专利名称：以硅胶为载体的固相光敏剂将速甾醇及其衍生物光敏异构化为预维生素d及其衍生物的方法
技术领域：
本发明属于利用光化学方法合成维生素D领域，特别涉及以硅胶为载体的固相光敏剂光敏异构化速甾醇(Tachysterol)及其衍生物为预维生素D及其衍生物的方法。
背景技术：
速甾醇及其衍生物是光化学方法合成维生素D及其衍生物时生成的毒副产物，在光敏剂的存在下速甾醇或其衍生物可以通过光敏异构化反应转化为预维生素或其衍生物，生成的预维生素D或其衍生物通过加热可以很容易地转化为维生素D或其衍生物，例如维生素D2、D3。速甾醇的光敏异构化反应是高产率合成维生素D的重要反应。
大量的研究已经表明，在合适的光敏剂存在下trans-维生素D或其衍生物可以通过光敏异构化反应转化为cis-维生素D或其衍生物，维生素D生产中生成的毒副产物速甾醇可以转化为预维生素D。
有机小分子光敏剂是最简单可直接使用的一种，由于光敏剂存在强烈的漂白作用，通常需要使用大大过量的敏化剂(敏化剂的量几倍于反应底物)来完成这一光敏异构化反应(J.W.J.Gielen等人，J.Rol.NetherlandsChem.Soc.1980，99，306)，反应后光敏剂以及光敏剂漂白产物与反应产物的分离只能通过柱层析分离完成，这种分离方法成本高，不适于大规模生产。K.H.Pfoertner等人发明了水溶性光敏剂(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1991，(2)，523-530)，反应结束后用水萃取的方法将光敏剂从反应体系中除去，虽然避免了柱层析分离除去光敏剂的麻烦，但这在大规模生产中会生成大量的废水，在工业生产中仍会带来很大的麻烦。为了改进这一技术，Clarke E.Slemon(EP 0 252 740/1988)发明了可溶性高分子光敏剂，并将其用于维生素D生产中生成的毒副产物速甾醇转化为预维生素D的光敏异构化反应，先使高分子光敏剂和反应底物溶解在溶剂中，光照进行光敏异构化反应，反应结束后，加入沉淀剂使高分子敏化剂沉淀，再经过过滤和洗涤使敏化剂与产物分离，这种方法虽然省去了柱层析分离过程，但高分子沉淀过程中会将产物包结，部分产物与高分子敏化剂共沉淀，敏化剂与产物的彻底分离需要多次溶解、沉淀过程，使用大量的溶剂，而回收的混合溶剂必须经纯化处理将它们彼此分离才能重复使用，这给实际生产应用过程中带来了很大的麻烦，而且有些溶剂形成共沸物根本无法分离，造成大量溶剂的浪费，并带来严重的环保问题。Eric Goethals等人(US5 035 783，US 5 175 217)发明了另一种可溶性高分子光敏剂，将其用于维生素D生产中生成的毒副产物速甾醇转化为预维生素D和trans-维生素D转化为cis-维生素D的光敏异构化反应，反应结束后通过改变温度或加入盐酸等质子酸使高分子敏化剂沉淀，这种方法一方面存在原料和产物与光敏剂部分共沉淀的问题，另一方面由于维生素D类化合物对酸十分敏感，在酸性条件下会发生多种异构化反应，用酸作为沉淀剂时会在体系中生成较多的副产物。在研究中我们还发现，可溶性高分子光敏剂的漂白速度与相应的小分子光敏剂类似，将小分子光敏剂连接在高分子链上并不能增加光敏剂的稳定性，延长光敏剂的使用寿命。
发明内容
本发明的目的是提供一种经济、便捷的以硅胶作为载体的光敏剂将速甾醇及其衍生物光敏异构化为预维生素D及其衍生物的方法。利用此类固相光敏剂可以高效率地完成速甾醇或其衍生物异构化为预维生素D或其衍生物的反应，这类以硅胶为载体的固相光敏剂可以简单地通过过滤、洗涤过程与反应体系分离。而且可以通过高温煅烧回收硅胶载体。
本发明的方法是将速甾醇(Tachysterol)或其衍生物溶解在溶剂中，加入以硅胶为载体的固相光敏剂，其中以硅胶为载体的固相光敏剂的光敏基团与速甾醇(Tachysterol)或其衍生物分子的摩尔比可以为1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm波长的光进行照射，进行敏化反应，得到敏化反应产物预维生素D或其衍生物；光敏基团在硅胶的上载率可以在1×10-4毫摩尔·克-1至1毫摩尔·克-1范围，在敏化反应结束后，这些以硅胶为载体的固相光敏剂可以非常容易地通过过滤从反应体系中除去。
所述的敏化反应是在氮气或氩气存在下进行的。
所述的敏化反应是在-40℃至室温的范围内进行的。
所述的固相光敏剂为光敏基团以共价键和硅胶相连。
所述的光敏基团是蒽发色团，光敏基团可以没有取代基或者带有取代基。
所述的光敏基团上的取代基分别选自1到6个碳的直链或者支链烷基、-OH、-OR1、HCOO-、R1COO-、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SCN、-COOH、-COOR1、-CONH2、-CONHR1、-CONR1R2、-NH2、-NHR1、-NR1R2、HCONH-、HCONR1-、R1CONH-、R1CONR2-、-CHO或-COR1。
R1、R2分别选自1到6个碳的直链或者支链烷基、3-7个碳的环烷基、苯基、苄基，含有一个或多个N、O、S的杂环基、含有一个或多个N、O、S的杂芳基。
所述的溶剂分别选自五到十八个碳的直链烷烃、支链烷烃或环烷烃；或苯、甲苯、二甲苯或三甲苯等芳香烃；或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇等低级醇；或乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚等开链醚、环状醚或聚醚等醚类溶剂；或这些溶剂相互间混合得到的混合溶剂。
优选的光照波长范围大约在300-800nm。所述的以硅胶为载体的固相光敏剂的光敏基团与速甾醇或其衍生物分子摩尔比优选为1∶50至500∶1。所述的光敏基团在硅胶上的上载率优选为1×10-3毫摩尔/克至0.1毫摩尔/克。
本发明是在以硅胶为载体的固相光敏剂存在下进行光敏异构化反应，在反应结束后通过简单的过滤、洗涤，即可完成光敏剂与产物的彻底分离，大大简化了分离过程，而且固载在交联高分子上的光敏剂，由于基本避免了光敏基团间的相互接触，防止了光敏基团间的二聚和相互猝灭的发生，减弱了光敏剂的漂白过程，延长了光敏剂的使用寿命。这种使用以硅胶为载体的固相光敏剂的方法可以减少敏化剂的用量，简化了纯化分离过程，适用于大规模工业生产。由于硅胶是一种很稳定的无机材料，废弃的以硅胶为载体的固相光敏剂可以通过煅烧回收硅胶，有利于环保，而且硅胶是一种价廉易得的材料。
具体实施例方式
实施例1.以硅胶为载体的敏化剂Silica-An-I的合成称取1.8克在550℃下煅烧2小时的硅胶加入到10毫升四氢呋喃中，加入2.6克丙二酸，2.2克二环己基碳二亚胺，0.12克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌3天。过滤，固体用水，乙醇，丙酮洗涤，真空干燥，称重为2.3克。称取上述负载有丙二酸的硅胶2.2克加入到20毫升四氢呋喃中，加入0.70克9-蒽甲醇和2克二环己基碳二亚胺，0.5克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌48小时。停止反应，过滤，固体用丙酮，乙醇，甲醇，甲苯洗涤，直至滤液不再有蒽的紫外吸收。干燥后称重为1.33克。
用投入反应蒽的总量扣除未反应的蒽的量得到蒽在硅胶上的上载率为5×10-5摩尔/克。标记为Silica-An-I。
实施例2.以硅胶为载体的敏化剂Silica-An-II的合成按照实施例1中的方法合成负载有丙二酸的硅胶，称取2.0克硅胶加入到50毫升四氢呋喃中，加入5.0克9-蒽甲醇和15克二环己基碳二亚胺，3.5克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌2天。停止反应，过滤，固体用丙酮，乙醇，甲醇，甲苯洗涤，直至滤液不再有蒽的紫外吸收。干燥后称重为1.78克。
用投入反应蒽的总量扣除未反应的蒽的量得到蒽在硅胶上的上载率为4.2×10-4摩尔/克。标记为Silica-An-II。
实施例3.用Silica-An-I为光敏剂，敏化速甾醇为预维生素D3的反应在石英反应器中加入浓度为1毫克/毫升的7-去氢胆固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氩气除氧30分钟，以高压汞灯为光源照射30分钟，得到含有预维生素D3、维生素D3和速甾醇等的混合溶液(1)。将得到的混合溶液转移到玻璃光反应器中，准备进行光敏异构化反应。
将实施例1中合成的以硅胶为载体的固相敏化剂Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(1)中，避光通氩气除氧，15分钟后，以高压汞灯为光源，用滤色片滤去300nm以下的光，光照过程中保持通氩气。反应过程中使用风冷的方式将反应液的温度控制在室温。用高效液相色谱监测反应。反应完毕后通过过滤洗涤使固相敏化剂与反应体系分离。经紫外-可见光谱检测反应液没有发现敏化剂的特征吸收，说明敏化剂与体系得到完全分离。表一是在Silica-An-I存在下速甾醇的光敏异构化反应结果。
表一.利用Silica-An-I敏化速甾醇反应动力学监测结果
实施例4.增加光敏剂Silica-An-I的量，光敏异构化速甾醇为预维生素D3在石英反应器中加入浓度为1毫克/毫升的7-去氢胆固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氩气除氧30分钟，以高压汞灯为光源照射30分钟，得到含有预维生素D3、维生素D3和速甾醇等的混合溶液(2)。将得到的混合溶液转移到玻璃光反应器中，准备进行光敏异构化反应。
将实施例1中合成的以硅胶为载体的固相敏化剂Silica-An-I以30mg/ml的用量加入到混合溶液(2)中，避光通氩气除氧，15分钟后，以高压汞灯为光源，用滤色片滤去300nm以下的光，光照过程中保持通氩气。反应过程中使用风冷的方式将反应液的温度控制在室温。用高效液相色谱监测反应。反应完毕后通过过滤洗涤使固相敏化剂与反应体系分离。经紫外-可见光谱检测反应液没有发现敏化剂的特征吸收，说明敏化剂与体系得到完全分离。表二是增大敏化剂Silica-An-I对速甾醇的摩尔比后进行光敏异构化反应的结果。
表二.增大敏化剂对速甾醇摩尔比后光敏异构化反应动力学监测结果
实施例5.使用不同上载率的光敏剂光敏异构化速甾醇为预维生素D3在石英反应器中加入浓度为1毫克/毫升的7-去氢胆固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氩气除氧30分钟，以高压汞灯为光源照射30分钟，得到含有预维生素D3、维生素D3和速甾醇等的混合溶液(3)。将得到的混合溶液转移到玻璃光反应器中，准备进行光敏异构化反应。
将实施例2中合成的以硅胶为载体、敏化基团上载率为4.2×10-4摩尔/克的固相敏化剂Silica-An-II以2mg/ml的用量加入到混合溶液(3)中，避光通氩气除氧，15分钟后，以高压汞灯为光源，用滤色片滤去300nm以下的光，光照过程中保持通氩气。反应过程中使用风冷的方式将反应液的温度控制在室温。用高效液相色谱监测反应。反应完毕后通过过滤洗涤使固相敏化剂与反应体系分离。经紫外-可见光谱检测反应液没有发现敏化剂的特征吸收，说明敏化剂与体系得到完全分离。表三是使用敏化剂Silica-An-II光敏异构化速甾醇为预维生素D3的结果。
表三.利用Silica-An-II敏化速甾醇反应动力学监测结果
实施例6.固相光敏剂在甲苯溶剂中光敏异构化速甾醇为预维生素D3在石英反应器中加入浓度为1毫克/毫升的7-去氢胆固醇(7-DHC)甲苯溶液20毫升，避光通氩气除氧30分钟，以高压汞灯为光源照射30分钟，得到含有预维生素D3、维生素D3和速甾醇等的混合溶液(4)。将得到的混合溶液转移到玻璃光反应器中，准备进行光敏异构化反应。
将实施例1中合成的以硅胶为载体的固相敏化剂Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(4)中，避光通氩气除氧，15分钟后，以高压汞灯为光源，用滤色片滤去300nm以下的光，光照过程中保持通氩气。反应过程中使用风冷的方式将反应液的温度控制在室温。用高效液相色谱监测反应。反应完毕后通过过滤洗涤使固相敏化剂与反应体系分离。经紫外-可见光谱检测反应液没有发现敏化剂的特征吸收，说明敏化剂与体系得到完全分离。表四是在不同溶剂中使用敏化剂Silica-An-I光敏异构化速甾醇为预维生素D3的结果。
表四.甲苯中固相敏化剂敏化速甾醇反应动力学监测结果
实施例7.固相光敏剂在低温下光敏异构化速甾醇为预维生素D3在石英反应器中加入浓度为1毫克/毫升的7-去氢胆固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氮气除氧30分钟，以高压汞灯为光源照射30分钟，得到含有预维生素D3、维生素D3和速甾醇等的混合溶液(5)。将得到的混合溶液转移到玻璃光反应器中，准备进行光敏异构化反应。
将实施例1中合成的以硅胶为载体的固相敏化剂Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(5)中，避光通氮气除氧，同时玻璃光反应器置于饱和食盐水∶冰＝2∶1(w/w)的冷却液中，该冷却液的温度为-5℃，15分钟后，以高压汞灯为光源，用滤色片滤去300nm以下的光，光照过程中保持通氮气。反应过程中冷却液使得反应温度保持在-5℃。用高效液相色谱监测反应。反应完毕后通过过滤洗涤使固相敏化剂与反应体系分离。经紫外-可见光谱检测反应液没有发现敏化剂的特征吸收，说明敏化剂与体系得到完全分离。表五是在-5℃时使用敏化剂Silica-An-I光敏异构化速甾醇为预维生素D3的结果。
表五.低温下固相敏化剂敏化速甾醇反应动力学监测结果
实施例8.固相光敏剂Silica-An-I的重复使用性实验在石英反应器中加入浓度为1毫克/毫升的7-去氢胆固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氩气除氧30分钟，以高压汞灯为光源照射30分钟，得到含有预维生素D3、维生素D3和速甾醇等的混合溶液(6)。将得到的混合溶液转移到玻璃光反应器中，准备进行光敏异构化反应。
将实施例1中合成的以硅胶为载体的固相敏化剂Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(6)中，避光通氩气除氧，15分钟后，以高压汞灯为光源，用滤色片滤去300nm以下的光，光照过程中保持通氩气。反应过程中使用风冷的方式将反应液的温度控制在室温。用高效液相色谱监测反应。反应完毕后通过过滤洗涤使固相敏化剂与反应体系分离。经紫外-可见光谱检测反应液没有发现敏化剂的特征吸收，说明敏化剂与体系得到完全分离。重复以上实验，在新制备的混合溶液中加入前次回收的固相敏化剂进行光照敏化，重复使用实验结果列于表六中。
表六.Silica-An-I的重复使用情况
权利要求
1.一种以硅胶为载体的固相光敏剂将速甾醇及其衍生物光敏异构化为预维生素D及其衍生物的方法，其特征是所述的方法是将速甾醇或其衍生物溶解在溶剂中，加入以硅胶为载体的固相光敏剂，其中以硅胶为载体的固相光敏剂的光敏基团与速甾醇或其衍生物分子的摩尔比为1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm波长的光进行照射，进行敏化反应，得到敏化反应产物预维生素D或其衍生物；所述的光敏基团在硅胶上的上载率在1×10-4毫摩尔/克至1毫摩尔/克范围。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的光照波长为300-800nm。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的以硅胶为载体的固相光敏剂的光敏基团与速甾醇或其衍生物分子的摩尔比为1∶50至500∶1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的光敏基团在硅胶上的上载率在1×10-3毫摩尔/克至0.1毫摩尔/克范围。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的以硅胶为载体的固相光敏剂的光敏基团以共价键和硅胶相连。
6.如权利要求1、3、4或5所述的方法，其特征是所述的光敏基团上的取代基分别选自1到6个碳的直链或者支链烷基、-OH、-OR1、HCOO-、R1COO-、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SCN、-COOH、-COOR1、-CONH2、-CONHR1、-CONR1R2、-NH2、-NHR1、-NR1R2、HCONH-、HCONR1-、R1CONH-、R1CONR2-、-CHO或-COR1；R1、R2分别选自1到6个碳的直链或者支链烷基、3-7个碳的环烷基、苯基、苄基，含有一个或多个N、O、S的杂环基、含有一个或多个N、O、S的杂芳基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的敏化反应温度为-40℃至室温。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的敏化反应是在氮气或氩气存在下进行的。
9.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的溶剂选自五到十八个碳的直链烷烃、支链烷烃或环烷烃；或苯、甲苯、二甲苯或三甲苯；或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇；或乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚开链醚、环状醚或聚醚醚类溶剂；或这些溶剂相互间混合得到的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及用以硅胶为载体的固相光敏剂光敏异构化速甾醇(Tachysterol)及其衍生物为预维生素D及其衍生物的方法。将速甾醇或其衍生物溶解在溶剂中，加入以硅胶为载体的固相光敏剂，其中以硅胶为载体的固相光敏剂的光敏基团与速甾醇或其衍生物分子的摩尔比可以为1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm波长的光进行照射，得到顶维生素D或其衍生物；光敏基团在硅胶上的上载率可以在1×10
文档编号C07C401/00GK1523014SQ0310462
公开日2004年8月25日 申请日期2003年2月19日 优先权日2003年2月19日
发明者李嫕, 游长江, 谢蓉, 高云燕, 陈金平, 刘白宁, 韩永滨, 李 申请人:中国科学院理化技术研究所