专利名称：取代的嘌呤衍生物、其制备方法、应用以及含有它们的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式I或Ia化合物，其生理上可接受的盐和其前药，它们的制备，应用以及含有它们的药物制剂 其中X、Y、W、Wa、G和Ga如下文定义。
式I化合物是有价值的药物活性化合物，特别是它们是玻连蛋白受体拮抗剂和适合于治疗或预防由于玻连蛋白受体和它们的配体在细胞-细胞或细胞-基质之间作用过程中的相互作用所引起的疾病，或者可以预防、减轻或治疗这些作用的影响。此外，本发明还涉及式I化合物和其生理上可接受的盐和含有这些化合物的药物制剂的应用，它们可用于预防性治疗、减轻或治疗至少部分是由不正常量的骨吸收引起的疾病，血管生成或血管平滑肌细胞的增生，或者治疗或预防这些过程所带来的影响。具体地说，式I化合物适合于作为，例如作为骨吸收抑制剂、肿瘤生长或肿瘤转移抑制剂和抗感染剂，用于治疗或预防心血管疾病，例如动脉硬化或再狭窄，或者治疗或预防肾病或视网膜病，例如糖尿病引起的视网膜病。
本发明的式I或Ia化合物可抑制破骨细胞引起的骨吸收。可以用这些化合物治疗的骨疾病特别是骨质疏松症、高钙血症、骨质减少，例如由转移引起的，牙病，甲状旁腺机能亢进，类风湿关节炎和佩吉特氏病中关节周围的侵蚀。式I化合物还可以用于减轻、避免或治疗由糖皮激素、类固醇或皮质激素治疗引起的或由于缺少性激素引起的骨病。所有这些疾病的特征都是由于骨形成和骨破坏之间的不平衡所造成的骨损失。
人的骨骼经常在经历着一个包括骨吸收和骨形成的动力学更新过程，这个过程被为此目的而特有的各种类型的细胞所控制。骨的形成是基于成骨细胞形成的骨骼基质的沉积，而骨吸收是基于破骨细胞对骨骼基质的破坏。大部分的骨疾病是由于破坏了骨形成和骨破坏之间的平衡所造成的。骨质疏松的特征是骨基质的损失活化的破骨细胞是直径可大到400μm的多核细胞，它可以除去骨基质。活化的破骨细胞附着于骨骼基质表面，而且分泌出蛋白水解酶和酸进入所谓的“封闭区”(“Sealing zone”)，该区域位于细胞膜和骨基质之间。酸性环境和蛋白酶引起骨骼的破坏。
研究表明破骨细胞对骨骼的附着可被破骨细胞的细胞表面上的整联蛋白受体控制。整联蛋白是一种受体总科，其中包括血小板上的纤维蛋白原受体aIIbβ3和玻连蛋白受体avβ3。玻连蛋白受体avβ3是膜糖蛋白，该蛋白表达于很多细胞的表面，例如内皮细胞、血管平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞的表面。表达于破骨细胞膜的玻连蛋白受体avβ3控制其对骨骼的附着和骨吸收，从而造成骨质疏松症。在此情况下，avβ3结合于骨基质蛋白质，例如骨质减少、骨唾液蛋白和血小板反应蛋白，它们含有三肽的特征序列Arg-Gly-Asp(或RGD)。
Horton和他的同事们描述了RGD肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)，该抗体可抑制破骨细胞所引起的牙齿破坏和破骨细胞的转移(Horton等人，Exp.Cell.Res.，1991，195，368)。Sato等人在J.Cell Biol.，1990，111，1713中描述了锯鳞血抑肽，一种取自蛇毒的RGD肽，在组织培养中可作为有效的骨吸收抑制剂和作为破骨细胞与骨骼结合的抑制剂。Fischer等(Endocrinology，1993，132，1411)指出锯鳞血抑肽可抑制大鼠体内的骨吸收。Wayne等(J.Clin.Invest.，1997，99，2284)证明了玻连蛋白受体拮抗剂对大鼠体内的骨吸收的抑制作用的效率。
人体主动脉血管平滑肌细胞的玻连蛋白受体avβ3能刺激这些细胞转移到新内膜，最后会导致血管成形术后的动脉硬化和再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815)。
Brook等(Cell，1994，79，1157；J.Clin.Invest.，1995，96，1815)和Mitjans等(J.Cell Science，1995，108，2825)指出avβ3或avβ3拮抗剂的抗体可通过在血管生成期间诱导血管细胞的编程性细胞死亡而引起肿瘤的收缩。Cheresh等(Science，1995，270，1500)描述了抗avβ3抗体或avβ3拮抗剂对大鼠眼睛的bFGF诱导的血管生成过程有抑制作用，此性质可用于治疗视网膜疾病。
EP-A-0 528 586和EP-A-0 528 587公开了氨基烃基-或杂环基取代的苯丙氨酸衍生物，WO 95/32710公开了可作为破骨细胞引起的骨吸收的抑制剂的芳基衍生物，WO 95/28426描述了RGD肽可作为骨吸收、血管生成和再狭窄的抑制剂。WO 96/00574和WO 96/26190描述了苯并二氮杂。它们可作为玻连蛋白受体拮抗剂或整联蛋白受体拮抗剂。WO 96/00730描述了血纤蛋白原受体拮抗剂模板，特别是连接于带氮5-元环的苯并二氮杂类，可作为玻连蛋白受体拮抗剂。EP-A-0 531 883描述了稠合的5-元杂环，该化合物可抑制结合于血小板的血纤蛋白原。
本发明涉及式I或Ia化合物，以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在，以及生理上可接受的盐和其前药，
其中X是氢、NR6R6’、氟、氯、溴、OR6、SR6、羟基-(C1-C6)烃基-NH、(羟基-(C1-C6)烃基)2N、氨基-(C1-C6)烃基-NH、(氨基-(C1-C6)烃基)2N、羟基-(C1-C6)烃基-O、羟基-(C1-C6)烃基-S或NH-CO-R6；Y是R6、氟、氯、溴、氰基、NR6R6’、OR6、SR6或羟基-(C1-C6)烃基-NH；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；Ga是下式IIa基团-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(IIa)；Wa是下式IIIa基团-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(IIIa)；A、A’各自独立地是直接键、-C(O)NR5，-NR5C(O)-，-C(O)-，-NR5，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，(C5-C14)-亚芳基，其中在芳基基团上有1-5个碳原子可被1-5个杂原子所代替，(C2-C4)亚炔基，(C2-C4)亚烯基或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，所述环含有一或二个杂原子如氮、硫或氧并可被基团＝O、＝S或R3一或二取代；R1、R2各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6-O-R7、R6-S(O)p-R7或R6R6’N-R7；
R3各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6-O-R7、R6R6’N-R7、R6-C(O)-O-R7、R6-C(O)-R7、R6-OC(O)-R7、R6N(R6’)-C(O)O-R7、R6S(O)p-N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)-C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6’)-C(O)-R7或R6N(R6’)-S(O)pR7，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代氟、氯、溴、氰基、R6R6’N-R7、硝基、R6-OC(O)-R7、R6-C(O)-R7、R6N(R6’)-C(O)-R7、R6N(R6’)-S(O)pR7、R6或R6-O-R7；R4是C(O)R8、C(S)R8、S(O)pR8、P(O)R8R8’或4-8元饱和或不饱和杂环的基团，该杂环基团含有1，2，3或4个选自N、O、S的杂原子，例如四唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻二唑基；R5各自独立地是氢、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基；R6、R6’各自独立地是氢、(C1-C18)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、其中有1-5个碳原子可被例如N、O、S的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分的1-5个碳原子可被例如N、O、S的杂原子代替，或者是R6和R6’与它们所连接的原子一起形成环系，特别是形成4-8元的环系，该环系还可选择地含有另外的1、2或3个选自N、O、S的杂原子，并且可以是饱和或不饱和的，尤其是饱和的，例如吗啉、硫吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷；R7各自独立地是(C1-C4)亚烃基或是直接键；R8、R8’各自独立地是羟基、(C1-C8)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃氧基、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C8)烃氧基、NR6R6’、(二((C1-C8)烃基)氨基)羰基甲氧基、(二((C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基)氨基)羰基甲氧基、(C5-C14)-芳基-氨基、氨基酸的基团、N-((C1-C4)烃基)哌啶-4-基氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、1，3-噻唑-2-基甲氧基、3-吡啶甲氧基、2-(二((C1-C4)烃基)氨基)乙氧基或基团Q-(CH3)3N+-CH2-CH2-O-，其中Q-是生理上可接受的阴离子；B是-O-，-S-，-NR5-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，直接键或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，该环可含有一或二个杂原子，如氮、硫或氧，并且可由＝O、＝S和R3一或二取代；D是直接键、-NR6、-C(O)NR6、NR6-C(O)-、-S(O)u-NR6、-NR6-C(O)NR6、-NR6-C(S)NR6-、-NR6-S(O)u-NR6、-NR6-C(O)O-、-NR6-N＝CR6、-NR6S(O)u-、-(C5-C14)-芳基-CO-、-(C5-C14)-芳基-S(O)u-、-N＝CR6-、-R6C＝N-或-R6C＝N-NR6-，其中用D表示的二价基团通过右侧的游离键键连于基团E；E是氢、R6C(＝NR6)-NR6-、R6R6’N-C(＝NR6)-、R6R6’N-C(＝NR6)-NR6-，或4-11元的单环或多环、芳环或非芳环系的基团，该环系可选择地含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，并且可选择性的被R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-基团一、二或三取代，例如是下述基团
n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3，4或5；i是0或1；p各自独立地是0，1或2；q是0，1或2；r是0，1，2，3，4，5或6；s是0，1，2，3，4，或5；t是0，1，2，3，4，或5；k是0或1；u是1或2；v是0，1，2或3；其中，也可以用3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构代替式I和Ia中的嘌呤结构。
在式I和Ia化合物中，所有的基团和系数可以出现多次，例如，出现于G和W基团中的基团R1、R2和R3，以及基团R5、R6、R6’、R7和出现在其中的系数，而且这里所用的所有其它基团和系数可以是相互独立的，并且具有所指出的定义。它们可以是相同或不同的。同样，杂环中的杂原子或基团中相互独立地出现几次的取代基具有所指出的定义，并且可以相同或不同。
取代基中的烃基基团可以是直链或支链的，饱和的或一或多元不饱和的。如果它们带有取代基或者它们是作为其它基团的取代基出现时都是如此，例如，在烃氧基、烃氧羰基或芳烷基基团中。这同样适用于二价亚烃基基团。
适当的(C1-C18)烃基基团是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十六烷基、十八烷基、这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。优选的烃基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
不饱和的烃基基团是例如，烯基基团如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基或3-甲基-2-丁烯基，炔基基团如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。亚烯基和亚炔基基团可以是直链或支链的，亚烯基基团的实例是亚乙烯基或亚丙烯基，亚炔基基团的实例是亚乙炔基或亚丙炔基。
环烷基基团可以是单环、双环或三环的。单环的环烷基基团特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，还有例如环壬基、环癸基、环十一碳烷基、环十二碳烷基或环十四碳烷基，所有这些均可以是被例如(C1-C4)烃基取代。取代的环烷基的实例可以是4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。
二环和三环的环烷基基团可以是未取代的或在任何需要的适当的位置上被一个或多个氧代基团和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)烃基所取代，例如甲基或异丙基，优选甲基基团。二环和三环基团的游离键可在分子的任何需要的位置；因此，该基团可通过桥头原子或桥上的某原子键连。游离键也可以在任何所需的立体化学位置，例如在外(exo)-或内(endo)-的位置上。
双环系统母体结构的实例是降冰片烷(＝双环[2.2.1]庚烷)，双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷。被氧代基团取代的系统的实例是樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷)。
三环系统母体结构的实例是扭烷(＝三环[4.4.0.03，8]癸烷)，金刚烷(三环[3.3.1.13，7]癸烷)，降金刚烷(三环[3.3.1.03，7]壬烷)，三环[2.2.1.02，6]庚烷，三环[5.3.2.04，9]十二碳烷，三环[5.4.0.02，9]十一碳烷，或三环[5.5.1.03，11]十三碳烷。
(C5-C14)芳基包括杂环的(C5-C14)芳基，其中的环碳原子被例如氮、氧或硫的杂原子所代替，以及碳环的(C6-C14)芳基基团。碳环芳基基团的实例是苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中1-萘基、2-萘基，特别是苯基是优选的。芳基基团，特别是苯基基团可以是被相同或不同的选自下述的基团一取代或多取代，优选一、二或三取代(C1-C8)烃基，特别是(C1-C4)烃基，(C1-C8)烃氧基，特别是(C1-C4)烃氧基，卤素，特别是氟、氯和溴，硝基，氨基，三氟甲基，羟基，亚甲基二氧基，氰基，羟基羰基，氨基羰基，(C1-C4)烃氧羰基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，(R9O)2P(O)-，(R9O)2P(O)-O-或四唑基，其中R9是氢、(C1-C10)烃基、(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C8)烃基。这些可同样地应用于亚芳基基团。
在一取代的苯基基团中，取代基可位于2-，3-或4-位，3-和4-位是优选的。如果苯基是二取代的，就彼此基团而言，取代基可位于1，2-、1，3-或1，4-，相对于连接位置，取代基可位于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-的位置。优选的，在二取代苯基基团中，相对于连接位置而言，二个取代基的位置在3-和4-位。
芳基或亚芳基基团还可以是单环或多环的芳环系统，其中有1，2，3，4或5个环碳原子可被杂原子代替，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基，或这些基团的苯并稠合、环戊基稠合、环己基稠合或环庚基稠合的衍生物。这些杂环可被上述碳环芳基系统所述的相同取代基所取代。
在这些芳基基团或相应的亚芳基基团系列中，优选的是含有1，2或3个选自N、O、S的杂原子的单环或双环芳环系统，它们可以是未取代的，或是被1、2或3个选自下述的取代基所取代的(C1-C6)烃基、(C1-C6)烃氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烃氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基或苄基。
其中特别优选的是含有1-3个选自N、O、S的杂原子的5-10元单环或双环芳环系统，其可被1-2个选自下述的取代基所取代的(C1-C4)烃基、(C1-C4)烃氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基。
饱和或未饱和的环系，特别是含有1或2个例如氮、硫或氧的杂原子和选择性地被＝O、＝S或R3取代的3-7元饱和或未饱和的环系的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氢异唑、四氢异唑、1，3-二氧戊环、1，2-二硫戊环、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、2，3-二氢噻吩、2，5-二氢噻吩、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、2-唑啉、3-唑啉、4-唑啉、2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉、噻唑烷、α-噻喃、α-吡喃或γ-吡喃。
R8和/或R8’表示的氨基酸基团如同肽化学中常用的一样，通常是由氨基酸的氨基上除去氢原子而得到的。然后氨基酸基团通过通常如此得到的氨基基团上的游离键连接于CO-R8基团的CO基团。氨基酸可以是天然的或非天然的氨基酸，优选α-氨基酸。氨基酸可有不同的立体化学形式，如D-或L-氨基酸，以及均相的立体化学形式或立体异构体的混合物形式。可以提及的氨基酸例如是(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Vol.XV/1和2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，lle，lse，lva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)，环己基甘氨酸(Chg)，环己基丙氨酸(Cha)，2-噻吩基丙氨酸(Thia)，2，2-二苯基氨基乙酸，2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸，2-(对氯苯基)-2-苯基氨基乙酸；另外还有吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；十氢异喹啉-3-羧酸；八氢吲哚-2-羧酸；十氢喹啉-2-羧酸；八氢环戊烷并[b]吡咯-2-羧酸；2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸；2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸；2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羧酸；2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；螺(双环[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(双环[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮杂三环[4.3.0.16，9]癸烷)-3-羧酸；十氢环庚烷并[b]吡咯-2-羧酸；十氢环辛烷并[c]吡咯-2-羧酸；八氢环戊烷并[c]吡咯-2-羧酸；八氢异吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，，6a-六氢环戊烷并[b]吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸；四氢噻唑-4-羧酸；异 唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸；羟基吡咯烷-2-羧酸；所有这些都可以被选择地取代(见下式)
上述杂环的基团基于下述公开，例如US-A-4,344,949；US-A-4,347,847；US-A-4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A46,953；Ep-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A50,800；EP-A51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865和EP-A 344,682。
另外，氨基酸可以其酯或酰胺的形式存在，例如其甲酯、乙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄基酯、未取代的酰胺、甲酰胺、乙酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烃基酰胺。
氨基酸的官能基可以保护起来。适当的保护基例如氨基甲酸乙酯保护基团，羧基保护基团和侧链保护基团描述在Hubbuch，Kontakte(Merck)1979，No.3，p14-23，和Büllesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，p23-35。下面应特别提及的是Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，叔丁基，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt。
本发明的式I和Ia化合物可以E/Z异构体的形式存在。本发明涉及纯的E异构体和纯的Z异构体以及以各种比例存在的E/Z异构体混合物。式I和Ia化合物可含有光学活性的碳原子，它们各自独立地具有R-或S-构型。它们可以纯的对映异构体或纯的非对映体的形式存在，或以对映异构体混合物的形式存在，例如，以外消旋体的形式，或非对映体的混合物的形式存在。本发明涉及纯对映异构体和各种比例的对映异构体混合物，非对映体和各种比例的非对映体混合物两种情况。非对映体，包括E/Z异构体，可以分离成为单一的异构体，例如通过色谱法分离。外消旋体可通过例如手性相色谱法或拆分的方法分离成为两种对映异构体。如果存在可移动的氢原子，则本发明还包括式I和Ia化合物所有的互变异构体。
式I和Ia化合物生理上可接受的盐特别是指可药用的或无毒、生理上可利用的盐。
含有酸性基团如羧基的式I和Ia化合物的这种盐可以是碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐钾盐、镁盐和钙盐，也可以是与生理上可接受的季铵离子形成的盐和与铵和生理上可接受的有机胺形成的酸加成盐，例如与三乙胺、乙醇胺或三(2-羟基乙基)胺形成的盐。
含有碱性基团如一个或多个氨基、脒基或胍基的式I和Ia化合物可与无机酸或有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸，所述有机羧酸和磺酸包括乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
当R8和/或R8’为2-三甲基铵-乙氧基基团时，则式I和Ia化合物上带有的生理上可接受的阴离子Q-是一价阴离子或是平衡价的多价无毒、生理上可利用的，特别是药学上可利用的无机或有机酸阴离子，例如一种上述适合于形成酸加成盐的阴离子或平衡价的阴离子。因此，Q-可以是选自下述一组基团的阴离子(或平衡阴离子)之一氯、硫酸根、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、苯甲酸根、马来酸根、富马酸根、酒石酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。
对本领域熟练技术人员而言，可由式I和Ia化合物用常规方法得到这些盐，例如在溶剂或分散剂中使式I和Ia化合物与有机或无机酸或碱结合，或者由其它的盐通过阳离子交换或阴离子交换而得到。本发明也包括式I和Ia化合物所有的盐，其中由于生理上可接受的能力低，所述盐不能直接用作药物，只适合用作对式I和Ia化合物进行其它化学修饰时的中间体或用作制备生理上可接受盐的原料。
而且，本发明还包括式I和Ia化合物所有的溶剂化物，例如水合物或与醇的加成物，也包括式I和Ia化合物的衍生物，例如其作用和式I和Ia化合物类似的酯、前药和代谢物。本发明还特别涉及在生理条件下可转化成式I和Ia化合物的式I和Ia化合物的前药。适当的式I和Ia化合物的前药，即，以所需的方式具有改进的性能的式I和Ia化合物经过化学修饰的衍生物是本领域熟练技术人员已知的。例如，关于前药的详细资料可参见文献Fleisher等人，Advanced DrugDelivery Reviews，19(1996)，115-130；Design ofProdrugs，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985；H.Bundgaard，Drugs ofthe Future，16(1991)，443；Saulnier等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，4(1994)，1985；Safadi，Pharmaceutical Res.，10(1993)，1350。式I和Ia化合物的适当前药特别是指酸基团如羧酸基团，特别是表示为R4的COOH基团的酯的前药，也可以是可酰化的含氮基团(如氨基、脒基或胍基，特别是E基团所表示的-R6C(＝NR6)-NR6’-、R6R6’N-C(＝NR6)-、R6R6’N-C(＝NR6)-NR6-基团和4-11元的单环或多环，芳族或非芳族环系)的酰基前药和氨基甲酸酯前药。对于酰基前药和氨基甲酸酯前药而言，位于这些基团的氮原子上的氢原子可被酰基基团或氨基甲酸酯基团取代一次或多次(如二次)。对于酰基前药和氨基甲酸酯前药而言，适当的酰基基团和氨基甲酸酯基团是例如-R6CO和-R6OCO，其中的R6如上述定义，即是氢，(C1-C18)烃基，(C3-C14)环烷基，(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基，其中有1-5个碳原子可被例如N、O、S的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分有1-5个碳原子可被例如N、O、S的杂原子代替，与单独情况下的取代基定义结合而导致不稳定化合物，例如形成不稳定的游离氨基甲酸时的情况是不适当的。这些前药可按本领域熟练技术人员所熟悉的制备酰胺和氨基甲酸酯的常规方法制备。
本发明不限于具有嘌呤母体结构的式I和Ia化合物，而且还包括在式I和Ia化合物中以3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构代替式I和Ia中的嘌呤结构的那些化合物，即下面的式Ib和Ic，Id和Ie，以及If和Ig化合物
所有上文和下文中详细描述式I和Ia化合物的内容均可相应的应用于式Ib和Ic，Id和Ie，If和Ig化合物。除非另有说明，在讨论式I和Ia化合物时也包括了式Ib和Ic，Id和Ie，以及If和Ig的脱氮和脱氮-氮杂类似物。优选的本发明化合物确实是式I和Ia嘌呤结构的化合物，其中的氮原子在3-和7-位，Y基团所连接的碳原子在8-位。
式I和Ia化合物中，优选的X是氢、NR6R6’、羟基-(C1-C6)烃基或NH-CO-R6，特别优选氢、NR6R6’或NH-CO-R6，更优选氢和NH2；优选的Y是氢；优选的R4是C(O)R8；优选的式I和Ia化合物是R3是R6R6’N-R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6S(O)p-N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7或R6N(R6’)-C(O)N(R5)R7，其中p是1或2，特别是其中R3是R6OC(O)N(R5)R7或R6S(O)p-N(R5)R7(其中p是1或2)的化合物；特别优选的化合物是其中的亲脂基团包含在R3基团中的化合物，例如基团R6OC(O)N(R5)R7中的R6和/或R6’是诸如(C4-C14)烃基，(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃基如苄基，(C5-C14)环烷基或(C5-C14)环烷基-(C1-C4)烃基，优选的环烷基基团特别是1-金刚烷基和2-金刚烷基。
本发明优选的一组化合物是由下述以其所有的立体异构体和任何比例的混合物形式存在的式I和Ia化合物，以及生理可接受盐组成的，其中X是氢、NH2、OH或NH-CO-R6；Y是氢；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；
W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；Ga是下式IIa基团-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(IIa)；Wa是下式IIIa基团-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(IIIa)；A，A’各自独立地是直接键、-C(O)NR5-，-NR5C(O)-，-C(O)-，-NR5，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，(C5-C14)-亚芳基，其中在芳基基团上可能有1-5个碳原子可被1-5个杂原子所代替，(C2-C4)亚炔基或(C2-C4)亚烯基；或二价的3-7-元饱和或不饱和环，其中含有1或2个例如氮、硫或氧的杂原子，并且可以是被＝S、＝O或R3一或二取代的；R1，R2各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6-O-R7、R6-S(O)p-R7或R6R6’N-R7；R3各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C14)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6-O-R7、R6S(O)nR7、R6R6’N-R7、R6CO2R7、R6COR7、R6OC(O)OR7、R6N(R5)C(O)OR7、R6S(O)p-N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R5)-C(O)N(R5)R7、R6N(R5)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6C(O)R6、R6N(R5)-C(O)-R7或R6N(R5)-S(O)pR7，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代氟、氯、溴、氰基、R6N(R5)R7、R6R6’N-R7、硝基、R6O(C)OR7、R6C(O)R7、R6N(R5)C(O)R7、R6N(R5)S(O)pR7、R6或R6-O-R7；
R4是C(O)R8、C(S)R8、S(O)pR8、POR8R8’、L或D氨基酸或4-8元饱和或不饱和杂环的基团，该杂环基含有1，2，3，或4个选自N、O、S的杂原子，例如四唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻二唑基；R5是氢、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基；R6、R6’各自独立地是氢、(C1-C8)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、其中有1-5个碳原子可被杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分有1-5个碳原子可被杂原子代替，或者是R6和R6’与它们所连接的原子一起形成环系，该环系还可选择地有另外的选自N、O、S的杂原子，例如吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷；R7各自独立地是(C1-C4)亚烃基或是直接键；R8、R8’各自独立地是羟基、(C1-C8)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃氧基、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C8)烃氧基、NR6R6’、二(C1-C8)烃基氨基羰基甲氧基、(C5-C14)-芳基-二(C1-C8)烃基氨基羰基甲氧基、(C5-C14)-芳基-氨基或L或D氨基酸；B是-O-，-S-，-NR5，-NR5-C(O)-，-C(O)NR5-，直接键或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，该环可含有一或2个例如氮、硫或氧的杂原子，并且可由＝O、＝S和R3一或二取代；D是直接键、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6-C(O)-、-S(O)2-NR6-、-NR6-C(O)NR6、-NR6-C(S)NR6-、-NR6-S(O)u-NR6-、-NR6-C(O)O-、-NR6-N＝CR6-、-NR6S(O)u-、-(C5-C14)-芳基-CO-、-(C5-C14)-芳基-S(O)u-、-N＝CR6-、-R6C＝N-或-R6C＝N-NR6-；E是氢、R6C(＝NR6)-NR6-、R6R6’N-C(＝NR6)-、R6R6’N-C(＝NR6)-NR6-，或4-11元的单环或多环，芳环或非芳环系的基团，该环系选择地含有1-4个选自N、O、S的杂原子，并且可选择性的被R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-基团一、二或三取代；例如在上面的E定义中用它们的结构式表示的基团。
n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3，4或5；i是0或1；p各自独立地是0，1或2；q各自独立地是0，1或2；r是0，1，2，3，4，5或6；s是0，1，2，3，4或5；t是0，1，2，3，4或5；k是0或1；u是1或2；上述E基团定义中的v是0，1，2或3；在这组优选的化合物中，具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的类似物不包括在内。
进一步优选的化合物是由以及其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在的式I或Ia化合物，以及其生理上可接受的盐和其前药组成的，其中X是氢、NR6R6’、羟基-(C1-C6)烃基-NH或NH-CO-R6；Y是氢；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；Ga是下式IIa基团-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(IIa)；Wa是下式IIIa基团
-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(IIIa)；A、A’各自独立地是直接键、-C(O)NR5，-NR5C(O)-，-C(O)-，-NR5，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，(C5-C14)-亚芳基，其中在芳基基团上可能有1-3个碳原子可被选自O、N、S的杂原子所代替，(C2-C4)亚炔基或(C2-C4)亚烯基；R1、R2各自独立地是氢、氟、氰基、(C1-C4)烃基、(C5-C6)-芳基、(C5-C6)-芳基-(C1-C4)烃基、R6-O-R7或R6R6’N-R7；R3各自独立地是氢、(C1-C18)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6R6’N-R7、R6C(O)R7、R6S(O)p-N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)-C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7或R6N(R6’)-C(O)-R7，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代氟、氯、溴、氰基、R6R6’N-R7、硝基、R6O(C)OR7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6N(R6’)S(O)pR7、R6或R6-O-R7；R4是C(O)R8；R5各自独立地是氢或(C1-C4)烃基；R6、R6’各自独立地是氢、(C1-C18)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、其中有1-3个碳原子可被1-3个选自N、S、O的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分有1-3个碳原子可被1-3个选自N、S、O的杂原子代替，或者是R6和R6’与它们所连接的原子一起形成环系，该环系还可选择地有另外的选自N、O、S的杂原子，例如吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷；R7各自独立地是(C1-C2)亚烃基或是直接键；R8各自独立地是羟基、(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基或氨基酸的基团
B是-O-，-S-，-NR5-，直接键或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，该环可含有一或二个例如氮、硫或氧的杂原子，并且可由＝O、＝S和R3一或二取代；D是直接键、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6-C(O)-、-NR6-C(O)NR6、-NR6-C(O)O-、-NR6-N＝CR6、-R6C＝N-NR6-、-N＝CR6-或-R6C＝N-，其中用D表示的二价基团通过右侧的游离键键连于基团E；E是氢、-R6C(＝NR6)-NR6-、R6R6’N-C(＝NR6)-、R6R6’N-C(＝NR6)-NR6-或下式基团 这些基团可选择性地被R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-基团一、二或三取代；n是1，2，3或4；m是0或1；i是0或1；
q是0或1；p各自独立地是0，1或2；r是0，1，2，3，4或5；s是0，1或2；t是0，1或2；k是0或1；v是0、1、2或3；特别优选的式I或Ia化合物是以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在的化合物，以及生理上可接受的盐和其前药，其中X是氢、NR6R6’或NH-CO-R6；Y是氢；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；Ga是下式IIa基团-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(IIa)；Wa是下式IIIa基团-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(IIIa)；A，A’各自独立地是直接键、-C(O)NR5-，-NR5C(O)-或(C5-C6)-亚芳基，其中在芳基基团上可能有1-2个碳原子被氮原子所代替；R1，R2是氢；R3各自独立地是氢、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6R6’N-R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)-C(O)N(R5)R7、R6-C(O)-R7或R6N(R6’)-C(O)-R7，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代氟、氯、溴、氰基、R6R6’N-R7、R6-C(O)-R7、R6N(R6’)-C(O)-R7、R6或R6-O-R7；R4是C(O)R8；R5各自独立地是氢或(C1-C4)烃基；R6，R6’各自独立地是氢，(C1-C8)烃基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)烃基，其中有1-3个碳原子可被1-3个选自N、O、S的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分有1-3个碳原子可被1-3个选自N、O、S的杂原子代替；R7是直接键；R8各自独立地是羟基、(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基或氨基酸的基团；B是-O-，-S-，-NR5，直接键或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，该环可含有一或二个例如氮、硫或氧的杂原子，并且可由选自＝O、＝S和R3的基团一或二取代；D是直接键、-NR6、-C(O)NR6-或-NR6-C(O)-；E是氢、R6C(＝NR6)-NR6’-、R6R6’N-C(＝NR6’)-、R6R6’N-C(＝NR6’)-NR6-或下式基团
上述环系可选择性地被R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-的基团一、二或三取代；r是0，1，2，3，4或5；s是0或1；t是0或1；k是0或1；n是0，1，2，3或4；m是0或1；i是0或1；q是0或1。
特别优选的式I化合物是以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在的化合物，以及生理上可接受的盐和其前药，其中X是氢、NR6R6’或NH-CO-R6；Y是氢；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；A、A’是直接键；R1、R2各自独立地是氢、(C1-C4)烃基、(C5-C6)-芳基或(C5-C6)-芳基-(C1-C4)烃基；R3各自独立地是氢、(C1-C18)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6R6’N-R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)N(R5)R7、R6C(O)R7或R6N(R6’)C(O)R7，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代氟、氯、溴、氰基、R6R6’N-R7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6或R6OR7；R4是C(O)R8；R5各自独立地是氢或(C1-C4)烃基；R6，R6’各自独立地是氢，(C1-C18)烃基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)烃基，其中有1-3个碳原子可被1-3个选自N、O、S的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分有1-3个碳原子可被1-3个选自N、O、S的杂原子代替，R6和，R6’也可以与它们所连接的原子一起形成环系，该环系还可选择地有另外的，特别是1，2或3个选自N、O、S的杂原子；R7是直接键；R8各自独立地是羟基、(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基或(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基；B是1，4-哌啶二基或1，4-哌嗪二基；当B为1，4-哌啶二基时，哌啶的氮原子与嘌呤结构相连；D是直接键、-NR6、-C(O)NR6-或-NR6-C(O)-；E是氢、R6C(＝NR6)-NR6’-、R6R6’N-C(＝NR6’)-、R6R6’N-C(＝NR6’)-NR6-或下式基团
上述环系可选择性地被选自R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-的基团一、二或三取代；r是0，1或2；s是0或1；t是0或1；k是0或1；n是0，1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1。
更特别优选的式I化合物是以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在的化合物，以及生理上可接受的盐和其前药，其中X是氢；Y是氢；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；A，A’是直接键；R1，R2各自独立地是氢或(C1-C2)烃基，特别是氢；R3是R6R6’N-R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7或R6N(R6’)C(O)N(R5)R7，特别是R6OC(O)N(R5)R7；R4是C(O)R8；R5是氢或(C1-C2)烃基，特别是氢；R6，R6’各自独立地是氢，(C1-C18)烃基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)烃基，其中有1-3个碳原子可被1-3个选自N、O、S的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分有1-3个碳原子可被1-3个选自N、O、S的杂原子代替，R6和，R6’也可以与它们所连接的原子一起形成环系，该环系还可选择地有另外的，例如1，2或3个选自N、O、S的杂原子；R7是直接键；R8是羟基、(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃氧基、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基或(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃基羰氧基-(C1-C4)烃氧基，特别是羟基或(C1-C4)烃氧基；B是1，4-哌啶二基，该基团通过哌啶的氮原子与嘌呤结构相连；D是-NR6-或-C(O)NR6-，-C(O)NR6-基团是由其中的氮原子键连于基团E；E是R6R6’N-C(＝NR6’)-或下式基团
上述环系可选择性地被选自R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-的基团1-3取代；r是0或1；s是0；t是0；k是0；n是1；m是0；i是1；q是0。
本发明特别优选的化合物是以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在的式Ih化合物，以及生理上可接受的盐和其前药，
其中，R3是R6R6’N-R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7或R6N(R6’)C(O)N(R5)R7，特别是R6OC(O)N(R5)R7；而Rh是羧酸基团COOH或羧酸衍生物，例如酯，如(C1-C4)烃基酯，即例如基团COO-(C1-C4)烃基。在R7是直接键的Ih式化合物中，Ih式中的立体化学中心(h)优选为S构型。R7是直接键的Ih式化合物可命名为2-氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸和其衍生物，例如酯，在其2-氨基基团上可选择取代。最特别优选的化合物是式Ik的2S-苄氧羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基-氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸和其生理上可接受的盐和其前药。
式I或Ia化合物通常可用例如，通过将可由式I或Ia化合物按照与合成相反的路线能够衍生出来的二个或多个片段连接起来的缩合合成过程制备。在式I或Ia化合物的制备中，一般可有利地或者有必要在合成过程中，以在以后能转化成所需官能基团的前药形式引入官能基团，在各自的合成步骤中该官能基团可能导致不希望有的反应或副反应，或用适合于该合成情况的保护基策略暂时保护官能基，这些都是本领域熟练技术人员已知的(Greene，Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley，1991)。
本发明还涉及式I化合物的合成方法，该方法包括合成式I化合物的下述一个或多个步骤。
a1)使下式IV化合物 其中L1是本领域熟练技术人员已知的一般离去基团，例如，氯、溴、碘、OTos或OMes，优选氯或溴，而X和Y如上文定义，但是官能团也可选择性地以其前体或其保护形式存在，与下式V化合物进行反应L2-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10(V)其中R1、R2、R3、A、n、m、i和q如上文定义，R10如上文R4的定义，但可选择性地被保护基团保护，例如R4＝被叔丁基或甲基或乙基保护基团保护的COOH，L2是羟基或是本领域熟练技术人员所知道的离去基团，如氯、溴、碘、OTos、OMes或OTf，得到式VI化合物 其中R11是-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10和上文关于此基团的定义；此反应可按照本领域熟练技术人员已知的方法进行(参见文献J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992)。优选地，反应在适当的溶剂或稀释剂中进行，这些溶剂或稀释剂例如DCM，CHCl3，THF，乙醚，正庚烷，正己烷，正戊烷，环己烷，二异丙醚，甲基叔丁基醚，乙腈，DMF，DMSO，二烷，甲苯，苯，乙酸乙酯或这些溶剂的混合物，适当的可加入碱，例如丁基锂、二异丙基氨基化锂(LDA)、氢化钠、氨化钠、叔丁醇钾、CaCO3、Cs2CO3、三乙胺、二异丙基乙基胺或复合碱(氨化钠/R12ONa，其中R12是(C2-C6)烃基或，CH3CH2OCH2CH2)。当L2＝OH时，反应可在例如Mitsunobu反应所述的条件(Hughes，Organic Reactions，42(1992)335-656)下进行，例如在THF中与三苯膦和DEAD反应。
a2)式VI化合物与式VII化合物反应H-B-(CR1R2)r-A1-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13(VII)其中，R13为-D-E或可被转变成D-E或任意地带有适当保护基的基团R14；其它基团具有上文定义。R14为，例如，任意保护的氨基-NHR6，可用作保护基的例如Boc保护基、保护的羧酸酯、醛-C(O)H、酮基-C(O)R6或保护的巯基。
该反应得到式VIII化合物 其中R15为-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13，其它基团使用如上文定义。
根据本领域技术人员公知的方法(参见源文献J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Wiley，1992)进行该反应；优选在适当有机溶剂或稀释剂中进行，如DCM、CHCl3、THF、乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、DMF、DMSO、二烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或者这些溶剂的混合物；如果适合的话，可加入碱，如丁基锂、二异丙基氨化锂(LDA)、氢化钠、氨化钠、叔丁醇钠、CaCO3、Cs2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺或复合碱(氨化钠/R12ONa，其中R12为(C2-C6)-烷基或CH3CH2OCH2CH2)，其中当B＝NR6时，过量的式VII化合物也可用作碱。
a3)如果适合的话，式VIII化合物中R13和/或R10上的保护基可通过公知的方法(Greene，Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，1991)去除。例如R13为Boc-被护氨基时，该Boc基团可通过例如与三氟乙酸反应而被去除。
a4)然后如果适合的话，根据公知的方法，如下述方法之一使式VIII化合物中的R13进行反应，得到基团D-E。
a4.1)通过将其中R13＝NHR6的化合物与1H-吡唑-1-羧基脒或氨基氰反应，得到胍(参见Bernatowicz等人，J.Org.Chem.57(1992)2497)。
a4.2)通过将其中R13＝NHR6的化合物与下列形式的单环系或多环系反应， 其中L3为可亲核取代的离去基团，如卤素或SH、SCH3、SOCH3、SO2CH3或HN-NO2，得到具有下述端基的化合物 (此方法可参见如A.F.Mckay等人，J.Med.Chem.6(1963)587；M.N.Buchman等人，J.Am.Chem.Soc.71(1949)766；F.Jung等人，J.Med.Chem.34(1991)1110或G.Sorba等人，Eur.J.Med.Chem.21(1986)，391)。
a4.3)通过将其中R13＝NHR6的化合物与下列形式的化合物反应，
其中L3为可亲核取代的离去基团，如卤素或SH、SCH3、SOCH3、SO2CH3或HN-NO2，得到具有下述端基的化合物 (对于方法，可参见如Miller，Synthesis 1986，777或Brimble，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1990)311)。
a4.4)通过将其中R13＝NHR6的化合物与下列形式的单环系或多环系反应， 其中L3为可亲核取代的离去基团，如SCH3，得到具有下述端基的化合物 (对于方法，可参见如T.Hiroki等人，Synthesis(1984)703或M.Purkayastha等人，Indian J.Chem.Sect.B 30(1991)646)。
a4.5)根据常规文献方法(如类似于文献N.Desideri等人，Arch.Pharm.325(1992)773-777或A.Alves等人，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.21(1986)297-304的方法)，其中-D-E为下列形式的氨基胍基亚胺
或下列形式的环氨基胍基亚胺 的化合物可通过使下式化合物 或 和O＝C(R6)-形式的酮类或醛类化合物或其对应的乙缩醛类或缩酮类化合物进行缩合而制得；其中上述氨基胍基亚胺是以E/Z异构体混合物的形式得到的，该混合物可用常规色谱方法分离。
a4.6)用类似于a4.5)的方法，可得到其中-D-E为R6-C(＝NR6)-NR6-N＝C(R6)-或为含下列形式的单环系或多环系的化合物 a4.7)根据文献中公知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，Bd.E 12/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1985，p.1058ff)，例如将R13＝SH的化合物氧化成磺酸(R13＝SO3H)，可制得其中-D-E为-S(O)2NR6-的化合物；由此，可直接或通过连接酰胺键由对应的磺酰卤制得-D-为-S(O)2NR6-的化合物，其中如果需要的话，可在进行氧化前将分子中对氧化敏感的基团，如氨基、脒基或胍基由适当的保护基保护。
a4.8)其中-D-为-S(O)NR6-的化合物可通过如将R13＝SH的化合物转变成对应的硫化物，然后利用间氯过苯甲酸氧化成亚磺酸(R13＝SO2H)而制得(参见Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie，Vol.E 11/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985，p.618f)；由此，根据文献中公知的方法，可制得对应的磺酰胺。一般地，文献中公知的其它方法也可用于制备-D-＝-S(O)uNR6(u＝1、2)的式I和Ia化合物(参见Houbeh-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol.E 11/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985，p.618ff或Vol.E11/2，Stuttgart 1985，p.1055ff)。
a4.9)其中-D-E为R6R6′N-C(＝NR6)-NR6-C(O)-或下列形式的环酰基胍基团的化合物 可通过例如下述方法制得将其中R13为-C(O)-L4且L4为容易亲核取代的离去基团的化合物，与下列形式的适当胍(衍生物)进行反应 或与下列形式的环胍(衍生物)反应
含上述基团L4(O)C-的活化酸衍生物可有利地通过本身公知的方法，由羧酰氯(L4＝Cl)获得，例如使用亚硫酰氯；其中部分羧酰氯是通过本身公知的方法由羧酸制得。所述的L4例如是烃氧基，优选为甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，或氮杂环，优选1-咪唑基。除了羧酰氯(L4＝Cl)以外，进一步活化的、带有L4(O)C-类型基团的酸衍生物也可以公知的方法例如由羧酸(L4＝OH的情况)直接制得，例如在甲醇中利用气体HCl处理得到甲基酯(L4＝OCH3)，利用羰基二咪唑处理得到imidazolides(L4＝1-咪唑基)(参见Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962))，或者在惰性溶剂中，在三乙胺存在下利用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理得到混合酐(L4＝C2H5OC(O)O或TosO)。利用碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCCI)或利用O-((氰基)乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(“TOTU”)(Knig等人，Proc.21st Europ.Peptide Symp.1990，(Eds.Giralt，Andreu)，Escom，Leiden，1991，p.143)及其它肽化学中常用的活性剂，也可进行羧酸的活化(适用于制备活化羧酸衍生物的许多方法公开在下述文献中J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，p.350)。具有L4(O)C-类型基团的活化羧酸衍生物与相应的胍(衍生物)之间的反应优选地以本身公知的方法在质子或非质子极性惰性有机溶剂中进行；甲基酯(L4＝OMe)与相应的胍之间的反应在甲醇、异丙醇或THF溶剂中、于20℃至这些溶剂的沸点温度之间进行更为有利。具有基团L4(O)C-的化合物与游离胍的大多数反应是在非质子惰性溶剂，如THF、二甲氧基乙烷或二烷中进行的；但是在具有L4(O)C-基团的化合物与胍的反应中，当使用如NaOH的碱时也可利用水为溶剂。如果L4＝Cl，为了结合氢卤酸，该反应在加入酸清除剂，例如在加入过量胍(衍生物)形式的条件下进行更为有利。
a4.10)根据类似于a4.9)的方法，可获得其中-D-E为R6-C(＝NR6)-NR6-C(O)-或为含下列形式的单环系或多环系基团的化合物 a4.11)其中-D-E为磺酰基胍或R6R6′N-C(＝NR6)-NR6-S(O)u-(u＝1、2)或下列形式的次磺酰基胍基团的化合物 (u＝1，2)可利用公知文献中的方法通过式R6R6′N-C(＝NR6)-NHR6和下式化合物 与其中R13为S(O)uL5(u＝1、2)且L5例如为Cl或NH2的化合物进行反应而制得(如类似于S.Birtwell等人，J.Chem.Soc.(1946)491或Houben Wely，Methoden der Organishchen Chemie，Vol.E4，Georg Thiemie Verlag，Stuttgart 1983，p.620 ff)。
a4.12)用类似于a4.11)的方法，可获得其中-D-E为R6-C(＝NR6)-NR6-S(O)u-(u＝1、2)或为含下列形式的单环系或多环系基团的化合物
a4.13)其中-D-为-NR6-C(O)-的化合物可通过将R13＝-NHR6的化合物先与适当的碳酸衍生物，优选光气双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气(双-三氯甲基碳酸酯)、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、双(1-羟基-1H-苯并三唑)碳酸酯或N，N′-羰基二咪唑)进行反应，得到其中R13为下式的化合物 其中根据所使用的碳酸衍生物，L6可为羟基、卤素(如氯)、乙氧基、异丁氧基、苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基；该反应是在对所用试剂为惰性的溶剂中，优选在DMF、THF或甲苯中，在20℃至上述溶剂沸点之间的温度(优选0℃至60℃)下进行。然后，如上文a4.9)描述的制备酰基胍(或其衍生物)的方法，随后这些衍生物与R6R6′N-C(＝NR6)-NR6′H或R6-C(＝NR6)-NHR6或与含下列形式的单环系或多环系的基团的化合物进行下步反应 或 a4.14)其中-D-E为双-氨基三唑基团或双-氨基二唑基团的式I化合物可根据如P.J.Garrett等人，Tetrahedron 49(1993)165或R.LeeWebb等人，J.Heterocyclic Chem.24(1987)275描述的方法制得。
a4.15)其中-D-E为脲或硫脲基团的式I化合物可根据公知的方法合成(如总结在C.Ferri，Reaktionen der organischen Synthese，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1978中的方法)，例如通过对应的胺与异氰酸酯或异硫代氰酸酯反应而制得。
a5)如果适合的话，在式VIII化合物中的R13反应得到基团D-E之后，仍将待去除的进一步保护基可通过公知的方法(参见上文Greene，Wuts的文献)去除。
a6)如果适合的话，可将所得的式I化合物转变成其盐，特别是可药用或无毒的生理可接受的盐，和/或将它们转变成前药。
本发明还另外涉及合成式Ia化合物的方法，该方法包括进行一步或多步合成式Ia化合物的下列步骤。
b1)将式IV化合物与式IX化合物反应L2-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13(IX)；其中R1、R2、R3、A′、r、s、k、t、R13和L2如上文定义，得到式X化合物 其中R16为-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13，L1、X和Y如上文定义且上文指明的含义可在不同情况下使用。反应可通过本领域公知的方法进行(参见源文献J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，Wiley，1992)，优选在适当的有机溶剂或稀释剂中进行，如DCM、CHCl3、THF、乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、DMF、DMSO、二烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或者这些溶剂的混合物；如果适合的话，可加入碱，如丁基锂、二异丙基氨化锂(LDA)、氢化钠、氨化钠、叔丁醇钾、CaCO3、Cs2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺或复合碱(氨化钠/R12ONa，其中R12为(C2-C6)-烷基或CH3CH2OCH2CH2)。对于L2＝OH，可根据Mitsunobu反应(Hughes，Organic Reactions 42(1992)335-656)进行该反应，例如通过在THF中与三苯膦和DEAD反应。
b2)将式X化合物与式XI化合物反应H-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10(XI)；其中R1、R2、R3、R10、A、B、n、m、i和q如上文定义，得到式XII化合物 其中R16、X和Y如上文定义，R17为-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10且上文指明的含义可在不同情况下使用。
b3)为了进一步合成式Ia化合物，可参照合成式I化合物中的步骤a3)至a6)的方法。
在合成式I化合物的方法中，步骤a2)也可在步骤a1)之前进行。在合成式Ia化合物的方法中，步骤b2)也可在步骤b1)之前进行。
嘌呤结构的6-位中的碳取代基的引入可通过例如Stille偶合(如Langli等人，Tetrahedron 52(1996)5625；Gundersen，TetrahedronLett.35(1994)3153中描述的方法)而进行；或通过Heck偶合(如Koyama等人，Nucleic Acids ReS.，Symp.Ser.11(1982)41中描述的方法)而进行。
嘌呤结构位置2中的取代基X的引入可在合成式I和Ia化合物的最后通过公知的方法进行(如D.A.Nugiel，J.Org.Chem.62(1997)201-203；N.S.Gray，Tetrahedron Lett.38(1997)1161及其所引用的参考文献中描述的方法)。
8-位中以Y表示的取代基的引入可通过公知的方法引入(如E.J.Reist等人，J.Org.Chem.33(1968)1600；J.L.Kelley等人，J.Med.Chem.33(1990)196；或E.Vanotti等人，Eur.J.Chem.29(1994)287中描述的方法)。
本发明的式I和Ia化合物及其生理可接受盐可以以相互混合的混合物形式或以药物制剂形式对动物进行给药，优选对哺乳动物给药。特别是作为药物本身对人进行给药。药物剂型可以是经肠或非肠道使用；作为活性组分，该制剂含有有效剂量的至少一种式I或式Ia化合物或其盐或其前药，同时加入了常规药物无毒载体和/或添加剂。该药物制剂一般含有大约0.5至90％重量的治疗活性化合物。
所述药物可以以丸剂、片剂、漆片、包衣片、颗粒、硬或软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液、悬浮液或气溶胶混合物的形式经口给药。但是，给药也可经直肠(如以栓剂形式)或非肠道(如以注射溶液或输注溶液、微胶囊或条剂形式)、经皮(如以油膏或酊剂)或经鼻(如以鼻用喷雾剂形式)进行。
药物制剂可通过本身公知的方式制得，使用可药用惰性无机或有机载体。对于生产丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊，可使用如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体例如可以是脂肪、石蜡、半固体或液体多元醇、天然或硬化油等。适用于生产溶液或糖浆的载体是例如水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇等。适用于生产注射溶液的载体是水、醇类、甘油、多元醇、植物油等。适用于微胶囊、植入剂或条剂的载体为乙醇酸和乳酸的共聚物。
除了活性化合物和载体之外，药物制剂可另外包含添加剂如填料、增量剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、增湿剂、稳定剂、乳化剂、保存剂、甜味剂、着色剂、香味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质，也含有用于获得储存效果的溶剂或增溶剂试剂，也可含有用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可包含两种或多种式I或Ia化合物和/或其生理可接受盐；除了至少一种式I或Ia化合物或其盐之外，也可含有另外一种或多种治疗活性物质。
剂量可在很宽的范围内变化，必须适应于每种特殊情况下的特殊条件。在口服给药情况下，为了获得有效的效果，日剂量一般约为0.01至100mg/kg，优选0.1至5mg/kg，特别优选0.3至0.5mg/kg体重。在静脉内给药情况下，日剂量一般约为0.01至100mg/kg，优选0.05至10mg/kg体重。日剂量可分数次给药，特别是在相对大剂量给药情况下，例如可分成2、3或4次给药。如果适合的话，根据个体的情况，可以有必要在给定的日剂量中进行向上或向下的调整。
除了用作药物活性化合物之外，式I和Ia化合物也可用于诊断目的，例如用于体外诊断；也可用作生化新究的工具，试图使所述化合物能够抑制玻连蛋白受体或影响细胞-细胞或细胞-基质之间的相互作用。进一步地，它们可用作制备其它化合物特别是其它药物活性化合物的中间体，所述其它化合物可通过残基或基团的修饰或引入，由式I或Ia化合物获得。
所使用的缩略语AcOH 乙酸Boc 叔丁氧羰基DCCI 二环己基碳化二亚胺DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DIPEA 二异丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜EA乙酸乙酯HOOBt 3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪MeOH 甲醇Mes 甲磺酰基RT室温
Tf 三氟甲磺酰基THF四氢呋喃Tos对-甲苯磺酰基Z 苄氧羰基实施例嘌呤结构的6-位含有不是组成环的氨基的式I和Ia化合物也可被认为是腺嘌呤(＝6-氨基嘌呤)衍生物并可在化合物命名中归属于腺嘌呤。与腺嘌呤6-位的氨基的氮原子键合的取代基以附加符号N6表示。与9-位环氮原子键合的取代基以附加符号N9表示。在取代基的命名中，以取代基的位置开始；在选择的符号中，所述取代基与氮原子N6或N9键合。在归属于N9-取代的嘌呤衍生物的化合物中，采用相同的命名方法。
腺嘌呤 嘌呤实施例1N6-(1-(5-胍基戊基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤1a)N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤在氩气气氛下，将2.63g(17mmol)6-氯嘌呤和4.46g(16.5mmol)三苯膦悬浮于50ml无水THF中。在RT下加入2.56ml(16.3mmol)DEAD，混合物在RT下搅拌15分钟，得到澄清溶液。在1.5小时时间内，将溶解于50ml无水THF中的3.78g(12.8mmol)N-苄氧基羰基-L-丝氨酸叔丁酯(根据M.Schultz，H.Kunz，TetrahedronAsymmetry 4(1993)1205-1220制得)加入到该溶液中，然后将混合物在RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，利用乙醚研磨残留物，通过硅胶色谱纯化(甲苯∶EA 98∶2至7∶3)，得到2.85g(51％)纯产物。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.30(s，9H，C(CH3)3)；4.48-4.73(m，3H，N9-CH2-CH(NHZ))；4.98(s，2H，CH2-aryl)；7.19-7.40(m，5H，aryl-H)；7.87(d，1H，NH)；8.61+8.77(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝432.1(100％；(M+H)+)；376.0(60).
1b)N6-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-腺嘌呤将0.170ml(1mmol)DIPEA和5mg碘化钾加入到431mg(1mmol)N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例1a)和404mg(2mmol)5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-戊胺的5ml无水DMF溶液中，混合物在40℃下搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化(甲苯∶EA 7∶3至1∶2)，得到190mg(32％)纯产物。
MS(FAB)m/e＝598.3(100％；(M+H)+)。
1c)N6-(1-(5-氨基戊基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤将190mg(0.32mmol)N6-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-腺嘌呤(实施例1b)溶解在2ml90％强度的三氟乙酸中，溶液在RT下搅拌2小时。蒸发至干，残留物与乙酸共蒸发两次。然后将残留物溶解在水中并冻干。收率134mg(95％)。
MS(ES+)m/e＝442.3(20％；(M+H)+)，308.2(35)。
1d)N6-(1-(5-胍基戊基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤将34mg(0.077mmol)N6-(1-(5-氨基戊基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤(实施例1c)溶解在1.5ml水和0.5ml DMF中，利用0.033ml(0.193mmol)DIPEA和13.5mg(0.092mmol)1H-吡唑-1-甲脒盐酸化物处理该溶液，在RT下搅拌40小时。然后蒸发溶剂，将残留物溶于水并将溶液冻干。为了进一步纯化，可利用硅胶色谱纯化(DCM∶甲醇∶乙酸∶水15∶5∶1∶1)。收率70％。
MS(FAB)m/e＝484.2(100％；(M+H)+)。
实施例2N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤2a)N6-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-腺嘌呤由431mg(1mmol)N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例1a)和376mg(2mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丁胺，进行类似于实施例1b的合成。收率214mg(37％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.30(s，9H，C(CH3)3)；1.38(s，9H，C(CH3)3)；1.41(m，2H，CH2)；1.57(m，2H，CH2)；3.46(m，2H，CH2-NH-Boc)；2.92(t，2H，C2-NH-CH2)；4.31-4.58(m，3H，N1-CH2-CH(NHZ))；5.01(s，2H，CH2-aryl)；6.99(t，1H，C2-NH)；7.10-7.38(m，5H，aryl-H)；7.75(m，1H，NH-Boc)；7.91(d，1H，NH-Z)；8.02+8.20(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝584.3(100％；(M+H)+).
2b)N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤由N6-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-腺嘌呤(实施例2a)，进行类似于实施例1c的合成。
收率96％。
MS(ES+)m/e＝428.2(100％；(M+H)+)，291.1(70)。
2c)N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤由N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤(实施例2b)，进行类似于实施例1d的合成。收率76％。
MS(ES+)m/e＝470.1(20％；(M+H)+)。
实施例3
N6-(1-(3-胍基丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤3a)N6-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-腺嘌呤由60mg(0.14mmol)N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例1a)和30mg(0.17mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙胺，进行类似于实施例1b的合成。收率30mg(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.28(s，9H，C(CH3)3)；1.36(s，9H，C(CH3)3)；1.68(m，2H，CH2-CH2-CH2)；1.41(m，2H，CH2)；2.98(t，2H，C2-NH-CH2)；3.46(t，2H，CH2-NH-Boc)；4.29-4.59(m，3H，N1-CH2-CH(NHZ))；5.00(s，2H，CH2-aryl)；6.82(t，1H，C2-NH)；7.21-7.40(m，5H，aryl-H)；7.72(m，1H，NH-Boc)；7.91(d，1H，NH-Z)；8.03+8.20(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝570.3(100％；(M+H)+).
3b)N6-(1-(3-氨基丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤由N6-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-腺嘌呤(实施例3a)，进行类似于实施例1c的合成。
收率100％。
MS(ES+)m/e＝414.2(100％；(M+H)+)，280.1(30)。
3c)N6-(1-(3-胍基丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤由N6-(1-(3-氨基丙基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤(实施例3b)，进行类似于实施例1d的合成。收率66％。
MS(ES+)m/e＝456.3(20％；(M+H)+)，130.1(100)。
实施例4N6-(1-(4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤将153mg(0.36mmol)N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-腺嘌呤(实施例2b)和88mg(0.36mmol)2-(甲巯基)-2-咪唑啉氢碘酸盐溶解在2ml水中，利用1N NaOH将溶液调节至pH9.0。在50℃下搅拌100小时。然后利用1N HCl将溶液调节至pH1.5，蒸发溶剂，残留物通过硅胶进行几次色谱纯化(DCM∶MeOH9∶1至1∶2，在各种情况下使用0.1％AcOH、0.1％H2O)，然后用DCM∶MeOH∶H2O∶AcOH 8∶2∶0.4∶0.4。收率7mg(4％)。
MS(FAB)m/e＝496.2(M+H+，100％)；518.2(M+Na+，50)。
实施例5N6-(1-(3-胍基丙基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤5a)N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-6-氯嘌呤由6-氯嘌呤和N-苄氧基羰基-L-高丝氨酸叔丁酯，进行类似于实施例1a的合成。收率24％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.34(s，9H，C(CH3)3)；2.08-2.43(m，2H，N-CH2-CH2-CH)；3.81-3.93(m，1H，CH-NHZ)；4.39(t，2H，N9-CH2)；5.02(s，2H，CH2-aryl)；7.26-7.42(m，5H，aryl-H)；7.87(d，1H，NH)；8.63+8.75(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝446.1(100％；(M+H)+)；390.1(65).
5b)N6-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-腺嘌呤由50mg(0.11mmol)N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例 5a)和38mg(0.22mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙胺，进行类似于实施例1b的合成。收率26mg(41％)。
MS(ES+)m/e＝584.3(100％；(M+H)+)。
5c)N6-(1-(3-氨基丙基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤由N6-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-腺嘌呤(实施例5b)，进行类似于实施例1c的合成。
收率94％。
MS(FAB)m/e＝428.3(100％；(M+H)+)。
5d)N6-(1-(3-胍基丙基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤由N6-(1-(3-氨基丙基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤(实施例5c)，进行类似于实施例1d的合成。收率71％。
MS(FAB)m/e＝470.3(70％；(M+H)+)。
5e)N-苄氧基羰基-L-高丝氨酸将6g(50.4mmol)L-高丝氨酸溶解在50ml DMF中，并在0℃下利用12.56g(50.4mmol)N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺分批处理。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在RT下搅拌48小时。蒸馏出溶剂，残留物分配在EA和饱和NaCl溶液中。有机相用饱和NaCl溶液、5％强度的柠檬酸洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。在乙醚中搅拌晶体残留物，吸滤并用乙醚和戊烷洗涤。收率9.55g(75％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.61-1.95(m，2H，CH2-CH2-OH)；3.42(m，2H，CH2-OH)；4.08(m，1H，CH-NH-Z)；4.57(s，broad，1H，OH)；5.02(s，2H，CH2-Ph)；7.32(m，5H，aryl-H)，7.49(d，1H，NH-Z).
MS(Cl+)m/e＝236.1(M+H+-H2O，20％)；192.1(50)；91.0(100)5f)N-苄氧基羰基-L-高丝氨酸叔丁酯在氨气气氛下，将3.8g(15mmol)Z-L-高丝氨酸和3.42g(15mmol)氯化苄基三乙基铵溶解在110ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并用53.9g(390mmol)K2CO3和98.7g(720mmol)叔丁基溴顺序地处理。溶液在55℃下搅拌22小时。将反应混合物注入到1.5l冰水中，利用甲苯萃取二次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，干燥，过滤并浓缩。为了进一步纯化，产物通过硅胶色谱进一步纯化(正庚烷∶EA7∶3至1∶1)。收率2.0g(43.1％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H，tBu)；1.51-1.74+2.03-2.26(m，2H，CH2-CH2-OH)；3.01(s，broad，1H，OH)；3.70(m，2H，CH2-OH)；4.41(m，1H，CH-NH-Z)；5.12(s，2H，CH2-Ph)；5.60(d，1H，NH-Z)；7.36(m，5H，aryl-H)，MS(Cl+)m/e＝310.3(M+H+，50％)；254.2(100).
实施例6N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤6a)N6-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-腺嘌呤由50mg(0.11mmol)N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例5a)和41mg(0.22mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丁胺，进行类似于实施例1b的合成。产率38mg(58％)。
MS(ES+)m/e＝598.3(100％；(M+H)+)。
6b)N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤由N6-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯))-腺嘌呤(实施例6a)，进行类似于1c的合成。收率100％。
MS(FAB)m/e＝442.3(100％；(M+H)+)。
6c)N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤由N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-腺嘌呤(实施例6b)，进行类似于实施例1d的合成。收率65％。
MS(ES+)m/e＝484.3(5％；(M+H)+)，350.2(10)，333.2(5)，130.0(100).
实施例7N6-(1-(3-胍基丙基))-N9-(3-丙酸))-腺嘌呤7a)N9-(3-丙酸叔丁酯)-6-氯嘌呤将15.45g(0.1mol)6-氯嘌呤、43.5ml(0.3mol)丙烯酸叔丁酯和1.34ml(7mmol)5.22N甲醇钠(于MeOH中)溶解在400ml无水MeOH中，回流沸腾4.5小时，同时重复加入2.6ml(14mmol)5.22N甲醇钠(于MeOH中)。为了进行精制，吸滤固体，蒸发溶剂，硅胶(+10％H2O)层析纯化(甲苯∶EA 3∶1)残留物。收率1.35g(5％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.29(s，9H，C(CH3)3)；2.95(t，2H，CH2C(O))；4.50(t，2H，N-CH2)；8.70+8.79(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝283.1(70％；(M+H)+)；227.0(100).
7b)N6-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-N9-(3-丙酸叔丁酯)-腺嘌呤由282mg(1.0mmol)N9-(3-丙酸叔丁酯)-6-氯嘌呤(实施例7a)和209mg(1.2mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙胺，进行类似于实施例1b的合成。收率160mg(38％)。
MS(ES+)m/e＝421.2(100％；(M+H)+)，365.2(60)，321.2(50)，265.1(30).
插入原文P61数据27c)N6-(1-(3-氨基丙基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤由N6-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-N9-(3-丙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例7b)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.88(t，2H，CH2-CH2-CH2-)；2.80-2.93(m，4H，NH-CH2+CH2-C(O))；3.56(m，2H，CH2-NH2)；4.38(t，2H，N9-CH2)；7.72(s，broad，2H，NH2)；7.95(t，1H，NH)；8.15+8.23(2 s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝265.1(100％；(M+H)+)；248.1(40)，176.0(30).
7d)N6-(1-(3-胍基丙基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤由N6-(1-(3-氨基丙基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤(实施例7c)，进行类似于实施例1d的合成。收率41％。
1H-NMR(200MHz，D2O)δ＝1.95(t，2H，CH2-CH2-CH2-)；2.71(t，2H，CH2-C(O))；3.24(t，2H，Gua-CH2)；3.65(m，2H，CH2-NH2)；4.40(t，2H，N9-CH2)；8.00+8.15(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝307.1(100％；(M+H)+)，290.1(30).
实施例8N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤8a)N6-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-N9-(3-丙酸叔丁酯)-腺嘌呤由141mg(0.5mmol)N9-(3-丙酸叔丁酯)-6-氯嘌呤(实施例7a)和104mg(0.55mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丁胺，进行类似于实施例1b的合成。收率130mg(60％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.32(s，9H，C(CH3)3)；1.35(s，9H，C(CH3)3)；1.40(t，2H，CH2)；1.57(t，2H，CH2)；2.84(t，2H，-CH2-C(O))；2.95(t，2H，C2-NH-CH2)；3.45(m，2H，CH2-NH-Boc)；4.34(t，2H，N9-CH2)；6.78(t，1H，C2-NH)；7.70(m，1H，NH-Boc)；8.08+8.19(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝435.2(100％；(M+H)+)，379.2(20)，335.2(55)，279.1(50).
8b)N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤由N6-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-N9-(3-丙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例8a)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.50-1.70(m，4H1-CH2-CH2-)；2.74-2.91(m，4H，NH-CH2+CH2-C(O))；3.50(m，2H，CH2-NH2)；4.36(t，2H，N9-CH2)；7.64(s，broad，2H，NH2)；7.90(t，1H，NH)；8.11+8.21(2 s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝279.2(100％；(M+H)+).
8c)N6-(1-(4-胍基丁基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤由N6-(1-(4-氨基丁基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤(实施例8b)，进行类似于实施例1d的合成。收率65％。
MS(ES+)m/e＝321.1(100％；(M+H)+)。
实施例9N6-(1-(5-胍基戊基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤9a)N6-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-N9-(3-丙酸叔丁酯)-腺嘌呤由282mg(1.0mmol)N9-(3-丙酸叔丁酯)-6-氯嘌呤(实施例7a)和243mg(1.2mmol)5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-戊胺，进行类似于实施例1b的合成。收率219mg(41％)。
MS(ES+)m/e＝449.3(100％；(M+H)+)。
9b)N6-(1-(5-氨基戊基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤由N6-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-N9-(3-丙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例9a)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.39(m，2H，CH2)1.50-1.67(m，4H，2×CH2)；2.79(dt，2H，NH-CH2)；2.89(m，2H，CH2-C(O))；3.48(m，2H，CH2-NH2)；4.37(t，2H，N9-CH2)；7.67(s，broad，2H，NH2)；8.04(t，1H，NH)；8.13+8.25(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝293.1(100％；(M+H)+).
9c)N6-(1-(5-胍基戊基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤由N6-(1-(5-氨基戊基))-N9-(3-丙酸)-腺嘌呤(实施例9b)，进行类似于实施例1d的合成。收率37％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.38-1.79(m，6H，3×CH2)；2.80(t，2H，NH-CH2)；3.12(m，2H，CH2-C(O))；3.58(m，2H，CH2-Gua)；4.43(t，2H，N9-CH2)；8.07+8.21(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝335.2(100％；(M+H)+).
实施例10N6-(2-乙酸)-N9-(1-(5-氨基戊基))-腺嘌呤10a)N6-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤将155mg(1mmol)6-氯嘌呤和420mg(2mmol)甘氨酸叔丁酯盐酸化物(80％浓度)溶解在5ml无水DMF中，利用0.17ml DIPEA和一刮勺碘化钾处理，混合物在50℃下搅拌6小时。蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化(甲苯∶EA 1∶1至1∶2)残留物。收率76mg(31％)。
MS(ES+)m/e＝250.0(M+H，10％)，193.9(95)，163.9(100)。
10b)N6-(2-乙酸)-N9-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-腺嘌呤将75mg(0.3mmol)N6-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例10a)、214mg(0.6mmol)5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基4-甲苯磺酸酯和42mg(0.3mmol)K2CO3溶解在6ml无水DMF中，溶液在RT下搅拌5天。蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化(甲苯∶EA 7∶3至1∶2)残留物。收率92mg(71％)。
MS(ES+)435.3(M+H，25％)；349.3(100).
10c)N6-(2-乙酸)-N9-(1-(5-氨基戊基))-腺嘌呤由N6-(2-乙酸)-N9-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-腺嘌呤(实施例10b)，进行类似于实施例1c的合成。收率93％。
MS(ES+)m/e＝279.2(15％；(M+H)+，249.1(100).
实施例11N6-(2-(N-(2-氨基乙基)乙酰胺))-N9-(2-乙酸)-腺嘌呤11a)N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤在氮气气氛下，将6.76g(0.05mol)腺嘌呤悬浮在300ml无水DMF中，然后加入2.4g(0.06mol)NaH分散液，混合物在RT下搅拌2小时。在30分钟内滴入14.7ml(0.1mol)溴乙酸叔丁酯，形成清亮溶液，在RT下进一步搅拌5小时。蒸发溶剂，残留物与500ml水一起搅拌，吸滤固体并由乙醇结晶。收率5.1g(41％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.42(s，9H，tBu)；4.95(s，2H，N9-CH2)；7.22(s，broad，2H，N6H2)； 8.10+8.15(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝250.1(M+H+，65％)，194.0(100).
11b)N6-(2-乙酸乙酯)-N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤将978mg(3mmol)NaH和250mg(1mmol)N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例11a)悬浮于10ml无水DMF中，在10分钟内滴入0.12ml氯乙酸乙酯。然后在50℃下搅拌混合物6小时，再加入相同量的CsCO3，混合物在50℃下搅拌6小时。蒸发溶剂，残留物分配在水和EA之间，干燥有机相并浓缩。收率16％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.20(t，3H，CH2-CH3)；1.41(s，9H，tBu)；4.00-4.28(m，4H，CH2-CH3+N6-CH2)；4.98(s，2H，N9-CH2)；8.09(s，broad，1H，N6H)；8.15+8.21(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝336.3(M+H+，100％)；280.3(60).
11c)N6-(2-乙酸)-N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤将249mg(0.74mmol)N6-(2-乙酸乙酯)-N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例11b)溶解在6ml二烷∶水∶三乙胺中，在RT下搅拌4天。蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化(DCM∶MeOH 95∶5至90∶10)残留物。收率36％。
MS(ES+)m/e＝308.3((M+H)+；100％)。
11d)N6-(2-(N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)乙酰胺))-N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤在氨气气氛下，将80mg(0.26mmol)N6-(2-乙酸)-N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例11c)、42mg(0.26mmol)2-叔丁氧基羰基氨基乙胺溶解在5ml无水DMF中，混合物在0℃下用85mg(0.26mmol)TOTU和0.13ml(0.78mmol)DIpEA处理，然后在0℃下搅拌10分钟并在RT下搅拌2.5小时。利用EA稀释至100ml，然后用饱和碳酸氢钾溶液洗涤，干燥并浓缩，通过硅胶色谱纯化(DCM∶MeOH 98∶2至90∶10)。收率5％。
MS(ES+)m/e＝450.3((M+H)+；100％)。
11e)N6-(2-(N-(2-氨基乙基)乙酰胺))-N9-(2-乙酸)-腺嘌呤由N6-(2-(N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)乙酰胺))-N9-(2-乙酸叔丁酯)-腺嘌呤(实施例11d)，进行类似于实施例1c的合成。
收率80％。
MS(ES+)m/e＝293.1(100％；(M+H)+)。
实施例12N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-胍基丙基))-腺嘌呤12a)N9-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-6-氯嘌呤将154.6mg(1mmol)6-氯嘌呤溶解在2.5ml无水DMF中，在搅拌条件下利用331.7mg(2.4mmol)K2CO3和285.8mg(1.2mmol)N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯处理。混合物在RT下搅拌11小时，蒸发溶剂，把残留物溶于EA中，溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(EA∶正庚烷8∶2)残留物。收率267mg(86％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.37(s，9H，tBu)；2.00(tt，2H，CH2-CH2-CH2)；2.95(dt，2H，CH2-NH)；4.30(t，2H，N9-CH2)；6.91(t，broad，1H，NH)；8.70+8.78(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝312.2(100％；(M+H)+)；256.1(20).
12b)N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-叔丁氧基羰基氨基)丙基))-腺嘌呤将370mg(1.19mmol)N9-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-6-氯嘌呤(实施例12a)溶解在10ml无水DMF和5ml DIPEA中。在RT下加入449mg(1.8mmol)2S-苄氧基羰基氨基-4-氨基丁酸，混合物在65℃下50小时。蒸发溶剂，将残留物在EA和饱和NaCl溶液(20％KHSO4)之间分配。有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(EA∶MeOH 8∶2)残留物。收率331mg(53％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.39(s，9H，tBu)；1.73-2.21(m，2H，CH2-CH(NH-Z))；1.90(m，2H，CH2-CH2-CH2)；2.92(dt，2H，CH2-NHBoc)；3.15(dt，2H，N6H-CH2)；3.88-4.10(m，1H，CH-NHZ)；4.14(t，2H，N9-CH2)；5.03(s，2H，CH2-Ph)；6.91(t，broad，1H，NH-Boc)；7.37(s，5H，Ar-H)；7.55-7.81(m，2H，NH-Z+N6H-CH2)；8.13+8.19(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝528.2(100％；(M+H)+).
12c)N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-氨基丙基))-腺嘌呤将30ml(0.06mmol)N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-叔丁氧基羰基氨基)丙基))-腺嘌呤(实施例12b)溶解在2ml 90％强度的三氟乙酸中，溶液在RT下搅拌70分钟并浓缩，残留物与乙醚一起搅拌数次，然后将残留物溶解在水中，冻干溶液。收率100％。
MS(ES+)m/e＝428.2(100％；(M+H)+)；294.1(90).
12d)N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-胍基丙基))-腺嘌呤由N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-氨基丙基))-腺嘌呤(实施例12c)，进行类似于实施例1d的合成。收率77％。
MS(ES+)m/e＝470.3(25％；(M+H)+)；336.2(100).
实施例13N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丁酸))-N9-(1-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)丙基))-腺嘌呤由N6-(4-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-氨基丙基))-腺嘌呤(实施例12c)，进行类似于实施例4的合成。收率63％。
MS(ES+)m/e＝496.3(100％；(M+H)+)。
实施例14N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-胍基戊基))-腺嘌呤14a)N9-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-6-腺嘌呤由6-氯嘌呤和N-(5-甲苯磺酰氧基戊基)氨基甲酸叔丁酯，进行类似于实施例12a的合成。收率66％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.11-1.48(m，4H，2×CH2)；1.35(s，9H，tBu)；1.87(tt，2H，CH2)；2.97(dt，2H，CH2-NHBoc)；4.28(t，2H，N9-CH2)；6.72(t，broad，1H，NH)；8.71+8.78(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝340.2(100％；(M+H)+)；284.1(50).
14b)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-腺嘌呤由N9-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-6-氯腺嘌呤和2S-苄氧羰基氨基-3-氨基丙酸，进行类似于实施例12b的合成。收率23％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.10-1.49(m，4H，2×CH2；1.36(s，9H，tBu)；1.62-1.88(m，2H，CH2)；2.87(dt(2H，CH2-NHBoc)；3.68-4.98(m，5H，N9-CH2+CH2-CH-NHZ)；5.00(s，2H，CH2-Ph)；6.75(t，broad，1H，NH)；8.02+8.20(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝542.3(100％；(M+H)+).
14c)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-氨基戊基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基))-腺嘌呤(实施例14b)，进行类似于实施例12c的合成。收率100％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.18-1.40+1.44-1.65+1.71-1.93(2 m，6H，3×CH2)；2.77(dt(2H，CH2-NHBoc)；3.64-4.35(m，5H，N9-CH2+CH2CH-NHZ)；5.00(s，2H，CH2-Ph)；7.66(m，3H，NH3+)；8.20+8.24(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝442.3(40％；(M+H)+)；308.2(100).
14d)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-胍基戊基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-氨基戊基))-腺嘌呤(实施例14c)，进行类似于实施例1d的合成。收率90％。
MS(ES+)m/e＝484.3(70％；(M+H)+)；350.2(60).
实施例15N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)戊基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(5-氨基戊基))-腺嘌呤(实施例14c)，进行类似于实施例4的合成。收率75％。
MS(ES+)m/e＝510.3(40％；(M+H)+)；376.2(100).
实施例16N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-胍基丙基))-腺嘌呤16a)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-腺嘌呤由N9-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-6-氯腺嘌呤(实施例12a)和2S-苄氧羰基氨基-3-氨基丙酸，进行类似于实施例12b的合成。收率27％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.37(s，9H，tBu)；1.90(m，2H，CH2-CH2-CH2)；2.92(dt，2H，CH2-NHBoc)；3.86(m，broad，2H，CH2-CH(NH-Z))；4.13(t，2H，N9-CH2)；4.40(m，1H，CH-NHZ)；5.01(s，2H，CH2-Ph)；6.92(t，broad，1H，NH-Boc)；7.33(s，5H，Ar-H)；7.55-7.75(m，2H，NH-Z+N6H-CH2)；8.16+8.22(2 s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝514.3(100％；(M+H)+).
16b)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-氨基丙基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基))-腺嘌呤(实施例16a)，进行类似于实施例12c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝414.2(100％；(M+H)+)；280.2(70).
16c)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-胍基丙基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(3-氨基丙基))-腺嘌呤(实施例16b)，进行类似于实施例1d的合成。收率98％。
MS(ES+)m/e＝456.3(40％；(M+H)+)；322.2(100).
实施例17N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-胍基丁基))-腺嘌呤17a)N9-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-6-氯嘌呤由6-氯嘌呤和N-(4-甲苯磺酰氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯，进行类似于实施例12a的合成。收率66％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.30(m，2H，CH2)；1.35(s，9H，tBu)；1.86(tt， 2H，CH2)；2.93(dt，2H，CH2-NHBoc)；4.31(t，2H，N2-CH2)；6.79(t，broad，1H，NH)；8.72+8.78(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝326.2(80％；(M+H)+)；270.1(100).
17b)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-腺嘌呤由N9-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-6-氯嘌呤(实施例17a)和2S-苄氧羰基氨基-3-氨基丙酸，进行类似于实施例12b的合成。收率33％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.30(m，2H，CH2)；1.35(s，9H，tBu)；1.75(m，2H，CH2)；2.91(dt(2H，CH2-NHBoc)；3.71-4.34(m，5H，CH2-CH(NH-Z)+N9-CH2)；5.01(s，2H，CH2-Ph)；6.89(t，broad，1H，NH-Boc)；7.35(s，5H，Ar-H)；7.46-7.73(m，2H，NH-Z+N6H-CH2)；8.10(broad)+8.20(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝528.4(100％；(M+H)+).
17c)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-氨基丁基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基))-腺嘌呤(实施例17b)，进行类似于实施例12c的合成。收率100％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.48(m，2H，CH2)；1.87(m，2H，CH2)；2.80(dt，2H，CH2-NH2)；3.69-4.02(m，2H，CH2-CH(NH-Z))；4.20(t，2H，N9-CH2)；4.36(m，1H，CH(NH-Z))；5.01(s，2H，CH2-Ph)；7.33(s，5H，Ar-H)；7.64(s，broad，4H，NH3++N6H-CH2)；8.10(broad)+8.20(2s，2H，C6-H+C8-H).
MS(ES+)m/e＝428.3(50％；(M+H)+)；294.2(100).
17d)N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-胍基丁基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-氨基丁基))-腺嘌呤(实施例17c)，进行类似于实施例1d的合成。收率78％。
MS(ES+)m/e＝470.2(50％；(M+H)+)；336.2(100).
实施例18N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)丁基))-腺嘌呤由N6-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸))-N9-(1-(4-氨基丁基))-腺嘌呤(实施例17c)，进行类似于实施例4的合成。收率41％。
MS(ES+)m/e＝496.3(60％；(M+H)+)；362.2(100).
实施例192S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸19a)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯在60℃下，将于4ml无水DMF中的260mg(0.6mmol)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例1a)、116.3mg(0.9mmol)哌啶-4-羧酸和310mg(2.4mmol)DIPEA搅拌16小时。然后再加入310mg DIPEA，混合物再在60℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，将残留物分配在EA和水之间，有机相先用KHSO4/K2SO4溶液洗涤，然后用NaCl溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(EA)残留物。收率219mg(69％)。
MS(ES+)m/e＝525.3(100％；(M+H)+)。
19b)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯向3ml无水DMF中顺序地加入126mg(0.24mmol)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例19a)、39.3mg(0.29mmol)2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶盐酸化物、86.6mg(0.264mmol)TOTU(O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐)(W.Konig等人，Proceedings of 21st European Peptide Symposium 1990，E.Giralt，D.Andreu，Eds.ESCOM，Leiden，p.143)和124mg DIPEA。溶液在RT下搅拌3小时，然后再加入28mg DIPEA，溶液在RT下搅拌12小时。利用冰醋酸/甲苯(1∶1)将反应混合物调节至pH 6，浓缩反应溶液，将残留物分配在EA和饱和NaHCO3溶液中。利用NaCl洗涤有机相，干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化(EA∶MeOH∶TEA 85∶15∶1.5)残留物。收率70mg。
MS(ES+)m/e＝606.4(60％；(M+H)+)；416.3(40)；275.7(100)。
19c)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸将80mg 2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例19b)溶解在16ml预冷的95％强度的三氟乙酸中，先在0℃下搅拌30分钟，然后在RT下搅拌30分钟。在旋转蒸发器中除去三氟乙酸，残余物用甲苯共蒸发三次，在乙醇/乙醚(1∶2)中搅拌，用乙醚洗涤并真空干燥。收率59mg。
MS(ES+)m/e＝550.3(60％；(M+H)+)；416.3(100)。
实施例202S-苄氧基羰基氨基-3-(1-(9-(2-胍基乙基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-咪唑-4-基)丙酸20a)N9-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基))-6-氯嘌呤由6-嘌呤和N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯，进行类似于实施例12a的合成。收率36％。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.24(s，9H，tBu)；3.40(dt，2H，CH2-NHBoc)；4.35(t，2H，N9-CH2)；6.91(t，broad，1H，NH)；8.60+8.78(2 s，2H，C6-H+C8-H).
MS(FAB)m/e＝298.2(100％；(M+H)+).
20b)2S-苄氧基羰基氨基-3-(1-(9-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-咪唑-4-基)丙酸由N9-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基))-6-氯嘌呤(实施例20a)和Nα-Z-L-组氨酸，进行类似于实施例12b的合成。
收率33％。
MS(ES+)m/e＝551.3(100％；(M+H)+)。
20c)3-(1-(9-(2-氨基乙基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-咪唑-4-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸由2S-苄氧基羰基氨基-3-(1-(9-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例20b)，进行类似于实施例12c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝451.3(70％；(M+H)+)；1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝2.87-3.15(m，2H，1m-CH2)；3.38-3.51(m，2H，CH2-NH2)；4.36(m，1H，CH-NHZ)；4.60(t，2H，N9-CH2)；5.00(s，2H，CH2-Ph)；7.28(s，5H，aryl-H)；7.62(d，1H，NH-Z)；8.23+9.05(2s，2H，lmH)；8.71+8.88(2s，2H，C6-H+C8-H).
20d)2S-苄氧基羰基氨基-3-(1-(9-(2-胍基乙基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-咪唑-4-基)丙酸由3-(1-(9-(2-氨基乙基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-咪唑-4-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸(实施例20c)，进行类似于实施例1d的合成。收率38％。
MS(ES+)m/e＝493.3((M+H)+)。
实施例212R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(4-胍基环己基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸21a)N9-(3-(2R-(苄氧基羰基氨基)丙酸)叔丁酯))-6-氯嘌呤由6-嘌呤和N-苄氧基羰基-D-丝氨酸叔丁酯，进行类似于实施例1a的合成。
MS(FAB)m/e＝432.2(100％；(M+H)+)；376.1(30)。
21b)2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯由4-氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷和N9-(3-(2R-(苄氧基羰基氨基)丙酸)叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例21a)，进行类似于实施例1b的合成。收率55％。
MS(FAB)m/e＝610.3(100％；(M+H)+)。
21c)3-(6-(N-(4-氨基环己基)氨基)-嘌呤-9-基)-2R-苄氧基羰基氨基丙酸由2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例21b)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝454.2(50％；(M+H)+)。
21d)2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(4-胍基环己基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸由3-(6-(N-(4-氨基环己基)氨基)-嘌呤-9-基)-2R-苄氧基羰基氨基丙酸(实施例21c)，进行类似于实施例1d的合成。收率80％。MS(ES+)m/e＝496.3(50％；(M+H)+)。
实施例22
2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(3-胍基甲基苄基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸22a)2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基苄基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯由3-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯和N9-(3-(2R-(苄氧基羰基氨基)丙酸)叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例21a)，进行类似于实施例1b的合成。收率51％。
MS(ES+)m/e＝632.3(100％；(M+H)+)。
22b)3-(6-(N-(3-氨基甲基苄基)氨基)-嘌呤-9-基)-2R-苄氧基羰基氨基丙酸由2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苄基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例22a)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝476.2((M+H)+；50％)；342.2(70)。
22c)2R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(N-(3-胍基甲基苄基)氨基)-嘌呤-9-基)丙酸由3-(6-(N-(3-氨基甲基苄基)氨基)-嘌呤-9-基)-2R-苄氧基羰基氨基丙酸(实施例22b)，进行类似于实施例1d的合成。收率30％。
MS(ES+)m/e＝518.3((M+H)+；20％)。
实施例233-(6-((4-(苯并咪唑-2-基氨基)丁基)氨基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸23a)1-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)-3-(2-硝基苯基)硫脲在0℃下，在0.97g(5.15mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基丁基)-1-胺的25ml无水DMF溶液中滴加0.928g(5.15mmol)异硫代氰酸2-硝基苯基酯的5ml无水DMF溶液。蒸馏出溶剂，通过硅胶色谱纯化(EA∶正庚烷1∶2至1∶1)残留物。收率1.8g(95％)。
MS(ES+)m/e＝369.2((M+H)+；100％)。
23b)3-(2-氨基苯基)-1-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)硫脲将1.78g(4.8mmol)1-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)-3-(2-硝基苯基)硫脲(实施例23a)溶解在120ml甲醇中，室温下在1g Pd/C上氢化(1巴)3小时。过滤出催化剂，浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化(EA∶正庚烷1∶1)残留物。收率1.4g。
23c)4-(苯并咪唑-2-基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)丁烷向于30ml乙醇的1.4g(4.14mmol)3-(2-氨基苯基)-1-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)硫脲(实施例23b)中加入1.79g(8.28mmol)黄色氧化汞和27mg硫粉，反应混合物在50-55℃下加热3小时。吸滤固体并用乙醇洗涤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化(DCM∶甲醇9∶5，然后9∶1)产物。收率43％。
MS(ES+)m/e＝305.2((M+H)+；100％)。
23d)4-(苯并咪唑-2-基氨基)-1-氨基丁烷在0℃下，将198mg(0.65mmol)4-(苯并咪唑-2-基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)丁烷(实施例23c)溶解在20ml 95％强度的三氟乙酸中，并在0℃下搅拌2小时，然后在30分钟内在RT下浓缩。残留物与甲苯一起共蒸发三次，然后与乙醚搅拌，和用戊烷洗涤并真空干燥。收率100％。
MS(ES+)m/e＝205.2((M+H)+；100％)。
23e)3-(6-((4-(苯并咪唑-2-基氨基)丁基)氨基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯由4-(苯并咪唑-2-基氨基)-1-氨基丁烷(实施例23d)和N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例1a)，进行类似于实施例1b的合成。收率32％。
MS(ES+)m/e＝600.3((100％；M+H)+)。
23f)3-(6-((4-(苯并咪唑-2-基氨基)丁基)氨基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸由3-(6-((4-(苯并咪唑-2-基氨基)丁基)氨基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯(实施例23e)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝544.2((M+H)+；70％)。
实施例242S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸24a)3-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯由4-(氨基甲基)哌啶和N9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例1a)，进行类似于实施例1b的合成。收率96.4％。
MS(ES+)m/e＝510.3(100％；(M+H)+)。
24b)3-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸由3-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯(实施例24a)，进行类似于实施例1c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝454.3((M+H)+；30％)。
24c)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸由3-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)-2S苄氧基羰基氨基丙酸(实施例24b)，进行类似于实施例4的合成。收率95％。
MS(ES+)m/e＝522.3((M+H)+；40％)。
实施例252R-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸由N9-(3-(2R-(苄氧基羰基氨基)丙酸)叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例21a)，进行类似于实施例24的合成。
MS(ES+)m/e＝522.3((M+H)+；20％)。
实施例262S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-(胍基甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸由3-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)-2S苄氧基羰基氨基丙酸(实施例24b)，进行类似于实施例1d的合成。收率74％。
MS(ES+)m/e＝496.3((M+H)+；40％)。
实施例27
2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(3-(3-苄基脲基)苯基硫烷基)嘌呤-9-基)丙酸27a)3-(6-(3-氨基苯基硫烷基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯在DMF和DIPEA中搅拌0.602mmol 3-巯基苯胺和0.602mmolN9-(3-(2S-(苄氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯))-6-氯嘌呤(实施例1a)12小时。浓缩反应溶液，将残留物分配在EA和饱和NaHCO3溶液之间，相分离，利用半饱和的NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤有机相，干燥并浓缩，通过硅胶色谱纯化(EA∶庚烷1∶1)产物。收率190mg。
MS(ES+)m/e＝521.3((M+H)+；100％)。
27b)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(3-(3-苄基脲基)苯基硫烷基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯通过注射器将于1ml乙腈中的46.1mg异氰酸苄基酯加入到于3ml无水乙腈中的3-(6-(3-氨基苯基硫烷基)嘌呤-9-基)-2S-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯(实施例27a)中。混合物在RT下搅拌48小时并浓缩，通过硅胶色谱纯化(DCM∶EA 7∶3至1∶1)残留物。收率205mg。
MS(ES+)m/e＝654.4((M+H)+；100％)。
27c)2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(3-(3-苄基脲基)苯基硫烷基)嘌呤-9-基)丙酸由2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(3-(3-苄基脲基)苯基硫烷基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例27b)，进行类似于1c的合成。收率100％。
MS(ES+)m/e＝598.4((M+H)+；100％)。
实施例282S-新戊氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸28a)2S-氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯将1.7g 2S-苄氧基羰基氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例19a)溶解在200ml AcOH中并在H2压力为1atm下在Pd/C上氢化。过滤催化剂，蒸出溶剂并冻干残留物。收率100％。
MS(ES+)m/e＝391.3((M+H)+；100％)。
28b)2S-新戊氧基羰基氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯在0℃下，利用230mg(1mmol)N-(新戊氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺和0.17ml DIPEA处理于4ml DMF中的390mg(1mmol)2S-氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例28a)，之后慢慢温热，在RT下搅拌12小时。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱纯化(Lobar-C，DCM∶MeOH∶AcOH∶H2O 90∶10∶1∶1)残留物。
收率540mg。
MS(ES+)m/e＝505.4((M+H)+；100％)。
28c)2S-新戊氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯将505mg(1mmol)2S-新戊氧基羰基氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例28b)溶解在10ml乙腈中，利用250mg DCCI和184mg五氟苯酚处理，然后在RT下搅拌30分钟。过滤混合物，浓缩母液，将残留物溶于5ml DMF中，利用200mg 2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶处理并在RT下搅拌12小时。真空蒸出溶剂，色谱纯化(Lobar-C，DCM∶MeOH∶AcOH∶H2O 98∶8∶0.8∶0.8)残留物。收率270mg。
MS(ES+)m/e＝586.5((M+H)+；100％)。
28d)2S-新戊氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸由2S-新戊氧基羰基氨基-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例28c)，进行类似于实施例19c的合成。收率94％。
MS(ES+)m/e＝530.4((M+H)+；20％)。
实施例292S-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸
29a)2S-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯由N-(1-金刚烷基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺和2S-氨基-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例28a)，进行类似于实施例28b的合成。收率85％。
MS(ES+)m/e＝583.4((M+H)+；100％)。
29b)2S-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯由2S-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(6-(4-羧基哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例29a)，进行类似于实施例28c的合成。收率75％。
MS(ES+)m/e＝664.5((M+H)+；30％)。
29c)2S-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸由2S-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘌呤-9-基)丙酸叔丁酯(实施例29b)，进行类似于实施例19c的合成。产率100％。
MS(ES+)m/e＝608.4((M+H)+；10％)。
药理试验作为一种试验方法，下文描述了对蝮蛇毒素与人玻连蛋白受体(VnR)结合的抑制，由此测得了本发明化合物对玻连蛋白受体的拮抗作用(αvβ3ELISA试验；在列举试验结果时，该试验方法被缩写为“K/VnR”)。
纯化蝮蛇毒素蝮蛇毒素的纯化是根据如Dennis等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989，87，2471-2475和PROTEINSStructure，Function andGenetics 1993，15，312-321中描述的方法进行的。
纯化人玻连蛋白受体(αvβ3)人玻连蛋白受体是根据Pytela等人的方法(Methods Enzymol.1987，144，475)从人胎盘中获得的。人玻连蛋白受体αvβ3还可从一些细胞系(如293细胞、人胚胎肾细胞系)获得，用DNA序列协同转染得到玻连蛋白受体的αv亚单位和β3亚单位，该亚单位可用辛基配糖物提取，然后通过伴刀豆球蛋白A、肝素琼脂糖和S-300色谱纯化。
单克隆抗体对玻连蛋白受体的β3亚单位有特异性的鼠单克隆抗体是根据Newman等人的方法(Blood，1985，227-232)或类似的方法制得的。与辣根过氧化酶结合的兔Fab 2抗鼠Fc(抗鼠Fc HRP)是从PelFreeze获得的(序号为No.715 305-1)。
ELISA试验物质抑制蝮蛇毒素结合玻连蛋白受体的能力可通过使用ELISA试验测定。为此，可根据Dennis等人的方法(描述在PROTEINSStructure，Function and Genetics 1993，15，312-321中)，将Nunc 96-孔微滴定板涂上蝮蛇毒素(0.002mg/ml)溶液，然后用PBS/0.05％吐温-20洗涤所述板两次并通过利用于pH＝7的Tris-HCl(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM)中的牛血清蛋白(BSA，0.5％，RIA级或更好)孵育而封阻。已知抑制剂和试验物质的溶液被制备成于试验缓冲液(BSA(0.5％，RIA级或更好，于pH＝7的Tris-HCl(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM))中的浓度为2×10-12至2×10-6mol/l的溶液。倒空封阻的板，在每种情况下，向每个孔中加入0.025ml该溶液，该溶液含一定浓度(2×10-12至2×10-6mol/l)的已知抑制剂或试验物质。把0.025ml玻连蛋白受体于试验缓冲液中的溶液(0.03mg/ml)吸移至板的每个孔中，将板在摇荡器上于室温下孵育60-180分钟；与此同时，在试验缓冲液(0.0015mg/ml)中制成对玻连蛋白受体β3亚单位有特异性的鼠单克隆抗体的溶液(6ml/板)。向该溶液中加入第二兔抗体(0.001ml储存溶液/6ml鼠单克隆抗-β3抗体溶液)，所述第二兔抗体是抗鼠FcHRP抗体结合物；在受体-抑制剂孵育期间孵育鼠抗-β3抗体和兔抗鼠Fc HRP抗体结合物的混合物。用含0.05％吐温-20的PBS溶液洗涤试验板四次，在各种情况下，将0.05ml/孔的抗体混合物吸移至板的每个孔中并孵育60-180分钟。用PBS/0.05％吐温-20洗涤板四次，然后以用含0.67mg/ml邻苯二胺和0.012％H2O2的PBS溶液以0.05ml/孔的量显色。另外，可使用于含Na3PO4和柠檬酸的缓冲液(pH 5)中的邻苯二胺。利用1N H2SO4(0.05ml/孔)使颜色的显色停止。在492-405nm之间测定每个孔的吸收并通过常规方法评估数据。
得到的试验结果如下实施例 K/VnR K/VnR化合物 于10μM时的抑制(％) IC50(μM)1 751.12 800.73 772.24 930.1512860.5813920.1914840.6514c 2215920.2116850.5416b 2917920.1718950.07519970.00423930.1624950.05225890.34526910.3权利要求
1.式I或Ia化合物，以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在，以及生理上可接受的盐和其前药， 其中X是氢、NR6R6’或NH-CO-R6；Y是氢；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；Ga是下式IIa基团-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(IIa)；Wa是下式IIIa基团-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(IIIa)；A、A’各自独立地是直接键、-C(O)NR5，-NR5C(O)-，或(C5-C6)-亚芳基，其中在芳基基团上有1-2个碳原子可被1-2个氮原子所代替；R1、R2各自是氢；R3各自独立地是氢、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6R6’N-R7、R6-C(O)-R7、R6S(O)2-N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)-C(O)N(R5)R7或R6N(R6’)-C(O)-R7，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代氟、氯、溴、氰基、R6R6’N-R7、R6-C(O)-R7、R6N(R6’)-C(O)-R7、R6或R6-O-R7；R4是C(O)R8；R5各自独立地是氢或(C1-C4)烃基；R6、R6’各自独立地是氢、(C1-C8)烃基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)烃基、其中有1-3个碳原子可被选自N、O、S的杂原子代替的(C5-C14)-芳基，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基，其中的芳基部分的1-3个碳原子可被选自N、O、S的杂原子代替；R7是直接键；R8各自独立地是羟基、(C1-C4)烃氧基或(C5-C14)-芳基-(C1-C4)烃氧基；B是-O-，-S-，-NR5-或咪唑；D是直接键、-NR6、-C(O)NR6、NR6-C(O)-或NR6-C(O)-NR6；E是氢、R6C(＝NR6)-NR6、R6R6’N-C(＝NR6)-、R6R6’N-C(＝NR6)-NR6-，或4-11元的单环或多环，芳环或非芳环系的基团，该环系可选择地含有1，2，3或4个选自N、O、S的杂原子，并且可选择性的被R3、R5、＝O、＝S和R6R6’N-C(＝NR6)-基团一、二或三取代；n是1，2，3或4；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0，1，2，3，4或5；s是0或1；t是0或1；k是0或1。
全文摘要
本发明涉及下式I或Ia化合物，其生理上可接受的盐和其前药，它们的制备，应用以及含有它们的药物制剂其中X、Y、W、W
文档编号C07D239/00GK1495184SQ0310093
公开日2004年5月12日 申请日期1997年12月19日 优先权日1996年12月20日
发明者A·派曼, J·克诺尔, V·维纳, G·布里波尔, J·F·格尔维斯特, D·卡尼亚托, T·R·加戴克, A 派曼, 刀, 加戴克, 嵫峭, 格尔维斯特, 锊ǘ 申请人:赫彻斯特股份公司, 吉尼泰克公司