)杂环基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-S-，(C1-C9)杂芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C9)杂环基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-，NC-NH(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C1-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C-O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，或(C1-C9)杂环基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂环基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基，或(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基；每个R5分别是H-，HO-，卤素-，NC-，HO-(C＝O)-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2N-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C2-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳氧基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-，NC-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-，或H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；和R6是H，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-，或(C1-C8)烷基-SO2-。
在另一实施方案中，R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O-(C1-C8)烷基)[(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C-O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C-O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-O-，(C2-C9)杂环基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-O-，(C2-C9)杂芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-S-，(C2-C9)杂环基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-S-，(C2-C9)杂芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C9)杂环基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C-C9)杂芳基-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-或NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基；或如果Y是(C2-C9)杂芳基，则R4还可以是HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-，(C2-C9)杂环基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基，或(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物或其可药用的盐或前药。
优选的式I化合物包括其中R1分别是H-，HO-，卤素，NC-，(C1-C8)烷基-，或(C1-C8)烷基-O-的化合物。
式I的其它优选化合物包括其中每个R2和R3分别是H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-的化合物。
式I其它优选的化合物包括其中X是-O-和Y是苯环的化合物。
式I其它优选的化合物包括其中X是-O-和Y是吡啶环的化合物。
式I其它优选的化合物包括其中X是-NR6-和Y是吡啶环的化合物。
式I其它优选的化合物包括其中R4是[HO-(C＝O)-][HH2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][](C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-O-，(C1-C9)杂环基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-O-，(C1-C9)杂芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-S-，(C1-C9)杂环基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-S-，(C1-C9)杂芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，或(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-的化合物。
式I的其它优选化合物包括其中R5分别是H-，HO-，NC-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-或卤素的化合物。
式I的其它优选化合物包括其中R6是H-，(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-或(C1-C8)烷基-SO2-的化合物。
式I的其它优选化合物包括其中a是1；X是-O-；Y是(C6-C10)芳基；R1是卤素；R2和R3分别是H-或(C1-C8)烷基-；和R5是卤素的化合物。
式I的其它优选化合物包括具有如式Ia所示的其中b和c均是1的绝对立体化学结构的化合物。
式I的具体化合物的实例如下(2-{2-[(2R)-2-氨基甲酰基甲基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸；(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酸；
(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-亚苄基氨基氧基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酸；(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-]-3-氧代-丙基}-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸；(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸；(2-甲基苯磺酰基)-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄酯；(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-丙酸；(2R)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(2S)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2S)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-丙酸；(2S)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2S)-2-氨基-4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；
(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4S)-4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨基)-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨磺酰基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-二氟-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺酰基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺酰基氨基)-氧代-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基磺酰基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸；
(5-氯-2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；[(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)]-N-氰基乙酰胺；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-甲基-氨基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-苯基-亚甲基氨基氧基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基羰基)-氨基]-乙酸；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-基羰基)-氨基]-乙酸；[1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-亚乙基氨基氧基]-乙酸；[1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-亚乙基氨基氧基]-乙酸；[3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-乙酸；[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-乙酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-3-(2-甲基苯磺酰基)-脲；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-3-(甲磺酰基)-脲；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙-1-酮；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(甲磺酰基)-脲；
1-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)]-3-(2-甲基苯甲酰基)磺酰胺；1-乙酰基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)磺酰胺；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨磺酰基)-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-4-羧酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-烟酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-3-羧酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；2-[4-溴-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(5-羟基-呋喃-2-基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮；2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸；2-氯-N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺；3-(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯酸；3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-溴-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烯酸；3-(5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-基)-丙酸；3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺；3-[3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；
3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-异噁唑烷-3，5-二酮；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-吡唑烷-3，5-二酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-乙基-嘧啶-2，4，6-三酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2，4，6-三酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-羟基-二氢呋喃-2-酮；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-二氢呋喃-2-酮；5-[2-(5-氯-2-{4-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-硫代-二氢嘧啶-4，6-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-甲基苯基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(4-氟苯基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(乙氧基羰基)-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(乙基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(甲氧基羰基)-苯磺酰胺；
5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(苯基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-[(2-丙基氨基)羰基]-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-羟基乙酰基-苯磺酰胺；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-异丁酰基-苯磺酰胺；5-氯-N-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；5-氯-N-环戊烷羰基-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；5-氯-N-环丙烷羰基-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-烟酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸；6-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-甲基]-烟酸；C-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-环丙烷羰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-环丙烷羰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-三氟乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-环丙烷羰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-三氟乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羟基-环丙烷羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羟基-环丙烷羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2，2-二甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(乙基氨基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙酰基-甲磺酰胺；乙磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺；甲磺酰基-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄酯；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-琥珀酰胺酸；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-[(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-4-甲氧基-苯基}-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(2R)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酰基]-甲磺酰胺；N-[(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{(2R)-2-[2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-苯氧基]-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(3-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2S，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酰基]-甲磺酰胺；N-乙酰基-5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；N-乙酰基-C-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；丙烷-1-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺；和丙烷-2-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺。
在一实施方案中，式I化合物是(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基甲磺酰胺；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2，4，6-三酮；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；或
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-氟-苯磺酰胺。
在另一实施方案中，式I化合物是(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨磺酰基)-乙酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-烟酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；或N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰基]-甲磺酰胺。
在另一实施方案中，式I化合物是(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺酰基)-乙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丁-3-烯酸；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-异噁唑烷-3，5-二酮；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-1，1-二氧代-[1，2，6]噻二嗪-3，5-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮；
5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚氨基-二氢-嘧啶-4，6-二酮；6-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5，7-三酮；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；或丙烷-1-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺。
另一方面，本发明还涉及含有一定数量的式I化合物或其可药用的形式和可药用的载体的药物组合物。
此外，本发明的另一方面涉及式I的上述化合物的用途，其中该用途包括向哺乳动物给药药物有效量的式I化合物或其可药用的形式以治疗或预防选自自体免疫疾病、狼疮、急性和慢性炎症、变应性症症、与感染有关的炎症、病毒炎症、慢性支气管炎、异物移植、移植组织排斥、动脉硬化症、再狭窄、HIV传染性和肉芽肿病的疾病或症症。
另一方面，本发明涉及式I化合物的用途，其中使用包括向哺乳动物给药药物有效量的式I的化合物或其可药用的形式以治疗或预防可通过拮抗哺乳动物中的CCR1受体而治疗或预防的疾病或症状。
此外，本发明的另一方面涉及含有式I化合物或其可药用的形式的组合物的用途，其中该用途包括向哺乳动物给药药物有效量的式I化合物或其可药用的形式以治疗或预防可通过拮抗哺乳动物中的CCR1受体而治疗或预防的疾病或症状。
应理解如下的一般描述和随后的详细描述仅是举例性和说明性的，不是对所要求保护的发明的限制。
发明的详细描述通过参考随后的本发明的举例性实施方案和其中包括的实施例，本发明将更容易理解。
在本发明化合物、组合物和方法被披露和描述之前，应理解本发明并不限制于具体的合成方法，它们当然可以变化。同样应理解在其中所使用的技术仅用于描述特定的实施方案，而不用来限制。
本发明还涉及式I化合物的可药用的酸加成盐。用于制备本发明的上述碱性化合物的可药用的酸加成盐的酸是形成无毒性酸加成盐，即含有可药用阴离子的盐的酸，所述盐有例如盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和pamoate即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可用作反应物以制备酸性性质的式I化合物的可药用碱盐的化学碱是那些与该化合物形成无毒碱盐的碱。该无毒性碱盐包括，但不限于，由该可药用的阳离子，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(甲糖胺)，和低级链烷醇铵生成的盐，和可药用有机胺的其它碱盐。
本发明的化合物可含有烯烃类双键，当存在该双键时，本发明的化合物存在顺式和反式构型和它们的混合物。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式I描述的化合物相同，只是一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子替代。可结合入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫和氟的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O和18F。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药和该化合物或前药的可药用的盐属于本发明的范围。本发明某些同位素标记的化合物，例如加入放射性同位素，例如3H和14C的化合物，用于药物和/或底物组织分配试验。由于它们容易制备和检测能力，含氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是尤其优选的。此外，被较重同位素，例如氘(即2H)替代能够提供某些由较大代谢稳定性产生的治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需要，因此在某些环境中是优选的。本发明式I的同位素标记的化合物和其前药一般可通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂实施在如下方案和/或实施例中公开的方法制备。
在本说明书和随后的权利要求书中，涉及许多术语，它们定义为具有如下含义除非另有说明，本文提到的“烷基”是指直链或支链的，它们还可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或双环(例如降冰片烷基、双环[3.2.1]辛烷)或包含环状基团。“烷基”包括通常称为亚烷基(alkylene)的烷基，包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基等。它们还可包含0-2的不饱和程度，可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自但不限于卤素-，HO-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，HO-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-。
本文提到的“烯基”可以是直链或支链的，它们还可以是环状的(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)或双环或含有环状基团。它们含有1-3个碳-碳双键，可以是顺式或反式。“烯基”包括通常称为亚烷基(alkylidiene)的烯基，包括，但不限于，亚乙基、亚丙基等。烯基可任选被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素-，HO-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，HO-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-。
“芳基”是指苯基或萘基，它可任选被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自H-，HO-，卤素-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，或(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
除非另有说明，“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
“杂环基”是指，但不限于，内酯、内酰胺、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂庚因基、哌嗪基和苯并二氢吡喃基。所述杂环基含有至少一个碳原子，其中杂原子可以是N、O或S的任何组合。杂环基优选通过碳或氮原子连接，可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自，但不限于H-，HO-，卤素-，氧代-，HN＝，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
“杂芳基”是指，但不限于，呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、肉啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7-二氟-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、二氢杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基。所述杂芳基含有至少一个碳原子，其中杂原子可以是N、O或S的任何组合。杂环基优选通过碳或氮原子连接，可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自，但不限于H-，HO-，卤素-，氧代-，HN＝，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
“可药用的”是指不是生物学上或其它不合乎需要的物质，即该物质可向个体给药，不会导致任何基本上不合乎需要的生物学效果或以有害方式与药物组合物可包含的其它任何组分相互作用。
用于本文的“可药用的形式”是指任何可药用的衍生物或变体，包括构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)、该异构体的外消旋体、非对映体和其它混合物，以及溶剂化物、水合物、同形体、多晶型体、互变异构体、酯、盐形式和前药。“互变异构体”是指化学化合物，它们可存在平衡的两种或多种不同结构(异构体)形式，通常氢原子的位置不同的形式。各种类型的互变异构现象可发生，包括酮-烯醇、环-链和环-环互变异构现象。
如下反应方案说明本发明的化合物的制备方法，除非另有说明，反应方案和随后讨论中的a，b，c，d和R1-R8如上定义，R7是指可以是未取代、单取代、二取代的环状或无环的氨基。
在制备方法和方案中的反应在一般转让的2001年3月29日申请的待审查申请系列号USSN09/821322和2000年10月19日申请的临时待审查申请60/241804中描述，其内容全部列入本说明书作为参考。
制备方法A
制备方法B
制备方法C
制备方法D
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7 在制备方法A的反应1中，其中b是0，1或2的式II化合物通过与下式的苯甲醛化合物 在碱，例如三乙胺，和还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在质子惰性溶剂，例如1，2-二氯乙烷中反应，转化为式III的相应化合物。反应混合物在室温下搅拌约1-4小时，优选约2小时。
在制备方法A的反应2中，式III化合物通过首先使下式化合物 其中c是0，1或2，与4-甲基吗啉和氯甲酸异丁基酯在极性质子溶剂，例如四氢呋喃中反应，随后使所形成的中间体与式III化合物反应转变为相应的式IV化合物。所形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。
在制备方法A的反应3中，式IV化合物通过在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷存在下用三氟乙酸处理IV转变为相应的式V的哌嗪-2，5-二酮化合物。反应混合物在室温下搅拌约1-4小时，优选约2小时。
在制备方法A的反应4中，式V化合物通过用还原剂，例如氢化锂铝还原V转变为相应的式VI化合物。反应在约-10℃-约10℃，优选约0℃的温度下进行约10分钟-约99分钟，优选约40分钟。
在制备方法A的反应5中，式VI化合物通过使VI与氯乙酰氯在碱，例如三乙胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中在室温下反应15分钟-3小时，优选约30分钟转变为相应的式VII化合物。
在制备方法A的反应6中，式VI化合物通过使VI与乙酰氧基乙酰氯在碱，例如三乙胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中在室温下反应15分钟-4小时，优选约1小时，转变为相应的VIII化合物。得到的乙酰基保护的醇与氢氧化锂水合物在包括水、四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中反应约1小时-8小时，优选约2小时。
在制备方法A的反应7中，式VI化合物通过使VI与N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸在碱，例如二甲基氨基吡啶和偶合剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中在室温下反应约4小时-18小时，优选约12小时，转变为式IX的相应化合物。得到的含有N-(叔丁氧基羰基)保护基团的化合物与三氟乙酸在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中在室温下反应约30分钟-6小时，优选约2小时。
本领域的技术人员应理解制备方法A能够使用式VI的所有各种异构体、非对映体和对映体。制备方法A尤其可用于制备具有下式表示的优选立体化学结构的化合物 在制备方法B的反应1中，式X化合物通过使X与合适的胺在极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中反应转变为相应的式XI化合物，反应混合物在室温下搅拌约1小时-约24小时，优选约12小时。
在制备方法B的反应2中，式XI化合物通过使XI与噻吩在碱，例如氢化钠，和极性质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺存在下反应，转变为相应的式XII化合物，反应混合物回流加热约1-约10小时，优选约4小时。
在制备方法C的反应1中，其中e＝1-4的式XIII化合物通过首先使XIII与磺酰氯在质子惰性溶剂，例如二氯甲烷存在下反应将羟基转变为氯基团，反应混合物回流加热约1小时-约10小时，优选约3小时；得到的烷基氯化物随后用硫代乙酸在碱，例如碳酸铯存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中在室温下处理约6小时-24小时，优选约12小时转变为相应的式XIV化合物。
在制备方法C的反应2中，式XIV化合物通过使XIV与过氧化氢(水溶液)在乙酸中在室温下反应约6小时-24小时，优选约12小时，转变为相应的式XV化合物。
在制备方法C的反应3中，式XV化合物通过首先使XV与五氯化磷在质子惰性溶剂，例如甲苯中在室温-回流温度，优选回流的温度下反应1小时-约8小时，优选3小时以得到相应的磺酰氯；磺酰氯随后与合适的胺在极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中在室温下反应3小时-24小时，优选12小时；转变为相应的式XVI化合物。
在制备方法C的反应4中，式XVI化合物根据制备方法B反应2中所述的方法转变为相应的式XVII化合物。
在制备方法D的反应1中，式XVIII化合物通过用还原剂，例如氢化锂铝在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中处理XVIII转变为相应的式XIX化合物。反应混合物回流加热1小时-6小时，优选约2小时。
在制备方法D的反应2中，式XIX化合物通过首先使XIX与磺酰氯在质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应将羟基转变为氯基团，反应混合物回流加热约1小时-约10小时，优选约3小时；得到的烷基氯化物随后用氰化物源，例如氰化钾在极性质子惰性溶剂，例如乙腈和冠醚，例如18-冠-6存在下处理；反应混合物在室温下搅拌约1小时-10小时，优选约3小时，转变为相应的式XX化合物。
在制备方法D的反应3中，式XX化合物通过用氢氧化物源，例如氢氧化钾在乙醇和水的混合物中处理XX转变为相应的式XXI化合物。反应混合物回流加热约1小时-约10小时，优选约8小时。
在制备方法D的反应4中，式XXI化合物通过首先用酸，例如47％含水氢溴酸处理脱除甲基醚的甲基，反应混合物回流加热约10小时-约30小时，优选24小时；酚酸最终通过用乙醇在酸，例如盐酸存在下在室温下处理约8小时-约16小时，优选约12小时转变为其中f是1的相应的式XXII化合物。
在制备方法D的反应5中，式XIX化合物通过用氧化剂，例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下，在室温下处理XIX约1小时-约16小时，优选约4小时转变为式XXIII的相应化合物。
在制备方法D的反应6中，式XIII化合物通过用由如下式的鏻盐得到的内鏻盐 其中g＝1-7，在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下处理XXIII转变为其中f＝2-8的式XXII的相应化合物。反应混合物在-78℃-回流温度之间的温度下(优选的温度取决于所使用的内鏻盐)进行约4小时-约16小时，优选约10小时(对于类似的转变，参见J.Am.Chem.Soc.1985，107，217)；得到的烯烃酯随后通过在氢正压下在催化剂，例如二氧化铂存在下，在质子惰性溶剂，例如乙酸乙酯存在下振荡进行加氢。甲基醚随后根据制备方法B的反应2中描述的方法脱保护转变为其中f＝2-8的式XXII的相应化合物。
在方案1的反应1中，式VI化合物通过使VI与下式的化合物HO-(C＝O)-CH2-X-Y[(R5)d]([4)在碱，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应转变为式I的相应化合物。反应混合物在室温下搅拌约4小时-24小时，优选约12小时。或者，式VI化合物通过首先使VI与下式的化合物 在质子惰性溶剂，例如甲苯存在下，在约室温-回流温度之间，优选回流的温度下反应约4小时-18小时，优选约12小时，所形成的酚随后通过用本领域的技术人员熟悉的反应转变为相应的式I化合物。
在方案2的反应1中，式VII的化合物通过使VII与下式的化合物H-X-Y[(R5)d](NO2)，其中X是-O-，-S-，或-NH-，在碳酸钾、碘化钾和质子惰性溶剂，例如丁酮存在下反应转变为式XXIV的相应化合物，反应回流加热约4小时-约8小时，优选约6小时。
在方案2的反应2中，式XXIV化合物通过在催化剂，例如铂/碳存在下在极性质子惰性溶剂，例如乙醇中氢化XXIV转变为式相应的XXV化合物，反应在约30-约40psi，优选35psi的压力下进行约5分钟-约1小时，优选30分钟。
在方案2的反应3中，式XXV化合物通过首先使XXV与氯甲酸4-硝基苯基酯在碱，例如吡啶和极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷存在下反应，随后使所形成的中间体与合适的胺或磺酰胺反应转变为相应的式I的脲，所形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。式XXV化合物与合适的磺酰氯在碱，例如三乙胺和极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷存在下反应以形成相应的式I的磺酰胺，反应混合物在室温下搅拌过夜。为形成式I的仲胺，式XXV化合物与合适的醛在碱，例如三乙胺和还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在质子惰性溶剂，例如1，2-二氯乙烷中反应，反应混合物在室温下搅拌约1小时-约12小时，优选约10小时。
在方案3的反应1中，式VII化合物根据上述方案2反应1中的方法转变为相应的其中h是0-3的式XXVI化合物。
在方案3的反应2中，式XXVI化合物通过如下方法转变为相应的式I的胺，使XXVI与合适的胺在二氯乙烷/乙酸的10∶1比率溶液存在下反应，反应混合物在室温下搅拌约30分钟-约2小时，优选约1小时；随后向混合物中加入还原剂，例如氰基硼氢化钠，反应混合物在室温下搅拌过夜。如果所形成的胺是伯或仲胺，式I化合物还可根据上述方案2反应3的方法反应以得到脲或磺酰胺。式XXVI的化合物通过使XXVI与合适的烷氧基胺在碱，例如三乙胺和极性质子惰性溶剂，例如甲醇存在下在0℃-回流之间的温度下，优选在室温下反应1小时-8小时，优选约3小时转变为相应的式I的肟。
在方案4的反应1中，根据方案2的反应1中描述的方法，式VII化合物通过使VII与下式的化合物反应H-X-Y[(R5)d](CH2)iCO2Et，其中X是-O-，-S-或-NH-，和i是0-3，转变为相应的式XXVII化合物。
在方案4的反应2中，式XXVII化合物通过使XXVII与还原剂，例如硼氢化钠在极性质子惰性溶剂，例如甲醇中在室温下反应约1小时-约10小时，优选3小时，转变为相应的式XXVIII的化合物。
在方案4的反应3中，式XXVIII化合物通过如下方法转变为相应的式I的醚首先根据制备方法D的反应2中所述的方法将XXVIII转变为相应的烷基氯化物，随后合适的醇预先与强碱，例如氢化钠在极性质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中在约-10℃-约10℃，优选约0℃的温度下反应约10分钟-约90分钟，优选约40分钟，烷基氯化物与得到的醇盐在室温下搅拌约3小时-约24小时，优选约12小时。式XXVIII化合物通过使XXVIII与合适的异氰酸酯在碱，例如三乙胺存在下，在质子惰性溶剂，例如甲苯中在室温下反应4小时-24小时，优选约12小时转变为相应的式I的氨基甲酸酯。式XXVIII的化合物通过如下方法转变为相应的式I的酰基磺酰胺，首先使XXVIII与BOC-保护的磺酰胺，例如叔丁氧基羰基磺酰胺在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯存在下在极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中反应，反应最初在-100℃-0℃，优选约-60℃的温度下进行约15分钟，随后缓慢温热到10℃-室温的温度下约1小时-8小时，优选约2小时；得到的BOC-保护的磺酰胺与酰氯在碱，例如三乙胺和/或二甲基吡啶存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应，反应混合物在0℃-40℃，优选室温下搅拌8小时-24小时，优选约18小时；所形成的BOC-保护的酰基磺酰胺用强酸，例如三氟乙酸在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中在室温下处理1小时-6小时，优选约3小时，于是得到式I的化合物。
在方案4的反应4中，式XXVII化合物通过如下方法转变为相应的式I化合物使XXVII与氢氧化锂单水合物在甲醇、四氢呋喃和水存在下反应得到相应的羧酸；反应混合物在室温下搅拌8-24小时，优选12小时；羧酸通过使该羧酸与合适的磺酰胺在碱，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应转变为相应的式I的酰基磺酰胺；反应混合物在室温下搅拌4-24小时，优选约12小时；羧酸通过使该羧酸与氯磺酰基异氰酸酯在极性质子惰性溶剂，例如1，2-二氯乙烷中在室温-回流的温度下，优选在室温下反应8-24小时，优选约12小时，得到下式的化合物 它随后与合适的胺在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中在室温下反应4-24小时，优选约12小时。
在方案5的反应1中，根据方案2的反应1中描述的方法，式VII化合物通过使VII与下式的化合物H-X-Y[(R5)d](CH2)jSO2NH2反应，其中X是-O-，-S-或-NR6-，和j是0-4，转变为相应的式XXIX化合物。
在方案5的反应2中，式XXIX化合物通过使XXIX与合适的羧酸在碱，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应转变为相应的式I的酰基磺酰胺，反应混合物在室温下搅拌4-24小时，优选约12小时。式XXIX化合物通过使XXIX与合适的异氰酸酯在碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下反应转变为相应的式I的磺酰基脲，反应在室温-回流之间的温度下，优选在回流温度下搅拌6-24小时，优选约12小时。式XXIX化合物通过使XXIX与合适的氯甲酸酯在碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下反应，转变为相应的式I的磺酰基氨基甲酸酯，反应混合物在室温-回流之间的温度下，优选在回流温度下搅拌6-24小时，优选约12小时。式XXIX化合物通过如下方法转变为相应的式I的烷基磺酰胺，首先用焦碳酸二叔丁基酯在碱，例如三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中处理化合物XXIX，随后得到的N-叔丁氧基羰基保护的磺酰胺在极性质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺存在下用烷基卤化物处理，N-叔丁氧基羰基保护的仲磺酰胺随后通过用酸，例如三氟乙酸在质子惰性溶剂，例如二氯甲烷存在下处理脱保护。
在方案6的反应1中，式VIII化合物通过如下方法转变为相应的式I化合物使VIII与强碱，例如氢化钠，在质子惰性溶剂，例如甲苯中在-10℃-室温之间，优选约0℃的温度下反应15分钟-90分钟，优选30分钟，向其中加入下式的化合物Cl-Y[(R5)d]([4)，其中Y是(C1-C9)杂芳基，其中氯连接于相邻于杂原子的碳原子上(例如2-吡啶基)；反应物在室温-回流温度，优选室温的温度下搅拌8-24小时，优选12小时。
在方案7的反应1中，式IX化合物通过如下方法转变为相应的其中R6是H-的式I化合物使IX与下式的化合物反应Cl-Y[(R5)d]([4)，其中Y是(C1-C9)杂芳基，其中氯连接于相邻于杂原子的碳原子上(例如2-吡啶基)；反应物在极性质子惰性溶剂，例如乙腈中，在碱例如三乙胺存在下，在回流温度下搅拌4-24小时，优选12小时。其中R6是H-的式I化合物通过使其中R6是H-的化合物与合适的烷基卤化物在碱，例如三乙胺和极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下在室温-回流，优选室温的温度下反应8-24小时，优选约18小时，转变为其中R6是烷基的式I化合物。其中R6是H-的式I化合物通过其中R6是H-的式I化合物与合适的羧酸在碱，例如4-二甲基氨基吡啶和偶合剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，在极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应，转变为其中R6与和其相连的氮一起形成酰胺的式I化合物，反应混合物在室温下搅拌4-24小时，优选12小时。其中R6是H-的式I化合物通过其中R6是H-的式I化合物与合适的异氰酸酯在碱，例如三乙胺和极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下反应转变为其中R6与和其相连的氮一起形成脲的式I化合物，反应混合物在室温和回流之间的温度下，优选回流温度下搅拌4-18小时，优选约12小时。其中R6是H-的式I化合物通过其中R6是H-的式I化合物与合适的氯甲酸酯在碱，例如三乙胺和极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下反应转变为其中R6与和其相连的氮一起形成氨基甲酸酯的式I化合物，反应混合物在室温和回流之间的温度下，优选回流温度下搅拌4-18小时，优选约12小时。其中R6是H-的式I化合物通过其中R6是H-的式I化合物与合适的磺酰氯在碱，例如三乙胺和极性质子惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下反应转变为其中R6与和其相连的氮一起形成磺酰胺的式I化合物，反应混合物在室温和回流之间的温度下，优选回流温度下搅拌4-18小时，优选约12小时。
除非另有说明，每个上述反应的压力不是关键的，通常反应在约1-约3个大气压下进行，优选常压(约1个大气压)。
碱性性质的式I配合物与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。虽然所有的盐必须是可药用的，适用于向动物给药，但通常在实践中首先由反应混合物中以非可药用的盐分离出式I化合物，随后简单地通过用碱性试剂处理转变为游离碱化合物，随后将游离碱转变为可药用的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通过用基本上当量的选择的无机酸或有机酸在含水溶剂介质或在合适的有机溶剂，例如甲醇或乙醇中处理碱性化合物容易地制备。在小心蒸发溶剂后，得到固体盐。
用于制备本发明的碱化合物的可药用的酸加成盐的酸是形成无毒性酸加成盐的酸，所述盐即含有可药用的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和pamoate(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
性质上是酸性的式I化合物能够与各种可药用的阳离子形成碱盐，该盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，尤其是钠和钾盐。这些盐均通过常规方法制备。用作试剂以制备本发明的可药用的碱盐的化学碱是与本文描述的式I的酸性化合物形成无毒碱盐的碱，这些无毒碱盐包括由该可药用的阳离子，例如钠、钾、钙和镁等形成的盐。这些盐可容易地通过用含有所需可药用的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，随后蒸发，优选在减压下蒸发得到的溶液至干制备。或者，它们还可通过混合酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需的碱金属醇盐，随后以上述相同的方法蒸发得到的溶液至干制备。在两种情况下，优选使用化学计量的试剂以确保反应完全和最大产物收率。
式I化合物和其可药用的盐(下文还全体地称为“活性化合物”)是有效的CCR1受体拮抗剂。该活性化合物用于治疗和预防自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、局部再灌注损伤和血管球性肾炎)、变应性病症(例如哮喘和过敏性皮炎)、与感染有关的炎症(例如病毒炎症(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神经炎)、慢性支气管炎、异物移植、移植组织排斥(慢性和急性)、器官排斥(慢性和急性)、动脉硬化症、再狭窄(包括，但不限于，气囊后再狭窄和斯藤特固定膜插入)、HIV传染性(共同受体使用)、和肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤。在该系列中的化合物还用于预防癌症转移。在该系列中的化合物由于降低细胞渗透的结果还限制在发炎部位细胞因子的产生，包括，但不限于，TNF和IL-1，具有用于与TNF和IL-1有关的疾病的效果，包括充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难、气肿；HIV-1、HIV-2、HIV-3；巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还具有用于与感染有关的后遗症的效果，该感染诱导有害炎性细胞因子，例如TNF的产生，例如真菌脑膜炎、关节组织损伤、增生、关节翳形成和骨骼再吸收、关节病性牛皮癣、肝损伤、细胞脑膜炎、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、莱姆关节炎、脓血性休克、癌症、外伤和疟疾等。
本发明的化合物的活性可根据本领域技术人员已知的方法评定。用于测定CCR1诱导的迁移的公认方法的实例可参见Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.editorsCurrent ProtocolsImmmunology，6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons，NY，1991)。如下详细描述如何测定化合物抑制迁移活性的一个具体实例。
趋化性试验化合物抑制各种趋化因子的趋化性的能力可使用装有5微米聚碳酸酯填料的标准48或96孔Boyden小室评价。所有试剂和细胞可以在用1mg/mL牛血清蛋白补充的标准RPMI(Bio Whitikker Inc.)组织培养介质中制备。简言之，将MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它测试激动剂放置在Boyden小室的下部室中，使用聚碳酸酯填料，固定上部室。确定所选择激动剂的数量以得到在该体系中最大的趋化作用量(例如对于MIP-1α，1nM将是足够的)。
THP-1细胞(ATCCTIB-202)，用标准技术分离的初级人体单核细胞或初级淋巴细胞可以与各种浓度的试验化合物一起一式三份地加入上部室中。化合物稀释液可使用标准血清学技术制备，在加入小室之前与细胞混合。
在37℃培养合适的时间后(例如对于THP-1细胞，3.5小时，对于初级单核细胞，90分钟)，移去小室，抽取上部室中的细胞，擦去上部的填料，细胞迁移的数量可根据如下方法测定。
对于THP-1细胞，可离心小室(由Neuroprobe制造的96孔变型)以将细胞推向下部小室，通过染料fluorocein双乙酸盐的颜色变化，相对于标准曲线可定量细胞数量。
对于初级人体单核细胞或淋巴细胞，用Dif Quik染料(AmericanScientific Products)染色填料，用显微镜测定细胞迁移的数量。
在化合物存在下细胞迁移的数量除以对照孔(没有化合物)中细胞的数量。比例是化合物％抑制率，它可使用标准制图技术相对于所使用的化合物的浓度绘图。对于所有测试的浓度采用线性拟合分析法，测定50％抑制点。对所有数据点的线性拟合必须具有被认为是有效试验的大于90％的相关系数。
在如下实施例中说明的本发明的所有化合物在趋化性试验中具有低于10μM的IC50。
本发明的组合物可以常规方法使用一种或多种可药用的载体配制。因此，本发明的活性化合物可配制用于口服、口腔、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或以适合于通过吸入或吹入给药的形式。本发明的活性化合物还可配制用于延缓供给。
用于口服给药，药物组合物可以是例如片剂或胶囊形式，它们通过常规方法用可药用的赋形剂，例如粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基纤维素)；填料(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)或增湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可用本领域已知的方法涂覆。用于口服给药的流体制剂可以是例如溶液、糖浆或悬浮液形式，它们可以干产品存在，在使用前用水或其它合适的载体配成可使用形式。该流体制剂可通过常规方法用可药用的添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)，乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)，非水载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制备。
对于口腔给药，组合物可以是以常规方法配制的片剂或糖锭形式。
本发明的活性化合物还可配制用于通过注射的肠胃外给药，包括使用常规导管插入技术或输液。用于注射的制剂可以加入防腐剂的单位剂量形式存在，例如安瓿或加入防腐剂的多剂量容器。组合物可以采取在油质或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，可含有配制助剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以是粉末形式，在使用前用合适载体，例如无菌无热原水重新配制成可用形式。
本发明的活性化合物还可配制成直肠组合物，例如栓剂或潴留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
用于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物方便地以溶液或悬浮液形式由泵喷雾容器提供，容器由患者挤压或泵送或作为通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体来自加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾形式。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀确定以输送计量数量的单位剂量。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如凝胶制备)可配制成含有本发明的化合物和合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于向普通成人口服、肠胃外或口腔给药以治疗上述病症(例如类风湿性关节炎)的本发明的活性化合物建议剂量是每单位剂量0.1-1000mg活性成分，可例如每天1-4次给药。
在普通成人中用于治疗上述病症(例如类风湿性关节炎)的气溶胶制剂优选使得气溶胶的每次计量的剂量或“每揿”含有20μg-1000μg的本发明的化合物。气溶胶的总日剂量将在0.1mg-1000mg范围内。给药可以是每天几次，例如2，3，4或8次，每次给出例如1，2或3个剂量。
活性剂可根据本领域技术人员已知的方法配制用于延缓供给，该制剂的实例在US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，所有专利全部列为本文参考文献。
本发明的化合物还可与与其它治疗剂在联合治疗中使用，所述治疗剂例如环胞菌素A、ISAtx247、雷怕霉素、依维莫司、FK-506、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、霉酚酸、达克珠单抗、巴利昔单抗、鼠单克隆抗体、马抗胸腺细胞球蛋白、多克隆兔抗胸腺细胞球蛋白、来氟米特、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-lg)、RG-1046(CTLA4-lg)、强的松、脱氢皮质醇、甲基脱氢皮质醇suleptanate、可的松、氢化可的松、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)、CDP-571、CDP-870、Anakinra、NSAIDS(阿斯匹林、扑热息痛、萘普生、布洛芬、酮基布洛芬、双氯酚酸钠和炎痛喜康)、COX-2抑制剂(塞利考昔、伐地考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、抗白细胞介素-6受体单克隆抗体(MRA)、格拉默乙酸盐、干扰素β1-a、干扰素β1-b、米托蒽醌、吡美莫司或抑制细胞补充机制的药物(例如整连蛋白上调节或功能抑制剂)或改变白细胞交流的药物。
实验给出如下实施例以向本领域技术人员提供了有关如何制备和评价这里要求保护的化合物、组合物和方法的公开和描述，纯粹用于本发明的举例，不是用来限制发明人认定的发明的范围。除非另有说明，百分数是给定的组分和组合物总重量的重量百分数，温度是℃或室温，压力是在或接近大气压。使用商业试剂无需进一步纯化。色谱法是指使用32-63mm硅胶和在氮气压力(快速色谱法)条件下进行的柱色谱法。粒子束质谱用利用化学电离(铵)的Hewlett Packard 59890或使用乙腈/水50/50混合物的Fisons(或MicroMass)Atmospheric Pressure Chemical lonization(APCI)平台记录。室温或常温是指20-25℃。为方便和最大化收率，所有非水反应在氮气气氛中进行。真空浓缩是指使用旋转蒸发器，本发明的化合物的名称由Beilstein Informations systemegmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-batch版本产生。
实施例1N-[(2-{3-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺(S)-2-(4-氟苄基氨基)-丙酸甲酯向(S)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(25g，179mmol)和4-氟苯甲醛(23mL，215mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(25mL，179mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，随后分4次加入三乙酰氧基硼氢化钠(57g，268mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用稀氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(34.4g)。
(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸甲酯在0℃下向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(37g，195mmol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(21.5mL，195mmol)，随后加入氯甲酸异丁基酯(25.3mL，195mmol)。反应物温热到室温，搅拌2小时。随后加入(S)-2-(4-氟苄基氨基)-丙酸甲酯(34.4g，162mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过塞利特硅藻土填料过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(43.2g)。
(3R，6S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮在0℃向(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸甲酯(43g，382mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入三氟乙酸(60mL)。反应物温热到室温，搅拌2小时。将反应物冷却到0℃，通过加入3N氢氧化钠缓慢猝灭直到呈碱性。得到的混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(22g)。
(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪在0℃向(3R，6S)-1-(4-氟苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮(22g，87.9mmol)在无水四氢呋喃(160mL)中的溶液中在40分钟内滴加氢化锂铝(1M四氢呋喃溶液，373mL，373mmol)。反应混合物回流4小时，冷却到室温，用水缓慢猝灭。得到的混合物通过塞利特硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(17.7g)。
1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-羟基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮向(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪(0.25g，1.12mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入7-甲基-苯并二氢吡喃-2-酮(0.25g，1.54mmol)，得到的溶液回流加热48小时。冷却反应物，真空浓缩，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.34g)。
(2-{3-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯在0℃向1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-羟基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮(0.15g，0.38mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化钠(0.023g，0.57mmol)。反应物搅拌5分钟，随后加入溴乙酸甲酯(0.043ml，0.45mmol)，反应物在室温下搅拌过夜。通过加入水猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物(0.18g)。
(2-{3-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸向(2-{3-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.18g，0.40mmol)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶水(5ml)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.026g，0.62mmol)，反应物在室温下搅拌2小时。反应物用0.2M盐酸稀释，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物通过在二氯甲烷/乙醚中研制得到标题化合物(0.16g)。
N-[(2-{3-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺向(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸(0.052g，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.022g，0.18mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.032g，0.17mmol)，甲磺酰胺(0.015g，0.16mmol)和三乙胺(0.035mL，0.25mmol)。反应物在室温下搅拌18小时，反应混合物随后用二氯甲烷稀释，用0.2M含水盐酸洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物通过在二氯甲烷/乙醚/己烷中研制得到标题化合物(0.050g，LRMS520.3)。
实施例2N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸向氢氧化钠(6.6g，160mmol)在水(45mL)中的溶液中加入4-氯-2-甲氧基-苯酚(2.0mL，16mmol)和氯乙酸(7.7g，81mmol)。得到的混合物加热到95℃，搅拌3小时。使反应物冷却到室温，用浓盐酸(10mL)缓慢酸化直到混合物变成溶液，随后用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(4.16g)。
7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮向48％溴化氢水溶液(20mL)中加入(4氯-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(2.1g，9.7mmol)，得到的混合物回流加热过夜。混合物冷却到室温，用水稀释，用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到(4-氯-2-羟基-苯氧基)-乙酸。将粗产物加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.10g，0.40mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，得到的混合物回流加热5小时。使反应物冷却到室温，真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.97g)。
2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮(0.48g，2.6mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入1-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪(0.59g，2.6mmol)，得到的混合物加热到95℃过夜。将反应物冷却到室温，真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.67g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯向2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.30g，0.75mmol)和溴-乙酸甲酯(0.14mL，1.5mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.50g，1.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，反应用水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到标题化合物(0.61g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯(0.21g，0.46mmol)在甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.039g，0.93mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时。反应物用0.2N含水盐酸酸化到pH4，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用二氯甲烷/乙醚研制纯化得到标题化合物(0.16g)。
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸(0.051g，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.22g，0.18mmol)、(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.033g，0.17mmol)，甲磺酰胺(0.016g，0.17mmol)和三乙胺(0.040mL，0.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌3天，反应混合物随后用二氯甲烷稀释，用10％含水乙酸洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。经硅胶色谱法，随后用二氯甲烷/在乙醚中的氯化氢研制得到标题化合物盐酸盐(0.015g，LRMS542.1，544.1)。
实施例32-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基1-苯氧基}-丙酸乙酯向2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.076g，0.18mmol)，三苯基膦(0.076g，0.29mmol)和(2S)-2-羟基-丙酸乙酯(0.036g，0.31mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.049g，0.29mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应物真空浓缩，经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.078g)。
(2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸向2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯(0.075g，0.15mmol)在甲醇(0.4mL)，四氢呋喃(0.4mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.010g，0.24mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，反应物用0.2N含水盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用二氯甲烷/乙醚研制纯化得到标题化合物(0.066g，LRMS479.2，481.2)。
实施例44-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸4-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸向1-氯-4-甲氧基-苯(1.1g，8.1mmol)在1，2-二氯乙烷(8.0mL)中的溶液中加入琥珀酸酐(0.9g，9.0mmol)和无水氯化铝(2.4g，18.3mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4天，反应物倾倒入冰中，用乙酸乙酯和18％含水盐酸稀释。水层用乙酸乙酯洗涤。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到褐色固体。固体用己烷研制，过滤得到标题化合物(1.4g)。
4-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯4-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.25g，1.09mmol)在用氯化氢气体饱和的乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时，反应物真空浓缩，溶解在乙醚中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(0.259g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯将2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.11g，0.36mmol)，4-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(0.11g，0.43mmol)和结合于用2％DVB交联的聚苯乙烯的1，5，7-三氮杂二环[4，4，0]癸-5-烯(0.21g，0.54mmol)在乙腈(1.8mL)中的溶液在室温下搅拌12小时，反应混合物通过玻璃料过滤，真空浓缩，以硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物(0.084g)。
4-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(0.082g，0.16mmol)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶水(1.5ml)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.34g，0.79mmol)，得到的溶液在室温下搅拌12小时，真空浓缩。粗产物溶解在乙酸乙酯中，用1M盐酸洗涤。有机物用硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物(0.072g，LRMS489.4，491.4)。
实施例53-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸(3R)-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪向(2R)-2-甲基-哌嗪(4.5g，45mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中加入4-氟苄基氯(5.38mL，45.0mmol)和碳酸氢钠(11.3g，135mmol)。反应物回流过夜，冷却和浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机层，浓缩得到透明油状物，经硅胶色谱分离得到标题化合物(5.0g)。
2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(3R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-哌嗪(3g，14.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三乙胺(2.0mL，14.4mmol)，反应物冷却至0℃，加入氯乙酰氯(1.1mL，14.4mmol)。使反应物温热到室温，搅拌2小时。反应物用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(3.9g)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.40g，1.4mmol)在2-丁酮(14ml)中的溶液中加入4-氯-2-硝基-苯酚(0.25g，1.4mmol)、碳酸钾(0.39g，2.8mmol)和碘化钾(233mg，1.4mmol)。反应物回流过夜，冷却和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.56g)。
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.55g，1.3mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入二氧化铂/碳(0.50g，基于碳5％)。反应物经受35psi氢气20分钟。随后通过塞利特硅藻土过滤反应物，浓缩滤液得到标题化合物(0.42g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.14g，0.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.032mL，0.39mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.079g，0.39mmol)。反应物在室温下搅拌1小时，真空浓缩得到标题化合物(0.20g)。
3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸甲酯向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(0.10g，0.18mmol)在甲醇中的溶液中加入β-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.038g，0.27mmol)和三乙胺(0.038mL，0.27mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，浓缩反应物，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.075g)。
3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸向3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸甲酯(0.057g，0.11mmol)在四氢呋喃(3ml)、甲醇(3ml)和水(1ml)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.023g，0.55mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，溶解在甲醇中，通过离子交换柱，随后用氯化氢气体处理得到标题化合物，为盐酸盐(0.035g，LRMA507.2)。
实施例6(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺酰基)-乙酸2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在0℃向(2R，5S)-1-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.5g，11.2mmol)在无水二氯甲烷(11mL)中的溶液中加入三乙胺(1.57mL，11.2mmol)，随后加入氯乙酰氯(0.86mL，11.2mmol)。得到的反应混合物搅拌30分钟，随后通过塞利特硅藻土填料过滤，用二氯甲烷洗涤，浓缩得到的滤液。经硅胶色谱分离得到标题化合物(2.84g)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(1.0g，3.35mmol)在丁酮(35ml)中的溶液中加入2-硝基-4-氯苯酚(0.64g，3.69mmol)、碳酸钾(0.93g，6.7mmol)和碘化钾(0.56g，3.35mmol)。反应混合物回流加热过夜，随后冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到橙色油状物。经硅胶色谱分离得到标题化合物(1.35g)。
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向在Parr瓶中的2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.2g，5.05mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入5％铂/碳(2.2g)。反应混合物经受氢气(35psi)30分钟。反应混合物通过塞利特硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(1.42g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺酰基)-乙酸向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.030g，0.074mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.030g，0.239mmol)、氯磺酰基乙酸乙酯(0.02g，0.12mmol)(制备方法参见Helv.Chim.Acta.，(1997)80，671和Bull.Soc.Chim.Fr.(1975)，807)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，最后加入催化量的二甲基氨基吡啶。在23小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗酯随后溶解在1∶1四氢呋喃∶水(0.5ml)中，加入氢氧化锂水合物(0.004g，0.095mmol)。在19小时后，反应混合物浓缩，通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.006g，LRMS528.3)。
实施例73-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-丙酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.87g，9.6mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入5-氯水杨醛(1.65g，10.5mmol)，碳酸钾(2.64g，19.2mmol)和碘化钾(1.59g，9.6mmol)。得到的混合物加热至100℃12小时，反应物冷却，用饱和含水盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩得到粗产物。经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(3.40g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-丙酸甲酯向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.075g，0.18mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.065g，0.45mmol)，溶液的pH用三乙胺和乙酸调节至5-6。反应混合物在室温下搅拌1小时，向得到的反应混合物中加入氰基硼氢化钠(0.023g，0.36mmol)，溶液的pH重新用乙酸和三乙胺调节至pH5。反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.035g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-丙酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-丙酸甲酯(0.035g，0.069mmol)在四氢呋喃(0.2mL)，甲醇(0.2mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.015g，0.35mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物随后真空浓缩，得到的残余物溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气体处理。得到的白色固体用乙腈洗涤，乙腈洗涤液浓缩得到标题化合物盐酸盐(0.010g，LRMS490.3)。
实施例81-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-3-(2-甲基苯磺酰基)-脲2-(5-氯-2-羟基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮向4-氯苯酚(2.0g，15.5mmol)和氯甲基邻苯二酰胺(2.62g，13.4mmol)中加入氯化锌(3mL，0.5M四氢呋喃溶液，1.5mmol)。反应物在90℃搅拌48小时，在冷却后，反应物用甲醇(15mL)稀释，回流。30分钟后，热悬浮液通过中等玻璃料过滤，浓缩成灰白色固体。再次加入甲醇(50mL)，反应物回流。在3小时后，热悬浮液通过中等玻璃料过滤，浓缩成灰白色固体。粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(3.86g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮向2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.75g，2.50mmol)在无水二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碘化钾(0.40g，2.39mmol)，2-(5-氯-2-羟基-苄基)异吲哚-1，3-二酮(0.80g，2.76mmol)和碳酸钾(0.70g，5.10mmol)。得到的混合物加热至70℃23小时，反应物冷却至室温，用水稀释，用1∶1乙醚/己烷(3次)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到标题化合物(0.87g)。
2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮(0.87g，1.59mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入35％肼(3mL，33.1mmol)。17小时后，过滤反应物，浓缩成褐色固体。该固体用二氯甲烷研制，在过滤，硫酸镁干燥和真空浓缩后得到标题化合物(0.62g)。
(2-甲基苯磺酰基)-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄酯向2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.050g，0.12mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液中加入邻甲苯磺酰基异氰酸酯(0.05mL，0.36mmol)。反应物浓缩至干，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.048g，LRMS617.2)。
实施例92-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨磺酰基)-丙酸在-40℃向2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.05g，0.119mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.021ml，0.151mmol)，催化量的二甲基氨基吡啶，最后在5分钟内加入2-氯磺酰基丙酸乙酯(制备方法参见Helv.Chim.Acta.，(1997)80，671和Bull.Soc.Chim.Fr.(1975)，807)(0.029g，0.145mmol)在四氢呋喃(0.25ml)中的溶液。使反应物温热到室温，23小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用pH7磷酸盐缓冲液(0.5M)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。经硅胶色谱法分离所需产物(0.047g)。将该酯(0.07mmol)溶解在1∶1的四氢呋喃∶水(1mL)中和加入氢氧化锂水合物(5.8mg，0.138mmol)。21小时后，反应物浓缩，在硅胶色谱法纯化后得到标题化合物(0.039g，LRMS556.1)。
实施例10(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基甲磺酰胺2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.99g，2.36mmol)在无水甲醇(25mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.19g，4.92mmol)。1小时后，反应物通过加入1N盐酸酸化到pH2。5分钟后，反应物用1N氢氧化钠中和，蒸发除去甲醇。得到的含水悬浮液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到标题化合物(0.98g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸叔丁基酯向氢化钠(0.025g，60％分散液，1.0mmol)在四氢呋喃(2mL)中的0℃溶液中加入2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.17g，0.40mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.23g，3.0mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。反应混合物温热到室温过夜，用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。有机层用硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.14g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸叔丁基酯(0.14g，0.25mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用过量氯化氢气体处理，混合物真空浓缩得到标题化合物盐酸盐(0.14g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸(0.11g，0.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.33mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(0.049g，0.24mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用甲磺酰胺(0.025g，0.26mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，通过塞利特硅藻土填料过滤，得到的滤饼用二氯甲烷洗涤。合并的有机物真空浓缩，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.045g，LRMS556.2)。
实施例111-乙酰基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)磺酰胺1-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)磺酰胺向2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.2g，0.48mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入叔丁氧基羰基磺酰胺(制备方法参见EP557122A1)(0.14g，0.71mmol)和三苯基膦(0.16g，0.62mmol)。反应混合物冷却到-60℃，滴加偶氮二羧酸二乙基酯(0.10ml，0.64mmol)。将反应物在2小时温热到10℃，随后温热到室温。反应物用乙酸乙酯稀释，用pH7磷酸盐缓冲液(0.5M)和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。反应物浓缩至干，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.28g)。
1-乙酰基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)磺酰胺向1-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)磺酰胺(0.05g，0.08mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.01ml，0.09mmol)、乙酰氯(0.007ml，0.098mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶。18小时后，反应物用甲醇稀释，浓缩至干，经硅胶(0.041g)色谱法纯化。该物质(0.064mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中。在室温3小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用5％碳酸钠猝灭。分层，水层用二氯甲烷洗涤两次。有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。在硅胶色谱法纯化后得到标题化合物(0.035g，LRMS541.3)。
实施例125-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.050g，0.12mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入三乙胺(过量)和羧基甲氧基胺半盐酸盐(0.030g，0.24mmol)。在室温3小时后，反应物浓缩，经硅胶色谱法纯化得到所需产物(0.045g，LRMS492.1)。
实施例13(2-甲基苯磺酰基)-氨基甲酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄酯向2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.05g，0.12mmol)在无水甲苯(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.05ml，0.36mmol)，随后加入邻甲苯磺酰基异氰酸酯(0.05ml，0.36mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。23小时后，反应物温热到55℃2小时，在冷却后，反应物蒸发至干，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.074g，LRMS618.1)。
实施例14N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酰基]-甲磺酰胺(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇在0℃向5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(20g，9.97mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加氢化锂铝溶液(210mL，210mmol，1M的THF溶液)，溶液温热到回流2小时。反应物冷却到0℃，通过加入冷水仔细猝灭。混合物通过塞利特硅藻土过滤，滤饼用乙醚洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用硫酸镁干燥。真空浓缩得到标题化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(17.1g，99.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(14.5mL，198mmol)。反应物回流搅拌3小时，冷却到室温，真空浓缩。粗产物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用硫酸镁干燥。真空浓缩得到4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g)。向4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g，96.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入氰化钾(12.5g，193mmol)18-冠-6(2.54g，9.64mmol)。反应物在室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，粗产物通过硅胶填料纯化，用二氯甲烷洗脱得到标题化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈(17.2g，96.3mmol)在乙醇(200mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(27g，481mmol)。反应物回流加热12小时，冷却并通过真空浓缩除去乙醇。残余的溶液用含水盐酸(3M)酸化，用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物(15.6g)。
(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯将(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸(15.5g，77.5mmol)在48％溴化氢水溶液中的溶液回流加热20小时。将溶液冷却，用水稀释，用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物在2∶1二氯甲烷∶己烷中研制纯化得到(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸(12.8g)。将其溶解在用盐酸饱和的乙醇溶液中，搅拌12小时。反应物真空浓缩，随后粗产物溶解在乙醚中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(12.7g)。
(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯向2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(3.3g，11.0mmol)在2-丁酮(100mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯(2.3g，11.0mmol)，碳酸钾(3.05g，22.1mmol)和碘化钾(1.83g，11.0mmol)。反应物回流加热48小时，冷却溶液，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过溶解在二氯甲烷中和通过硅胶填料纯化。真空浓缩得到标题化合物(5.13g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯(5.1g，10.7mmol)在四氢呋喃(30mL)，甲醇(30mL)和水(6mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(2.2g，53.5mmol)。反应物在室温搅拌18小时。反应物随后真空浓缩，残余的溶液用1M含水盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用少量二氯甲烷稀释，加入乙醚。过滤收集白色沉淀物得到标题化合物(3.93g)。
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基1-苯基}-乙酰基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸(0.70g，1.44mmol)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.26g，2.16mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.42g，2.16mmol)，甲磺酰胺(0.15g，1.58mmol)和三乙胺(0.40mL，2.88mmol)。反应物在室温下搅拌18小时，反应混合物随后用二氯甲烷稀释，用1M含水盐酸洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.34g，LRMS526.2)。
实施例15N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-磺酰胺将(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸(0.10g，0.21mmol)在亚硫酰氯(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应物浓缩至干，粗酰氯溶解在1，4-二噁烷(4mL)，随后加入磺酰胺(0.022g，0.23mmol)。反应物在室温下搅拌3天，浓缩反应物，经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.014g，LRMS525.1)。
实施例16
N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯在0℃下向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.50g，1.19mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.4mL，2.4mmol，6M水溶液)和膦酰基乙酸三乙基酯(0.47mL，2.4mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，随后在室温下搅拌12小时。反应物用乙酸乙酯稀释，通过塞利特硅藻土填料过滤。滤液随后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.51g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯向Parr瓶中的3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯(0.50g，1.0mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中加入二氧化铂/碳(0.25g，5％)。在室温下混合物在30psi氢气正压下振荡15分钟。混合物通过塞利特硅藻土填料过滤，浓缩得到标题化合物(0.47g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(1.3g，2.7mmol)在四氢呋喃(10ml)，甲醇(10ml)和水(4ml)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.57g，13.3mmol)。反应物在室温搅拌12小时，随后通过加入1M盐酸酸化。溶液随后用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物(1.0g)。
N-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸(0.20g，0.40mmol)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.075g，0.60mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.12g，0.60mmol)，甲磺酰胺(0.045g，0.48mmol)和三乙胺(0.12ml，0.84mmol)。反应物在室温下搅拌18小时，反应混合物随后用二氯甲烷稀释，用10％乙酸水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.10g，LRMS540.2)。
实施例173-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸甲酯(0.060g，0.13mmol)在四氢呋喃，甲醇和水(各1mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.020g，0.51mmol)。在50℃1小时后，浓缩反应物，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.032g，LRMS461.1)。
实施例18(5-氯-2-{2-94-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-乙酸5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺向5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氯(1.0g，4.15mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中鼓泡氨气直至饱和，反应物搅拌过夜，过滤收集溶液沉淀出的白色固体，用二氯甲烷洗涤得到标题化合物(0.52g)。
5-氯-2-羟基-苯磺酰胺在-78℃下向5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺(0.52g，2.33mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.5mL，3.5mmol)。反应物在-78℃下搅拌30分钟，随后温热到室温，搅拌过夜。反应物用水(0.30mL)猝灭，过滤除去形成的沉淀。滤液真空浓缩，粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.32g)。
5-氯-2-{2-4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺向2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.29g，0.96mmol)在2-丁酮(10mL)中的溶液中加入5-氯-2-羟基-苯磺酰胺(0.20g，0.96mmol)，碳酸钾(0.27g，1.92mmol)和碘化钾(0.16g，0.96mmol)。反应物回流4小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.32g)。
N-叔丁基碳酸酯(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.10g，0.21mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.010g，0.08mmol)，三乙胺(0.045mL，0.31mmol)焦碳酸二叔丁基酯(0.056g，0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(0.14g)。
N-叔丁基碳酸酯(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-乙酸叔丁基酯向N-叔丁基碳酸酯(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基(0.13g，0.22mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入溴-乙酸叔丁基酯(0.049g，0.25mmol)和碳酸钾(0.15g，1.10mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.045g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰氨基)-乙酸将N-叔丁基碳酸酯(5-氯-{2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-乙酸叔丁基酯(0.044g，0.064mmol)在二氯甲烷(3.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，真空浓缩，用盐酸饱和的乙醚处理得到标题化合物的盐酸盐(0.040g，LRMS528.3)。
实施例195-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-[(2-丙氨基)羰基]-苯磺酰胺5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-[(2-丙基氨基)羰基]-苯磺酰胺向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.07g，0.150mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中加入异氰酸异丙基酯(0.022mL，0.23mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.034mL，0.23mmol)。反应物在60℃下搅拌过夜，浓缩反应物，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.06g，LRMS555.2)。
实施例205-氯-N-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.050g，0.11mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液中加入2，2-二甲基-丙酰氯(0.050g，0.47mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL，1.64mmol)。得到的反应混合物加热到50℃2小时，真空浓缩，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.030g，LRMS554.4)。
实施例215-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-苯磺酰胺乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺(0.10g，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和乙酸1-氯羰基-1-甲基-乙酯(0.037mL，0.25mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，用0.2N盐酸处理，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(0.140g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-苯磺酰胺向乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯(0.14g，0.21mmol)在四氢呋喃(2mL)，甲醇(0.2mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.020g，0.48mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.104g，LRMS556.3)。
实施例22N-乙酰基-C-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺硫代乙酸S-(5-氯-2-甲氧基-苄基)酯向碳酸铯(0.55g，1.70mmol)在二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液中一次地加入硫代乙酸(0.24g，3.14mmol)和4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基苯(0.50g，2.62mmol)。反应物在室温下黑暗中搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.58g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酸向硫代乙酸S-(5-氯-2-甲氧基-苄基)酯(0.30g，1.3mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液中加入过氧化氢(1.5mL，30％水溶液)在乙酸(3mL)中的溶液。反应物在室温下搅拌过夜，随后加入钯/碳(0.006g，基于碳10％)以分解过量的过氧化氢。反应物搅拌10分钟，通过尼龙过滤器过滤，与甲苯共沸(3次)，真空浓缩得到标题化合物(0.32g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酸(0.15g，0.63mmol)在苯(6mL)中的溶液中加入五氯化磷(0.15g，0.72mmol)，反应物回流2.5小时，冷却并真空浓缩。将得到的残余物溶解在四氢呋喃(1mL)中，加入氢氧化铵(1mL)。反应物在室温下搅拌2天，随后用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.033g)。
(5-氯-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(0.03g，0.13mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的悬浮液中加入三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，0.26mL，0.26mmol)，反应物在室温下搅拌1小时。反应物用水猝灭，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(0.025g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺向2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.028g，0.094mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺(0.023g，0.10mmol)，碳酸钾(0.026g，0.19mmol)和碘化钾(0.016g，0.094mmol)。反应物在60℃加热17小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.014g)。
N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(0.05g，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入乙酸(0.007g，0.12mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺(0.030g，0.16mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.019g，0.16mmol)和三乙胺(0.023g，0.23mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用二氯甲烷反萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱法提到标题化合物(0.039g，LRMS526.20)。
实施例23C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基-苯基甲磺酰氨基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯将5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(50mg，0.103mmol)，乙酸1-氯羰基-1-甲基乙基酯(19mg，0.016mL，0.114mmol)，三乙胺(13mg，0.018mL，0.129mmol)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶在二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌。18小时后，溶液直接用径向色谱法纯化得到标题化合物(0.033g)。
C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺将乙酸2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺酰基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯(0.030g，0.049mmol)和氢氧化锂单水合物(0.004g，0.098mmol)在四氢呋喃(0.5mL)，甲醇(0.25mL)和水(0.25mL)中的溶液搅拌20小时。浓缩得到的溶液，在1M盐酸和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩，用径向色谱法纯化得到标题化合物(0.022g，LRMS568.2，570.3)。
实施例24C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(乙基氨基羰基)-甲磺酰胺将5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(0.050g，0.103mmol)，异氰酸乙基酯(0.011g，0.012mL，0.155mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.024g，0.023mL，0.155mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在振荡器盘上在60℃下加热。5小时后，溶液冷却到室温，使用径向色谱法纯化得到标题化合物(0.034g，LRMS553.4，555.4)。
实施例25N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮向乙醇酸(0.70g，9.2mmol)，4-二甲基氨基吡啶(催化量)和吡啶(1.52mL，18.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基氯(2.39mL，2.05mmol)，反应物在室温下搅拌4小时。随后将反应物冷却到0℃，加入催化量的二甲基甲酰胺(3滴)，随后加入草酰氯。反应物在0下搅拌1小时，在室温下搅拌30分钟。将反应物冷却到0℃，以在吡啶(2.45mL，30.4mmol)中的溶液加入(3R)-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪(2.11g，10.12mmol)，使反应物温热到室温，搅拌2小时。反应物用1N盐酸中和，用二氯甲烷(2次)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(1.84g)。
2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在0℃下向1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(0.77g，2.9mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液加入氢化钠(0.13g，3.2mmol，60％矿物油分散液)。反应物在0℃下搅拌30分钟，随后以在甲苯(5mL)中的溶液加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.60g，3.18mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，浓缩反应物，经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.96g)。
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-乙酮向2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.96g，2.3mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入二氧化铂/碳(0.90mg，基于碳5％)，反应物经受35psi氢气20分钟。通过塞利特硅藻土过滤反应物，真空浓缩，经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.78g)。
N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸向2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.26mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.028mL，0.26mmol)和琥珀酸酐(0.026g，0.26mmol)。反应物在室温下搅拌3天，反应物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.040g，LRMS493.2)。
实施例26N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰基]-甲磺酰胺4-氯-丁-3-烯腈向1，3-二氯丙烯(20.0g，180mmol)在乙腈(110mL)中的溶液中加入碘化钾(0.75g，4.5mol)和氰化钾(70.0g，1080mmol)。反应混合物在室温下搅拌72小时，通过塞利特硅藻土填料过滤，得到的滤饼用乙醚洗涤。减压蒸馏出乙醚和乙腈，残余物通过分馏纯化得到标题化合物，为与其区域异构体4-氯-丁-2-烯腈的异构体混合物(2.2g)。
2，5-二氯-吡啶-3-甲醛向4-氯-丁-3-烯腈(2.25g，22.3mmol)在二甲基甲酰胺(8.6mL)中的溶液中加入磷酰氯(10.4mL，111mmol)，得到的混合物加热到100℃过夜，冷却到0℃，用水猝灭。产物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。由己烷中重结晶得到标题化合物(2.0g)。
(2，5-二氯-吡啶-3-基)-乙酸甲酯在室温下向三甲氧基原甲酸酯(5.47mL，50mmol)中缓慢加入二苯基膦氯化物(11.0g，50mmol)。在反应混合物固化后(约1小时)，将固体加热到110℃2小时，反应产物随后冷却到室温，由甲苯和水中重结晶得到二甲氧基甲基二苯基氧化膦(12g)。
向-78℃二异丙基胺(1.21mL，9.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入正丁基锂(3.45mL，2.5M己烷溶液，9.0mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，在0℃搅拌15分钟，随后冷却到-110℃。向冷却的反应混合物中加入二甲氧基甲基二苯基氧化膦(2.18g，8.0mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液，随后加入在四氢呋喃(15mL)中的2，5-二氯-吡啶-3-甲醛(137g，8.0mmol)，同时保持反应温度低于-100℃。反应混合物在-110℃搅拌45分钟，随后用水(50mL)猝灭，用乙醚萃取，用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残余物与甲苯共沸，随后溶解在四氢呋喃(80mL)中，在室温下用叔丁基醇钾(0.97g，9.0mmol)处理。在搅拌2小时后，暗色溶液用1N盐酸处理，用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.61g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯向0℃(2，5-二氯-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.45g，2.05mmol)和1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(0.52g，1.86mmol)在甲苯(5.5mL)中的溶液中加入在甲苯(9.3mL)中的氢化钠(0.082g，2.05mmol，60％矿物油分散液)。将反应混合物缓慢温热到室温，随后回流加热过夜。得到的反应混合物冷却到室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物和(0.14g)和(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸(0.20g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸在室温下向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.14g，0.3mmol)在四氢呋喃(3.0ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.031g，0.75mmol)。在搅拌4小时后，反应混合物通过硅胶填料过滤，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。滤液真空浓缩得到标题化合物(0.061g)。
N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰基]-甲磺酰胺向N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酸(0.045g，0.10mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.018g，0.15mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(0.023g，0.12mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后用甲磺酰胺(0.011g，0.12mmol)处理。反应物在室温下搅拌18小时，通过塞利特硅藻土填料过滤，得到的滤饼用二氯甲烷洗涤。合并的有机物真空浓缩，用硅胶色谱法纯化随后用二氯甲烷研制得到标题化合物(0.037g，LRMS525.3，527.2)。
实施例27
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸2，5-二氯-吡啶-3-甲醛向2，5-二氯-烟酰氯(15g，0.071mol)在四氢呋喃中的溶液中在45分钟内分批加入三丁基锡烷(24.9g，0.086mol)，得到的混合物在室温下搅拌50分钟，随后用四(三苯基膦)合钯(0)(0.82g，0.00071mol)处理。反应混合物在室温下搅拌4小时，倾入水中，产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)，随后由己烷/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(4.3g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-甲醛向0℃氢化钠(60％矿物油分散液，0.03lg，0.78mmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液中加入在甲苯(2mL)中分散液中加入1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(0.20g，0.71mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟，随后用2，5-二氯-吡啶-3-甲醛(0.14g，0.78mmol)处理。得到的混合物回流4小时，冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.20g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯向0℃5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-甲醛(0.200g，0.47mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入在水(0.30mL)中的碳酸钾(0.131g，0.95mmol)和乙酸三乙基鏻(0.21g，0.19mL)。反应混合物温热到室温48小时，通过塞利特硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空浓缩。经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.102g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸乙酯向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(0.102g，0.21mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氧化铂(0.010g)。反应混合物在氢气正压(20psi)振荡20分钟。得到的混合物通过塞利特硅藻土填料过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并的滤液真空浓缩得到标题化合物(0.081g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.081g，0.17mmol)在四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.013g，0.32mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，用0.2M盐酸和磷酸盐缓冲液(pH＝7)中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经HPLC纯化得到标题化合物(0.020g，LRMS464.4)。
实施例28[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-基羰基)-氨基]-乙酸{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.71g，4.05mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.74g，6.07mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.16g，6.07mmol)和1-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪(0.90g，4.05mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，反应物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(1.45g)。
2-氨基-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.45g，3.28mmol)在二氯甲烷(38mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。反应物在室温下搅拌2小时，反应物用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(1.03g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸甲酯向2-氨基-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.27g，0.97mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入2，5-二氯-烟酸甲酯(0.20g，0.97mmol)和三乙胺(0.135mL，0.97mmol)。将反应物回流2小时，浓缩反应物，经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.16g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸甲酯(0.16g，0.36mmol)在四氢呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.075g，1.78mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，通过玻璃料。滤液用被氯化氢气体饱和的乙醚处理，通过过滤收集形成的白色沉淀得到标题化合物盐酸盐(0.13g)。-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯向5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸盐酸盐(0.060g，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.034g，0.18mmol)。反应物在室温下搅拌5分钟，随后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.015g，0.12mmol)和三乙胺(0.016mL，0.12mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。反应物在室温下搅拌过夜，反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.030g)。-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸向[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(0.043g，0.085mmol)在四氢呋喃(1mL)，甲醇(1mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.018g，0.43mmol)。反应物搅拌过夜，随后反应物真空浓缩，用二氯甲烷稀释，通过玻璃料漏斗。滤液用乙醚中饱和氯化氢处理，过滤收集形成的白色沉淀得到标题化合物(0.022g，LRMS492.2)。
实施例292-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸6-氯-3，3-二甲基-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-2-酮向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基磺酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(由5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氯制备Syn.Comm.，(2001)，31，505-510)(0.25g，0.9mmol)中加入48％氢溴酸(5mL)。反应物回流加热24小时，此时蒸发除去溶剂。向粗酸酚中加入甲苯(5ml)和催化量对甲苯磺酸盐吡啶鎓。在回流加热12小时后，反应物浓缩，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.27g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯向在乙醇和四氢呋喃(各1mL)中的6-氯-3，3-二甲基-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-2-酮(0.050g，0.22mmol)加入碳酸钾(0.015g，0.11mmol)。在50℃2小时后，浓缩反应物，酚乙酯通过硅胶色谱法分离(0.043g)。
向在甲苯(1.2mL)中的上述酚(0.041g，0.15mmol)，三苯基膦(0.049g，0.19mmol)和1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(0.025g，0.13mmol)缓慢加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.03mL，0.19mmol)。在50℃14小时后，反应物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。在用含水饱和氯化钠洗涤后，有机层用硫酸镁干燥，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.056g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸向在四氢呋喃，甲醇和水(各1mL)中的2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.020g，0.4mmol)中加入氢氧化锂水合物(0.008g，0.19mmol)。在50℃1小时后，反应物浓缩，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.010g，LRMS509.4)。
实施例302-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸向2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.020g，0.04mmol)在甲醇和水(各1mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(0.12g，0.19mmol)。2小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，经硅胶色谱法分离砜酯(0.014g)。
将上述酯溶解在四氢呋喃和水(各0.5mL)中，加入氢氧化锂水合物(0.013g，0.33mmol)，4小时后，真空除去溶剂，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.019g，LRMS541.4)。
实施例31(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺酰基)-乙酸
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄硫基)-乙酸甲酯向2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.50g，1.19mmol)中加入亚硫酰氯(3ml)，反应物回流加热3小时。在浓缩后，经硅胶色谱法分离苄基氯(0.27g)。
向在二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.23mmol)中加入碳酸钾(0.070g，0.51mmol)，四丁基碘化铵(0.088mg，0.24mmol)，最后加入硫代乙醇酸甲基酯(0.02ml，0.25mmol)。反应物在50℃下搅拌19小时，反应物用乙酸乙酯稀释，用pH7磷酸盐缓冲液(0.05M)和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.046g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基甲磺酰基)-乙酸在0℃向在甲醇(1ml)中的(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄硫基)-乙酸甲酯(0.046g，0.9mmol)中加入过硫酸氢钾制剂(0.16g，0.27mmol)，随后滴加水(1mL)。使反应物温热到室温。14小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，经硅胶色谱法分离砜酯(0.014g)。
将上述酯(0.014g，0.03mmol)溶解在四氢呋喃和水(各0.5mL)中，加入氢氧化锂水合物(0.003g，0.08mmol)，25小时后，真空除去溶剂，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.007g，LRMS527.1)。
实施例32N-[3-(3-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-甲磺酰胺3-羟基-6-甲基-吡啶-2-甲醛在室温下向2-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇(1.0g，7.19mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入二氧化锰(12.5g，143mmol)。反应物搅拌48小时，随后通过塞利特硅藻土过滤，浓缩得到标题化合物(0.070g)。
3-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-甲醛向3-羟基-6-甲基-吡啶-2-甲醇(0.27g，1.95mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.53g，1.77mmol)，碳酸钾(0.49g，3.5mmol)和碘化钾(0.29g，1.8mmol)。得到的混合物在60℃下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩得到标题化合物(0.85g)。
3-(3-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯在室温下向3-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-甲醛(0.58g，1.45mmol)在乙醇(7ml)中的溶液中加入磷酰基乙酸三乙基酯(0.65g，2.9mmol)和碳酸钾(0.4g/1.0ml)。反应物搅拌12小时，通过塞利特硅藻土过滤，真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.55g)。
3-(3-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸乙酯向3-(3-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯(0.54g，1.15mmol)在乙醇(5.0ml)中的溶液中加入氧化铂(0.050g)，混合物在45psi下氢化90分钟。混合物通过塞利特硅藻土过滤，真空浓缩得到标题化合物(0.50g)。
3-(3-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸向3-(3-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸乙酯(0.50g，1.06mmol)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶水(5.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.089g，2.12mmol)。溶液在室温下搅拌2小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物钠盐(0.22g)。
N-[3-(3-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-甲磺酰胺向3-(3-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6-甲基-吡啶-2-基)-丙酸(0.10g，0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.032g，0.27mmol)，(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.051g，0.27mmol)，甲磺酰胺(0.025g，0.27mmol)和三乙胺(0.037mL，0.27mmol)。反应物在室温下搅拌18小时，反应混合物随后用二氯甲烷稀释，用0.2M盐酸洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.051g，LRMS521.5)。
实施例332-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-硝基-丙酸乙酯向在二甲基甲酰胺(5ml)中的硝基-乙酸乙酯(0.32g，2.39mmol)，碳酸氢钠(0.10g，1.19mmol)和四丁基碘化铵(0.088g，0.24mmol)中加入2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.52g，1.19mmol)。在60℃加热1小时后，浓缩反应物，随后用二氯甲烷稀释。在用饱和碳酸氢水溶液和饱和氯化钠洗涤后，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.30g)。
2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯向3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-硝基-丙酸乙酯(0.035g，0.065mmol)在乙酸(1ml)中的溶液中加入锌粉(0.085g，1.3mmol)，在60C加热2小时后，反应物过滤，真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.033g)。
2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸向2-氨基-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(0.033g，0.065mmol)在四氢呋喃，甲醇和水(各1mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.014g，0.33mmol)。3小时后反应物真空浓缩，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.031g，LRMS 478.5)。
实施例34[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-甲基-氨基]-乙酸[(5-氯-2-2-4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苄基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯在5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.10g，0.24mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入肌氨酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.72mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.155g，0.73mmol)。15小时后，除去溶剂，得到的固体溶解在二氯甲烷中。用pH7磷酸盐缓冲液(0.05M)和饱和氯化钠水溶液洗涤后，有机层用硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.051g)。-2-氧代-乙氧基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸向[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯(0.051g，0.10mmol)在1∶1四氢呋喃∶水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.016g，0.38mmol)。在1.5小时后浓缩反应物，经硅胶色谱法分离标题化合物(0.045g，LRMS492.4)。
实施例352-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙腈向2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.24mmol)和碳酸铯(0.12g，0.38mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入溴代乙腈(0.034g，0.28mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到标题化合物(0.11g)。
2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙腈(0.11g，0.25mmol)在二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液中加入氯化铵(0.058g，1.1mmol)和叠氮化钠(0.055g，0.85mmol)。得到的混合物在100℃下搅拌12小时。冷却反应物，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用乙醚和二氯甲烷研制得到标题化合物(0.018g，LRMS 489.4，491.5)。
实施例362-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-烟酸向{2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.25mmol)，和2-氯-烟酸(0.045g，0.28mmol)在二甲基甲酰胺(0.75mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.084g，0.60mmol)，铜(0.0050g，0.078mmol)和碘化铜(1)(0.0050g，0.0.026mmol)。得到的混合物在145℃搅拌2小时，冷却反应物，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层用饱和水溶液氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶色谱法分离和用二氯甲烷/在乙醚中的氯化氢研制得到标题化合物盐酸盐(0.022g，LRMS 528.4，530.4)。
实施例37(2-{2-[(2R)-2-氨基甲酰基甲基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸[2-(4-氟-苄基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯将(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.95g，37.1mmol)，4-氟苯甲醛(5.07g，40.9mmol，4.4mL)，三乙胺(1.50g，14.9mmol，2.1mL)和硫酸镁(6.71g，55.7mmol)在甲醇(50mL)中搅拌。1.5小时后，将溶液冷却到0℃，分几次加入硼氢化钠(8.4g，223mmol)。2小时后，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水洗涤3次，所需产物用0.5M盐酸(4×50mL)萃取到水层中。合并的酸洗涤液冷却到0℃，用饱和含水氢氧化铵碱化。水层用氯仿萃取3次，合并的氯仿层用水洗涤3次，用硫酸钠干燥和浓缩得到标题化合物无色油(7.49g)。
4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丁-2-烯酸甲酯将[2-(4-氟苄基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(7.0g，26.1mmol)和碳酸钾(7.2g，52.2mmol)在丙酮(150mL)中搅拌，使用添加漏斗向该溶液中滴加4-溴丁烯酸甲酯(4.7g，26.1mmol，3.1mL)在丙酮(50mL)中的混合物。18小时后，溶液过滤，浓缩和经硅胶色谱分离得到标题化合物黄色油状物(8.53g)。-乙酸甲酯将4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-氟苄基)-氨基]-丁-2-烯酸甲酯(8.5g，23.2mmol)在二氯甲烷(250mL)和三氟乙酸(25mL)中的溶液搅拌5小时，随后浓缩。得到的残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至10。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到6.05g浅黄色油状物。使用制备HPLC在手性柱上分离外消旋混合物得到标题化合物白色固体。
(2R)-2-[1-[(4-氯-2-羟基-苯氧基)-乙酰基]-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺将[(4R)-4-(4-氟苄基)-哌嗪-2-基]-乙酸甲酯(0.25g，0.94mmol)溶解在甲醇(10mL)中，氨气鼓泡通过溶液10分钟。将反应烧瓶紧密盖住，反应物搅拌过夜。经薄层色谱法显示反应完成后，浓缩溶液，将残余物溶解在甲苯(9mL)中。加入7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮(0.17g，0.94mmol)，溶液加热到95℃16小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩，得到的油经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.19g)。
(2-{2-[(2R)-2-氨基甲酰基甲基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸叔丁基酯将(2R)-2-[1-[(4-氯-2-羟基-苯氧基)-乙酰基]-4-(4-氟苄基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺(0.070g，0.16mmol)，碳酸铯(0.078g，0.24mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.038g，0.028mL，0.193mmol)在二噁烷(2mL)中搅拌，2.5天后，过滤溶液，浓缩，经硅胶色谱分离得到标题化合物白色固体(0.077g)。
(2-{2-[(2R)-2-氨基甲酰基甲基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸将(2-{2-[(2R)-2-氨基甲酰基甲基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-氯-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(0.070g，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.10mL)中的溶液搅拌3.5小时，随后浓缩。得到的残余物用二氯甲烷稀释，过量的三氟乙酸用饱和含水碳酸钠猝灭。水层用0.1N盐酸中和，用二氯甲烷/甲醇(1∶1)萃取1次，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(0.054g，LRMS492.4，494.4)。
实施例38(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸(4S)-4-(5-氯-{2-2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-1，2S-二羧酸二叔丁基酯向2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.51g，1.2mmol)，三苯基膦(0.51g，1.9mmol)和(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸二叔丁基酯(0.56g，1.9mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.34g，1.9mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，反应物真空浓缩，经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.76g)。
(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸将(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1yl]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-1，2S-二羧酸二叔丁基酯(0.76g，1.1mmol)溶解在二噁烷(20mL)中的4N盐酸中。得到的混合物在室温下搅拌6小时，反应物真空浓缩。粗产物用乙醚研制纯化得到标题化合物二盐酸盐(0.76g)。
(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸向(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸二盐酸盐(0.030g，0.051mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(0.10mL)和10％钯/碳(0.010g)。得到的混合物在Parr振荡器上在30psi氢气下在室温下氢化12小时。混合物通过0.45μm过滤器过滤，真空浓缩。粗产物用二氯甲烷/乙醚中的氯化氢研制纯化得到标题化合物二盐酸盐(0.030g，LRMS 534.5，536.5)。
实施例39C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺将(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(0.050g，0.103mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.020g，0.155mmol，0.027mL)和氯甲酸甲基酯(0.012g，0.124mmol，0.010mL)在二氯甲烷(1mL)中搅拌。3.5小时后，溶液直接用径向色谱法纯化得到标题化合物(0.021g，LRMS542.1，540.2)。
实施例406-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸6-溴甲基-烟酸甲酯向6-甲基-烟酸甲酯(0.54g，3.57mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中加入2，2′-偶氮二(2-甲基-丙腈)(0.030g，0.18mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.703g，3.95mmol)，溶液回流下搅拌12小时，冷却，真空浓缩。经硅胶快速色谱分离得到标题化合物(0.28g)。
6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸甲酯向2-(4-氯-2-羟基-苯氧基-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.11g，0.27mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入6-溴甲基烟酸甲酯(0.075g，0.32mmol)和碳酸铯(0.15g，0.47mmol)。反应物在室温下搅拌6天，随后浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.13g)。
6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸向6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸甲酯(0.13g，0.23mmol)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.020g，0.48mmol)。反应物在室温下搅拌3小时，用0.2M盐酸调节pH至4。溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。在乙醚中研制得到标题化合物(0.034g，LRMS542.4，544.5)。
实施例415-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸5-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯向5-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-氧代-戊酸(0.38g，0.23mmol，该化合物根据下述方法制备Eur.J.Med.Chem.1990，25，749)在乙醇中的溶液中鼓泡氯化氢气体10分钟。得到的溶液在室温下搅拌3天，浓缩得到标题化合物(0.39g)。
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯向(2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.10g，0.35mmol)在2-丁酮(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.13g，0.90mmol)，碘化钾(0.065g，0.39mmol)和5-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯(0.11g，0.39mmol)。反应物在60℃搅拌12小时，随后冷却和浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(0.089g)。
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸向5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯(0.089g，0.17mmol)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶H2O(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.025g，0.60mmol)，反应物在室温下搅拌4小时。用0.2M盐酸调节pH至4。溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经阴离子交换色谱分离(MCX)得到标题化合物(0.014g，LRMS505.5，507.5)。
实施例425-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-二氢-呋喃-2-酮4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁酸向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸(0.10g，0.20mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.012g，0.32mmol)。反应物在室温下搅拌3小时，反应物随后用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。在乙醚/二氯甲烷/己烷中研制得到标题化合物(0.095g，LRMS493.2，495.3)。
5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-二氢呋喃酮向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁酸(0.050g，0.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(0.040g)，反应物回流下搅拌4小时。冷却反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。用乙醚/己烷研制得到标题化合物(0.052g，LRMS475.2，477.3)。
实施例434-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在0℃向1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(0.90g，3.2mmol在甲苯(20mL)中的溶液中加入氢化钠(0.18g，4.5mmol，60％矿物油分散液)。反应物搅拌15分钟，随后加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.65g，3.38mmol)，溶液在室温下搅拌18小时。通过缓慢加入水(5mL)猝灭反应，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离得到标题化合物(1.25g)。
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(1.25g，2.86mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入二氧化铂(0.92g)。混合物在Parr振荡器上在35psi氢气室温下氢化5分钟。反应物用氮气吹扫，通过塞利特硅藻土过滤。滤液真空浓缩得到标题化合物(1.08g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸乙酯向2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.072g，0.18mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入4-溴-丁酸乙酯(0.030mL，0.21mmol)，碳酸氢钠(0.031g，0.37mmol)碘化钾(约0.030g)。得到的溶液在70℃下搅拌18小时，加入附加的溴-丁酸乙酯(0.030mL，0.21mmol)，反应物在70℃下搅拌18小时。将反应物冷却，真空浓缩。经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物(0.034g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸向4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸乙酯(0.034g，0.065mmol)在2∶2∶1的甲醇∶四氢呋喃∶水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.010g，0.24mmol)。反应物在室温下搅拌3小时，加入0.2M盐酸调节溶液的pH至约4，随后用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。产物经阴离子交换色谱法纯化得到标题化合物乙酸加成盐(0.020g，LRMS493.1，495.3)。
实施例44(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯向2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.105g，0.26mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液中加入乙醛酸乙酯(0.050ml，约0.5mmol，50％甲苯溶液)、乙酸(0.016ml，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)。反应物在室温下搅拌18小时，附加的乙醛酸乙酯(0.050ml，约0.5mmol，50％甲苯溶液)和乙酸(0.016ml，0.28mmol)，反应物回流3小时。将反应物冷却到室温，加入氰基硼氢化钠(约0.030g，0.48mmol)，反应物在室温下搅拌18小时。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离得到标题化合物(0.085g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯(0.080，0.16mmol)在2∶2∶1的甲醇∶四氢呋喃∶水(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.015g，0.36mol)，反应物在室温下搅拌3小时。加入0.2M盐酸调节溶液的pH至约4，随后用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。产物用阴离子交换色谱法纯化得到标题化合物乙酸加成盐(0.058g，LRMS465.1，467.2)。
实施例452-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向7-氯-苯并[1，4]二氧芑-2-酮(0.845g，4.81mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入(3R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-哌嗪(1.003g，4.81mmol)，得到混合物加热到95℃过夜。将反应物冷却到室温，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱分离得到标题化合物(约g)。
2-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.168g，0.427mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，用丙酮/冰浴将溶液冷却到-5℃，加入溴化氰(0.22mL，0.66mmol)。反应物在-5℃搅拌30分钟，随后真空浓缩得到粗标题化合物，它直接用于下一步骤(0.17g)。
2-[4-氯-2-(2H-四唑-5-基氧基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向2-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.17g，0.427mmol)在丙酮(2ml)中的溶液中加入叠氮化钠(0.061g，0.94mmol)，反应物在回流下搅拌3小时，随后冷却到室温，搅拌18小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。产物经阴离子交换色谱法纯化得到标题化合物乙酸加成盐(0.073g，LRMS461.2，463.3)。
实施例461-(5-氯-2-(2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮2-(4-氯-2-异噁唑-5-基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(2-氯-1-[4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.30g，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.207g，1.5mmol)，碘化钾(0.033g，0.20mmol)和4-氯-2-异噁唑-5-基苯酚(0.215g，1.1mmol)，得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应物用四氢呋喃(10mL)稀释，过滤和真空浓缩得到标题化合物(0.465g)。
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2氧代-乙氧基}-苯基)-3-氧代-丙腈向搅拌的乙醇钠(0.14g，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物中加入在乙醇(3mL)中的2-(4-氯-2-异噁唑-5-基-苯氧基)-1-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.465g，1.0mmol)，得到的混合物在室温下搅拌3小时。向反应物加入3M盐酸(2mL)，得到的溶液倾入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离得到标题化合物(0.34g)。
1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮向叠氮化钠(0.061g，0.95mmol)和三氯化铝(0.042g，0.31mmol)的混合物中加入在四氢呋喃(2mL)中的3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-氧代-丙腈(0.035g，0.076mmol)，反应物温热至70℃，搅拌18小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和二甲基亚砜(0.5mL)，溶液在室温下搅拌1小时。过滤除去固体，滤液真空浓缩。粗产物用逆相HPLC纯化得到转化为盐酸的标题化合物(0.020g，LRMS501.2)。
实施例471-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙-1-酮4-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁腈将1-(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酮(1.0g，5.86mmol)和甲基碳酸镁(13mL，32.5mmol，2.5M的DMF溶液)的溶液在120℃下搅拌3小时，混合物冷却到室温，随后加入溴代乙腈(1.22mL，17.6mmol)，得到的溶液在90℃下搅拌3小时，将反应物冷却到室温，缓慢加入1M盐酸(200mL)中。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。以硅胶快速色谱分离得到标题化合物(0.72g)。
4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁腈向4-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁腈(0.15g，0.70mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.16g，1.16mmol)、碘化钾(0.040g，0.24mmol)和(2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.21g，0.70mmol)。反应物在室温下搅拌20分钟，加入四氢呋喃(8ml)，过滤除去固体。滤液浓缩，粗产物用快速色谱法纯化得到标题化合物(0.31g)。
1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙-1-酮向叠氮化钠(0.061g，0.95mmol)和三氯化铝(0.042g，0.31mmol)的混合物中加入在四氢呋喃(2mL)中的3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-氧代-丙腈(0.036g，0.076mmol)，反应物加热至70℃，搅拌18小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和二甲基亚砜(0.5mL)，溶液在室温下搅拌1小时。过滤除去固体，滤液真空浓缩。粗产物用逆相HPLC纯化得到转变为盐酸盐的标题化合物(0.008g，LRMS515.2，517.3)。
表1的化合物根据上述实施例1-47中的方法制备。
表1制备的实施例化合物
在本申请中，参考了各种出版物，这些出版物的公开内容全部列入本申请中作为参考。
对本领域技术人员显而易见的是，在本发明中可进行各种改进和变化而不违背本发明的精神和范围。考虑本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域的技术人员是显而易见的。说明书和实施例仅用来举例，本发明的真实范围和精神由如下的权利要求书说明。
权利要求
1.式I化合物 和其可药用的形式；其中a是0，1，2，3，4或5；b是0，1或2；c是0，1或2；d是0，1，2，3，或4；X是-O-，-S-，-CH2-，或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基，或(C2-C9)杂芳基；每个R1分别是H-，HO-，卤素-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每个R2和R3分别是H-，氧代，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，羟基取代的HO-(C＝O)-(C1-C8烷基，HO-(C＝O)(C2-C8)烯基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-O-，(C1-C9)杂环基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-O-，(C1-C9)杂芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-S-，(C1-C9)杂环基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-S-，(C1-C9)杂芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C9)杂环基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-，NC-NH(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C1-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C-O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，或(C1-C9)杂环基-(C＝O)-(C1-C8)烷基，；或者如果Y是(C2-C9)杂芳基，则R4还可以是HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂环基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基，或(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基；每个R5分别是H-，HO-，卤素-，NC-，HO-(C＝O)-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2N-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C2-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳氧基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-，NC-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-，或H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；和R6是H，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-，或(C1-C8)烷基-SO2-。
2.权利要求1的化合物，其中R4是[HO-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][((C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，[HO(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-SO2]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基N-(C＝O)-]N-，[HO-(C＝O-(C1-C8)烷基)[(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-]N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-N＝(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C-O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C-O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-O-，(C2-C9)杂环基-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-O-，(C2-C9)杂芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-S-，(C2-C9)杂环基-S-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-S-，(C2-C9)杂芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-，HO(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C2-C9)杂环基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C-C9)杂芳基-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-，NC-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-][H2N-](C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，HO(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C2-C8)烯基-，(C2-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-，(C2-C9)杂芳基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-，(C6-C10)芳氧基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C6-C10)芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-，(C2-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-，NH2-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-，(C2-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-或NH2-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基；或如果Y是(C2-C9)杂芳基，则R4还可以是HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-，(C2-C9)杂环基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基，或(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中可药用的形式是其可药用的盐或者前药。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中立体化学结构如如式Ia中所示，其中b和c均是1
5.权利要求4的化合物，其中每个R1分别是H-，HO-，卤素，NC-，(C1-C8)烷基-或(C1-C8)烷基-O-，a是1或2。
6.权利要求4的化合物，其中每个R2和R3分别是H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-。
7.权利要求4的化合物，其中R4是[HO-(C＝O)-][H H2N-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)][(C1-C8)烷基]NH-](C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-][](C1-C8)烷基)2N-](C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-，[HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基][(C1-C8)烷基]N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-SO2-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，NC-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-NH-SO2-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-O-，(C1-C9)杂环基-O-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-O-，(C1-C9)杂芳基-O-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-S-，(C1-C9)杂环基-S-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-S-，(C1-C9)杂芳基-S-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-SO2-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-，或(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-(C＝O)-。
8.权利要求7的化合物，其中a是1或2；X是-O-或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基；每个R1分别是H-，HO-，卤素，NC-，(C1-C8)烷基-或(C1-C8)烷基-O-；每个R2和R3分别是H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-，(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；和R5是H-，HO-，NC-，(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-或卤素。
9.权利要求7的化合物，其中a是1或2；d是1或2；X是-O-；Y是(C6-C10)芳基；R1是卤素；R2是H-或(C1-C8)烷基-；R3是(C1-C8)烷基-；和R5是H-，卤素，(C1-C8)烷基-或(C1-C8)烷基-O-。
10.化合物，其选自(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；(2-{3-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-5-甲基-苯氧基)-乙酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5--二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基甲磺酰胺；[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；3-(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-丙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2，4，6-三酮；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基甲基)-烟酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-(2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；N-[(2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；和N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-4-氟-苯磺酰胺；或其可药用的形式。
11.化合物，其选自(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基氨磺酰基)-乙酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-乙酮；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烯酸；3-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；4-(5-氯-2-2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基氨基)-丁酸；5-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-5-氧代-戊酸；5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-亚苄基氨基氧基)-乙酸；6-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-烟酸；C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；和N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰基]-甲磺酰胺；或其可药用的形式。
12.化合物，其选自(2R)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；(4S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)-乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨磺酰基)-乙酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁-3-烯酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-4-羟基-丁酸；4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丁-3-烯酸；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-异噁唑烷-3，5-二酮；4-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-1，1-二氧代-[1，2，6]噻二嗪-3，5-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚氨基-二氢-嘧啶-4，6-二酮；6-[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5，7-三酮；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；N-[(5-溴-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；或丙烷-1-磺酸[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-酰胺；或其可药用的形式。
13.药物组合物，其含有药物有效量的权利要求1-12的任一项的化合物或其可药用的形式和可药用的载体。
14.权利要求1-12的任一项的化合物的用途，其中该用途包括向哺乳动物给药药物有效量的权利要求1-12的任一项的化合物或其可药用的形式，以治疗或预防选自自体免疫疾病、狼疮、急性和慢性炎症、变应性病症、与感染有关的炎症、病毒炎症、慢性支气管炎、异物移植、移植组织排斥、动脉硬化症、再狭窄、HIV传染性和肉芽肿病的疾病或病症。
15.权利要求1-12的任一项的化合物的用途，其中该用途包括向哺乳动物给药药物有效量的权利要求1-12的任一项的化合物或其可药用的形式以治疗或预防可通过拮抗哺乳动物中的CCR1受体而治疗或预防的疾病或症状。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，和其可药用的形式，其中X、Y、a、b、c、d、R
文档编号C07D403/10GK1575283SQ02820888
公开日2005年2月2日 申请日期2002年9月26日 优先权日2001年10月22日
发明者劳拉·C·布隆伯格, 马修·F·布朗, 马修·M·海沃德, 克里斯托弗·S·波斯, 小格雷戈里·D·伦德奎斯特, 安德烈·谢夫尼亚 申请人:辉瑞产品公司