专利名称：2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法。
背景技术：
2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的结构通式(I)如下 该化合物中最主要的一个化合物是2-乙酰基-4-丁酰胺基苯酚，结构式(II)如下 2-乙酰基-4-丁酰胺基苯酚是合成优良的β1肾上腺素受体阻断药醋丁洛尔(Acebutolol)结构式(III)的关键中间体。 现有2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚(I)的合成方法是第一步，以对氨基苯酚为原料与酸酐进行酰化反应；第二步，对烷酰胺基苯酚与酰氯发生酯化反应；第三步，对烷酰胺基苯酚酯在AlCl3的催化下，进行固相Fries重排反应，生产目标产物。三步总收率57％。该方法的缺点在于(1)对烷酰胺基苯酚酯的Fries重排反应为固相反应，反应物非常粘稠，操作困难，反应温度、搅拌都很难控制，对设备要求较高。(2)固相Fries重排反应一次投料量少，收率低，粗品颜色深，杂质多，精制困难。(3)生产成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种简化操作，对设备要求低，产品收率高，质量好，生产成本低的制备2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的方法。
本发明的制备2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚，具有结构通式(I)，其制备方法包括以下步骤 R，R1代表低于四个碳原子的低级烷基第一步，以对氨基苯基烷基醚为原料和酸酐进行酰胺化反应，在溶剂中回流，生成对酰胺基苯基烷基醚；第二步，对酰胺基苯基烷基醚在用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2.0～10当量的无水AlCl3催化下，在卤代烃溶剂中，于室温～150℃温度下，与酰氯发生付-克酰化反应，同时进行脱甲基反应，生成目标产物。
具体合成路线如下 R，R1代表低于四个碳原子的低级烷基，R2代表CH3，CH2CH3等低级烷烃基。
本发明中，所说的卤代烃溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1，1-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷。第一步反应的溶剂可以采用苯、甲苯、乙酸乙酯等。优选无水AlCl3的用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2～3当量。
本发明的优点如下第一步反应由于反应物对氨基苯基烷基醚仅有一个反应位点------氨基与酸酐反应，所以该反应较纯粹，副反应少，收率较高，可达98％。第二步反应因为在溶剂中进行，不是进行Fries重排，而是在脱甲基的过程中直接进行付-克酰化反应；整个反应过程搅拌容易，温度易于控制，对设备要求低，反应量大，收率高，产品容易精致，颜色好，纯度高。
具体实施例方式
实施例14-氨基苯烷基醚(0.2mol)和酸酐(0.21mol)投入100mL乙酸乙酯中，回流搅拌，反应0.5小时。停止反应，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到粉红色的液体，缓慢倒入200mL冰水中，析出固体冷冻抽滤，烘干得浅粉红色固体4-烷酰胺基苯烷基醚，无需精制，可直接用于下步反应。
4-酰胺基苯基烷基醚(0.1mol)和酰氯(16mL)投入150mL三氯甲烷中，分批在30分钟内加入无水AlCl3(30g，0.25mol)，回流搅拌，反应2小时。停止反应，倾入250mL冰水和25mL盐酸(35％)的混合物中，静置分层，水相以40mL三氯甲烷萃取两次，合并有机相，用200mL水洗两次，饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得固体。粗产品用乙酸乙酯重结晶两次，得白色或类白色固体2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚。
以下实施例中各化合物合成操作步骤如实施例1，具体反应收率及化合物性状见表1和表2表14-烷酰胺基苯烷基醚化合物 R R2收率 熔点 文献报道熔编号 (％)点IVaCH3CH398.2 131-134130-132IVbCH2CH3CH397.8 90-90.589-91IVcCH2CH2CH3CH397.6 90-93 90-92IVdCH3CH2CH398.1 133.5-135 135.6IVeCH2CH3CH2CH398.4 118-120.5 118-119IVfCH2CH2CH3CH2CH397.9 112-113.5 114-115
表22-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚化合 R R1收率 熔点 文献报物编号 (％) 道熔点IaCH3CH378.3 159-161.5161-163IbCH3CH2CH379.2 127-129.5NoIcCH3CH2CH2CH373.2 97.5-99.5100-102IdCH2CH3CH376.5 117.5-119116-120IeCH2CH3CH2CH369.1 123.5-124125IfCH2CH3CH2CH2CH375.4 136.5-138NoIgCH2CH2CH3CH380.3 118-119 120-122IhCH2CH2CH3CH2CH383.2 102-104.5104-105IiCH2CH2CH3CH2CH2CH374.3 80-81.5 80-8权利要求
1.2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚，具有结构通式(I)，其制备方法包括以下步骤 R，R1代表低于四个碳原子的低级烷基第一步，以对氨基苯基烷基醚为原料和酸酐进行酰胺化反应，在溶剂中回流，生成对酰胺基苯基烷基醚；第二步，对酰胺基苯基烷基醚在用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2.0～10当量的无水AlCl3催化下，在卤代烃溶剂中，于室温～150℃温度下，与酰氯发生付-克酰化反应，同时进行脱甲基反应，生成目标产物。
2.如权利要求1所述的2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法，其特征在于所说的卤代烃溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1，1-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷。
3.如权利要求1所述的2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法，其特征在于第一步反应的溶剂为苯、甲苯、乙酸乙酯等。
4.如权利要求1所述的2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法，其特征在于无水AlCl3的用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2～3当量。
全文摘要
本发明公开的2－烷酰基－4－烷酰胺基苯酚的制备方法包括以下步骤第一步，以对氨基苯基烷基醚为原料和酸酐进行酰胺化反应，在溶剂中回流，生成对酰胺基苯基烷基醚；第二步，对酰胺基苯基烷基醚在用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2.0～10当量的无水AlCl
文档编号C07C231/00GK1475478SQ03129600
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月28日 优先权日2003年6月28日
发明者戴立言, 王晓钟, 陈英奇 申请人:浙江大学