专利名称：作为内皮素拮抗剂的新型烷基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)新型烷基磺酰胺，及其作为活性组分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备工艺，含有一种或多种通式(I)化合物的药物组合物，尤其是这些药物组合物作为内皮素受体拮抗剂的应用。
内皮素(ET-1，ET-2和ET-3)是21-氨基酸肽，产生并活跃于几乎所有的组织中(Yanagisawa M et al.；Nature(1988)332411)。内皮素是心脏功能、肾功能、内分泌功能和免疫功能的有效血管收缩药和重要介质(McMillen MA et al.；J Am Coll Surg(1995)180621)。它们参与支气管收缩(bronchoconstriction)，调节神经传递素释放、炎性细胞活性、纤维变性、细胞增殖、细胞分化(Rubanyi GM et al.；Pharmacol Rev(1994)46328)。
已经克隆了两种内皮素受体并在哺乳动物上实验(ETA，ETB)(Arai Hetal.；Nature(1990)348730；Sakurai T et al.；Nature(1990)348372)。ETA受体的特征在于对ET-1和ET-2比对ET-3有更高的亲和力。它在血管平滑肌和介质的血管收缩和增殖响应中起主导作用(Ohlstein EH et al.；DrugDev Res(1993)29108)。相反地，ETB受体对3种内皮素异肽有相同的亲和力，结合线性内皮素，4-丙氨酸(tetra-ala)-内皮素与撒腊菌素(sarafotoxin)S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178248)。这种受体存在于血管内皮和平滑肌中，还特别大量存在于肺和脑中。内皮细胞的ETB受体通过释放一氧化氮和/或环前列腺素来传达瞬间的血管舒张反应到ET-1和ET-3，而平滑肌细胞的ETB受体产生血管收缩动作(Sumner MJ et al.；BritJ Pharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受体在结构上极为相似，属于G-蛋白质偶合受体的总科。
由于在某些疾病情况如高血压、肺动脉高血压、败血症、动脉硬化症、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛和哮喘中，ET-1能提高血浆和组织水平，暗示其病理生理作用。因而，内皮素受体拮抗剂作为潜在的治疗剂被广泛研究。内皮素受体拮抗剂在多种疾病如脑动脉痉挛伴随蛛网膜下出血、心力衰竭、肺动脉及系统性高血压、神经炎症、肾衰竭和心肌梗塞方面表现出临床前的和/或临床功效。
目前，只有一种内皮素受体拮抗剂(bosentan，TracleerTM)投放市场，一些处于临床试验阶段。然而，这些分子中有一些具有许多缺陷，如合成复杂、溶解度低、分子量高、药物代谢性差或安全问题(例如肝酶增长)。而且，尚不知道不同的ETA/ETB受体阻断剂对临床效果的贡献。因此，对于某一特定症状，匹配每种拮抗剂的物理化学和药物动力学性质与选择性特性是必须的。迄今为止，没有报导过带有嘧啶核心结构且其核心嘧啶的4号位上键接有一个正烷基磺酰胺基团的内皮素受体拮抗剂[2，3，5，6，8]。我们发现了一系列下述通式I的取代嘧啶，并且发现它们允许如上所述的特定匹配。
此外，已鉴别出显现复合结合作用以及ETA-选择性结合作用的化合物。
通式I化合物对内皮素受体的抑制作用可通过下述测试步骤说明为了评价通式I化合物的能力和功效，使用了下列测试1)抑制内皮素与携带人类ET受体的CHO细胞的细胞膜结合为了研究竞争结合性，使用了表达人类重组ETA或ETB受体的CHO细胞的细胞膜。制备了重组CHO细胞的微粒体细胞膜，结合性测定采用以前所述方法(Breu V.，et al，FEBS Lett 1993；334210)。
测定条件是pH7.4的200μL 50mM Tris/HCl缓冲液，其中的聚丙烯微滴定量盘中装有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％(w/v)BSA。含有0.5μg蛋白质的细胞膜用8pM[125I]ET-1(4000cpm)和浓度递增的未标记拮抗剂在20℃培养2小时。最大和最小结合性分别用不含和含有100nM ET-1的样本估计。2小时后，细胞膜在含有GF/C滤料的过滤盘上过滤(Unifilterplates，Canberra Packard S.A.苏黎世，瑞士)。向每个洞中加入50μL闪烁鸡尾酒(MicroScint 20，Canberra Packard S.A.苏黎世，瑞士)，过滤盘在微量培养板计量器上计量(TopCount，Canberra Packard S.A.苏黎世，瑞士)。
所有的待测化合物经溶解，稀释，加入DMSO。测定在2.5％ DMSO存在下进行，已经发现这不会明显干扰结合性。用计算的IC50表示抑制50％ET-1特定结合的拮抗剂浓度。对于基准化合物，发现下列IC50值ETA细胞对ET-1，0.075nM(n＝8)和对ET-3，118nM(n＝8)；ETB细胞对ET-1，0.067nM(n＝8)和对ET-3，0.092nM(n＝3)。
得到的通式I化合物的IC50值列在表1。
表1
2)抑制内皮素对隔离的鼠主动脉回路(ETA受体)和鼠气管回路(ETB受体)的收缩作用内皮素拮抗剂的功能性抑制能力的评价是通过它们对内皮素-1引起的鼠主动脉回路(ETA受体)收缩的抑制作用和对撒腊菌素(sarafotoxin)S6c引起的鼠气管回路(ETB受体)收缩的抑制作用。将成年的威斯塔鼠麻醉并放血。将胸部主动脉或气管切除，切开，切成3-5mm的环段。轻柔摩搓内膜表面去除内皮或上皮。每个环段悬浮于10ml独立的器官培养室中，其中充满了Krebs-Henseleit溶液(单位是mM；NaCl 115，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10)，保持在37℃，充入95％ O2和5％ CO2。环段与测力传感器相连，记录等量的张力(EMKA Technologies SA，巴黎，法国)。环段被3g(主动脉)或2g(气管)的静止张力拉伸。经过10min用待测化合物或其载体的培养后，加入渐增剂量的ET-1(主动脉)或撒腊菌素(sarafotoxin)S6c(气管)。待测化合物的功能性抑制能力的评价是通过计算浓度比，也就是不同浓度的待测化合物导致的EC50向右的位移。EC50表示要获得最大收缩量一半时需要的内皮素浓度，pA2表示在EC50值时产生两折位移的拮抗剂浓度的负对数。
因为上述化合物能抑制内皮素结合，所以它们可用于治疗由内皮素引起的血管收缩、增生或炎症加剧相关的疾病。这样疾病的例子有高血压、肺动脉高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征和门静脉高血压。它们还可用于治疗和预防动脉粥样硬化、气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的预防与治疗、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、高血脂及其它已知的与内皮素有关的疾病。
这些化合物可用药于口内、肠内、非肠道内，如静脉内、肌肉内、皮下、鞘内、皮肤内或舌下或作为眼药或作为喷雾剂。应用例是胶囊、片剂、口服悬浊液或溶液、栓剂、注射剂、滴眼药、药膏或喷雾剂/喷雾器。
优选的应用方式是静脉内、肌肉内、或口服，以及滴眼药。使用的剂量取决于特定的有效成分的类型、年龄、患者的具体情况和应用方式。通常考虑每日剂量为0.1-50mg/kg体重。组合物的制备中可含有惰性或有药效的活性赋形剂。例如片剂或粒剂可含有多种粘合剂、填充赋形剂、载体物质或稀释剂。
发明的描述本发明包括通式I所述的化合物，及其作为内皮素受体拮抗剂的应用，特别是作为治疗和预防与内皮素系统有关的疾病的药物的应用。
通式I
其中R1代表短链烷基；R2代表芳基、杂芳基、短链烷基；R3代表芳基、杂芳基；R4代表氢、三氟甲基、短链烷基、短链烷基-氨基、短链烷氧基、短链烷氧基-短链烷氧基、羟基-短链烷氧基、短链烷基-亚磺酰基、短链烷基硫代、短链烷基硫代-短链烷基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷基-氨基、短链烷基-氨基-短链烷基、氨基、二-短链烷基-氨基、[N-(羟基-短链烷基)-N-短链烷基]-氨基、芳基、芳基-氨基、芳基-短链烷基-氨基、芳基-硫代、芳基-短链烷基-硫代、芳氧基、芳基-短链烷氧基、芳基-短链烷基、芳基-亚磺酰基、杂芳基、杂芳基-氧代、杂芳基短链烷基-氧代、杂芳基-氨基、杂芳基-短链烷基-氨基、杂芳基-硫代、杂芳基-短链烷基-硫代、杂芳基-短链烷基、杂芳基-亚磺酰基、杂环基、杂环基-短链烷氧基、杂环基-氧代、杂环基-氨基、杂环基-短链烷基-氨基、杂环基-硫代、杂环基-短链烷基-硫代、杂环基-短链烷基、杂环基--亚磺酰基、环烷基、环烷基-氧代、环烷基短链烷氧基、环烷基-氨基、环烷基-短链烷基-氨基、环烷基-硫代、环烷基-短链烷基-硫代、环烷基-短链烷基、环烷基-亚磺酰基；X代表氧；一个键；Y代表氧；-NH-；-NH-SO2-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O--NH-CO-NH-；Z代表氧；硫；-NH-；n代表选自2、3、4的整数；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
在通式I的定义中，除非另有说明，词语短链是指具有1至7个碳原子的直链和支链基团，优选具有1至4个碳原子。短链烷基和短链烷氧基基团的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。短链亚烷二氧基基团优选亚甲二氧基和亚乙二氧基基团。短链烷酰基基团的例子是乙酰基，丙酰基和丁酰基。短链亚烯基是指例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基和亚丁烯基。短链烯基和短链炔基是指例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丙烯基，和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基戊炔基。短链烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基。词语环烷基是指含有3到7个碳原子的饱和环烃，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，并可带有短链烷基、羟基-短链烷基、氨基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基的取代基团。词语杂环基是指饱和的或部分不饱和的(但不是芳香族的)四、五、六或七元环，其中含有一或二个相同的或不同的氮、氧或硫原子，并且该四、五、六或七元环可适当的带有短链烷基、烷氧基的取代基，例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二恶烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基以及带有上述取代基的这些杂环的取代衍生物。词语杂芳基是指含有一到四个氮原子的六元芳环，含有一到三个氮原子的苯并六元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的苯并五元芳环，含有一个氧原子和一个氮原子五元芳环及其苯并衍生物，含有一个硫原子和一个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有两个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有三个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，或四唑基环；例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、5-氧-1，2，4-恶二唑基、5-氧-1，2，4-噻二唑基、5-硫-1，2，4-恶二唑基、2-氧-1，2，3，5-恶噻二唑基，其中上述环可带有取代基短链烷基、短链烯基、氨基、氨基-短链烷基、卤素、羟基、短链烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、酰胺基、硫代酰胺基、脒基、短链烷氧基-羰基、氰基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基或另一个杂芳环或杂环基环。词语芳基是指没有取代基团的以及带有一、二或三取代的6到10个碳原子的芳环如苯环或萘环，并可带有取代基团芳基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链烷氧基、短链烯氧基、短链炔基-短链烷氧基、短链亚烯基、短链亚烷氧基或短链亚烷二氧基与苯环形成一个五或六元环、羟基-短链烷基、羟基-短链烯基、羟基-短链烷基-短链炔基、短链烷氧基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基、杂环基、杂芳基。
词语药用许可的盐类包括与无机酸或有机酸形成的盐类，这些无机酸或有机酸有氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及类似的酸；或者如果通式I的化合物本身是酸性的，与无机碱形成的盐类，这些无机碱有碱金属碱或稀土碱金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
通式I的化合物可能含有一个或多个非对称的碳原子，并可制成光学纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物。本发明包括所有上述形态。混合物可通过现有公知的方法，如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC、结晶法分离。
由于所述通式I化合物及其药用许可的盐类衍生物能抑制内皮素结合，所以可用于治疗由内皮素引起的血管收缩、增生或炎症加剧的相关疾病。这样疾病的例子有高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压和肺动脉高血压。它们也可用于动脉硬化、气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，以及预防与治疗糖尿病并发症的、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、高血脂及其它已知的与内皮素有关的疾病。
这些组合物可以下述形式用药肠内或口服形式，例如片剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、溶液或悬浊液；鼻内形式，如喷雾剂；直肠内形式如栓剂形式。这些化合物也可以肌肉内、肠道外、静脉内形式如注射方式使用。
这些药用组合物可能含有通式I的化合物和其药用许可的盐类，还协同使用了制药工业中常用的无机和/或有机赋形剂如乳糖、玉米及其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其盐类衍生物。
在胶囊中，可使用植物油、植物蜡、植物油脂、液态或半液态多元醇等。在制备药水和糖浆中，可使用如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射剂可使用例如水、多元醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体制备。栓剂制备中使用天然或氢化的油、蜡、脂肪酸(油脂)，液态或半液态多元醇。
这些组合物可能还含有防腐剂、稳定剂、增粘剂或粘度调节剂、增溶剂、甜味剂、染料、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、抗氧化剂。
通式I的化合物也可以与一个或多个其它的有治疗功效的物质协同使用，例如α-和β-受体阻滞剂如芬妥胺、苯氧苄胺、氨酰心安、心得安、噻吗心安、甲氧乙心安、卡替洛尔等；血管舒张药如肼苯哒嗪、米诺地尔、二氮嗪、福洛奎南(flosequinan)等；钙拮抗药如地尔硫卓、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、硝苯地平等；ACE-抑制剂如硅氨(cilazapril)、卡托普利、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lsinopril)、等；钾活化剂如吡那地尔(pinacidil)等；血管紧缩素II受体拮抗药如氯沙坦(losartan)、丙戊沙坦(valsartan)、伊贝沙坦(irbesartan)等；利尿药如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、艾斯托拉明(acetolamide)、布美他尼、速尿灵、美托拉宗、氯噻酮等；交感神经阻滞药如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平等；以及用来治疗高血压或心律不齐的其它治疗药。
剂量可在宽范围内变动，但应适应具体的情况。通常每日口服剂量应界于约3mg至约3g，优选界于约10mg至约1g，更优选界于5mg至300mg，以体重约70kg的成人为基准。该剂量最好按每日1至3次等量分服。照例，儿童应按其体重和年龄减量服用。
优选的化合物是分子式II化合物 分子式II其中
R1代表乙基、丙基、异丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R3、R4和n的定义同上述通式I；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类衍生物。
同样优选的化合物是分子式III化合物 分子式III其中R1代表乙基、丙基、异丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R4代表氢、杂芳基；R3的定义同上述通式I；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类衍生物。
另一组优选的化合物是分子式IV的化合物， 分子式IV
其中R1代表乙基、丙基、异丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R4代表氢、杂芳基；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
另一组优选的化合物是分子式V的化合物， 分子式V其中R1、R2、R3和R4以及Y、Z和n定义同上述通式I；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类衍生物。
同样优选的化合物是分子VI的化合物 分子式VI其中R1代表乙基、丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；
R4代表氢或杂芳基；A代表氢、甲基、乙基、氯、溴；n代表整数2或3；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类衍生物。
另一组优选的化合物是分子式VII的化合物， 分子式VII其中R1代表乙基、丙基、丁基；R2代表杂芳基；A代表甲基、氯、溴；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类衍生物。
优选的化合物是乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基}-酰胺；
乙磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；N-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-甲磺酰胺；乙磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；丁-1-磺酸[5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；乙磺酸[5-[(4-溴-苯基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；丙-1-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；特别优选的化合物是N-[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-甲磺酰胺；乙磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；丙-1-磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；丙-1-磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；乙磺酸[6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺；丙-1-磺酸[5-[(4-溴-苯基)-6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；丙-1-磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；本发明通式I的化合物可按照下述逆合成的通常反应顺序制备。为了简洁清楚起见，有时仅描述生成通式I化合物的部分合成可能。括号[]中的参考文献列在本节末。
逆合成方案 作为常有的不同合成可能性，在某些情况下(尤其是当R2代表芳基时)应先制备出侧链，在那之后将整个侧链键接嘧啶核心环上。
逆合成方案(续) G代表离去基团，例如烷基磺酰基、苯基磺酰基或卤素。
R4代表
方案1系统地举例说明例1、2和3的合成
方案2系统地举例说明例4、5和6的合成
方案3取代嘧啶[9]，[10]的制备
方案4X代表一个键的通式I化合物的合成前身的制备[5] 在方案4中，符号R3和R4的定义与用上述通式I相同。
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缩略语表CyHex环己烷DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)DCM 二氯甲烷DIPEA二异丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EtOAc乙酸乙酯Hex 己烷HV 高真空条件MCPBA间氯过苯甲酸
Min 分钟rflx回流rt 室温THF 四氢呋喃tR保留时间下述化合物是按照以上所描述的和方案1到4所显示的步骤制备的。用下述方法表征所有的化合物1H-NMR(300MHz)偶尔用13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz；化学位移相对于使用的溶剂以ppm为单位；峰裂数s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰)，LC-MS(Waters Micromass；ZMD-平台带有Alliance 2790 HT的ESI-探针；柱2×30mm，Gromsil ODS4，3μm，120A；梯度0-100％乙腈水溶液，6min，用0.05％甲酸，流速0.45ml/min；tR单位是min.)，或带有HP1100双泵和DAD的Finnigan Navigator(LC-MS1)(柱4.6×50mm，Develosil RP水，5μm，120A，梯度5-95％7腈水溶液，1min，用0.04％三氟乙酸，流速0.45ml/min)，TLC(TLC-板，Merck，硅胶60 F254)偶尔用熔点。
实施例1 a)在0℃将2-对甲苯基-丙二酸二乙酯(14.2g)的甲醇(50ml)溶液缓慢加入甲醇钠(9.4g)的甲醇(300ml)溶液中。添加结束后，反应混合物允许升温，加入甲脒盐酸盐(5.4g)。混合物在室温搅拌16小时。减压去除溶剂，剩余残余物用2N盐酸(150ml)处理。悬浊液搅拌0.5小时。在0-5℃，用10N氢氧化钠溶液，小心调整悬浊液PH值到4。收集沉淀物，经冷水、异丙醇和二乙醚冲洗，65℃高真空干燥，得到4，6-二羟基-5-对甲苯基-嘧啶(11.2g)(或互变异构体)的白色粉末。
b)在室温，将N，N-二甲基苯胺(10ml)加入4，6-二羟基-5-对甲苯基-嘧啶(5.1g)和POCl3(75ml)的混合物中。反应混合物在70℃搅拌16小时。蒸馏出过量的POCl3，剩余油状物经冰水混合物处理，经二乙醚萃取三次。结合的有机萃取物先后经1N盐酸水溶液和盐水冲洗，MgSO4干燥并蒸发。剩余的棕色油状物由异内醇中结晶。收集到淡黄色晶体，经冷异内醇冲洗，高真空干燥，最后得到4，6-二氯-5-对甲苯基-嘧啶(4.1g)。
c)乙磺酰基氯(24g)溶解在THF(30ml)中并冷却到0℃。然后氢氧化铵溶液(25％，40ml)经由添加漏斗加入，随后在室温搅拌1小时。减压去除THF，剩余溶液经乙酸乙酯萃取。结合的有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩得到乙磺酰胺(7.2g)的油状物，再溶解在MeOH(100ml)中，随后添加叔丁醇钾(7.4g)并搅拌30分钟。蒸发溶剂，残余物经二乙醚冲洗，高真空干燥得到乙磺酰胺钾盐(9.7g)的白色吸湿粉末。
d)4，6-二氯-5-对甲苯基嘧啶(717mg)溶解在DMSO(5ml)中，添加乙磺酰胺钾盐(927mg)并在室温持续搅拌14小时。溶液倒入冰/水中，经2N HC]酸化到pH3-4。滤出的沉淀物经水和二乙醚冲洗得到乙磺酸(6-氯-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基)-酰胺(370mg)的白色粉末。LC-MStR4.09，[M+H]+312.10。
e)乙磺酸(6-氯-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基)-酰胺(363mg)添加到叔丁醇钾(427mg)的乙二醇(7ml) 溶液，并在100℃搅拌7天。然后反应混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取。粗产物经过在硅胶上用DCM/MeOH＝9/1淋洗的层析法提纯，得到乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(310mg)的白色粉末。LC-MStR3.47，[M+H]+338.13。
f)乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(135mg)溶解于THF(15ml)，添加氢化钠(80mg)后在50℃搅拌15分钟。然后添加2-氯-5-溴-嘧啶(162mg)，继续在70℃搅拌8小时。反应混合物倒入冰水，经固态柠檬酸酸化，经乙酸乙酯萃取。结合的有机萃取物经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗产物经乙酸乙酯/己烷＝1/2淋洗的薄层色谱法提纯，得到乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(68mg)的白色粉末。LC-MStR4.64，[M+H]+496.19。
实施例2 按照实施例1f)所述的步骤，由乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(84mg)与2-氯-5-磺酰基-嘧啶(130mg)反应制得磺酸{6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(73mg)。LC-MStR4.55，[M+H]+462.24。
实施例3 按照实施例1f)所述的步骤，由乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(84mg)与2-磺酰(sulfono)-5-甲氧基-嘧啶(103mg)反应制得磺酸{6-[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(65mg)。LC-MStR4.25，[M+H]+446.35。
实施例4 a)正丙磺酰基氯(20.7g)溶解在THF(40ml)并冷却到0℃。然后经由添加漏斗添加氢氧化铵溶液(25％，40ml)，随后在室温搅拌1小时。减压去除THF，剩余溶液经乙酸乙酯萃取。结合的有机萃取物经硫酸镁干燥并真空浓缩得到正丙磺酰胺(10.99g)油状物，将其溶液在MeOH(100ml)后，添加叔丁醇钾(10.6g)并搅拌30分钟。蒸发溶剂，残余物用二乙醚弄成粉末。过滤分离出白色固体，经高真空干燥得到正丙磺酰胺钾盐(13.4g)白色吸湿粉末。
b)向4，6-二氯-5-对甲苯基-嘧啶(实施例1b；717mg)的DMSO(5ml)溶液中添加正丙磺酰胺钾盐(1016mg)。在室温持续搅拌14小时。溶液倒入冰/水中，用2N HCI酸化到pH3-4。滤出沉淀物，用水和二乙醚冲洗，得到正丙磺酸(6-氯-5-对甲苯基-嘧啶-4-基)-酰胺(765mg)白色粉末。LC-MStR4.44，[M+H]+326.13。
c)正丙磺酸(6-氯-5-对甲苯基-嘧啶-4-基)-酰胺(489mg)添加到叔丁醇钾(900 mg)的乙二醇(10ml)溶液中。溶液在100℃搅拌7天。然后反应混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取。粗产物经硅胶上DCM/MeOH＝9/1淋洗的色谱法提纯，得到正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(390mg)白色粉末。LC-MStR3.76，[M+H]+352.13。
d)正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(115mg)溶解于THF(15ml)。添加氢化钠(60mg)后，在50℃搅拌15分钟。然后添加2-氯-5-溴-嘧啶(135mg)，继续在75℃搅拌8小时。反应混合物倒入冰水中，用固态柠檬酸酸化，经乙酸乙酯萃取。结合的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。粗产物用二乙醚淋洗的薄层色谱法提纯，得到正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(65mg)白色粉末。LC-MStR4.91，[M+H]+510.13。
实施例5 正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(88mg)溶解于THF(10ml)，添加氢化钠(46mg)后，在50℃搅拌15分钟。然后添加2-氯-5-甲磺酰基-嘧啶(88mg)，继续在75℃搅拌8小时。反应混合物倒入冰水中，用固态柠檬酸酸化，经乙酸乙酯萃取。结合的有机萃取物经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗产物由甲醇中重结晶得到丙-1-磺酸{6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(64mg)白色粉末。LC-MStR4.82，[M+H]+476.29。
实施例6 正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(115.5mg)溶解于THF(10ml)，添加氢化钠(60mg)后，在50℃搅拌15分钟。然后添加2-甲磺酰基-5-甲氧基-嘧啶(138mg)，继续在75℃搅拌8小时。反应混合物倒入冰水中，用固态柠檬酸酸化，经乙酸乙酯萃取。结合的有机层经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗产物用二乙醚淋洗的薄层色谱法提纯，得到丙-1-磺酸{6-[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(61mg)白色粉末。LC-MStR4.51，[M+H]+460.27。
实施例7 a)向4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶(按[6]和[11]所述制备)(1.74g)的DMSO(5ml)溶液中，添加乙磺酰胺钾盐(1.62g)。在室温持续搅拌10天。反应混合物倒入冰/水中，用2N HCI酸化。滤出沉淀物，经水冲洗，高真空干燥得到乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(1.75g)白色粉末。LC-MStR3.77，[M+H]+422.15。
b)向叔丁醇钾(366.5mg)的乙二醇(5ml)溶液中，添加1，2-二甲氧基乙烷(5ml)和乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(420mg)。反应混合物加热至85℃保持7天，真空浓缩，倒入水中，用2N HCl酸化，经乙酸乙酯萃取。结合的有机萃取物经硫酸镁干燥，并真空浓缩。沉淀产物经二乙醚冲洗，过滤，高真空干燥，得到乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(400mg)。LC-MStR3.45，[M+H]+448.24。
c)乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(89mg)溶解于THF(10ml)。添加氢化钠(60mg)和2-氯-5-溴-嘧啶(100mg)，混合物加热至75℃搅拌48小时，然后倒入水中，用固态柠檬酸酸化，滤出沉淀物。粗产物由甲醇中结晶纯化，得到乙磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(54mg)白色粉末。LC-MStR4.23，[M+H]+605.90。
实施例8 a)向4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶(按[6]和[11]所述制备)(1.74g)的DMSO(5ml)溶液中，添加正丙磺酰胺钾盐(1.77g)。在室温持续搅拌10天。反应混合物倒入冰/水中，用2N HCl酸化。滤出沉淀物，经水冲洗，高真空干燥得到正丙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(2.17g)白色粉末。.LC-MStR4.14，[M+H]+434.13。
b)向叔丁醇钾(366.5mg)的乙二醇(5ml)溶液中，添加1，2-二甲氧基乙烷(5ml)和正丙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(420mg)。反应混合物加热至85℃保持7天，真空浓缩，倒入水中，用2N HCl酸化，经乙酸乙酯萃取。结合的有机萃取物经硫酸镁干燥，并真空浓缩。沉淀产物经二乙醚冲洗，过滤，高真空干燥，得到正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(401mg)。LC-MStR3.67，[M+H]+462.26。
c)正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(92mg)溶解于THF(10ml)。添加氢化钠(60mg)和2-氯-5-溴-嘧啶(85mg)，混合物加热至75℃搅拌16小时，然后倒入水中，用固态柠檬酸酸化，滤出沉淀物。粗产物由甲醇中结晶纯化，得到正丙磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(54mg)白色粉末。LC-MStR4.44，[M+H]+619.77。
实施例9 正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(92mg)溶解于THF(6ml)。添加氢化钠(40mg)和2-氯-5-甲磺酰基-嘧啶(71mg)，混合物加热至75℃搅拌6小时，然后倒入水中，用固态柠檬酸酸化，滤出沉淀物。粗产物由甲醇中结晶纯化，得到正丙磺酸[6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(61mg)白色粉末。LC-MStR4.37，[M+H]+586.19。
实施例10 正丙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(92mg)溶解于THF(6ml)。添加氢化钠(40mg)和2-氯-5-甲氧基-嘧啶(92mg)，混合物加热至75℃搅拌6小时，然后倒入水中，用固态柠檬酸酸化，滤出沉淀物。粗产物由甲醇中结晶纯化，得到正丙磺酸[6-[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(61mg)白色粉末。LC-MStR4.10，[M+H]+570.22。
实施例11 乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(89mg)溶解于THF(6ml)。添加氢化钠(40mg)和2-氯-5-甲磺酰基-嘧啶(71mg)，混合物加热至75℃搅拌48小时，然后倒入水中，用固态柠檬酸酸化，滤出沉淀物。粗产物由甲醇中结晶纯化，得到乙磺酸[6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(58mg)白色粉末。LC-MStR4.15，[M+H]+572.19。
实施例12 乙磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(89mg)溶解于THF(6ml)。添加氢化钠(40mg)和2-氯-5-甲氧基-嘧啶(92mg)，混合物加热至75℃搅拌46小时，然后倒入水中，用固态柠檬酸酸化，滤出沉淀物。粗产物由甲醇中结晶纯化，得到乙磺酸[6-[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基]-酰胺(61mg)白色粉末。LC-MStR3.87，[M-H]+554.02。
按照实施例1至12以及参考文献[5]，[6]，[7]，[8]和[11]所述的步骤，制备下述实施例13至16表格中所描述的化合物。
实施例13 在实施例14至84中，对于LC-MS分析，保留时间tR的单位是分钟，分子量按[M+H]+给出。标准测定在Waters Micromass LC-MS系统上进行。对于实施例57，使用Finnigan Navigator LC-MS系统(见31页)。
实施例14-84
实施例85
实施例86
实施例8权利要求
1.通式I的化合物， 通式I其中R1代表短链烷基；R2代表芳基、杂芳基、短链烷基；R3代表芳基、杂芳基；R4代表氢、三氟甲基、短链烷基、短链烷基-氨基、短链烷氧基、短链烷氧基-短链烷氧基、羟基-短链烷氧基、短链烷基-亚磺酰基、短链烷基硫代、短链烷基硫代-短链烷基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷基-氨基、短链烷基-氨基-短链烷基、氨基、二-短链烷基-氨基、[N-(羟基-短链烷基)-N-短链烷基]-氨基、芳基、芳基-氨基、芳基-短链烷基-氨基、芳基-硫代、芳基-短链烷基-硫代、芳氧基、芳基-短链烷氧基、芳基-短链烷基、芳基-亚磺酰基、杂芳基、杂芳基-氧代、杂芳基-短链烷基-氧代、杂芳基-氨基、杂芳基-短链烷基-氨基、杂芳基-硫代、杂芳基-短链烷基-硫代、杂芳基-短链烷基、杂芳基-亚磺酰基、杂环基、杂环基-短链烷氧基、杂环基-氧代、杂环基-氨基、杂环基-短链烷基-氨基、杂环基-硫代、杂环基-短链烷基-硫代、杂环基-短链烷基、杂环基-亚磺酰基、环烷基、环烷基-氧代、环烷基短链烷氧基、环烷基-氨基、环烷基-短链烷基-氨基、环烷基-硫代、环烷基-短链烷基-硫代、环烷基-短链烷基、环烷基-亚磺酰基；X代表氧；一个键；Y代表氧；-NH-；-NH-SO2-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O-；-NH-CO-NH-；Z代表氧；硫；-NH-；n代表选自2、3、4的整数；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
2.分子式II的化合物， 分子式II其中R1代表乙基、丙基、异丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R3、R4和n的定义同上述通式I；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
3.分子式III的化合物， 分子式III其中R1代表乙基、丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R4代表氢、杂芳基；R3的定义同上述通式I；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
4.分子式IV的化合物， 分子式IV其中R1代表乙基、丙基、异丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R4代表氢、杂芳基；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
5.分子式V的化合物， 分子式V其中R1、R2、R3和R4以及Y、Z和n定义同上述通式I；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
6.分子式VI的化合物， 分子式VI其中R1代表乙基、丙基、丁基；R2代表芳基、杂芳基；R4代表氢或杂芳基；A代表氢、甲基、乙基、氯、溴；n代表整数2；3；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
7.分子式VII的化合物， 分子式VII其中R1代表乙基、丙基、丁基；R2代表杂芳基；A代表甲基、氯、溴；及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类衍生物。
8.选自权利要求1至7的化合物乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]双嘧啶-4-基}-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；正丙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；N-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-甲磺酰胺；乙磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；丁-1-磺酸[5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4基]-酰胺；乙磺酸[5-[(4-溴-苯基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；丙-1-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；及其药用许可的盐类。
9.选自权利要求1至7的化合物N-[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-甲磺酰胺；乙磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；丙-1-磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；丙-1-磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；乙磺酸[6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺；丙-1-磺酸[5-[(4-溴-苯基)-6-[2-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺；乙磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；丙-1-磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基}-酰胺；及其药用许可的盐类。
10.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症的药物的应用。
11.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的循环系统病症的药物的应用。
12.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的炎症的药物的应用。
13.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的增生性病症的药物的应用。
14.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、大脑局部缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压、肺动脉高血压、动脉硬化症，和预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰刀形红细胞贫血病、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、血管或心脏外科手术或器官移植后并发症、环孢子菌素并发症，以及治疗和预防糖尿病并发症的药物的应用。
15.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症，并且治疗中需要复合的ETA和ETB阻塞作用的药物的应用。
16.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症，并且治疗中需要选择性的ETA阻塞作用的药物的应用。
17.权利要求1至9中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症，并且治疗中需要选择性的ETB阻塞作用的药物的应用。
18.权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的病症的药物组合物。
19.权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的循环系统病症的药物组合物。
20.权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的炎症的药物组合物。
21.权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的增生性病症的药物组合物。
22.权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、大脑局部缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压、肺动脉高血压、动脉硬化症，和预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、黑色素瘤、前列腺癌症，前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰刀形红细胞贫血病、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，以及治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术或器官移植后并发症和环孢子菌素并发症的药物组合物。
23.权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分，与一种或多种在治疗高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、大脑局部缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压、肺动脉高血压、动脉硬化症和预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、黑色素瘤、前列腺癌症，前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰刀形红细胞贫血病、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼以及治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术或器官移植后并发症、和环孢子菌素并发症有疗效的其它物质协同应用。
24.用于治疗与内皮素作用有关的病症，且含有权利要求1至9中任一项的一个或多个化合物作为活性组分的药物组合物的制备步骤包括按公知方式将一个或多个活性组分与药用许可的赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的新型烷基磺酰胺，其中R
文档编号C07D239/54GK1612864SQ02826644
公开日2005年5月4日 申请日期2002年12月10日 优先权日2002年1月2日
发明者马丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利, 托马斯·韦勒 申请人:埃科特莱茵药品有限公司