专利名称：作为抗真菌剂的吡咯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的作为可能的抗真菌剂的式I的吡咯衍生物。
式I本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物以及它们在治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类真菌感染中的应用。
背景技术：
对生命造成威胁的全身性真菌感染仍旧是严重的健康问题。特别地，作为糖尿病、癌症、长期类固醇治疗、器官移植抗排斥治疗、获得性免疫缺损综合征(AIDS)或其它生理或免缺损疫综合征的结果，变得“免疫削弱”的患者更容易受到机会性真菌感染。
从19世纪50年代至今，关键的机会性真菌病原体有白色念珠菌(Candidaalbicans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和接合菌，它们会造成毛霉病，这是一种迅速的致命感染，尤其是在糖尿病患者中。今天，非白色念珠菌隔离群更加频繁，其它曲霉属也是这样。念珠菌属如今是造成医院血流感染的第四大原因，且它们有高达40％的死亡率。从1980年到1990年，美国医院中真菌感染的发病率从每天每1000名患者中有2人升高到3.85人，几乎翻了一倍。真菌感染率最显著的增长不仅发生在移植病房或肿瘤中心，而且发生在外科治疗中。这些变化模式表明，真菌感染不再局限于最严重的免疫削弱患者。
在最近20年，由于不同的念珠菌属物种，念珠菌血流行病学发生了实质性的改变。在19世纪60年代和70年代，85-90％的念珠菌血是由白色念珠菌造成的。然而，在1999年，只有42％的念珠菌血病例是由白色念珠菌造成的，而其余都是由非白色念珠菌引起的。
隐球菌病是AIDS患者的首要致病原因。这些患者中，威胁生命的隐球菌感染的发病率预计为10-30％；10-20％的患者在治疗初期死亡并有30-60％的患者在一年内死亡。从HIV阳性患者中经常分离出青霉(penicillinium marneffei)，尤其是在东南亚。
最常见的造成毛霉病的病原体是根霉(Rhizopus)，这是一种常见的可生活在任何有机物质上的面包霉。其它病原体包括毛霉(Mucor)、根毛霉(Rhizomuc)和犁头霉属(Absidia)。接合菌包括20多种不同的真菌，所有都表现出同样的组织学。严重的免疫削弱患者可能经由呼吸吸入受到接合菌感染。
镰刀霉(Fusarium)是全世界最普遍的植物真菌，现在也认为它是一种人类病原体。镰刀霉感染可以发生在免疫削弱或免疫抑制个体。镰刀霉感染是威胁生命的并与不良预后有关。
Penicillium marneffei是一种环境真菌，它在免疫抑制患者中会造成严重的威胁生命的感染。Penicillium marneffei在AIDS大流行期间倍受关注，因为它会造成在临床上无法与弥散性组织胞浆菌病进行区别的疾病。
侵入性曲霉病曾经是导致死亡的主要原因，这主要是在急性白血病患者或接受异源骨髓移植后的患者或接受这些病症的细胞毒治疗后的患者中。它还发生在患有AIDS和慢性肉芽肿疾病之类病症的患者中。目前，只有两性霉素B和伊曲康唑可以治疗曲霉病。不考虑其体外活性，这些药物抗烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的体内效果仍旧很弱，其结果是侵入性曲霉病的致死率仍旧很高。
尽管在1939年就分离出了第一种具有抗真菌活性的药物灰黄霉素，且在1944和1949年分别报道了第一种吡咯和多烯抗真菌剂(Clin.Microbiol.Rev.，1988；1187)，但直到1960年才有两性霉素B(I.J.Am.Acad，Dermatol，1994；31S51)的介绍(Antimicrob.Agents Chemother.，1996；40279)，它仍旧是治疗严重的全身性霉菌病的“金字招牌”。除了两性霉素B的常规功效，它还与许多并发症和独特的毒性有关，这限制了它的应用。此外，该药物很难通过消化道吸收，这就不得不静脉内施用，它同样很难渗入正常和炎性脑脊膜的脑脊液(CSF)。两性霉素B的这些问题激发人们寻找新的药剂。
1980年以前就已经鉴定四类主要的抗真菌剂，即多烯、吡咯、吗啉和丙烯胺。20世纪90年代所做的进一步的研究得到了其它的一些新种类，如Candins和日光霉素(Exp.Opin.Investing.Drugs，1997；6129)。然而，在全世界15中上市药品中，(Drugs，1997；53549)吡咯类药物是目前使用和研究最广泛的抗真菌剂种类。
吡咯类抗真菌剂可抑制细胞色素P-450依赖性酶羊毛固醇去甲基酶(称为14-α-固醇去甲基酶或P-450DM)，从而阻止真菌胞质膜的主要组分麦角固醇的合成。这种酶还在哺乳动物胆固醇合成中扮演重要角色。当吡咯类物质以治疗浓度存在时，其抗真菌效果归结于它们对真菌P-450DM的亲和力比哺乳动物的酶高得多(Curr.Opin.Chem.Biol.，1997；1176)。
目前用于临床的吡咯类抗真菌剂在吡咯环中含有两个或三个氮，因此分别被归类为咪唑类(例如酮康唑、咪康唑和克霉唑)或三唑类(例如伊曲康唑和氟康唑)。除了酮康唑，咪唑类的应用仅限于治疗浅表性霉菌病，而三唑类在治疗浅表性和系统性真菌感染中有广泛应用。三唑类药物的其它优点在于它们对真菌的亲和性远高于哺乳动物细胞色素P-450酶。
酮康唑的使用被严格限制，这一方面是由于其毒性和药代动力学特性较弱，同时也因为没有机会性真菌感染，像曲霉病、念珠菌病和隐球菌病，对其作出反应(Antifungal Agents，401-410页，收录在G.L.Mandel，J.E Bennett和R.Dolin(编)Principles and practice of infectious diseases，第4版，ChurchillLivingstone，Inc.New York，N.Y)。氟康唑是目前用来治疗念珠菌属和C.neoformans感染的药物。然而，由于非白色念珠菌种类感染发病率升高以及对两性霉素B和新型吡咯类药物同时具有抗药性的非白色念珠菌分离物的出现，对因念珠菌属造成的严重感染的控制正变为不断上升的问题。(Am.J.Med.，1996；100617)。同时，氟康唑的抗菌谱也受到影响，因为它仅对曲霉属(Aspergillus)物种有弱抑制活性。为预防侵入性曲霉病，为中性粒细胞减少的患者提出了很多抗真菌治疗方案，但只有伊曲康唑被认为可用于初级预防。然而，其临床活性表现不一，其表现为可变的口服有效性、低溶解度、非常高的蛋白质结合以及在动物中会造成卵巢癌的副作用。
辉瑞公司(Pfizer)最近研制的氟康唑的类似物-Voriconazole在白色念珠菌(C.albicans)和烟曲霉(A.fumigatus)溶解产物中对麦角固醇P450DM的抑制分别是氟康唑的1.6和160倍(Clin.Microbiol.Rev.，1999；1240)。Voriconazole被设计成保留了氟康唑的非肠道和口服制剂的优点，但将其抗菌谱延至霉菌、无法治疗的酵母和较少见的真菌病原体。尽管voriconazole的口服生物利用度较高，但会有可饱和的代谢，这导致其效果不随口服和I.V.剂量成比例增加。Voriconazole药代动力学的个人之间的可变性大，其可能的眼内(ocular)毒性也有待解决。
由于安全问题，不得不停止研发一些早期化合物，其中包括SCH39304(Genoconazole)，TAK-187，SCH-42427(沙康唑)，BAY R-8783(Electrazole)和D-0870。
正在研究中的氟康唑的类似物ER-30346(Ravuconazole)的抗曲霉属特性最好仅与伊曲康唑相同。Schering Plough的化合物SCH 56592(Posaconazole)对主要的机会性真菌病原体显示出有效的广谱抗菌活性，其中包括念珠菌属、C.neoformans和曲霉属。然而，其药代动力学曲线与伊曲康唑类似，且在CSF中不可检测，对耐药性最强的C.neoformans而言，即便在治疗数天后血清药物浓度仍超过MIC25-100倍。(Antimicrobial Agents and Chemother，1996；401910，36thinterscieneeConference on Antimicrobial agents and chemotherapy，1996-7，New OrleansAbst.Drugs of the Future，1996；2120)。
Caspofungin是新一代抗真菌药(echinocandins)的第一个成员。它可减少真菌必需的结构性细胞壁组分β(1，3)D-葡聚糖的合成。细胞壁是哺乳动物细胞所没有的真菌细胞的一种组成部分，缺乏胞壁葡聚糖将导致真菌渗透性脆弱。所述药物对胞壁的作用是通过非竞争性抑制其产物为负责葡聚糖合成的细胞膜蛋白的基因间接实现的。但caspofungin不具有抗隐球菌(Cryptococcus neoformans)的活性并仅可IV使用。
除了市场上已经获得治疗成功的吡咯类抗真菌剂，仍旧需要大量改进的、广谱的、更好耐受的、低毒的、在有效剂量下安全同时更加有效的抗真菌化合物，这些化合物在靶真菌中产生耐药性的可能性最小。
发明概述本发明的目的是提供一种具有式I所示结构的化合物， 式I及其药学上可接受的盐，多晶型物，药学上可接受的溶剂合物，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，前药或代谢物，其中其中，Ar是含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；苯基或有1-3个独立选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；优选的杂环是噻吩基和吡啶基，优选的Ar是卤素取代的苯基，更优秀的卤素取代的苯基是2，4-二氟苯基；R1和R2独立选自氢，有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基或异丙基，优选的烷基是甲基和乙基，更优选的组合是当R1是甲基时，R2是氢。
Y是CH或N；Z选自 其中，W选自O、S、CH-NO2和N-CN；A是氢，未取代或取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，未取代或取代的有或没有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的C6-C10芳族或非芳族环，所述取代基独立选自以下一组或多组卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环的取代基是(C1-C8)烷酰基，低级(C1-C4)烷基，低级(C1-C4)烷氧基羰基，N低级(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低级(C1-C4)烷氨基羰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低级(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6其中，R3是5或6元有或没有杂原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族环；B独立选自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢，未取代或取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是独立选自氢，有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基，具有选自氧、氮和硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环上的取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基，优选的杂环是咪唑或吲哚。
本发明还提供了用于治疗真菌感染的药物组合物。这些组合物含有有效量的至少一种上述式I的化合物和/或有效量的至少一种生理上可接受的它的酸加成盐以及药学上可接受的载体。
式I表示的化合物可以其盐的形式使用，这种盐的例子是药学上可接受的盐，如无机酸的盐(例如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，有机酸的盐(例如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲烷磺酸盐等)。当式I中含有羧基作为取代基时，它可以是碱金属盐(例如钠、钾、钙、镁等)。
本发明的范围还包括式I的化合物的前药。通常，这种前药是这些化合物的功能性衍生物，它们在体内容易转化成所定义的化合物。选择和制备合适前药的常规方法是已知的。
式I表示的化合物，或其盐，有两种或多种立体异构体，这是由于其分子中存在一个或多个不对称中心。应理解，任何这种立体异构体以及其混合物都在本发明的范围之内。
本发明还包括这些化合物的多形体和药学上可接受的溶剂合物，以及代谢物。本发明还包括药物组合物，它含有式I所示的分子、它们的前药、代谢物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多形体、溶剂合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和任选的赋形剂。
本发明特定化合物的列表如下1.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]硫脲。
2.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]硫脲。
3.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]硫脲。
4.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
5.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
6.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
7.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-氰基苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
8.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[5-(2-氯吡啶基)]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
发明详述为实现上述目标，并根据这里提到并粗略描述的本发明的目的，提供了合成式I的化合物的方法，如流程I和II所示。流程I和流程II的起始物质可适当调整以制造更加特定的式I的化合物。
流程I 在流程I中，提供了制备式II(式I，当 的化合物的方法，其中，Ar是含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；苯基或有1-3个独立选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2独立选自氢，有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；W选自O、S、CH-NO2和N-CN；A是氢，未取代或取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，未取代或取代的有或没有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的C6-C10芳族或非芳族环，所述取代基独立选自以下一组或多组卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环的取代基是(C1-C8)烷酰基，低级(C1-C4)烷基，低级(C1-C4)烷氧基羰基，N低级(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低级(C1-C4)烷氨基羰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低级(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6其中，R3是5或6元有或没有杂原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族环；B独立选自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢，未取代或取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是独立选自氢，有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基，具有选自氧、氮和硫的杂原子的杂环或取代的杂环包括咪唑和吲哚，杂环上的取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基；所述方法包括将式IV的化合物与式V的化合物缩合。式IV和V的化合物的反应在存在合适的碱的有机溶剂中进行，反应维度为50-150℃，优选在70-80℃。
所述有机溶剂选自乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺。合适的碱选自三乙胺，二异丙胺和吡啶。
流程II 流程II显示了式III(式I，当 时)的化合物的合成，其中Ar、Y、R1、R2和A的含义与上面的定义相同，所述方法包括在Mitsunobu条件下用三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)处理式II(式I，当 的化合物以得到式III的化合物。
流程I中式IV和式V的起始物质可按照美国专利号6,034,248和Chem PharmBull.，200；48(12)1947中描述的方法制备。可适当调整以制造更加特定的式I的化合物在上述流程中，当提到特定的碱溶剂、试剂等时，应该理解的是，精通此领域的技术人员已知的其它的碱、试剂等也可使用。类似地，反应温度和时间可根据需要调整。
药理活性可通过测定最小抑制浓度(MIC)体外评价本发明化合物的抗真菌活性(见表I)，最小抑制浓度是在用3-(吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)缓冲至pH7的RosewellParkMemorialInstitute(RPMI)1640液体培养基中显著抑制特定真菌的实验化合物的浓度。在实践中，临床实验标准全国会议(National Committee for ClinicalLaboratory Standard)(NCCLS)确定了用来测定MIC的关于念珠菌和隐球菌的文件M27A和关于曲霉属的文件M38P，并且仅当质量控制结果落入可接受范围时才记录读数。在记录MIC结果后，从没有显示生长的孔中各取出100μL并在Sabouraud葡萄糖琼脂(SabouraudDextroseAgar)(SDA)上展开以确定最小真菌浓度(MFC)。
为确定本发明化合物的体内功效，在小鼠中用白色念珠菌(Candida albicans)、Cryptococcus neoformans和烟曲霉建立了感染的致死全身感染模型。小鼠，在六个剂量组中，受到通过I.V.途径注射的MLD浓度真菌孢子的感染。将感染的小鼠随机分组并在感染30分钟内通过口服途径给药较为合适。每天观察小鼠两次，观察14天，然后停止实验并计算ED50和/或MSD。
化合物的体内评价可通过将一系列剂量水平通过口服或i.v.注射给予小鼠，所述小鼠已通过尾静脉I.V.接种了最小致死剂量的白色念珠菌(Candida albicans)、Cryptococcus neoformans或烟曲霉。活性取决于小鼠未经治疗组死亡后小鼠接受治疗组的存活率。对于曲霉属和隐球菌感染，在治疗后培养靶器官以证实从感染中治愈的小鼠的数目，以便进一步评估活性。
当用于人类时，本发明的抗真菌化合物及其盐可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，例如，它们可以口服给予，其形式可以是含有淀粉或乳糖之类的赋形剂的片剂，或是单独的或与赋形剂混合的胶囊或卵(ovule)，或是含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或悬浮剂形式。它们可肠胃外注射，例如静脉内、肌肉内或皮下注射。当肠胃外施用时，最好以无菌含水溶液的形式使用，其中可含有其它物质，例如，使溶液与血液等渗的足量的盐或葡萄糖。
表-I
FLU＝氟康唑AMB＝两性霉素BITRA＝伊曲康唑VORI＝Voriconazole在下面给出的实施例中详细解释了本发明，这些实施例仅是为了举例，因此不能作为对本发明范围的限制。
实施例11-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]硫脲的制备将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟基乙醇)(0.55g)，苯基4-(1H-1-四唑基)苯基硫代氨基甲酸酯(0.75g)、三乙胺(0.205g)和乙酸乙酯(30ml)的混合物回流搅拌15小鼠。反应结束后，减压除去溶剂并通过柱层析[100-200目硅胶；二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1至1∶9)]纯化残余物以得到标题化合物(产量0.6g，66％)。
NMR(DMSO-d6)-δ10.36(s，1H；D2O可交换的)，10.07(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88-7.85(d，2H；8.7Hz)，7.665(m，3H)，7.23(m，2H)，6.96(q，1H)，6.516(s，br，1H；D2O可交换的)，6.18(s，1H；D2O可交换的)，5.205-5.157(d，1H；14.5Hz)，4.58-4.54(d，1H；14.5Hz)，4.018(m，4H)0.966-0.856(d，3H；6.87Hz)ppm。
用上述方法制备的本发明化合物的例子如下1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]硫脲。
NMR(CDCl3)-δ10.4(s，1H)，8.66(s，1H)，8.11-8.08(d，2H；8.7Hz)，7.88(s，1H)，7.706-7.67(d，2H；9.OHz)，6.767(m，3H)，5.645-5.594(d，1H；15.3Hz)，5.22(s，1H；D2O可交换的)，4.385(m，2H)，4.05(m，2HO，3.59(s，br，1H；D2O可交换的)和1.101-1078(d，3H；6.9Hz)ppm。
1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]硫脲。
NMR(DMSO-d6)-δ9.89(s，1H；D2O可交换的)，8.22(s，1H)，7.67(s，1H)，7.24(m，4H)，6.93(m，3H)，6.69(tt，1H；41Hz，6.7Hz)，6.537(q，1H；7.5Hz)，6.16-6.11(d，2H；15Hz)，5.21-5.16(d，1H；15Hz)，4.56(q，1H；14Hz)，3.996(m，4H)和0.947-0.924(d，3H；6.9Hz)ppm。
实施例21-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-(1H-1-四唑基)苯基)-2-(1H，3H)硫代咪唑啉酮的制备将化合物No.1(1.6g)和三苯膦(0.895g)的混合物在真空下干燥15分钟，用氮吹扫并于-5℃在二甲基甲酰胺(30ml)中搅拌，然后在氮气下加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.690g)。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应结束后，将其倒入冰水并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩以得到泡沫状物质，通过柱层析[100-200目硅胶；二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1至100％乙酸乙酯)将其纯化以得到标题化合物(产量1.0G，64％)。
NMR(CDCL3)-δ9.02(s，1H)，7.85(m，6H)，7.457(m，1H)，6.826(m，2H)，5.75(m，1H)，5.417-5.369(d，1H；14.4Hz)，5.29(s，1H；D2O可交换的)，4.567-4.519(d，1H；14.4Hz)，4.44(m，2H)，4.14(m，2H)，3.905(m，1H)&1.14-1.12(d，3H；6.9Hz)ppm。
1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)硫代咪唑啉酮。
NMR(CDCl3)-δ8.66(s，1H)，8.21-8.18(d，2H；9.6Hz)，7.84(m，4H)，7.43(m，1H)，6.79(m，2H)，5.73(m，1H)，5.41-5.36(d，1H；14.7Hz)，5.256(s，1H；D2O可交换的)，4.54-4.492(d，1H；14.4Hz)，4.38(m，1H)，4.107(m，2HO，3.869(m，1H)&1.11-1.08(d，3H；6.9Hz)ppm。
1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-(1H，3H)硫代咪唑啉酮。
NMR(CDCl3)-#7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(m，3H)，6.908(m，3H)，6.75(m，2H)6.04(tt，1H；55Hz，4.77Hz)，5.65(q，1H；6.9Hz)，5.358-5.31(d，1H；14Hz)，5.179(s，1H；D2O可交换的)，4.522-4.47(d，1H；14.67Hz)，4.30(m，3H)，&1.057-1.30(d，3H；7Hz)ppm。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
权利要求
1.一种具有式I所示结构的化合物， 式I及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前药、代谢物、多晶型物或药学上可接受的溶剂合物，其中，Ar是含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；苯基或有1-3个独立选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2独立选自氢，有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；Z选自 其中，W选自O、S、CH-NO2和N-CN；A是氢，未取代或取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，未取代或取代的有或没有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的C6-C10芳族或非芳族环，所述取代基独立选自以下一组或多组卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环的取代基是(C1-C8)烷酰基，低级(C1-C4)烷基，低级(C1-C4)烷氧基羰基，N低级(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低级(C1-C4)烷氨基羰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低级(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或没有杂原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族环；B独立选自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢，未取代或取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6独立选自氢，有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基，具有选自氧、氮和硫的杂原子的杂环或取代的杂环包括咪唑和吲哚，杂环上的取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基。如权利要求1所述的化合物，其中，Ar是噻吩基，吡啶基或卤素取代的苯基。如权利要求2述的化合物，其中，Ar是2，4-二氟苯基。如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2独立选自氢，甲基和乙基。如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2分别是甲基和氢。一种化合物，所述化合物选自1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]硫脲1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]硫脲1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羟乙基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]硫脲1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-氰基苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[5-(2-氯吡啶基)]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1或6所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。一种治疗或预防哺乳动物真菌感染的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的具有式I所示结构的化合物 式I及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前药、代谢物、多晶型物或药学上可接受的溶剂合物，其中，Ar是含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；苯基或有1-3个独立选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2独立选自氢，有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；Z选自 其中，W选自O、S、CH-NO2和N-CN；A是氢，未取代或取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，未取代或取代的有或没有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的C6-C10芳族或非芳族环，所述取代基独立选自以下一组或多组卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环的取代基是(C1-C8)烷酰基，低级(C1-C4)烷基，低级(C1-C4)烷氧基羰基，N低级(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低级(C1-C4)烷氨基羰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低级(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或没有杂原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族环；B独立选自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢，未取代或取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是独立选自氢，有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基，具有选自氧、氮和硫的杂原子的杂环或取代的杂环包括咪唑和吲哚，杂环上的取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基。
9.一种治疗或预防哺乳动物真菌感染的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求7所述药物组合物的步骤。
10.一种制备式II(式I，当Z＝ )的化合物 及其药学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，前药，代谢物，多晶型物或药学上可接受的溶剂合物的方法，其中，Ar是含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；苯基或有1-3个独立选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2独立选自氢，有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；W选自O，S，CH-NO2和N-CN；A是氢，未取代或取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，未取代或取代的有或没有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的C6-C10芳族或非芳族环，所述取代基独立选自以下一组或多组卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环的取代基是(C1-C8)烷酰基，低级(C1-C4)烷基，低级(C1-C4)烷氧基羰基，N低级(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低级(C1-C4)烷氨基羰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低级(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或没有杂原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族环；B独立选自(CH2)M，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢，未取代或取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是独立选自氢，有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基，具有选自氧、氮和硫的杂原子的杂环或取代的杂环包括咪唑和吲哚，杂环上的取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基；其特征在于，所述方法包括式IV的化合物与式V的化合物缩合，以得到所需的式II(式I，当Z＝ )的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，Ar是噻吩基，吡啶基或卤素取代的苯基。
12.如权利要求11所述的方法，其中，Ar是2，4-二氟苯基。
13.如权利要求10所述的方法，其中，R1和R2独立选自氢，甲基和乙基。
14.如权利要求10所述的方法，其中，R1和R2分别是甲基和氢。
15.如权利要求10所述的方法，其中，式IV的化合物与式V的化合物缩合是在选自乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺的合适溶剂中进行的。
16.如权利要求10所述的方法，其中，式IV的化合物与式V的化合物缩合是在合适的碱存在下进行的。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述合适的碱选自三乙胺，二异丙胺和吡啶。
18.如权利要求10所述的方法，其中，所述反应是在约50-150℃的温度下进行的。
19.一种制备式III(式I，当Z＝ )的化合物 及其药学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，前药，代谢物，多晶型物或其药学上可接受的溶剂合物的方法，其中，Ar是含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；苯基或有1-3个独立选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2独立选自氢，有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；W选自O，S，CH-NO2和N-CN；A是氢，未取代或取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，未取代或取代的有或没有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的C6-C10芳族或非芳族环，所述取代基独立选自以下一组或多组卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环的取代基是(C1-C8)烷酰基，低级(C1-C4)烷基，低级(C1-C4)烷氧基羰基，N低级(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低级(C1-C4)烷氨基羰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低级(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基，N-低级(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或没有杂原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族环；B独立选自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢，未取代或取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是独立选自氢，有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR取代的苯基4，具有选自氧、氮和硫的杂原子的杂环或取代的杂环包括咪唑和吲哚，杂环上的取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4；苯基或被卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，SR4取代的苯基；所述方法包括使式II的化合物参与Mitsunobu反应以得到式III的化合物(式I，当Z＝ )。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述Mitsunobu反应是用三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)进行的。
全文摘要
本发明涉及新的作为可能的抗真菌剂的式I的吡咯衍生物。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物以及它们在治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类真菌感染中的应用。
文档编号C07D403/12GK1705657SQ02829154
公开日2005年12月7日 申请日期2002年4月17日 优先权日2002年4月17日
发明者M·萨尔曼, A·K·弗马, A·拉丹 申请人:兰贝克赛实验室有限公司