吡唑化合物的制备方法

专利名称：吡唑化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及吡唑化合物的制备方法，所述吡唑化合物可用作合成糖尿病等治疗药剂的药物中间体，以及用于该制备方法的新的吡唑化合物。
背景技术：
众所周知，4-位具有烷基且该烷基被任选酯化的羧基所取代的吡唑化合物可以用作药物合成的中间体。
例如，WO 01/38325公开了下列化合物， 作为杂环化合物的合成中间体，所述杂环化合物可用作糖尿病等的治疗药剂。
这些化合物是利用3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯为原料，通过还原反应、氧化反应等步骤制备的，其间在吡唑的4-位引入亚烷基链。
上述采用3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯为原料的制备方法需要很多步骤才能得到目标产物。因此，需要提供一种能够更方便地制取目标产物的制备方法。

发明内容
本发明人从各个角度研究了4-位具有烷基且该烷基被任选酯化的羧基所取代的吡唑化合物的制备方法，并且发现，目标的吡唑化合物可以很容易地利用下面式(II)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(II)]为原料来制备
式中Q为任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的氨基，n为1～4的整数，R和R1彼此相同或相异，且各自为任选具有取代基的烃基，并且使该化合物与肼反应，由此完成本发明。
因此，本发明涉及1)制备下面式(I)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(I)]的方法， 式中各符号的定义同上，该方法包括使化合物(II)与肼或其盐反应；2)根据前述1)的制备方法，式中Q为羟基；3)根据前述1)的制备方法，式中n为2；4)根据前述1)的制备方法，式中任选具有取代基的烃基R或R1为具有1～8个碳原子的烷基；5)化合物(I)；6)制备下面式(III)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(III)]的方法， 式中Z为酰基，其它符号的定义同上，该方法包括使化合物(I)进行酰化反应；7)化合物(III)；8)制备下面式(IV)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(IV)]的方法，
式中R3为烷基，其它符号的定义同上，该方法包括使化合物(III)进行烷基化反应；9)化合物(IV)；10)制备下面式(V)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(V)]的方法， 式中各符号的定义同上，该方法包括使化合物(IV)进行脱酰反应；11)制备下面式(VII)所示化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(VII)]的方法， 式中R4为任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；X为化学键、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-，其中R5和R7各自为氢原子或任选具有取代基的烃基，R6为氢原子或羟基保护基；q为0～3的整数；Y为氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-，其中R8为氢原子或任选具有取代基的烃基；环A为任选另外具有1～3个取代基的芳环；r为1～8的整数；R0为氢原子或任选具有取代基的烃基，其它符号的定义同上，该方法包括使化合物(II)与肼或其盐反应，得到化合物(I)，使该化合物(I)进行酰化反应，得到化合物(III)，使该化合物(III)进行烷基化反应，得到化合物(IV)，使该化合物(IV)进行脱酰反应，得到化合物(V)，使该化合物(V)与下面式(VI)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(VI)]反应， 式中T为离去基团，其它符号的定义同上，并根据需要进行水解反应；12)化合物(VII)的制备方法，该方法包括使化合物(II)与肼或其盐反应，得到化合物(I)，使该化合物(I)与化合物(VI)反应，得到下面式(VIII)所示的化合物或其盐[下文中有时简称为化合物(VIII)]， 式中各符号的定义同上，使该化合物(VIII)进行烷基化反应，并根据需要进行水解反应；等。
下面详述本说明书中所用符号的定义。
作为“任选具有取代基的羟基”Q的取代基的实例，可以提及C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C3-10环烯基，C7-10芳烷基，C1-13酰基(优选C2-10烷酰基、C7-13芳基羰基等)，C6-14芳基等。
作为“任选具有取代基的羟基”的实例，可以提及羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C2-10链烯氧基、C3-10环烯氧基、C7-10芳烷氧基、C2-13酰氧基、C6-14芳氧基等。
本文中所用的C1-10烷氧基的优选实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基等。
C3-10环烷氧基的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
C2-10链烯氧基的优选实例包括烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基等。
C3-10环烯氧基的优选实例包括2-环戊烯氧基、2-环己烯氧基等。
C7-10芳烷氧基的优选实例包括苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基、苯乙氧基等)等。
C2-13酰氧基的优选实例包括C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)等。
C6-14芳氧基的优选实例包括苯氧基、萘氧基等。
作为“任选具有取代基的氨基”Q的“取代基”的实例，可以提及C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C3-10环烯基，C1-13酰基(优选C2-10烷酰基、C7-13芳基羰基等)，C6-14芳基等。取代基的数目为1或2个。
作为“任选具有取代基的氨基”的实例，可以提及氨基，一或二-C1-10烷基氨基，一或二-C3-10环烷基氨基，一或二-C2-10链烯基氨基，一或二-C3-10环烯基氨基，一或二-C1-13酰基(优选C2-10烷酰基、C7-13芳基羰基等)氨基，一或二-C6-14芳基氨基，N-C1-10烷基-N-C6-14芳基氨基等。
在本文中，一或二-C1-10烷基氨基的优选实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等。
一或二-C3-10环烷基氨基的优选实例包括环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基等。
一或二-C2-10链烯基氨基的优选实例包括二烯丙基氨基等。
一或二-C3-10环烯基氨基的优选实例包括2-环戊烯氨基等。
一或二-C1-13酰基氨基的优选实例包括乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基等。
一或二-C6-14芳基氨基的优选实例包括苯基氨基等。
N-C1-10烷基-N-C6-14芳基氨基的优选实例包括N-甲基-N-苯基氨基等。
Q优选为任选具有取代基的羟基，更优选为羟基。
n为1～4的整数，优选2。
作为“任选具有取代基的烃基”R或R1的“烃基”的实例，可以提及脂肪烃基、脂环烃基、脂环-脂肪烃基、芳族-脂肪烃基及芳烃基。这些烃基优选具有1～14个碳原子。
作为脂肪烃基，优选C1-8脂肪烃基。作为脂肪烃基的实例，可以提及C1-8饱和脂肪烃基(例如烷基等)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；C2-8不饱和脂肪烃基(如C2-8链烯基、C4-8链二烯基、C2-8炔基、C4-8二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
作为脂环烃基，优选C3-7脂环烃基。作为脂环烃基的实例，可以提及C3-7饱和脂环烃基(例如环烷基等)，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；C5-7不饱和脂环烃基(例如环烯基、环二烯基等)，如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2，4-环庚二烯基等。
作为脂环-脂肪烃基，可以提及上述的脂环烃基与脂肪烃基结合在一起的基团(例如环烷基-烷基、环烯基-烷基等)，优选C4-9脂环-脂肪烃基。作为脂环-脂肪烃基的实例，可以提及环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环庚基乙基等。
作为芳族-脂肪烃基，优选C7-13芳族-脂肪烃基(例如C7-13芳烷基、C8-13芳基链烯基等)。作为芳族-脂肪烃基的实例，可以提及C7-9苯基烷基，如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等；C11-13萘基烷基，如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等；C8-10苯基链烯基，如苯乙烯基等；C12-13萘基链烯基，如2-(2-萘基乙烯基)等；等。
作为芳烃基，优选C6-14芳烃基(如芳基等)。作为芳烃基的实例，可以提及苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等、优选苯基、1-萘基、2-萘基等。
在前述的烃基中，优选脂肪烃基，更优选C1-6烷基。
作为“任选具有取代基的烃基”R或R1的“取代基”的实例，可以提及“卤原子”、“硝基”、“任选具有取代基的羟基”、“任选具有取代基的氨基”、“任选具有取代基的硫醇基”、“任选具有取代基的杂环基”、“酰基”等。取代基的数目为例如1～5个，优选1～3个。
这里，作为“卤原子”，可以提及氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
作为“任选具有取代基的羟基”和“任选具有取代基的氨基”，可以提及作为前述Q的实例而提及的那些。
作为“任选具有取代基的硫醇基”的取代基的实例，可以提及C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C3-10环烯基，C7-10芳烷基，C1-13酰基(优选C2-10烷酰基、C7-13芳基羰基等)，C6-14芳基等。
作为“任选具有取代基的硫醇基”的实例，可以提及硫醇基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C2-10链烯基硫基、C3-10环烯基硫基、C7-10芳烷基硫基、C2-13酰基硫基、C6-14芳硫基等。
C1-10烷硫基的优选实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基等。
C3-10环烷基硫基的优选实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等。
C2-10链烯基硫基的优选实例包括烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基等。
C3-10环烯基硫基的优选实例包括2-环戊烯基硫基、2-环己烯基硫基等。
C7-10芳烷基硫基的优选实例包括苯基-C1-4烷硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫基等)等。
C2-13酰基硫基的优选实例包括C2-4烷酰基硫基(例如乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基等)等。
C6-14芳硫基的优选实例包括苯硫基、萘硫基等。
“任选具有取代基的杂环基”的杂环基的实例，可以提及5～7员单环杂环基，其除碳原子之外，还包含1～4个选自氧、硫、氮的杂原子作为成环原子，及其稠合的杂环基。作为稠合的杂环基的实例，可以提及包含这种5～7员单环杂环基与含1或2个氮原子的6-员环，苯环或含1个硫原子的5员环的稠合的基团等。
优选杂环基的实例包括芳香杂环基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-carbonylyl、β-carbonylyl、γ-carbonylyl、吖啶基(acrydinyl)、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等；非芳香杂环基，如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代等。
作为前述“任选具有取代基的杂环基”的取代基的实例，可以提及任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-6链烯基；C3-10环烷基；C6-14芳基(例如苯基、萘基等)；芳香杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)；非芳香杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)；C7-9芳烷基；任选被C1-4烷基或C2-8酰基(例如烷酰基等)一或二-取代的氨基；脒基；C2-8烷酰基；任选被C1-4烷基一或二-取代的氨甲酰基；任选被C1-4烷基一或二-取代的氨磺酰基；羧基；C2-8烷氧基羰基；羟基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-5链烯氧基；C3-7环烷氧基；C7-9芳烷氧基；C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；硫醇基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷硫基；C7-9芳烷硫基；C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；磺基；氰基；叠氮基；硝基；亚硝基；卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等。取代基的数目为例如1～3个。
作为“酰基”的实例，可以提及式-CO-R9、-CO-OR9、-CO-NR9R10、-CS-NR9R10、-SO2-R9、-SO-R9和-PO3R9R10所示的基团，其中R9和R10彼此相同或相异，且各自为氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基等。
作为“任选具有取代基的烃基”R9或R10的烃基的实例，可以提及作为前述R或R1的实例而提及的那些。其中，优选C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-13芳烷基。
作为“任选具有取代基的烃基”的取代基的实例，可以提及芳香杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)；非芳香杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)；任选被C1-4烷基或C2-8酰基(例如烷酰基等)一或二-取代的氨基；脒基；C2-8烷酰基；任选被C1-4烷基一或二-取代的氨甲酰基；任选被C1-4烷基一或二-取代的氨磺酰基；羧基；C2-8烷氧基羰基；羟基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-5链烯氧基；C3-7环烷氧基；C7-9芳烷氧基；C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；硫醇基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷硫基；C7-9芳烷硫基；C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；磺基；氰基；叠氮基；硝基；亚硝基；卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等。取代基的数目为例如1～3个。
作为“任选具有取代基的杂环基”R9或R10的实例，可以提及作为“任选具有取代基的烃基”的“取代基”的实例而提及的那些。
优选酰基的实例包括甲酰基，羧基，C2-11烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等)，C4-11环烷基羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基等)，C3-11链烯酰基(例如丁烯酰基等)，C4-11环烯酰基(例如2-环己烯羰基等)，C7-13芳基羰基(例如苯甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)，C2-7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，C7-15芳基羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)，C7-15芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等)，C8-14芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)等。
“任选具有取代基的烃基”R或R1优选为具有1～8个碳原子的脂肪烃基，更优选为具有1～8个碳原子的烷基。特别优选为甲基、乙基等。
作为“酰基”Z，可以提及作为前述“任选具有取代基的烃基”R或R1的取代基的实例而提及的那些。
酰基优选包括C2-11烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等)，C7-15芳基羰基(例如苯甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)，C2-7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，C7-15芳基羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)，C8-14芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)等。其中，优选C8-14芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)。
作为“烷基”R3的实例，可以提及C1-10烷基。C1-10烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、壬基等。
“烷基”优选为C1-6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基等。
烷基R3可以是芳烷基，作为芳烷基，可以提及C7-10芳烷基，如苄基、苯乙基等。其中，优选苄基。
作为“任选具有取代基的烃基”R4，可以提及作为前述R或R1的实例而提及的那些。
作为“任选具有取代基的杂环基”R4，可以提及作为前述“任选具有取代基的烃基”R或R1的取代基的实例而提及的那些。
R4优选为任选具有取代基的杂环基或任选具有取代基的环烃基。R4更优选为任选具有取代基的杂环基。这里，作为杂环基，优选任选与苯环稠合的5或6员芳香杂环基(优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡唑基)。其中，优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吡唑基等。
前述杂环基或环烃基的取代基的优选实例可以包括1)呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、苯基和萘基，各基团任选具有1～3个选自下列的取代基任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羟基，及氨基；2)C1-6烷基或C3-7环烷基，各基团任选具有1～3个选自下列的取代基任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羟基，及氨基；等。取代基的数目为例如1或2个。
R4特别优选为吡啶基、噁唑基、噻唑基、三唑基或吡唑基，各基团任选具有1或2个取代基，该取代基选自C1-3烷基、C3-7环烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基和萘基。
X为化学键、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-(R5和R7各自为氢原子或任选具有取代基的烃基，R6为氢原子或羟基保护基)。
作为“任选具有取代基的烃基”R5或R7，可以提及作为前述R或R1的实例而提及的那些。“任选具有取代基的烃基”优选包括任选具有取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。该烷基在可取代的位置可以具有1～3个取代基，作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)，羟基，硝基，氨基，C1-6酰基(例如C1-6烷酰基、如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)等。
R5和R7各自优选为氢原子或C1-6烷基。
作为“羟基保护基”R6的实例，可以提及C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)，苯基，三苯甲基，C7-10芳烷基(例如苄基等)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)，苯甲酰基，C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基等)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)，C2-6链烯基(例如1-烯丙基等)等。这些基团任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，硝基等所取代。
X优选为化学键、-CR5(OR6)-或-NR7-(符号的定义同上)，更优选为化学键或-NR7-(符号的定义同上)，X特别优选为化学键。
q为0～3的整数，优选1～3的整数，更优选1或2。
Y为氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-(R8为氢原子或任选具有取代基的烃基)，优选为氧原子、硫原子、-NR8-或-NR8CO-(符号的定义同上)。
这里，作为“任选具有取代基的烃基”R8，可以提及作为前述R5或R7的实例而提及的“任选具有取代基的烃基”。R8优选为氢原子。
特别优选Y为氧原子。
作为“任选另外具有1～3个取代基的芳环”环A的“芳环”的实例，可以提及苯环，稠合的芳烃环，5或6员芳杂环，稠合的芳杂环等。
这里，作为“稠合的芳烃环”的实例，可以提及具有9～14个碳原子的稠合的芳烃等。具体地，可以提及萘、茚、芴、蒽等。
作为“5或6员芳杂环”的实例，可以提及其中除碳原子之外还包含1～3个选自氮、硫、氧的杂原子的5或6员芳杂环等。具体地，可以提及噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，呋咱等。
作为“稠合的芳杂环”的实例，可以提及其中除碳原子之外还包含1～4个选自氮、硫、氧的杂原子的9～14员(优选9或10员)的稠合芳杂环。具体地，可以提及苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯丙异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、异喹啉、喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、邻苯二甲酰亚胺等。
“芳环”优选为苯环，具有9～14个碳原子的稠合芳烃环(优选萘等)，5或6员芳杂环(优选吡啶、异噁唑等)等。
作为“任选另外具有1～3个取代基的芳环”环A的“取代基”，可以提及“任选具有取代基的脂肪烃基”和“卤原子”、“硝基”、“任选具有取代基的羟基”、“任选具有取代基的氨基”、“酰基”等，它们作为前述“任选具有取代基的烃基”R或R1的取代基的实例已经被提及过。
这里，作为“任选具有取代基的脂肪烃基”的“脂肪烃基”，可以提及作为前述“任选具有取代基的烃基”R或R1的“烃基”的实例而提及的那些。其中，优选C1-10烷基，C2-10链烯基及C2-10炔基。
作为“任选具有取代基的脂肪烃基”的“取代基”的实例，可以提及C3-10环烷基；C6-14芳基(例如苯基、萘基等)；芳杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)；非芳香杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)；C7-10芳烷基；任选被C1-6烷基或C2-8酰基(例如烷酰基等)一或二-取代的氨基；脒基；C2-8烷酰基；任选被C1-6烷基一或二-取代的氨甲酰基；任选被C1-6烷基一或二-取代的氨磺酰基；羧基；C2-8烷氧基羰基；羟基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-5链烯氧基；C3-7环烷氧基；C7-10芳烷氧基；C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；硫醇基；任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷硫基；C7-10芳烷硫基；C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；磺基；氰基；叠氮基；硝基；亚硝基；卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等。取代基的数目为例如1～3个。
环A的“取代基”优选为C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基(优选苄氧基)或卤原子。
环A优选为“各自任选另外具有1～3个取代基的苯环或吡啶环”，更优选各自任选另外具有1～3个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基和卤原子的取代基的苯环或吡啶环。环A特别优选为苯环。
r为1～8的整数，优选为1～3的整数。
作为“离去基团”T的实例，可以提及卤原子(例如氯、溴、碘等)，任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，任选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基，羟基等。
作为“任选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”的“取代基”的实例，可以提及卤原子(例如氯、溴、碘等)，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基等。取代基的数目为例如1～3个。“任选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”的具体实例包括苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
优选“离去基团”包括卤原子(例如氯、溴、碘等)，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等。
作为R4，X，q，Y，环A和r的优选组合，可以提及下列组合。
R4为5或6员芳杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，三唑基，噁二唑基或吡唑基)；任选具有1或2个选自下列的取代基1)呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，苯基或萘基，各基团任选具有1～3个选自任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羟基和氨基的取代基；及2)C1-6烷基或C3-7环烷基，各基团任选具有1～3个选自任选被1～3卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羟基和氨基的取代基，及任选与苯环稠合；X为化学键或-NR7-(R7为氢原子或C1-6烷基)；q为1或2；Y为氧原子、硫原子、-NH-或-NHCO-；环A为苯环，具有9～14个碳原子的稠合芳烃环(优选萘等)或者5或6员芳杂环(优选吡啶、异噁唑等)，各环任选进一步具有1～3个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基和卤原子的取代基；及r为1～3的整数。
R0为氢原子或任选具有取代基的烃基。这里，作为“任选具有取代基的烃基”，可以提及与前述作为R1的实例而提及的“任选具有取代基的烃基”相同的那些。R0优选为氢原子。
关于用于本发明制备方法的化合物(II)，其中Q为羟基的化合物相当于下式所示的化合物 式中各符号的定义同上。
下面详述本发明的制备方法。
当用于本发明的制备方法的化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)[下文中有时将这些化合物简称为本发明的化合物]为盐时，这种盐的实例包括与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。
与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铝盐、铵盐等。
与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺等的盐。
优选与无机酸的盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
优选与有机酸的盐的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选与碱性氨基酸的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
优选与酸性氨基酸的盐的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
本发明的化合物可以用同位素(例如3H、14C、35S、125I等)等标记，而且可以为酸酐或水合物。
化合物(I)可以通过使化合物(II)与肼或其盐反应来制备。
这里，作为肼盐的实例，可以提及与无机酸的盐，与有机酸的盐，与酸性氨基酸的盐等。作为这些盐，可以使用与上述盐类似的那些盐。肼盐优选是与无机酸的盐，更优选盐酸盐。
肼或其盐可以是酸酐或水合物。
相对于化合物(II)，肼或其盐的用量一般为1～10摩尔当量，优选为1～3摩尔当量。
该反应一般在不给反应带来不利影响的溶剂中进行。这种溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯如乙酸乙酯等；水；等。这些溶剂可以适当的比例混合使用。
反应温度一般为-50～150℃，优选为-10～100℃。
反应时间一般为0.5～24小时，优选为1～10小时。
举例来说，当化合物(II)为盐如碱金属盐等时，优选该盐用弱酸如乙酸等中和，然后再与肼或其盐反应。
如此得到的化合物(I)可以通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，包含化合物(I)的反应混合物可以在不进行化合物的分离与纯化的情况下进行下一步反应。
上述化合物(II)可以根据本身已知的方法制备。同样的，如此制备的含化合物(II)的反应混合物可以在不进行化合物的分离与纯化的情况下即作为原料进行反应。另外，肼及其盐可以通过商购得到。
化合物(III)可以通过化合物(I)的酰化反应来制备。
酰化反应是根据本身已知的方法进行的，例如利用缩合剂(例如二环己基碳二亚胺等)直接缩合化合物(I)与式(IX)所示化合物Z-OH(Z为酰基)[下文中有时简称为化合物(IX)]的方法，或者包括化合物(IX)的反应性衍生物与化合物(I)的适宜反应的方法等。这里，作为化合物(IX)的反应性衍生物的实例，可以提及酰卤(例如酰氯、酰溴)，酸酐，咪唑化物(imidazolide)，混合酸酐(例如与甲基碳酸、乙基碳酸、异丁基碳酸等的混合酸酐)等。
例如，当使用酰卤作为化合物(IX)的反应性衍生物时，反应在碱的存在下，于不对反应有不良影响的溶剂中进行。
作为这种碱的实例，可以提及胺类如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属碳酸盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等；等。
相对于化合物(IX)，碱的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量。
作为不对反应产生不利影响的溶剂的实例，可以提及芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯如乙酸乙酯等；水；等。这些溶剂可以适当的比例混合使用。
相对于化合物(IX)，化合物(I)的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选0.3～3摩尔当量。
反应温度一般为-50～150℃，优选-10～100℃。
反应时间一般为0.5～24小时，优选0.5～5小时。
另外，举例来说，当使用混合酸酐作为化合物(IX)的反应性衍生物时，化合物(IX)在碱存在下与氯甲酸酯反应，然后与化合物(I)反应。
作为氯甲酸酯的实例，可以提及氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等。
相对于化合物(IX)，氯甲酸酯的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选0.3～3摩尔当量。
作为碱的实例，可以提及胺类如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属碳酸盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等。
相对于化合物(IX)，碱的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选0.3～3摩尔当量。
相对于化合物(IX)，化合物(I)的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选0.3～3摩尔当量。
反应温度一般为-50～150℃，优选-10～100℃。
反应时间一般为0.5～24小时，优选0.5～5小时。
如此得到的化合物(III)可以通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，含化合物(III)的反应混合物可以不经化合物的分离与纯化用于下一步反应。
例如，上述化合物(IX)可以商购。
化合物(IV)可以通过化合物(III)的烷基化反应来制备。
烷基化反应是根据本身已知的方法利用烷基化试剂来进行的。
作为烷基化试剂，可以提及式R3-T(式中各符号的定义同上)所示的化合物。
烷基化试剂的优选实例包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、1-氯丙烷、1-溴丙烷、1-碘丙烷、2-氯丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等。
相对于化合物(III)，烷基化试剂的用量一般为0.5～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量。
例如，该反应在碱存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为这种碱的实例，可以提及胺类三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属碳酸盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；碱金属氢化物如氢化钾、氢化钠等；等。
相对于化合物(III)，碱的用量一般为0.5～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量。
作为不对反应产生不利影响的溶剂的实例，可以提及芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯如乙酸乙酯等；水；等。这些溶剂可以适当的比例混合使用。
反应温度一般为-50～150℃，优选-10～100℃。
反应时间一般为0.5～24小时，优选1～10小时。
如此得到的化合物(IV)可以通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，包含化合物(IV)的混合物可以不经化合物的分离与纯化用于下一步反应。
例如，上述烷基化试剂可以通过商购得到。
化合物(V)可以通过化合物(IV)的脱酰反应来制备。
脱酰反应可以根据本身已知的方法进行。举例来说，脱酰反应一般可以通过在-20～200℃，优选20～140℃下，保持化合物(IV)于酸性或碱性的水溶液中来进行。
作为所述酸的实例，可以提及盐酸、硫酸、氢溴酸、碘酸、高碘酸等。作为所述碱的实例，可以提及碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；等。
相对于化合物(IV)，酸或碱的用量一般为1～100当量，优选1～40当量。酸或碱的浓度一般为0.1～18N，优选1～12N。
反应时间一般为0.5～48小时，优选1～24小时。
当Z为叔丁氧基羰基等时，脱酰反应也可以通过将化合物(IV)溶解于有机酸(例如三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等)中，并使该溶液一般保持在-20～200℃，优选0～100℃下来进行。相对于化合物(IV)，有机酸的用量一般为1～100当量，优选1～40当量。
此外，脱酰反应也可以这样来进行使化合物(IV)进行催化还原，利用钯、钯-碳、Raney-镍、Raney-钴、氧化铂等作为催化剂，于醇溶剂(例如乙醇等)、乙酸等溶剂中，并根据需要于常压或加压下进行。
如此得到的化合物(V)可以通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，含化合物(V)的反应混合物可以不经化合物的分离与纯化用于下一步反应。
化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]可以通过化合物(V)与化合物(VI)的反应来制备。
当化合物(VI)中的T为卤原子、任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基或任选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基时，该反应在碱的存在下于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为碱的实例，可以提及碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等；碱金属碳酸盐如碳酸氢钠、碳酸钾等；胺类如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等；碱金属氢化物如氢化钾、氢化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。
相对于化合物(V)，碱的用量一般为0.5～10摩尔当量，优选1～5摩尔当量。
作为不对反应产生不利影响的溶剂的实例，可以提及芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以适当的比例混合使用。
相对于化合物(V)，化合物(VI)的用量一般为0.5～10摩尔当量，优选1～5摩尔当量。
反应温度一般为-50～150℃，优选-10～100℃。
反应时间一般为0.5～20小时，优选1～10小时。
此外，当化合物(VI)中的T为羟基时，该反应可以根据本身已知的方法进行，例如Synthesis，page 1(1981)中所述的方法，或者与之相似的方法。换言之，该反应在有机磷化合物和亲电试剂存在下于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为有机磷化合物的实例，可以提及三苯基膦、三丁基膦等。
作为亲电试剂的实例，可以提及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羰基二哌嗪等。
相对应化合物(V)，有机磷化合物和亲电试剂的用量一般为0.5～10摩尔当量，优选1～5摩尔当量。
作为不对反应产生不利影响的溶剂的实例，可以提及醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以适当的比例混合使用。
相对于化合物(V)，化合物(VI)的用量一般为0.5～10摩尔当量，优选1～5摩尔当量。
反应温度一般为-50～150℃，优选-10～100℃。
反应时间一般为0.5～20小时，优选1～10小时。
如此得到的化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]可以通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，含化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]的反应混合物可以不经化合物的分离与纯化用于下一步反应。
上述化合物(VI)可以根据本身已知的方法，如WO 01/38325等中所述的方法或与之类似的方法来制备。
化合物(VII)[R0＝氢原子]可以通过化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]的水解反应来制备。
水解反应可以根据常规的方法，在酸或碱的存在下，于含水的溶剂中进行。
作为所述酸的实例，可以提及盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸等。
作为所述碱的实例，可以提及碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠等；碱金属醇盐如甲醇钠等；碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等；等。
酸或碱的用量一般过量于化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]。相对于化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]，优选酸的用量为2～50摩尔当量，而碱的用量为1.2～5摩尔当量。
作为含水溶剂的实例，可以提及一种或多种选自醇如甲醇、乙醇等；醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；及酮如丙酮等的溶剂与水等的混合溶剂。
反应温度一般为-20～150℃，优选-10～100℃。
反应时间一般为0.1～20小时，优选1～5小时。
如此得到的化合物(VII)[R0＝氢原子]可以通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。
另外，化合物(VIII)可以通过化合物(I)与化合物(VI)的反应来制备。
该反应可按与前述化合物(V)与化合物(VI)的反应相同的方式进行。
如此得到的化合物(VIII)可通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，含化合物(VIII)的反应混合物可以不经化合物的分离与纯化用于下一步反应。
化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]可以通过化合物(VIII)的烷基化反应来制备。
该反应可按与前述化合物(III)的烷基化反应相同的方式进行。
如此得到的化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]可通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离或纯化。另外，含化合物(VII)[R0＝任选具有取代基的烃基]的反应混合物可以不经化合物的分离与纯化用于下一步反应。
通过本发明的制备方法得到的化合物(VII)和化合物(VIII)具有降血糖作用、降血脂作用、降胰岛素作用、提高胰岛素耐受性的作用、增强胰岛素敏感度的作用、及调节与维生素A类有关的受体[例如维生素A类X受体(RXRα、RXRβ、RXRγ)，过氧化物酶体增殖子活化的受体(PPARα、PPARβ(PPARδ)、PPARγ)等]活性的功能，并且可用作预防或治疗糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病等)的药剂；预防或治疗高脂血症(例如高脂血症、高胆固醇血症、低HDL症、食后高脂血症等)的药剂；胰岛素敏化剂；胰岛素敏感度增强剂；预防或治疗葡萄糖耐量降低(IGT)的药剂；预防或治疗综合征X的药剂；预防或治疗代谢障碍综合征的药剂等。
化合物(VII)和化合物(VIII)可以根据WO 01/38325等中所述的方法或与之类似的方法配制成制剂，并给药于哺乳动物。
化合物(VII)和化合物(VIII)可以与其它药剂(下文中简称为伴随药剂)组合使用，例如治疗糖尿病的药剂、治疗糖尿病并发症的药剂、抗癫痫的药剂、抗抑郁剂、阿片样激动剂、抗高血脂药剂、降血压药剂、抗心律不齐药剂、减肥药剂、利尿剂、化学治疗药剂、免疫疗法药剂、抗血栓药剂、治疗骨质疏松的药剂、抗痴呆药剂、改善勃起功能障碍的药剂、治疗失禁或尿频的药剂、非甾类消炎药、局部麻醉药、维生素等。这些伴随药剂可以是低分子量化合物，也可以是高分子量的蛋白质、多肽、抗体、疫苗等。
治疗糖尿病的药剂的实例包括胰岛素制剂(例如通过由牛或猪的胰腺提取得到的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术利用大肠杆菌或酵母合成的人胰岛素制剂；胰岛素-锌；鱼精蛋白-胰岛素-锌；胰岛素片段或衍生物(例如INS-1等))，胰岛素敏化剂(例如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、reglixane(JTT-501)、GI-262570、netoglitazone(MCC-555)、YM-440、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、CS-011、FK-614、WO99/58510中所述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)、tesaglitazar(AZ-242)、ragaglitazar(NN-622)、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929等)，α-糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)，双胍(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明等)，胰岛素促分泌素[磺脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)，瑞格列奈，色那列奈，那格列奈，米格列奈或其钙盐水合物等]，GLP-1受体激动剂[例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2等]，香树素激动剂(例如普兰林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、NVP-DDP-728、LAF237等)，β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)，糖原异生抑制剂(例如α-1，4-聚糖抑制剂、葡萄糖-6-磷酸盐抑制剂、高血糖素拮抗剂等)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如T-1095等)等。
治疗糖尿病并发症的药剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、SNK-860、CT-112等)，神经营养因子及其促进剂(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述的神经营养因子产生/分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)等)，神经再生促进剂(例如Y-128等)，PKC抑制剂(例如LY-333531等)，AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰基甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、EXO-226等)，活性氧清除剂(如硫辛酸等)，脑血管扩张药(例如tiapuride、美西律等)等。
抗癫痫的药剂的实例包括加巴喷丁、卡马西平等。
抗抑郁剂的实例包括阿米替林、丙咪嗪等。
阿片样激动剂的实例包括吗啡等。
抗高血脂药剂的实例包括抑制素类化合物(例如西立伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀及其盐(例如钠盐)等)，角鲨烯合成酶抑制剂(例如WO97/10224中所述的化合物，如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)，氯贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)，抗氧化剂(例如硫辛酸、加巴喷丁)等。
降血压药剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)，血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、termisartan、厄贝沙坦、他索沙坦等)，钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)，可乐定等。
抗心律不齐药剂的实例包括美西律等。
减肥药剂的实例包括作用于中枢神经系统的减肥药(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、anfepramon、右旋苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄苯丙胺；MCH受体拮抗剂(例如SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中所述的化合物等)；神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935等)；大麻素受体拮抗剂(例如SR-141716、SR-147778等)；ghrelin拮抗剂；11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498等)等)，胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他、ALT-962等)，β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)，厌食肽(例如来普汀、CNTF(纤毛神经营养因子)等)，胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849等)等。
利尿剂的实例包括黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等)，噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)，抗醛固酮制剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶等)，碳酸盐脱水酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)，氯苯磺酰胺制剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
化学治疗药剂的实例包括烷基化试剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺等)，代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、多柔比星等)，源于植物的抗肿瘤药剂(例如长春新碱、长春地辛、紫杉醇等)，顺铂，卡铂，依托泊苷等。其中，优选5-氟尿嘧啶衍生物如去氧氟尿苷和新-去氧氟尿苷等。
免疫疗法药剂的实例包括源于微生物或细菌的组分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶链菌等)，免疫增强剂多糖(例如蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖等)，基因工程的细胞活素(例如干扰素、白细胞介素(IL)等)，集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等)等。其中，优选白细胞介素如IL-1，IL-2，IL-12等。
抗血栓药剂的实例包括肝素(例如肝素钠、肝素钙、达肝素钠等)，华法林(例如苄丙酮香豆素钾等)，抗凝血酶药剂(例如aragatroban等)，血栓溶解剂(例如尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)，血小板凝集抑制剂(例如盐酸噻氯匹定、西洛他唑、ethyl icosapentaenoate、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯等)等。
治疗骨质疏松的药剂的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素(elcaltonin)、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、水合阿仑膦酸钠、伊卡膦酸二钠等。
抗痴呆药剂的实例包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等。
改善勃起功能障碍的药剂的实例包括阿扑吗啡、枸橼酸西地那非等。
治疗失禁或尿频的药剂的实例包括黄酮哌酯盐酸盐、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌凡林等。
非甾类消炎药的实例包括阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛等。
局部麻醉药的实例包括利多卡因、辣椒碱等。
维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等。
对前述伴随药剂的给药时间没有限制。化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂可以同时给药或者交错时间给药于患者。伴随药剂的剂量可以根据临床采用的剂量适当地确定，而且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合及其其它因素适当地选取。
对伴随药剂的给药方式没有具体的限制，只要化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂组合给药。这种给药方式的实例包括下列方法(1)化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂同时加工，得到单一制剂，并将该制剂给药。(2)化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂分别加工，得到两种制剂，这两种制剂以相同的给药途径同时给药。(3)化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂分别加工，得到两种制剂，这两种制剂以相同的给药途径交错时间给药。(4)化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂分别加工，得到两种制剂，这两种制剂以不同的给药途径同时给药。(5)化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂分别加工，得到两种制剂，这两种制剂以不同的给药途径交错时间给药(例如，化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂按该顺序或相反的顺序给药)，等等。
化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂的比例可以根据给药目标、给药途径、疾病等适当地选取。例如，当给药目标为人时，相对于1重量份的化合物(VII)或化合物(VIII)，可以使用0.01～100重量份的伴随药剂。
当化合物(VII)或化合物(VIII)与伴随药剂组合使用时，考虑到组分的相反效果，两种组分的剂量均可在安全范围内降低。特别地，伴随药剂如胰岛素敏化剂，胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)，双胍，醛糖还原酶抑制剂，PKC抑制剂，抗癫痫的药剂，抗抑郁剂，抗心律不齐药剂，阿片样激动剂，抗氧剂，非甾类消炎药等可以从正常剂量降低。因此，可以安全地防止这些药剂带来的反作用。
现将通过参考例、实施例和制剂实施例详细地解释本发明，但是不应将这些参考例、实施例、制剂实施例理解为限制性的。在下面的参考例和实施例中，除非另外说明，％表示重量百分比。另外，室温意指1～30℃的温度。
此外，制剂实施例中所用的硬脂酸镁是符合第14版日本药典标准的产品。
实施例参考例1{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇将硫代苯甲酰胺(5.488g)、1，3-二氯丙酮(5.079g)和甲苯(40mL)的混合物在90℃搅拌3小时。向该反应混合物中加入异丙醇(40mL)，并将该混合物在80℃搅拌30分钟。冷却该混合物，得到4-氯甲基-2-苯基噻唑。向反应混合物中加入碳酸钾(13.82g)、对羟基苯甲醛(4.885g)和二甲基乙酰胺(40mL)，并将该混合物在90℃搅拌1小时，得到4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲醛。取出部分反应混合物，通过常规处理进行结晶，并用于NMR测量。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.36(2H，s)，7.13-7.48(6H，m)，7.85-7.98(4H，m)，9.91(1H，s)。
将余下的反应混合物在N2气氛下冷却，并在5℃下加入硼氢化钠(1.589g)。将该混合物在20～30℃下搅拌1小时。将内部温度设置为40℃，并加入甲醇(6mL)和水(70mL)。将该混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的结晶，用50％的甲醇水溶液及随后用水洗涤，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(1H，bs)，4.63(2H，s)，5.27(2H，s)，7.00(2H，m)，7.29-7.32(3H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.93-7.97(2H，m)。
参考例2{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇将二氯丙酮(5.55g)溶解于甲苯(60mL)中，并加入硫代苯甲酰胺(6g)。将该混合物在约90℃下搅拌3小时。将2-丙醇(45mL)加到反应混合物中，并将该混合物在回流下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至接近室温，并用10％的盐水洗涤。浓缩有机层，得到4-氯甲基-2-苯基噻唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75(2H，s)，7.31(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.90-8.00(2H，m)。
将N，N-二甲基乙酰胺(48mL)和对羟基苯甲醇(5.43g)加到所浓缩的溶液中，并在室温下滴加28％的甲醇钠-甲醇溶液(8.44g)。将该混合物在约70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并滴加水(60mL)。通过过滤收集沉淀的结晶，并依次用50％甲醇水溶液、水和乙酸乙酯洗涤。将所得结晶(10.85g)在70℃下溶解于乙酸乙酯(217mL)中，并加入活性碳(0.54g)。将该混合物在70℃下搅拌。在混合物热的时候滤除活性碳，并蒸发到约一半量的乙酸乙酯。在室温下向剩余物中滴加正庚烷(108ml)，并通过过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物，其为淡黄色的结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(1H，bs)，4.63(2H，s)，5.27(2H，s)，7.00(2H，m)，7.29-7.32(3H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.93-7.97(2H，m)。
参考例34-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-2-苯基-1，3-噻唑将{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(4.35g)加到N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，并在不超过20℃下滴加亚硫酰氯(0.87mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯(52mL)和水(13mL)加到反应混合物中进行萃取。有机层用10％的碳酸钠水溶液和10％的盐水洗涤，并蒸发乙酸乙酯，得到标题化合物，其为黄白色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(2H，s)，5.27(2H，s)，7.01(2H，d，J＝6.7Hz)，7.30-7.47(6H，m)，7.96(2H，m)。
实施例13-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯在冰冷却下，向叔丁醇钠(24.5g)的叔丁基甲基醚(300mL)悬浮液中滴加戊二酸二乙酯(47.05g)与甲酸乙酯(24.2mL)的混合物，使温度不超过10℃。将该混合物在室温下搅拌24小时，得到2-甲酰基戊二酸二乙酯。室温下，向反应混合物中滴加乙酸(29mL)和一水合肼(6.8mL)，并将该混合物在回流下搅拌2小时。在回流下，将水(120mL)滴加到反应混合物中，并使该混合物冷却至室温。将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，并用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32-2.37(2H，m)，2.45-2.50(2H，m)，3.91(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，s)。
元素分析值C8H12N2O3计算值；C，52.17 H，6.57 N，15.21测量值；C，52.08 H，6.49 N，15.16
实施例23-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯在不超过10℃下，向二异丙醚(30mL)与乙醇钠(1.74g)的混合物中滴加戊二酸二乙酯(4.71g)与甲酸乙酯(2.22g)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌24小时，得到2-甲酰基戊二酸二乙酯。将乙酸(2.9mL)和50％的肼水溶液(3.1mL)滴加到反应混合物中，并将该混合物在加热回流下搅拌2小时。将水(12mL)滴加到反应混合物中，并将该混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的结晶，并用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色结晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，m)，2.42-2.72(4H，m)，4.05(2H，m)，7.15(1H，s)，9.5(1H，bs)，11.0(1H，bs)。
实施例33-羟基-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-1-羧酸苄酯将3-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(10g)和碳酸钾(8.25g)加到N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，并在不超过15℃下滴加氯甲酸苄酯(8.5mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯(120mL)和(80mL)以及四氢呋喃(60mL)加到反应混合物中进行萃取。有机层用10％的盐水洗涤并浓缩。将正己烷加到剩余物中并通过过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，m)，2.54(2H，m)，2.69(2H，m)，4.14(2H，m)，5.38(2H，s)，7.38-7.48(5H，m)，7.69(1H，s)，10.90(1H，bs)。
实施例43-乙氧基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸苄酯将3-羟基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸苄酯(3.4g)，碳酸钾(2.95g)和碘乙烷(1.11mL)加到N，N-二甲基甲酰胺(13.6mL)中，并将该混合物在50℃搅拌2小时。将乙酸乙酯和稀盐酸加到反应混合物中进行萃取。有机层用10％的盐水洗涤并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色的油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.39(3H，t)，2.55(2H，t)，2.67(2H，t)，4.12(2H，q)，4.35(2H，q)，5.39(2H，s)，7.34-7.46(5H，m)，7.71(1H，s)。
实施例53-乙氧基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸苄酯将3-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(2g)和碳酸钾(1.6g)加到N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，在不超过15℃下滴加氯甲酸苄酯(1.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，得到3-羟基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸苄酯。将碳酸钾(1.5g)加到反应混合物中，并在50℃下滴加硫酸二乙酯(1.5mL)。将该混合物在相同温度下搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加到反应混合物中进行萃取。有机层用10％的盐水洗涤三次，并蒸发乙酸乙酯。将剩余物溶解于乙醇中并滴加水。将该混合物在冰冷却下搅拌，并通过过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.39(3H，t)，2.55(2H，t)，2.67(2H，t)，4.12(2H，q)，4.35(2H，q)，5.39(2H，s)，7.34-7.46(5H，m)，7.71(1H，s)。
实施例63-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯将3-乙氧基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸苄酯(0.5g)和10％的钯碳(0.05g)加到乙醇(5mL)中，并在氢气氛下将该混合物剧烈搅拌2小时。滤除钯碳并蒸发乙醇，得到标题化合物，其为无色的油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，m)，1.38(3H，m)，2.55(2H，m)，2.67(2H，m)，4.12(2H，m)，4.25(2H，m)，7.17(1H，s)，8.47(1H，bs)。
实施例73-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物A)将3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(2g)和4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-2-苯基-1，3-噻唑(3g)加到N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，并将该混合物冷却至近5℃。加入叔丁醇钠(1.2g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将乙醇和稀盐酸加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的结晶。所得的结晶用异丙醇和正庚烷重结晶，得到标题化合物，其为淡黄白色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(3H，m)，1.36(3H，m)，2.50(2H，m)，2.64(2H，m)，4.08(2H，m)，4.22(2H，m)，5.00(2H，s)，5.25(2H，s)，6.93-6.99(3H，m)，7.13(2H，m)，7.29(1H，s)，7.45(3H，m)，7.92-7.96(2H，m)。
实施例8可按与实施例7相同的方法合成下列化合物3-[3-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物B)；
3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物C)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物D)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物E)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物F)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物G)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基甲基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物H)；3-[3-乙氧基-1-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物I)；3-[3-乙氧基-1-[4-(3-吡啶基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物J)；3-[3-乙氧基-1-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物K)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物L)；3-[3-乙氧基-1-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物M)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物N)；3-[3-乙氧基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有时简称为化合物O)。
实施例9在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(318mg)、5-氯甲基-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶(472mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氢化钠(60％的油溶液，60.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水和随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物H(651mg，收率88％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47-2.55(5H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.98(2H，s)，5.28(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，s)，7.39-7.46(4H，m)，7.98-8.04(3H，m)。
实施例10在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(318mg)、4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-苯基噁唑(450mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氢化钠(60％油溶液，60.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物I(616mg，收率86％)。该结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶。熔点80-81℃。
实施例11在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(415mg)、3-(4-氯甲基苯氧基甲基)吡啶(554mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氢化钠(60％油溶液，80.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物J(340mg，收率55％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.07(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.77(1H，dt，J＝7.4，2.0Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)。
实施例12在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(318mg)，2-[2-(4-氯甲基苯氧基)乙基]-5-乙基吡啶(414mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氢化钠(60％油溶液，60.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物L(520mg，收率77％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.46-2.54(2H，m)，2.57-2.68(4H，m)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，t，J＝6.6Hz)，4.97(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)。
实施例130℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(509mg)、4-(2-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(753mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氢化钠(60％油溶液，96.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物N(1.09g，收率93％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶2，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，2.46-2.54(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，4.08(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，5.11(2H，s)，6.91-6.93(2H，m)，7.01-7.06(2H，m)，7.22-7.31(1H，m)，7.41-7.48(3H，m)，7.98-8.05(2H，m)。
实施例140℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(509mg)、4-(3-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(753mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氢化钠(60％油溶液，96.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物O(809mg，收率69％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶3，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.95(2H，s)，5.04(2H，s)，6.74-6.83(2H，m)，6.91-6.97(2H，m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42-7.45(3H，m)，7.99-8.04(2H，m)。
实施例153-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)丙酸(下文中有时简称为化合物P)将3-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(3g)悬浮于乙醇(15mL)中，并加入1N的氢氧化钠水溶液(12.2mL)。将该混合物在40℃下搅拌2小时。将水和甲苯加到反应混合物中进行萃取。水层用稀盐酸中和，并通过过滤收集沉淀的结晶。所得的结晶用乙醇水溶液重结晶，得到标题化合物，其为白色结晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，m)，2.38-2.51(4H，m)，4.10(2H，m)，5.00(2H，s)，5.21(2H，s)，7.02(2H，m)，7.16(2H，m)，7.49-7.54(3H，m)，7.75(1H，s)，7.93-7.96(2H，m)，12.05(1H，bs)。
实施例16下列化合物可以通过与实施例15相同的方法，利用实施例8所得的化合物来合成。
3-[3-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物Q)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物R)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物S)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物T)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物U)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物V)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基甲基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物W)；3-[3-乙氧基-1-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物X)；3-[3-乙氧基-1-[4-(3-吡啶基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物Y)；3-[3-乙氧基-1-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物Z)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物AA)；3-[3-乙氧基-1-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物AB)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物AC)；3-[3-乙氧基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有时简称为化合物AD)。
实施例17将3-[3-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(441mg)、1N氢氧化钠水溶液(2ml)、四氢呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物Q(328mg，收率79％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点96-97℃。
实施例18将3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(381mg)、1N氢氧化钠水溶液(2ml)、四氢呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室温下搅拌4小时。加入1N的盐酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物R(327mg，收率91％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点129-130℃。
实施例19将3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(660mg)、1N氢氧化钠水溶液(3ml)、四氢呋喃(6ml)和乙醇(6ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入1N的盐酸(3ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物S(510mg，收率82％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点122-123℃。
实施例20将3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(561mg)、1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)、四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物T(506mg，收率96％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点133-134℃。
实施例21将3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(499mg)、1N氢氧化钠水溶液(2ml)、四氢呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入1N的盐酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物U(392mg，收率83％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点123-124℃。
实施例22将3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(527mg)、1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)、四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物V(381mg，收率77％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点124-125℃。
实施例23将3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基甲基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(638mg)、1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)、四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入1N的盐酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物W(495mg，收率82％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点143-144℃。
实施例24将3-[3-乙氧基-1-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(523mg)、1N氢氧化钠水溶液(2-5ml)、四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入1N的盐酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物X(456mg，收率93％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点135-136℃。
实施例25将3-[3-乙氧基-1-[4-(3-吡啶基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(340mg)、1N氢氧化钠水溶液(2ml)、四氢呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物Y(260mg，收率82％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点120-121℃。
实施例260℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(300mg)、4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(450mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中加入氢化钠(60％油溶液，70.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，体积比)洗脱的馏分得到无色的油状物。将所得油状物、1N的氢氧化钠水溶液(5ml)、四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌过夜。加入1N的盐酸(5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物Z(460mg，收率70％)。该结晶用丙酮-己烷重结晶。熔点156-157℃。
实施例27将3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(519mg)、1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)、四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入1N的盐酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物AA(228mg，收率47％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点89-90℃。
实施例28将3-[3-乙氧基-1-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(1.08g)、1N氢氧化钠水溶液(4.2ml)、四氢呋喃(3ml)和乙醇(3ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸(5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物AB(880mg，收率88％)。该结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶。熔点110-111℃。
实施例29将3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(1.09g)、1N氢氧化钠水溶液(5ml)、四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸(5ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过过滤收集所得无色结晶，得到化合物AC(834mg，收率82％)。该结晶用乙醇-己烷重结晶。熔点127-128℃。
实施例30将3-[3-乙氧基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(808mg)、1N氢氧化钠水溶液(4ml)、四氢呋喃(8ml)和乙醇(8ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入1N的盐酸(4ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物AD(709mg，收率93％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-甲醇(5∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，2.67(4H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.96(2H，s)，5.11(2H，s)，6.42(1H，s)，6.84-6.91(2H，m)，7.19(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.94-7.99(2H，m)。
实施例310℃下，向3-[3-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(462mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，40.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入碘乙烷(0.240ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物B(452mg，收率92％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.98(2H，s)，5.00(2H，s)，6.93(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.97-8.06(2H，m)。
实施例320℃下，向3-[1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄基]-3-羟基-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(452mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，40.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入碘乙烷(0.240ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物C(348mg，收率73％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97(2H，s)，5.00(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝3.6，2.0Hz)，6.92-6.99(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.0，0.6Hz)。
实施例330℃下，向3-[3-乙氧基-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(505mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，58.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑(301mg)，并将该混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物D(661mg，收率88％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.41(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.82(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.00(2H，s)，5.04(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.76(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.98-8.03(2H，m)。
实施例340℃下，向3-[3-乙氧基-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(505mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，58.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入4-氯甲基-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑(573mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后的饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物E(564mg，收率76％)，其为黄色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.82(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.99(2H，s)，5.03(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝3.6，1.8Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝3.6，0.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)。
实施例350℃下，向3-[3-乙氧基-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(505mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，58.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(310mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物F(500mg，收率66％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，体积比)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.82(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.99(2H，s)，5.01(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.75(1H，d，J＝2.2Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝4.8，3.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)。
实施例36将3-[3-乙氧基-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(5050mg)、3-吡啶甲基氯盐酸盐(476mg)、碳酸钾(601mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用水及随后的饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物用于硅胶柱色谱，得到化合物G(531mg，收率83％)，其为无色的油状物，得自用乙酸乙酯洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.84(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.99(2H，s)，5.13(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.77(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.79(1H，dt，J＝8.0，1.8Hz)，8.57(1H，d，J＝4.8Hz)，8.67(1H，s)。
实施例373-(3-羟基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基丙酸乙酯向4-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄醇(2.97g)的甲苯(30mL)悬浮液中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，并进一步滴加亚硫酰氯(3.6mL)。将该混合物在95℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，并向剩余物中加入甲苯(10mL)。蒸发甲苯，得到4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-2-苯基-1，3-噻唑。将剩余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并加入3-羟基-1H-吡唑-4-丙酸乙酯(1.66g)和碳酸钾(4.15g)。将该混合物在45～50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用20％的盐水洗涤并加入活性碳(200mg)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后滤除活性碳并蒸发溶剂。向所得油状物中加入甲醇-二异丙醚(1∶1，8mL)，并将该混合物在40℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，且在冰冷却下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物，其为淡棕色的粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.57(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.96(2H，s)，5.26(2H，s)，6.92(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.94-7.97(2H，m)。
元素分析值C25H25N3O4S
计算值；C，64.78 H，5.44 N，9.06 S，6.92测量值；C，64.79 H，5.58 N，9.17 S，6.85实施例38在冰冷却下，向3-(3-羟基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基丙酸乙酯(4.64g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碘乙烷(0.96mL)和叔丁醇钠(980mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，得到3-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯。向该反应混合物中滴加4N的氢氧化钠水溶液(5ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。加入6N的盐酸，以将pH调节至5～4，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用20％的盐水洗涤，并蒸发溶剂。向所得的固体中加入2-丙醇(40mL)，并通过加热来溶解。将该混合物在室温下搅拌2小时，在冰冷却下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的结晶，得到化合物P，其为淡棕色的粉末。用10％的甲醇水溶液进行重结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54-2.60(2H，m)，2.65～2.68(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.25(2H，s)，6.94-6.98(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.41-7.46(3H，m)，7.93-7.96(2H，m)。
元素分析值C25H25N3O4S计算值；C，64.78 H，5.44 N，9.06 S，6.92测量值；C，64.82 H，5.37 N，9.13 S，6.93制剂实施例1薄膜衣片的制备[包衣剂的制备]将羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)(358.8g)和聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)(72g)溶解于纯净水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄氧化铁(1.2g)分散于所得溶液中，制得包衣剂。
将化合物I(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均匀地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同时向其中喷撒羟丙基纤维素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中进行干燥。
通过动力粉碎机(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ冲压筛粉碎所得颗粒，得到颗粒状的粉末。
将交联羧甲基纤维素钠(187g)和硬脂酸镁(27.2g)加到所得的颗粒状粉末(3526g)中，并于转鼓混合机(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中混合，得到用于压片的颗粒。通过旋转压片机(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ冲头，以110mg的重量(冲压为9.5KN/冲头)冲压所得的颗粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，将前述的包衣剂喷撒在所得的裸片上，得到26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片含0.2mg的化合物I。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物I 0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联的羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg总计114.0mg制剂实施例2薄膜衣片的制备按与制剂实施例1相同的方法，所不同的是化合物I和乳糖的用量分别为40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片含1mg的化合物I。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物I1.0mg2)乳糖 88.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg总计 114.0mg制剂实施例3薄膜衣片的制备按与制剂实施例1相同的方法，所不同的是化合物I和乳糖的用量分别为160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片含4mg的化合物I。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物I 4.0mg2)乳糖 85.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg
总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例4薄膜衣片的制备按与制剂实施例1相同的方法，所不同的是化合物I和乳糖的用量分别为640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片含16mg的化合物I。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物I16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg
总计 114.0mg制剂实施例5薄膜衣片的制备[包衣剂的制备]将羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)(430.8g)溶解于纯净水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄氧化铁(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣剂。
将化合物N(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均匀地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同时向其中喷撒羟丙基纤维素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中进行干燥。
通过动力粉碎机(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ冲压筛粉碎所得的颗粒，得到颗粒状的粉末。
将交联羧甲基纤维素钠(187g)和硬脂酸镁(27.2g)加到所得的颗粒状粉末(3526g)中，并于转鼓混合机(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中混合，得到用于压片的颗粒。通过旋转压片机(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ冲头，以110mg的重量(冲压为9.5KN/冲头)冲压所得的颗粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，将前述的包衣剂喷撒在所得的裸片上，得到26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片含0.2mg的化合物N。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物N 0.2mg2)乳糖89.2mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)
1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 3.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁 0.01mg总计 114.0mg制剂实施例6薄膜衣片的制备按与制剂实施例5相同的方法，所不同的是化合物N和乳糖的用量分别为40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含1mg的化合物N。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物N 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例7薄膜衣片的制备按与制剂实施例5相同的方法，所不同的是化合物N和乳糖的用量分别为160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含4mg的化合物N。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物N 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例8薄膜衣片的制备按与制剂实施例5相同的方法，所不同的是化合物N和乳糖的用量分别为640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含16mg的化合物N。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物N16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg
6)硬脂酸镁 0.8mg总计110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 3.59mg3)氧化钛0.4mg4)黄氧化铁 0.01mg总计114.0mg制剂实施例9薄膜衣片的制备[包衣剂的制备]将羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)(358.8g)和聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)(72g)溶解于纯净水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄氧化铁(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣剂。
将化合物P(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均匀地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同时向其中喷撒羟丙基纤维素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中进行干燥。
通过动力粉碎机(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ冲压筛粉碎所得的颗粒，得到颗粒状的粉末。
将交联羧甲基纤维素钠(187g)和硬脂酸镁(27.2g)加到所得的颗粒状粉末(3526g)中，并于转鼓混合机(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中混合，得到用于压片的颗粒。通过旋转压片机(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ冲头，以110mg的重量(冲压为9.5KN/冲头)冲压所得的颗粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，将前述的包衣剂喷撒在所得的裸片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含0.2mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计110.0mg总计114.0mg制剂实施例10薄膜衣片的制备按与制剂实施例9相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分别为40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含1mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P1.0mg2)乳糖 88.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg
总计110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg总计114.0mg制剂实施例11薄膜衣片的制备按与制剂实施例9相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分别为160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含4mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化钛 0.4mg
5)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例12薄膜衣片的制备按与制剂实施例9相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分别为640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含16mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 16.0mg2)乳糖73.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg总计 114.0mg制剂实施例13薄膜衣片的制备[包衣剂的制备]将羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)(430.8g)溶解于纯净水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄氧化铁(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣剂。

将化合物P(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均匀地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同时向其中喷撒羟丙基纤维素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中进行干燥。
通过动力粉碎机(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ冲压筛粉碎所得的颗粒，得到颗粒状的粉末。
将交联羧甲基纤维素钠(187g)和硬脂酸镁(27.2g)加到所得的颗粒状粉末(3526g)中，并于转鼓混合机(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中进行混合，得到用于压片的颗粒。通过旋转压片机(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ冲头，以110mg的重量(冲压为9.5KN/冲头)冲压所得的颗粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，将前述的包衣剂喷撒在所得的裸片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含0.2mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 0.2mg2)乳糖89.2mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg
制剂实施例14薄膜衣片的制备按与制剂实施例13相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分别为40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含1mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例15薄膜衣片的制备按与制剂实施例13相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分别为160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含4mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 4.0mg2)乳糖 85.4mg
3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例16薄膜衣片的制备按与制剂实施例13相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分别为640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含16mg的化合物P。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物P 16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)
2)羟丙基甲基纤维素2910 3.59mg3)氧化钛0.4mg4)黄氧化铁 0.01mg总计114.0mg制剂实施例17薄膜衣片的制备[包衣剂的制备]将羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)(358.8g)和聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)(72g)溶解于纯净水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄氧化铁(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣剂。
将化合物R(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均匀地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同时向其中喷撒羟丙基纤维素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中进行干燥。
通过动力粉碎机(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ冲压筛粉碎所得的颗粒，得到颗粒状的粉末。
将交联羧甲基纤维素钠(187g)和硬脂酸镁(27.2g)加到所得的颗粒状粉末(3526g)中，并于转鼓混合机(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中进行混合，得到用于压片的颗粒。通过旋转压片机(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ冲头，以110mg的重量(冲压为9.5KN/冲头)冲压所得的颗粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，将前述的包衣剂喷撒在所得的裸片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含0.2mg的化合物R。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物R0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg
5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例18薄膜衣片的制备按与制剂实施例17相同的方法，所不同的是化合物R和乳糖的用量分别为40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含1mg的化合物R。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物R 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29102.99mg
3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg总计 114.0mg制剂实施例19薄膜衣片的制备按与制剂实施例17相同的方法，所不同的是化合物R和乳糖的用量分别为160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含4mg的化合物R。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物R 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例20薄膜衣片的制备按与制剂实施例17相同的方法，所不同的是化合物R和乳糖的用量分别为640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含16mg的化合物R。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物R16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化钛 0.4mg5)黄氧化铁 0.01mg总计 114.0mg制剂实施例21薄膜衣片的制备[包衣剂的制备]将羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)(430.8g)溶解于纯净水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄氧化铁(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣剂。
将化合物Z(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均匀地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同时向其中喷撒羟丙基纤维素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中进行干燥。
通过动力粉碎机(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ冲压筛粉碎所得的颗粒，得到颗粒状的粉末。
将交联羧甲基纤维素钠(187g)和硬脂酸镁(27.2g)加到所得的颗粒状粉末(3526g)中，并于转鼓混合机(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中进行混合，得到用于压片的颗粒。通过旋转压片机(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ冲头，以110mg的重量(冲压为9.5KN/冲头)冲压所得的颗粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，将前述的包衣剂喷撒在所得的祼片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含0.2mg的化合物Z。
祼片的配方(每片的组成)1)化合物Z 0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠5.5mg5)羟丙基纤维素 3.3mg6)硬脂酸镁 0.8mg总计110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 3.59mg3)氧化钛0.4mg4)黄氧化铁 0.01mg总计114.0mg制剂实施例22薄膜衣片的制备按与制剂实施例21相同的方法，所不同的是化合物Z和乳糖的用量分别为40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含1mg的化合物Z。
裸片的配方(每片的组成)
1)化合物Z 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg制剂实施例23薄膜衣片的制备按与制剂实施例21相同的方法，所不同的是化合物Z和乳糖的用量分别为160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含4mg的化合物Z。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物Z 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)
1)裸片 110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素2910 3.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁 0.01mg总计 114.0mg制剂实施例24薄膜衣片的制备按与制剂实施例21相同的方法，所不同的是化合物Z和乳糖的用量分别为640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片剂，每片包含16mg的化合物Z。
裸片的配方(每片的组成)1)化合物Z 16.0mg2)乳糖73.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交联羧甲基纤维素钠 5.5mg5)羟丙基纤维素3.3mg6)硬脂酸镁0.8mg总计 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的组成)1)裸片110.0mg(薄膜组分)2)羟丙基甲基纤维素29103.59mg3)氧化钛 0.4mg4)黄氧化铁0.01mg总计 114.0mg工业实用性根据本发明的制备方法，可以高收率方便地制备可用作诸如糖尿病等治疗药剂的化合物或者用于合成它的中间体。
另外，本发明的化合物或合成它的中间体可以用作治疗如糖尿病等的药剂。
权利要求
1.一种制备下面式(I)所示的化合物或其盐的方法 式中n为1～4的整数，R1为任选具有取代基的烃基，该方法包括使下面式(II)所示的化合物或其盐与肼或其盐反应 式中Q为任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的氨基，R为任选具有取代基的烃基，其它符号的定义同上。
2.根据权利要求1的制备方法，其中Q为羟基。
3.根据权利要求1的制备方法，其中n为2。
4.根据权利要求1的制备方法，其中所述任选具有取代间基的烃基R或R1为具有1～8个碳原子的烷基。
5.下面式(I)所示的化合物或其盐 式中n为1～4的整数，且R1为任选具有取代基的烃基。
6.一种制备下面式(III)所示化合物或其盐的方法 式中Z为酰基，n为1～4的整数，R1为任选具有取代基的烃基，该方法包括使下面式(I)所示的化合物或其盐进行酰化反应 式中各符号的定义同上。
7.下面式(III)所示的化合物或其盐 式中Z为酰基，n为1～4的整数，R1为任选具有取代基的烃基。
8.一种制备下面式(IV)所示的化合物或其盐的方法 式中R3为烷基，Z为酰基，n为1～4的整数，R1为任选具有取代基的烃基，该方法包括使下面式(III)所示的化合物或其盐进行烷基化反应 式中各符号的定义同上。
9.下面式(IV)所示的化合物或其盐 式中Z为酰基，n为1～4的整数，R1为任选具有取代基的烃基，R3为烷基。
10.一种制备下面式(V)所示的化合物或其盐的方法 式中n为1～4的整数，R1为任选具有取代基的烃基，R3为烷基，该方法包括使下面式(IV)所示的化合物或其盐进行脱酰反应 式中Z为酰基，其它符号的定义同上。
11.一种制备下面式(VII)所示的化合物或其盐的方法 式中R4为任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，X为化学键、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-，其中R5和R7各自为氢原子或任选具有取代基的烃基，R6为氢原子或羟基保护基；q为0～3的整数；Y为氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-，其中R8为氢原子或任选具有取代基的烃基；环A为任选另外具有1～3个取代基的芳环；r为1～8的整数；R3为烷基；n为1～4的整数；及R0为氢原子或任选具有取代基的烃基，该方法包括使下面式(II)所示的化合物或其盐 式中Q为任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的氨基，R和R1彼此相同或相异，且各自为任选具有取代基的烃基，与肼或其盐反应，得到下面式(I)所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，使该式(I)所示的化合物或其盐进行酰化反应，得到下面式(III)所示的化合物或其盐 式中Z为酰基，其它符号的定义同上，使该式(III)所示的化合物或其盐进行烷基化反应，得到下面式(IV)所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，使该式(IV)所示的化合物或其盐进行脱酰反应，得到下面式(V)所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，使该式(V)所示的化合物或其盐与下面式(VI)所示的化合物或其盐反应 式中T为离去基团，其它符号的定义同上，并根据需要进行水解反应。
12.一种制备下面式(VII)所示的化合物或其盐的方法 式中R4为任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，X为化学键、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-，其中R5和R7各自为氢原子或任选具有取代基的烃基，R6为氢原子或羟基保护基；q为0～3的整数；Y为氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-，其中R8为氢原子或任选具有取代基的烃基；环A为任选另外具有1～3个取代基的芳环；r为1～8的整数；n为1～4的整数；R0为氢原子或任选具有取代基的烃基，该方法包括使下面式(II)所示的化合物或其盐 式中Q为任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的氨基，R和R1彼此相同或相异，且各自为任选具有取代基的烃基，与肼或其盐反应，得到下面式(I)所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，使该式(I)所示的化合物或其盐与下面式(VI)所示的化合物或其盐反应 式中T为离去基团，其它符号的定义同上，得到下面式(VIII)所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，使该式(VIII)所示的化合物或其盐进行烷基化反应，并根据需要进行水解反应。
全文摘要
本发明提供一种易于以高收率制备吡唑化合物的方法，所述吡唑化合物可以用作诸如糖尿病药剂等药物制备中的中间体，特别是制备下面通式(I)所示化合物或其盐的方法，在式(I)中，R
文档编号C07D401/12GK1610673SQ0282656
公开日2005年4月27日 申请日期2002年11月12日 优先权日2001年11月13日
发明者多和田纮之, 山下诚, 池本朋巳, 西口敦子 申请人:武田药品工业株式会社