5－苯甲酰氨基－1，3－二氧环类化合物及其制备方法以及在制备蛋白激酶c抑制剂药物...的制作方法

专利名称：：5－苯甲酰氨基－1，3－二氧环类化合物及其制备方法以及在制备蛋白激酶c抑制剂药物...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及N-苯甲酰氨基二醇进行缩醛转移反应生成的环缩醛(5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环类化合物)及其在制备PKC抑制剂药物中的应用，具体地说，是涉及N-苯甲酰氨基二醇与1，1，3，3-四甲氧基丙烷的缩醛转移反应及其环缩醛类反应产物(5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环类化合物)，涉及N-苯甲酰氨基二醇与芳香醛进行的立体专属性缩醛化反应及其具有立体专属性的环缩醛类反应产物(5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环类化合物)，以及进一步涉及这些反应产物在制备PKC抑制剂药物中地应用。
背景技术：
：蛋白激酶C(PKC)属于激酶家族，存在于几乎所有的组织中。PKC的活性涉及许多重要的生理过程(例如肌肉收缩、神经递质释放、血小板活化、生长因子和激素的功能等等)和病理过程(例如癌症、炎症、缺血再灌注损伤、缺血再灌注性损伤相关的心肌缺血及多药耐药，BasuA，ThepotentialofproteinkinaseCasatargetofanticancertreatment，Pharmac.Ther.1993，59，257-280；WeinsteinIB，BegemannM，0.Disordersincellcircuitryassociatedwithmultistagecarcinogenesesexploctabletargetsforcancerpreventionandtherapy，ClinCancerRes，1997，3，2696-2702)。发明人认真比较了外源性PKC激动剂、佛波酯、teleocidin、ingenol和内源性PKC激动剂二乙酰基甘油(WenderP.A.，Thechemistry-medicinecontinuumSynthetic，computer，spectroscopicandbiologicalstudiesonnewchemotherapeuticleads，Pure.&Apll.Chem，1998，70(3)，539-546)的结构特征，以及认真研究了五元环内酯构建的二乙酰基甘油竞争性化合物模板的结构特征(LeeJ，Conformationallyconstrainedanaloguesofdiacylglycerol，10.UltrapotentproteinkinaseCligandsbasedonachiral5-disubstitutedtetrahydro-2-furanonetemplate，J.Med.Chem，1996，39，29-35；LeeJ，Conformationallyconstrainedanaloguesofdiacylglycerol，12.UltrapotentproteinkinaseCligandsbasedonachiral5-disubstitutedtetrahydro-2-furanonetemplate，J.Med.Chem.，1996，39，36-45)之后，认识到环缩醛作为PKC抑制剂先导结构的潜力。
发明内容1989年，发明人发表了以缩醛转移反应合成环缩醛类化合物的通用方法，并揭示了这类化合物的特殊稳定性(PengSQ，WinterfeldtE，Synthesisofmalonaldehydemonoacetals，LiebigsAnn.Chem.，1989，1045-1047)。2000年，发明人发表了N-苯甲酰基氨基二醇与1，1，3，3-四甲氧基丙烷的缩醛转移反应，以及环缩醛类化合物(LanrongBi，MingZhao，ChaoWang，ShiqiPeng，Stereoselectivetransacetalizationof1，1，3，3-tetramethoxypropaneandN-benzoylaminodiols，Eur.J.Org.Chem，2000，2669-2676)。发明人按照对环缩醛作为PKC抑制剂结构类型的认识，采用公认的PKC抑制剂模型(小鼠耳肿胀炎症模型)评价了环缩醛1-21作为PKC抑制剂的活性。本发明发现，在30mg/kg剂量下口服给药，1次/天，连续给药3天，或在30mg/kg或10mg/kg剂量下口服给药1次，环缩醛1-21显示出了明显的抗炎作用，说明环缩醛1-21确实构成了PKC抑制剂的结构类型。但是，在比较这些环缩醛的抗炎作用时，本发明发现，在化合物1-21的结构中，R基为醛基或环缩醛时，抗炎作用无明显优势；母核为七元环或八元环时，抗炎作用也无明显优势。并且化合物1-21的水溶性都有待于改善。发明人通过构效关系分析认识到，环缩醛类化合物的2位用芳基取代可以带来制备上的方便和活性上的好处。按照这种认识，本发明用L-氨基酸为原料经甲酯化、苯甲酰化和还原反应制备苯甲酰氨基二醇(包括光学活性的二醇)，然后分别与对硝基苯甲醛或苯丙烯醛进行环合反应，必要时，环合产物中的硝基还原为氨基，进一步必要时还原产物依次与丙二酸及碱性氨基酸成盐，制得2-取代苯基-环缩醛类化合物22-48。这里的碱性氨基酸可以是L-Arg或L-Lys。1.R＝-CH2CH(OCH3)2；2.R＝-CH2CH(OCH3)OCH2CH35.R＝-CH2CH(OCH3)2；6.R＝-CH2CH(OCH3)OCH2CH39.R＝-CH2CH(OCH3)2；10.R＝-CH2CH(OCH3)OCH2CH3；11.R＝-CH2CH(OC2H5)225.R＝P-NO2-C6H4；31.R＝P-NH2-C6H4；39.R＝CH2CHO24.R＝P-NO2-C6H4；8，R＝-CH2CH(OCH3)2；26.R＝P-NO2-C6H4；32.R＝P-NH2-C6H440.R＝CH2CHO；20，R＝CH2CH(OCH3)2；28.R＝P-NO2-C6H4；33.R＝P-NH2-C6H4；采用下面的反应式所示的路线，本发明在氯化亚砜甲醇溶液中将L-氨基酸转化为对应的甲酯IIa-d(收率98％)。甲酯IIa-d用苯甲酰氯酰化，得到N-苯甲酰基-L-氨基酸甲酯IIIa-d(收率81％)。用硼氢化钠作还原剂，苯甲酰化的甲酯IIIa-d被顺利地还原为N-苯甲酰氨基二醇abcdICH2OHCH(CH3)OHCH2COOHCH2CH2COOHII和IIICH2OHCH(CH3)OHCH2COOCH3CH2CH2COOCH3IVCH2OHCH(CH3)OHCH2CH2OHCH2CH2CH2OH采用下面的反应式所示的路线，对硝基苯甲醛与苯甲酰氨基二醇在无水硫酸钠和对甲苯磺酸的存在下进行环合反应，分别得到对应的顺/反异构体22/23、24/25、26/27和28/29。根据1HNMR和NOE实验，22、25、26和28被指定为2，5-顺式二取代物，为主要产物，23、24、27和29被指定为2，5-反式二取代物，为微量产物。从构象上看，2，5-顺式二取代物为热力学稳定的产物，2，5-反式二取代物为动力学控制产物。为了改善对硝基化产物的水溶性和药代动力学性质，本发明采用下面的反应式所示的路线，将2，5-顺式二取代产物分别用硼氢化钠还原，得到对氨基化产物30-33，化合物30-33再依次与丙二酸及L-Arg或L-Lys成盐，得到水溶性产物41-48。22242628303132334142434445RHCH3HHHCH3HHHCH3HHHCH3HHm0012001200120012采用下面的反应式所示的路线，反式苯丙烯醛与2-苯甲酰氨基-1，3-丙二醇(IVa)或(2S，3R)-2-苯甲酰氨基-1，3-丁二醇(IVb)在无水硫酸钠及对甲苯磺酸的存在下进行环合反应，也分别得到对应的顺/反异构体对34/35和36/37。根据1HNMR和NOE实验，34和36被指定为2，5-顺式二取代产物，为主要产物，35和37被指定为2，5-反式二取代产物，为微量产物。从构象上看，2，5-顺式二取代产物为热力学稳定产物，2，5-反式二取代产物为动力学控制产物。本发明采用小鼠耳肿胀炎症模型经灌胃评价了5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环类化合物的抗炎活性。本发明的化合物按30mg/kg的剂量悬浮于5‰CMC溶液，阳性对照为30mg/kg阿司匹林的5‰CMC溶液，空白对照为5‰CMC溶液。体重20-25g左右的雄性昆明小鼠(北京医科大学动物部，二级)随机分为用药组，空白对照组和阳性对照组，每组10只小鼠(实验前禁食8小时，自由饮水)，分别经灌胃一次给药，给药30分钟后往小鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.02ml)，4小时后将小鼠颈椎脱臼致死，用直径9mm的打孔器分别在两耳取双圆型耳片，称重求出两耳片重量差作为肿胀度。结果表明，本发明的化合物具有优秀的抗炎作用。具体实施例方式本发明用以下实施例进一步解释本发明。这些实施例仅仅是例证性的，决不含有任何限制本发明的含义。实施例12-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-1，3二氧六环的制备166mg(0.85mmol)2-苯甲酰基氨基-1，3-丙二醇(IVa)、128mg(0.85mmol)对硝基苯甲醛、10mg对硝基苯磺酸、100mg无水硫酸钠以及20ml二氯甲烷/四氢呋喃(5∶1)的悬浮液于50℃搅拌12小时，TLC(氯仿/甲醇，25∶1)显示原料点消失反应混合物降至室温，用无水Na2CO3中和，过滤，滤饼用水洗之后置真空干燥器中干燥，得192mg(69％)顺式-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-1，3-二氧六环(22)的白色固体；滤液减压浓缩到30mg(11％)反式-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-1，3-二氧六环(23)的白色固体。22mp，220-224℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3270(NH)，3015(aromaticC＝CH)，2920and2860(CHandCH2)，1620(C＝O)，1605，1580，1545and1450(aromaticC＝C)，1380(NO2)，1190and1070(C-O-C)，800(1，4disubstituted1656andphenyl)，NMR(DMSO)δ/ppm＝4.205(d，J＝7.5H2，2H，NHCHCH2O)，4.249(d，J＝7.5H2，2H，NHCHCH2O-)，4.310(m，1H，NHCHCH2O-)，5.677(S，1H，-O-CH-O-)，7.482(t，J＝6.6H2，2H，aromaticH)，7.557(t，J＝6.6H2，1H，aromaticH)，7.752(d，J＝8.7H2，2H，aromaticH)，7.869(d，J＝6.9H2，2H，aromaticH)，8.249(d，J＝8.7H2，2H2，aromaticH).FAB-MS(m/e)；329[M+H]+，C17H16N2O5.Calcd；C62.18，H4.91，N8.54；FoundC62.30，H5.01，N8.48；molmass328.32.23mp，120-122℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3275(NH)，3020(aromaticC＝CH)，2905and2858(CHandCH2)，1625(C＝O)，1600，1590，1548and1435(aromaticC＝C)，1649and1382(NO2)，1188and1075(C-O-C)，803(1，4-disubstitutedphenyl)，719and690(monosubstitutied1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝4.301(m，5H，NHCHCH2O)，5.712(S，1H，OCHO)，7，085(d，J＝6.5H2，1H，NH)，7.694(d，J＝9.0H2，2H，aromaticH)，7.818(d，J＝6.9H2，2H，aromaticH)，8.258(d，J＝9.3H2，2H，aromaticH)，FAB-MS(m/e)329[M+H]+；C17H16N2O5.Calcd，C62.18，H4.91，N8.54；Found，C62.24，H5.04，N8.48；molmass328.32。实施例2(2S，4S，5R)-和(2R，4S，5R)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-4-甲基-1，3-二氧六环的制备100mg(0.48mmol)(2S，3R)-2-苯甲酰氨基-1，3-丁二醇(IVb)，73mg(0.48mmol)对硝基苯甲醛，10mg对甲苯磺酸，100mg无水硫酸钠以及10ml二氯甲烷/四氢呋喃(5∶1)的悬浮液于50℃搅拌12小时，TLC(氯仿/甲醇，25∶1)显示原料点消失，反应混合物降至常温，用无水碳酸钠中和，过滤，滤液减压浓缩，得到的糖浆物用柱层析(氯仿/甲醇，25∶1)分离，得到(2S，4Sm，5R)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-4-甲基-1，3-二氧六环(25)147mg(90％)的白色固体，得到(2S，4S，5R)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-4-甲基-1，3-二氧六环(24)8mg(5％)的白色固体。25mp，90-92℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3450(NH)，3045(aromaticC＝CH)，2975，2940and2870(CH，CH2andCH3)，1625(C＝O)，1600，1576，1480and1400(aromaticC＝C)，1590and1370(NO2)，1176and1070(C-O-C)，795(1，4-disubstitutedphenyl)，694and741(monosubstitutiedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.322(d，J＝6.2Hz，3H，CH3CHO)，4.214(dt，J＝3.9Hz，1H，NHCHCH2O)，4.239(d，J＝3.9Hz，2H，NHCHCH2O)，4.296(d，J＝4.8Hz，1H，CH3CHO)，5.707(S，1H，OCHO)，6.773(d，J＝9.6Hz，1H，NH)，7.409(t，J＝1.5Hz，2H，aromaticH)，7.435(t，J＝1.8Hz，1H，aromaticH)，7.486(t，J＝1.8Hz，1H，aromaticH)，7.685(t，J＝8.7Hz，1H，aromaticH)，7.848(d，J＝1.5Hz，2H，aromaticH)，8.234(d，J＝5.1Hz，2H，aromaticH)，inNOESYtesttheNOErelationshipsbetweentheCH3at4positionandprotonofphenylataposition，andbetweentheCH3at4positionandtheNHat5positionwereobserved.FAB-MS(m/e)343[M+H]+，[α]D20＝-15.4(C＝0.02inCHCl3)，C18H18N2O5.Calcd，C63.14，H5.30，N8.19；Found，C63.54，H5.41，N8.24；molmass342.35。24mp，112-114℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3446(NH)，3034(aromaticC＝CH)，2980，2950and2860(CH，CH2andCH3)，1655(C＝O)，1607，1580，1482and1406(aromaticC＝C)，1595and1376(NO2)，1180and1068(C-O-C)，790(1，4-disubstitutedphenyl)，690and745(monosubstitutiedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.268(d，J＝6.3Hz，3H，CH3CHO)，3.930(d，J＝2.7Hz，2H，NHCHCH2O)，3.934(m，J＝6.3Hz，1H，NHCHCH2O)，4.060(m，J＝3.6Hz，1H，CH3CHO)，6.151(S，1H，OCHO)，6.969(d，J＝9.6Hz，1H，NH)，7.481(t，J＝6.6Hz，2H，aromaticH)，7.525(t，J＝7.2Hz，1H，aromaticH)，7.662(d，J＝8.9Hz，2H，aromaticH)，7.856(d，J＝6.3Hz，2H，aromaticH)，8.295(d，J＝8.9Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)343[M+H]+，[α]D20＝28.5(C＝0.02inCHCl3)，C18H18N2O5.CalcdC63.14，H5.30，N8.19；Found，C63.48，H5.45，N8.31；molmass342.35。实施例3(2S，5S)-和(2R，5S)-2-对硝基苯基-5-本甲酰基氨基-1，3-二氧环庚烷的制备150mg(0.72mmol)(2s)-2-本甲酰基氨基-1，4-丁二醇(IVc)，108mg(0.72mmol)对硝基苯甲醛，10mg对硝基苯磺酸，100mg无水硫酸钠，以及10ml二氯甲烷/四氢呋喃(5∶1)的悬浮液于50℃搅拌18小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚，5∶1)显示原料点消失，反应混合物降至常温，用无水碳酸钠中和，过滤，滤液减压浓缩，得到的糖浆物用柱层析(氯仿/甲醇，25∶1)分离，得到184mg(75％)(2S，5S)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环庚烷(26)的白色固体，和25mg(10％)(2R，5S)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环庚烷(27)的白色固体。26mp，121-123℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3301(NH)，3040(aromaticC＝CH)，2970，2920and2850(CH，CH2andCH3)，1645(C＝O)，1609，1562，and1460(aromaticC＝C)，1595and1372(NO2)，1170and1068(C-O-C)，793(1，4-disubstitutedphenyl)，740and690(monosubstitutiedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝2.140(m，2H，NHCHCH2CH2O)，3.760(d，J＝3.0Hz，2H，NHCHCH2O)，4.064(t，J＝12.1Hz，2H，NHCHCH2CH2O)，4.512(m，1H，NHCHCH2O)5.789(S，1H，OCHO)，6.646(d，J＝8.7Hz，1H，NH)，7.429(t，J＝7.5Hz，2H，aromaticH)，7.484(t，J＝7.2Hz，1H，aromaticH)，7.692(m，J＝9.0Hz，4H，aromaticH)，.8.223(d，J＝9.0Hz，2H，aromaticH)，.inNOESYtesttheNOErelationshipsbetweentheNHat5positionandtheprotonsofphenylat2positionwereobserved.FAB-MS(m/e)343[M+H]+，[α]D20＝21.0(C＝0.02inCHCl3)，C18H18N2O5.CalcdC63.14，H5.30，N8.19；Found，C63.25，H5.42，N8.23；molmass342.35。27mp，121-123℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3310(NH)，3051(aromaticC＝CH)，2960，2910and2845(CH，CH2andCH3)，1640(C＝O)，1602，1565，1482and1456(aromaticC＝C)，1590and1370(NO2)，1165and1060(C-O-C)，795(1，4-disubstitutedphenyl)，738and695(monosubstitutiedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝2.205(m，2H，NHCHCH2CH2O，3.697(t，J＝3.1Hz，2H，NHCHCH2O)，3.897(t，J＝12.0Hz，2H，NHCHCH2CH2O)，3.934(m，1H，NHCHCH2O)，4.054(s，1H，OCHO)，6.896(d，J＝7.8Hz，1H，NH)，7.457(t，J＝7.5Hz，2H，aromaticH)，7.525(t，J＝6.9Hz，1H，aromaticH)，7.673(d，J＝8.7Hz，2H，aromaticH)，7.815(d，J＝7.8Hz，2H，aromaticH)，8.228(d，J＝5.1Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)343[M+H]+，[α]D20＝-19.3(C＝0.02inCHCl3)，C18H18N2O5.CalcdC63.14，H5.30，N8.19；Found，C63.28，H5.37，N8.26；molmass342.35。实施例4(2S，5S)-和(2R，5S)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰基-1，3-二氧环辛烷的制备106mg(0.47mmol)(2S)-2-苯甲酰氨基-1，5-戊二醇(IVd)，72mg(0.47mmol)对硝基苯甲醛，10mg对硝基苯磺酸，10mg无水硫酸钠，以及20ml二氯甲烷/四氢呋喃(5∶1)的悬浮液于50℃搅拌12小时，TLC(氯仿/甲醇，25∶1)显示原料点消失，反应混合物用无水碳酸钠中和，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离(氯仿/甲醇，25∶1)，得到108mg(65％)(2S，5R)-2-对硝基苯基-5-甲酰氨基-1，3-二氧环辛烷(28)底白色固体，和13mg(8％)(2R，5S)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧环辛烷(29)的白色固体。28mp，132-133℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3310(NH)，3050(aromaticC＝CH)，2930，and2850(CHandCH2)，1630(C＝O)，1605，1580，1505and1450(aromaticC＝C)，1650and1386(NO2)，1190and1070(C-O-C)，801(1，4-disubstitutedphenyl)，718and680(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.821(m，4H，NHCHCH2CH2CH2O)，3.863(d，J＝6.9Hz，1H，NHCHCH2O)，3.955(d，J＝6.9Hz，1H，NHCHCH2O)，3.963(m，J＝5.4Hz，1H，NHCHCH2O)，4.303(m，J＝6.9Hz，2H，NHCHCH2CH2CH2O)，5.834(s，1H，OCHO)，6.670(d，J＝6.9Hz，1H，NH)，7.408(t，J＝7.8Hz，2H，aromaticH)，7.437(t，J＝7.2Hz，1H，aromaticH)，7.601(d，J＝9.0Hz，2H，aromaticH)，7.631(d，J＝9.0Hz，2H，aromaticH)，8.204(d，J＝8.4Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)357[M+H]+，[α]D20＝20.0(C＝0.02inCHCl3)，C19H20N2O5.CalcdC64.02，H5.66，N7.86；Found，C64.22，H5.70，N7.92；molmass356.38。29mp，116-118℃；IR(KBr)，v/cm-1＝3318(NH)，3060(aromaticC＝CH)，2950，and2860(CHandCH2)，1620(C＝O)，1610，1590，1500and1460(aromaticH)，1660and1383(NO2)，1119and1090(C-O-C)，800(1，4-disubstitutedphenyl)，718and690(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.852(m，4H，NHCHCH2CH2CH2O)，3.771(d，J＝6.9Hz，2H，NHCHCH2O)，3.902(m，J＝6.3Hz，1H，NHCHCH2O)，4.066(m，J＝6.7Hz，2H，NHCHCH2CH2CH2O)，5.720(s，1H，OCHO)，6.383(d，J＝6.0Hz，1H，NH)，7.240(t，J＝6.9Hz，2H，aromaticH)，7.517(t，J＝7.5Hz，1H，aromaticH)，7.706(d，J＝7.2Hz，2H，aromaticH)，8.022(d，J＝6.6Hz，2H，aromaticH)，8.193(d，J＝8.7Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)357[M+H]+，[α]D20＝-18.0(C＝0.02inCHCl3)，C19H20N2O5.CalcdC64.02，H5.66，N7.86；FoundC64.28，H5.79，N7.98；molmass356.38实施例5(顺式)-2-对氨基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环的制备78.8mg(0.24mmol)(顺式)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环，用10ml无水乙醇溶解后，加10mgpd/C(5％)，反应混合物通氢气12小时，TLC(CHCl3/CH3OH，15∶1)显示原料点消失，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析(CHCl3/CH3OH，15∶1)纯化，得到61mg(85％)(顺式)-2-对氨基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环(30)，为棕色糖浆状物。30IR(涂膜)，v/cm-1＝3320，3370and3270(NH)，3020(aromaticC＝CH)，2930and2860(CHandCH2)，1625(C＝O)，1605，1585，1540and1460(aromaticC＝C)，1190and1065(C-O-C)，825(1，4-disubstitutedphenyl)，710and685(monosubstitutedphenyl).1HNMR(DMSO)δ/ppm＝4.226(d，J＝7.5Hz，2H，NHCHCH2O)，4.306(d，J＝7.5Hz，2H，NHCHCH2O)，4.325(m，1H，NHCHCH2O)，4.785(s，2H，NH2)，5.705(s，1H，OCHO)，7.350(t，J＝6.4Hz，2H，aromaticH)，7.537(t，J＝6.4Hz，1H，aromaticH)，7.720(d，J＝8.5Hz，2H，aromaticH)，7.843(d，J＝6.7Hz，2H，aromaticH)，8.230(d，J＝8.5Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)209[M+H]+，C17H18N2O3.CalcdC，H，N；FoundC，H，N；实施例6(2S，4S，5R)-2-对氨基苯基-5-苯甲酰基氨基-4-甲基-1，3-二氧六环的制备115mg(0.34mmol)(2S，4S，5R)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰基氨基-4-甲基-1，3-二氧六环，用10ml无水乙醇溶解后，加10mgpd/C(5％)，反应混合物通氢气12小时，TLC(CHCl3/CH3OH，15∶1)显示原料点消失，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析(CHCl3/CH3OH，15∶1)纯化，得到91mg(90％)(2S，4S，5R)-2-对氨基苯基-5-苯甲酰基氨基-4-甲基-1，3-二氧六环(31)，为棕色糖浆状物。31IR(涂膜)，v/cm-1＝3425，3369and3269(NH)，3034(aromaticC＝CH)，2980，2940and2875(CH，CH2andCH3)，1660(C＝O)，1605，1578，1480and1410(aromaticC＝C)，1189and1060(C-O-C)，829(1，4-disubstitutedphenyl)，708and680(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.270(d，J＝6.1Hz，3H，CH3CHO)，3.952(d，J＝2.9Hz，2H，NHCHCH2O)，3.960(m，J＝6.2Hz，1H，NHCHCH2O)，4.069(m，J＝3.8Hz，1H，CH3CHO)，5.001(s，2H，NH2)，6.150(s，1H，OCHO)，6.945(d，J＝9.4Hz，1H，NH)，7.462(t，J＝6.4Hz，2H，aromaticH)，7.520(t，J＝7.0Hz，1H，aromaticH)，7.660(d，J＝8.7Hz，2H，aromaticH)，7.852(d，J＝6.4Hz，2H，aromaticH)，8.292(d，J＝8.7Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)313[M+H]+，[α]D20＝29.4(C＝0.02inCHCl3)，C18H20N2O3.CalcdC，H，N；FoundC，H，N；实施例7(2S，5S)-2-对氨基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧环庚烷的制备116mg(0.34mmol)(2S，5S)-2-对硝基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧环庚烷，用10ml无水乙醇溶解后，加10mgpd/C(5％)，反应混合物通氢气12小时，TLC(CHCl3/CH3OH，15∶1)显示原料点消失，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析(CHCl3/CH3OH＝15∶1)纯化，得到92mg(87％)(2S，5S)-2-对氨基苯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧环庚烷(32)，为棕红色糖浆状物。32IR(KBr涂片)v/cm-1＝3430，3365and3260(NH)，3040(aromaticC＝CH)，2925and2849(CHandCH2)，1638(C＝O)，1608，1575，1509and1460(aromaticC＝C)，1180and1065(C-O-C)，830(1，4-disubstitutedphenyl)，710and675(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.830(m，4H，NHCHCH2CH2CH2O)，3.901(d，J＝6.8Hz，1H，NHCHCH2O)，3.959(m，J＝6.8Hz，1H，NHCHCH2O)，3.965(m，J＝5.4Hz，1H，NHCHCH2O)，4.310(m，J＝6.8Hz，2H，NHCHCH2CH2CH2O)，5.004(s，2H，NH2)，5.830(s，1H，OCHO)，6.675(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.490(t，J＝7.6Hz，2H，aromaticH)，7.434(t，J＝7.0Hz，1H，aromaticH)，7.596(d，J＝9.0Hz，2H，aromaticH)，7.628(d，J＝9.0Hz，2H，aromaticH)，8.200(d，J＝8.4Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)327[M+H]+，[α]D20＝20.9(C＝0.02inCHCl3)，C19H22N2O3.CalcdC，H，N；FoundC，H，N.实施例8(顺式)-和(反式)-2-(E)-苯丙烯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环的制备135mg(0.69mmol)2-苯甲酰基氨基-1，3-丙二醇(IVa)，92mg(0.69mmol)苯丙烯醛，10mg对甲苯磺酸，100mg无水硫酸钠，以及20ml氯仿的悬浮液于50℃搅拌12小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶2)显示原料点消失，反应液降温至室温，用无水碳酸钠中和，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1∶2)分离，得到158mg(71％)(顺式)-2-(E)-苯丙烯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环(34)和49mg(22％)(反式)-2-(E)-苯丙烯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环(35)，为白色固体。34mp，119-122℃，IR(KBr)v/cm-1＝3450(NH)，3025(aromaticandolefinicC＝CH)，2950and2830(CHandCH2)，1630(C＝O)，1600，1580，1500and1460(aromaticandolefinicC＝C)，1190and1070(C-O-C)，740and690(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝4.032(m，J＝6.5Hz，1H，NHCHCH2O)，4.175(d，J＝6.4Hz，4H，NHCHCH2O)，5.526(d，J＝3.3Hz，1H，OCHO)，6.204(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，6.814(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，7.185(d，J＝4.5Hz，1H，NH)，7.287(t，J＝6.0Hz，1H，aromaticH)，7.336(t，J＝7.5Hz，2H，aromaticH)，7.409(d，J＝6.6Hz，2H，aromaticH)，7.466(t，J＝5.4Hz，2H，aromaticH)，7.844(d，J＝6.6Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)324[M+H]+，C20H21NO3..CalcdC74.27，H6.55，N4.33；FoundC74.35，H6.61，N4.38.molmass323.39.35mp，115-118℃，IR(KBr)v/cm-1＝3460(NH)，3030(aromaticandolefinicC＝CH)，2960and2830(CHandCH2)，1632(C＝O)，1605，1590，1501and1485(aromaticandolefinicC＝C)，1185and1069(C-O-C)，745and691(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝3.687(m，J＝6.5Hz，1H，NHCHCH2O)，4.134(d，J＝6.9Hz，4H，NHCHCH2O)，5.123(d，J＝4.3Hz，1H，OCHO)，6.134(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，6.823(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，7.299(t，J＝6.0Hz，1H，aromaticH)，7.338(t，J＝6.0Hz，2H，aromaticH)，7.434(d，J＝6.9Hz，1H，aromaticH)，7.451(t，J＝8.7Hz，2H，aromaticH)，7.510(t，J＝6.9Hz，1H，aromaticH)，7.772(d，J＝7.5Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(rn/e)324[M+H]+，C20H21NO3..CalcdC74.27，H6.55，N4.33；FoundC74.32，H6.55，N4.41.molmass323.39.实施例9(2S，4S，5R)-和(2R，4S，5R)-2-(E)-苯丙烯基-5-苯甲酰基氨基-1，3-二氧六环的制备128mg(0.61mmol)2-苯甲酰基氨基-1，3-丁二醇(IVb)，82mg(0.61mmol)苯丙烯醛，10mg对甲苯磺酸，100mg无水硫酸钠，以及20ml氯仿的悬浮液于50℃搅拌16小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)显示原料点消失，反应混合物降温至室温，残留物用柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1∶2)分离，得到179mg(91％)(2S，4S，5R)-2-(E)-苯丙烯基-5-苯甲酰基氨基-4-甲基-1，3-二氧六环(36)的白色固体，和17mg(9％)(2R，4S，5R)-2-(E)-苯丙烯基-5-苯甲酰基氨基-4-甲基-1，3-二氧六环(37)的白色固体。36mp，123-125℃，IR(KBr)v/cm-1＝3269(NH)，3010(aromaticandolefinicC＝CH)，2936，2860and2830(CHCH2andCH3)，1625(C＝O)，1605，1590，1550and1480(aromaticandolefinicC＝C)，1386(CH3)，1189and1080(C-O-C)，720and685(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.218(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，3.654(m，J＝6.5Hz，1H，NHCHCH3)，3.875(m，J＝6.6Hz，1H，CH3CHO)，4.335(d，J＝6.9Hz，2H，NHCHCH2O)，4.346(d，J＝5.7Hz，1H，OCHO)，6.366(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，6.575(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，7.221(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.244(t，J＝6.9Hz，4H，aromaticH)，7.364(d，J＝6.9Hz，2H，aromaticH)，7.405(d，J＝6.9Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)324[M+H]+，C20H21NO3..CalcdC74.27，H6.55，N4.33；FoundC74.35，H6.61，N4.38.molmass323.39.37mp，115-118℃，IR(KBr)v/cm-1＝3245(NH)，3024(aromaticandolefinicC＝CH)，2930，2860and2810(CHCH2andCH3)，1620(C＝O)，1601，1585，1560and1460(aromaticandolefinicC＝C)，1380(CH3)，1190and1076(C-O-C)，724and680(monosubstitutedphenyl).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝1.220(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，3.641(m，J＝6.3Hz，1H，NHCHCH2O)，4.119(m，J＝9.6Hz，2H，NHCHCH2O)，4.305(m，J＝6.5Hz，1H，NHCHCH2O)，5.298(d，J＝5.2Hz，1H，OCHO)，6.242(d，J＝16.4Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，6.840(d，J＝16.4Hz，1H，CH＝CH-C6H5)，7.219(d，J＝6.5Hz，1H，NH)，7.295(t，J＝6.6Hz，4H，aromaticH)，7.412(t，J＝6.2Hz，2H，aromaticH)，7.507(d，J＝6.6Hz，2H，aromaticH)，7.833(d，J＝6.3Hz，2H，aromaticH).FAB-MS(m/e)324[M+H]+，C20H21NO3..CalcdC74.27，H6.55，N4.33；FoundC74.34，H6.64，N4.36.molmass323.39.实施例10抗炎活性评价体重20-25g雄性昆明种小鼠随机分为用药组、空白对照组和阳性对照组，每组10只小白鼠。空白对照组灌胃给予0.2ml0.5％羧甲基纤维素，阳性对照组灌胃给予0.2ml阿司匹林与0.5％羧甲基纤维素的悬浮液(30mg/Kg剂量，0.3mg/ml)，用药组灌胃给予0.2ml本发明的化合物与0.5％羧甲基纤维素的悬浮液(30mg/Kg剂量，0.3mg/ml)。1次给药或本次给药30分钟后往小白鼠的左耳廓涂二甲苯(0.02ml)，4小时后将小鼠颈椎脱臼处死，分别在两耳对应的位置用直径9mm的打孔器取圆型耳片，称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度，结果如下。1.多次给药空白对照组每只小鼠每天1次灌胃给予0.2ml羧甲基纤维素(0.5％)；阳性对照组每只小白鼠每天1次灌胃给予0.6mg阿司匹林与0.2ml羧甲基纤维素(0.5％)的悬浮液；用药组每只小鼠每天1次灌胃给予0.6mg本发明的化合物与0.2ml羧甲基纤维素(0.5％)的悬浮液。连续3天。两耳圆片的重量差列入表1，组间用t检验。表1连续3天给药的耳肿胀度(30mg./Kg)n＝10，1)与空白对照比，P＜0.001；2)与空白对照比，P＜0.01；3)与1比，P＜0.05；4)与1比，P＜0.001。2.1次给药给药方式与剂量不变，1次给药后测定肿胀度，结果列入表2。表21次给药的耳肿胀度n＝10，1)与空白对照比，P＜0.05；2)与空白对照比，P＜0.01；3)与空白对照比，P＜0.001；4)与Aspirin比，P＜0.05；5)与Aspirin比，P＜0.01；6)与Aspirin比，P＜0.001。3.量效关系对抗炎活性优秀的化合物进行了量效关系测定，结果列入表3。表3一些化合物的量效关系权利要求1.一种5-苯甲酰氨基-1，3-二氧环类化合物，这种化合物包括下述化学式1～48所表示的化合物，这种化合物用于制备蛋白激酶C抑制剂药物。1.R＝-CH2CH(OCH3)2；2.R＝-CH2CH(OCH3)OCH2CH35.R＝-CH2CH(OCH3)2；6.R＝-CH2CH(OCH3)OCH2CH39.R＝-CH2CH(OCH3)2；10.R＝-CH2CH(OCH3)OCH2CH3；11.R＝-CH2CH(OC2H5)225.R＝P-NO2-C6H4；31.R＝P-NH2-C6H4；39.R＝CH2CHO24.R＝P-NO2-C6H4；8，R＝-CH2CH(OCH3)2；26.R＝P-NO2-C6H4；32.R＝P-NH2-C6H440.R＝CH2CHO；28.R＝P-NO2-C6H4；33.R＝P-NH2-C6H4；2.权利要求1中化学式22～48所表示的化合物。3.一种制备权利要求1或2所述的化合物22～48的方法，其特征在于，该方法中包括N-苯甲酰氨基二醇与芳香醛的立体专属性缩醛化反应。4.根据权利要求3所述的化合物22～48的制备方法，其特征在于，所述的立体专属性缩醛化反应包括用L-氨基酸为原料，经甲酯化、苯甲酰化和还原反应制备苯甲酰氨基二醇(包括光学活性的二醇)，然后分别与对硝基苯甲醛或苯丙烯醛进行环合反应，得到环合产物。5.根据权利要求4所述的化合物22～48的制备方法，其特征在于，所述的环合产物中的硝基进而被还原为氨基，得到还原产物。6.根据权利要求5所述的化合物22～48的制备方法，其特征在于，所述的还原产物进而依次与丙二酸及碱性氨基酸成盐。7.根据权利要求6所述的化合物22～48的制备方法，其特征在于，所述的碱性氨基酸是L-Arg或L-Lys。全文摘要本发明披露了一种5－苯甲酰氨基－1，3－二氧环类化合物，化合物1－21由N－苯甲酰氨基二醇与1，1，3，3－四甲氧基丙烷进行缩醛转移反应生成；化合物22－48由N－苯甲酰氨基二醇与芳香醛进行立体专属性缩醛化反应，必要时还原硝基再与丙二酸及L－Arg或L－Lys成盐生成。这些化合物具有PKC抑制剂的结构类型及确切的抗炎作用，在医药领域中可作为PKC抑制剂在治疗相关疾病中进行应用。文档编号C07D321/12GK1450064SQ03119229公开日2003年10月22日申请日期2003年3月6日优先权日2003年3月6日发明者彭师奇,毕兰蓉,赵明,王超申请人:北京北医迈劲医药生物科技有限公司