专利名称：一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种异喹啉化合物及其盐的制备方法，以及在制备治疗抗心律失常疾病药中的应用。
背景技术：
突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT，vetriculartachycardia)和室颤(VF，vetricalar fibrillation)。
抗心律失常药可分四类第I类是以奎尼丁为代表的钠通道阻滞剂，它们主要治疗室上性心动过速，而IC类的氟卡尼、劳卡尼等对室性早搏也有效，但它们对心肌均有抑制作用。在CAST(Cardiac arrhthmia Suppresion Trials)的大规模临床研究发现，该类药物的用药组死亡率(7.7％)高于对照组(3.0％)。该结果启示人们对于抗心律失常药物的有效性与安全性的重新评价。第II类是β-受体阻滞剂，主要用于β-受体功能亢进引起的心律失常，对心肌也有一定的抑制作用。第IV类是钙通道阻滞剂，其抑制钙离子内流而使心率减慢，且对心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神经兴奋，而加快心率。第III类抗心律失常药具有延长动作电位时程(APD action potential duration)和有效不应期(ERD effective refractoryperidod)，对室性心律失常治疗有效，尤其是对危及生命的室速和室颤有效。故抗心律失常药物研究的重点转向第III类抗心律失常药物。
溴苄乙铵(Bretylium tosylate)是60年代用于治疗室速和室颤的药物，但它是季铵盐，口服无效。乙胺碘呋酮是70年代用于治疗顽固性室性心律失常的药物，但由于多种副作用，临床应用受到限止。由于心律失常病因的复杂性，以及临床对安全性的要求，故III类抗心律失常药物研究进展缓慢。
自1987年Tempel等应用遗传学和分子克隆的方法，首次从Shaker果蝇中克隆出钾通道的突变基因，几乎同时钾通道的特异性配体也被发现。此外，细胞膜片钳技术应用的发展，以致对心肌细胞的钾通道有了更全面和深入的了解，从而掀起了钾通道分子水平研究的热潮。近年来研究发现心肌细胞有8种钾通道亚型，其中外向延迟整流钾电流(Ik)的阻滞能延长动作电位时程和有效不应期，为III类抗心律失常药物的主要靶部位。
索他洛尔(Sotalol)是1974年上市的非选择性的β-受体阻滞剂，它具有延长动作电位时程和有效不应期的电生理特点，呈现阻滞Ik的作用。在ESVEM(Eiectrophysiloyic Versus Electrocardiongraphic Monitoring)试床研究中，索他洛尔能降低死亡率，故FDA于1992年批准用于治疗心律失常。索他洛尔的新用途，开创了一类新型作用机理-钾通道阻滞作用的III类抗心律失常药物的研究。
深入研究表明Ik通道有二种类型，即Ikr(快通道)和Iks(慢通道)。对于Ik阻滞剂治疗心律失常，希望同时阻滞Ikr和Iks。因为单纯的Ikr阻滞剂如索他洛尔，它具有逆使用依赖性(Reverse use-dependence RVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快时，延长APD的效应减慢，而在心率慢时，延长APD效应增强，因此导致APD过度延长。同时阻滞Ikr和Iks能消除逆使用依赖性。
异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防已碱、木防已碱，甲基莲心碱和单苄基异喹啉生物碱去甲乌药碱以及小檗碱(黄连素)等均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗碱呈现III类抗心律失常活性，临床用于治疗难治性室速和室早，总有效率达60％以上，但它为季铵盐，口服吸收差，且不规则。
综上所述，研究开发新的异喹啉化合物用于制备治疗抗心律失常疾病药是人们所十分期望的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类异喹啉化合物及其盐本发明需要解决的技术问题之二是提供上述异喹啉化合物的制备方法；本发明需要解决的另一个技术问题是公开所述化合物在制备治疗抗心律失常疾病药中的应用，以满足人们的需要。
本发明的化合物为具有如下结构通式之一的化合物及其盐，包括无机酸盐或有机酸盐，优选的为盐酸盐
其中，R1，R2，R3代表H、OH、OCH3、OCH2Ph、OCH2O、F、Cl或Br；R4，R5，R6代表H、CN、NH2、NO2、NHSO2CH3、OH、OCH3、CH2OCH2；上述各取代基在A环和B环不同位置单、双或三取代；R7代表C1～C6的烷基，优选的包括CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2中的一种；R8代表
或 其中，R’8代表C1～C6的烷基，优选的为CH3、CH2CH3或CH2Ph；R9代表C1～C6的烷基，优选的为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2；Y＝S，O，N，n＝1，2。
优选的化合物包括1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(SIPI 926)；1-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(SIPI 1124)；1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C-391)；1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基，7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C409)；1-(2，5-二甲氧基苄基)-4-异丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C312)；2-[1-(对一甲磺酰胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C602)；2-[1-(对-胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C491)。
上述化合物I或II及其盐的制备方法包括如下步骤①以取代苯乙胺(1)和取代苯乙酸(2)为原料，于170～180℃直接脱水缩合或取代苯乙酸用SOCl2制备成酰氯，然后以二氯乙烷为溶剂与取代苯乙胺(1)缩合，制备具有结构通式(3)所示的化合物，反应通式为 ②将步骤(1)所获得的化合物(3)以氯仿为溶剂与POCl3回流下反应2～6小时，获得具有具有结构通式(4)所示的化合物，反应通式为 ③将步骤(2)所获得的化合物(4)以甲醇为溶剂与NaBH4进行反应0.5～4小时，获得具有具有结构通式(5)所示的化合物，反应通式为 ④将步骤(3)所获得的化合物(5)溶解与乙醇中，然后于室温下加入EtOH-HX至酸性，获得具有具有式I所示的化合物的盐；其中，X为卤素；或④-1.将步骤(3)所获得的化合物(5)在N，N二甲基氧基吡啶的存在下，以二氯甲烷为溶剂与结构通式为(6)的化合物回流反应8～12小时，获得具有结构通式为(7)所示的化合物，反应通式为
结构通式为(6)的化合物可采用市售产品；④-2.将结构通式为(7)的化合物与结构通式为R’8NH2的市售产品以吡啶为溶剂回流反应8～12小时，即可获得式II所示的化合物，反应通式为 或④-3.将步骤(3)所获得的化合物(5)与结构通式为R’8NCS的市售异硫氰酸酯以丙酮为溶剂，回流反应12～18小时，即可获得式H所示的化合物；化合物I或II用EtOH-HX于室温下搅拌析出沉淀而转化为相应的盐。
上述化合物III或IV及其盐的制备方法包括如下步骤①以化合物(8)和化合物(9)为先导化合物，制备具有结构通式(10)所示的化合物，反应通式为 化合物(9)中，n＝1，2，可采用市售产品；反应条件与上述化合物(3)的方法相同；②将步骤①所获得的化合物(10)按照化合物(4)的合成方法制备获得化合物(11)，即化合物III，反应通式为
③将步骤②所获得的化合物(11)在甲醇溶液中与NaBH4进行反应，即可获得本发明的化合物IV，反应条件同化合物(5)，反应通式为 上述化合物V和VI及其盐的制备方法包括如下步骤①以化合物(12)为原料，以甲酸为溶剂，于40～60℃下与(HCHO)n和HCOOH进行反应1～5小时，获得具有结构通式为(13)的化合物，反应通式为 ②将步骤①所获得的化合物(13)在EtOH溶液中与具有结构通式为(14)的化合物，以K2CO3为膊酸剂，以EtOH为溶剂，在KI的催化下，回流反应6～10小时，获得本发明V的化合物，并转化为盐，反应通式为 所述及的化合物VI及其盐的制备方法包括如下步骤①将具有结构通式为(15)的化合物与具有结构通式为(16)的化合物按照化合物V的反应条件进行反应，获得具有结构通式为(17)的化合物，反应通式为 ②将步骤①所获得的化合物(17)以甲醇为溶剂，用NaBH4为还原剂，在室温下反应2～6小时，获得化合物VI，然后转化为盐，反应通式为 上述化合物VII及其盐的制备方法包括如下步骤①将具有结构通式为(13)的化合物与结构通式为(19)或结构通式为(20)的在K2CO3的存在下，以乙醇为溶剂，KI为催化剂，在回流下反应，获得结构通式为(21)的化合物，反应通式为 化合物(19)和(20)可采用文献wyrick，S.D.et al.J Med chem，1978，21(4)，386公开的方法进行制备；②将化合物(21)在EtOH-HX溶液中进行反应，获得本发明VII的化合物的盐；上述化合物VIII及其盐的制备方法包括如下步骤①将具有结构通式为(15)的化合物与结构通式为(19)或结构通式为(20)的化合物按照上述的反应条件进行反应，获得结构通式为(23)的化合物，反应通式为 ②将化合物(23)在EtOH-HX溶液中进行反应，获得本发明VIII的化合物的盐。
本发明的化合物及其盐酸盐、无机酸或有机酸的盐可用于制备抗心律失常的药物。试验结果表明，本发明化合物呈现很强的抗心律失常活性，尤其是具有阻滞钾通道的活性而呈现抗室性律失常作用。
(1)对电刺激引起豚鼠离体左心房收缩和右心房自发跳动的影响(见表1)；(2)对离体豚鼠左心房肌电刺激引起功能性不应期(FRP)的影响(见表2)；(3)抗哇巴因引起的室早、短阵室速，室速和室颤豚鼠整体动物模型的作用(见表3)；(4)应用膜片钳技术，进行钾离子通道阻滞作用的研究(见表4)；本发明的化合物可以组合物的形式通过口服、静脉、透皮吸收的方式施用于需要进行治疗的患者。所说的组合物含有治疗有效量的结构通式I～VIII任一所述化合物，以及一种或多种医药学上可接受的载体，所说的载体是指医药学领域常规的载体，例如，稀释剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物等，或其他甜味剂、香味剂等。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量一般为0.1～10mg/kg体重。
表1对电刺激引起离体豚鼠左心房收缩和右心房自发跳的影响 从上表可见化合物SIPI926，1123，1127和1124具有抑制右心房自发跳动的活性，IC50值分别为7.09，3.91，3.72，和6.3μM。与维拉帕米(Verapamie)相比对左心房的抑制作用小。化合物SIPI 1127对左心房收缩力有一定的增强作用。
表2化合物对离体豚鼠左心房肌电刺激引起功能性不应期(FRP)的影响
*-有效不应期缩短。
从上表可见化合物C-391，C-409，C-312，C-602，C-491和SIPI 926与索他洛尔相比具有延长有效不应期的活性。
表3抗哇巴因引起豚鼠室性心律失常试验
从上表可见化合物SIPI-926，C-391，C-409，C-602，C-312和C-491与索他洛尔相比，呈现显著的抗室性心律失常活性。
SIPI-926在抑制右心房自发跳动的模型和抗哇巴因引起的室性心律失常模型中，均显示良好的抗心律失常活性，并在整体动物模型筛选中，发现其有III类抗心律失常活性。为了探讨其抗心律失常作用机理，利用膜片钳技术，并与sotalol作对照，进行了钾离子通道阻滞作用的研究。结果列表如下表4-1sotatol 100μmol/l对延迟整流钾电流(Ikr)作用时间过程(pA)
表4-2SIPI-926 100μ mol/L对Ikr作用时间过程(pA)
*0为全部阻断钾电流，细胞未死。
表4-3SIPI-926对Iks的浓度依赖性作用(pA)
结论SIPI-926对Ikr有阻滞作用，并且具有时间依赖性。在100μmol浓度时，SIPI-926在1min时，对Ikr的抑制率与sotalol 4min时相当，并在2min时完全抑制Ikr，说明SIPI-926对Ikr的抑制作用比sotalol强。更为重要的是SIPI-926对Iks也呈现明显的溶度依赖性的阻滞作用。SIPI-926对Ikr和Iks均有阻滞作用，这是当今III类抗心律失常药物所希望的。而sotalol仅阻滞Ikr，提示从作用机理上，SIPI-926比sotalol优越。
从以上结果可以看出，SIPI-926的抗心律失常作用是因为其阻滞了Ikr和Iks，从而延长动作电位时程和有效不应期，显示其第III类抗心律失常药物作用。从前面的介绍可知，同时阻滞Ikr和Iks，可以消除逆使用依赖性，大大减少致心律失常副作用，是当今抗心律失常药物研究的主要方向之一。
具体实施例方式
实施例11-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐SIPI 926(1)16.3g(0.1mol)胡椒乙胺与19.0g(0.1mol)2.5-二甲氧基苯乙酸混和，于170-180℃加热4小时，冷却，溶于氯仿后，依次用2NHCl，2NNaOH和水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用EtOH-H2O重结晶，得22.1gN-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3，4-二甲氧基苯乙酰胺，收率65％，熔点119-120℃。
元素分析C19H21NO5计算值％ C 66.74，H 5.87，N 4.07实测值％ C 66.46，H 6.16，N 4.08(2)将上述酰胺17g(0.05mol)溶于干燥氯仿中，加入26ml三氯氧磷，回流4小时，减压蒸除溶剂和过量的三氯氧磷，剩余物用石油醚洗涤，得到固体，乙醇重结晶，得13.8g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-6.7-亚甲二氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，收率85％，熔点197-198℃(分解)。
元素分析C19H20NO4Cl 计算值％C 63.03，H 5.56，N 4.07，C1 9.74测值％ C 63.07，H 5.57，N 3.87，C1 9.80(3)将上述二氢异喹啉盐酸盐9.6g(0.03mole)溶于200ml甲醇中，冷至5℃，分3次每次1g加入钠硼氢，加毕，室温搅拌1-2小时，减压蒸除溶剂，加100ml水，氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂的氯仿溶液，滴加EtOH-HCl至PH1-2，减压蒸除溶剂，用95％乙醇重结晶，得7.3g SIPI 926，收率75％，熔点237-240℃(分解)
元素分析C19H22NO4Cl 计算值％C 62.72，H 6.09，N 3.85，C1 9.74实测值％ C 62.91，H 6.38，N 3.99，C1 9.88实施例21-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐SIPI 1124(1)以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺和4-甲氧基苯乙酸为原料按实例一(1)操作制得相应的酰胺。
(2)以上述的酰胺为原料按实施例1(2)操作制得相应的二氢异喹啉盐酸盐(3)以上述二氢异喹啉盐酸盐为原料按实例一(3)操作制得SIPI 1124，熔点176-177℃。
元素分析C25H28NO3Cl·H2O 计算值％C 67.63，H6.81，N3.16，C17.99实测值％C 67.93，H7.00，N2.85，C18.19实施例31-(3-甲磺酰胺基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C-391(1)8.5g(0.047mol)3-硝基苯乙酸，16ml SOCl2，16ml苯混和，加热回流4h后，减压蒸除溶剂及过量SOCl2得3-硝基苯乙酰氯。
将8g(0.04mol)胡椒乙胺溶于60ml二氯乙烷中，于0～5℃，同时滴加10％的NaOH溶液和7.8g(0.039mol)3-硝基苯乙酰氯的二氯乙烷溶液，控制PH8-9，加毕，室温搅拌反应4h，析出固体，滤集，5％HCl洗涤，水洗，干燥，乙醇重结晶，得12.5g N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-硝基苯乙酰胺，收率86％，熔点128-130℃。
(2)10g铁粉与5％的NH4Cl溶液50ml混和，于100℃搅拌20分钟，然后冷至60℃，加入10g(0.03mol)N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-硝基苯乙酰胺和10ml乙醇溶液。于60℃搅拌反应3小时。冷至室温，加5％NaHCO320ml，二氯甲烷60ml，继续搅拌10分钟，过滤，分取有机层，水洗，干燥，减压蒸除溶剂，得8.0g N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-胺基苯乙酰胺，收率90％，熔点155-157℃。
(3)8.5g(0.028mol)N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-胺基乙酰胺和20ml吡啶混和，冷至0℃，滴加3.5g(0.03mol)甲磺酰氯，加毕，室温搅拌反应20小时，滴加5％HCl至PH2-3，析出固体，继续搅拌10分钟，滤集固体，水洗，干燥，乙醇重结晶，得9.7g N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-甲磺酰胺基乙酰胺，收率92.4％，熔点144-145℃。
(4)5g N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-甲磺酰胺基乙酰胺，15ml POCl3和30ml氯仿混和，加热回流3.5小时，然后减压蒸除溶剂和过量的POCl3，剩余物用石油醚洗涤，乙醇重结晶，得1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐5.0g，收率95％，熔点241-243℃。
(5)1.0g 1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢异喹啉溶于30ml甲醇中，按实例一(3)操作，分次加入1g钠硼氢还原，用EtOH-HCl成盐酸盐，制得C-391 0.8g，收率84.1％，溶点256-257℃，MSM+360。
实施例41-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基，7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C409(1)以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺为原料按实施例3-(1)与3-硝基苯乙酸缩合制得N-(3-甲氧基-4-苄氧基苯乙基)-3-硝基苯乙酰胺。
(2)上述酰胺按实例三-(2)用Fe-NH4Cl还原制得N-(3-甲氧基-4-苄氧基苯乙基)-3-胺基苯乙酰胺。
(3)上述酰胺按实例三-(3)与甲磺酰氯反应制得N-(3-甲氧基-4-苄氧基苯乙基)-3-甲磺酰胺基苯乙酰胺。
(4)上述酰胺按实例三-(4)与POCl3反应制得1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。
(5)上述二氢异喹啉按实例—(5)经钠硼氢还原制得1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。用EtOH-HCl成盐制得盐酸盐C409，收率80.3％，熔点202-204℃，MSM+452。
实施例51-(2，5-二甲氧基苄基)-4-异丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C312(1)α-异丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈将30ml 40％NaOH于室温滴入10g(0.057mol)3，4-二甲氧基苯乙腈、26ml二甲亚砜和9.24g(0.081mol)溴代异丙烷的混合液中，加毕，于室温搅拌4.5小时，加水100ml，分出有机层，水层用甲苯30ml×3提取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得9.4g，收率81％，放置后固化，熔点46-48℃，MSM+219。
(2)3.4-二甲氧基-β-异丙基苯乙胺将100ml四氢呋喃，24.66g(0.18mol)三氯化铝混和，于冰溶中搅拌片刻，加入钾硼氢9.95g(0.18mol)，于室温搅拌1小时。加入8g(0.0365mol)-α-异丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈的30ml四氢呋喃溶液。加毕，于室温搅拌1小时后，再回流反应1小时。减压蒸除溶剂，用1N盐酸酸化，二氯甲烷30ml×3洗涤，用20％氢氧化钠碱化至PH11-12，二氯甲烷60ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得4.32g，收率53％。未经纯化直接用于以下酰胺的合成。
(3)N-(3，4-二甲氧基-β-异丙基苯基)-2，5-二甲氧基苯乙酰胺将2，5-二甲氧基苯乙酸3.46g(0.18mol)溶于40ml干燥的二氯乙烷中，于0℃滴加6.3g(0.54mol)氯化亚砜，加毕，于室温搅拌30分钟，之后升温至40-45℃搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂和过量的氯化亚砜，得2，5-二甲氧基乙酰氯。
将1N氢氧化钠20ml(0.02mol)与上述酰氯的20ml乙醚溶液于0℃同时滴入4g(0.016mol)3，4-二甲氧基-β-异丙基苯乙胺的20ml乙醚溶液中，控制PH8-9，加毕，于0℃搅拌2小时后，于室温搅拌4小时。析出固体，滤集，水洗至中性，干燥。重5.1g，收率59.4％，熔点78-80℃，MSM+401。
(4)1-(2，5-二甲氧基苄基)-4-异丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐4.1g(0.01mol)以上酰胺，60ml二氯乙烷和10ml三氯氧磷混和，回流3.5小时，减压蒸除溶剂，用石油醚洗涤三次，用乙醇-乙醚重结晶，得2.1g，收率41.5％.熔点180-181℃，MSM+383。
(5)化合物C3122.1g(4.4mmol)上述二氢异喹啉盐酸盐溶于20ml甲醇中，冰浴冷却，加入0.8g(0.02mol)钠硼氢，室温搅拌4小时，减压蒸除溶剂，加水100ml，用二氯乙烷30ml×3提取，水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，用EtOH-HCl溶液成盐，滤集，重1.2g，收率58.1％。溶点178-179℃，MSM+385。
实施例62-[1-(对一甲磺酰胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C602(1)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g(10mmol)，多聚甲醛0.30g(10mmol)和98％甲酸20ml混合，于40～60℃搅拌反应1.5h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水20ml，用氨水调PH8-9，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除容剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，折出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥，重2.10g，收率90.0％，熔点255～256℃。
(2)2-[1-(对-硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4——四氢异喹啉盐酸盐上述盐酸盐1.0g(4.36mmol)1-氯代-2-(对-硝基苯氧基)-2-丙醇1.0g(4.36mmol)和K2CO31.2g(8.72mmol)、KI0.7g(4.36mmol)和50ml乙醇混和，回流8小时，冷至室温，滤除不容物，蒸除乙醇，加入30ml水，氯仿30ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，用EtOH-HCl成盐，得1.1g，收率59.4％，熔点122～124℃，MS388。
(3)2-[1-(对-胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4——四氢异喹啉盐酸盐将上述盐酸盐的游离碱0.8g(2.06mmol)、铁粉1.0g(15mmol)，NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入到250ml三颈瓶中，加入75％乙醇水溶液60ml，回流4h，冷至室温，加入Na2CO31.5g和乙酸乙酸50ml，撑拌30分钟，滤除不溶物，减压蒸除乙醇和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，柱层分离(或直接用EtOH-HCl成盐)，得0.61g，收率85.9％，mp214～216℃，MSM+358。
(4)C602将上述盐酸盐的游离碱0.5g(1.4mmol)溶于20ml干燥吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷2.0ml(16.0mmol)，搅拌反应10小时，加入甲磺酰氯0.23ml(2.6mmol)室温搅拌7小时。加入H2O 2ml，用浓盐酸调PH1～2，再用NH4OH调PH8-9，CH2Cl230ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，柱层分离，(洗脱剂乙酸乙酯)。用EtOH-HCl成盐，得0.32g，收率48.5％，熔点209～212℃，MSM+437。
(5)1-氯代-2-(对-硝基苯氧基)-2-丙醇取对硝苯酚28.0g(0.2mol)，氢氧化钠8.0g(0.2mol)和H2O 75ml置于250ml反应瓶中，回流4h后，固体全部溶解，于回流下滴加1-氯环氧丙烷32ml(0.4mol)，1h内加完，继续回流反应4h，冷至室温，用乙酸乙酯200ml，100ml×2提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压。蒸除溶剂。柱层分离(洗脱剂CH2Cl2石油醚(30～60℃)＝3∶1)，得25.4g(油状物)，收率55.0％。
实施例72-[1-(对-胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C491(1)以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺为原料按实例6-(1)制得6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，收率65％，熔点214-215℃。
(2)以上述盐酸盐为原料，按实施例6-(2)制得2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，收率86.5％，MSM+465。熔点158-161℃。
(3)以上述盐酸盐为原料按实施例6-(3)制备C491，收率84，8％，(含2·H2O和1·HCl盐)。熔点208-211℃(分解)，MSM+435。
含本发明的化合物，加不同辅料制成片剂、胶囊剂、透皮制剂、缓释制剂和注射剂的多种剂型。以不同的给药途径用药，以满足临床的需要。
实施例8注射剂处方 SIPI926 2.5～5g苯甲醇 9～18g注射用水加至 1000ml制备工艺按处方量准确称取SIPI926置于一容器中，加适量注射用水，搅拌使全溶，按处方量加入苯甲醇，加注射用水至全量，溶液经0.45μm微孔滤膜过滤。溶液灌封于玻璃安瓿内(1ml含主药2mg)，制剂经流通蒸汽灭菌30分钟。
实施例9胶囊剂处方SIPI926 30mg淀粉40mg乳糖120mg滑石粉 10mg制备工艺将SIPI 926磨成细粉，过100目尼龙筛。将原、辅料细粉充分混和均匀，再过60目筛二次。将混和均匀的原、辅料细粉装入胶囊中，每粒胶囊含主药30mg。
实施例10缓释片剂处方速释部分 缓释部分SIPI 926 15gSIPI 926 15g乳糖 60 糊精 3g淀粉 20g阿拉伯胶 1g低取代羟 蔗糖粉1g丙基纤维素10g淀粉 15g7％淀粉浆 适量 硬脂酸镁 15g硬脂酸镁 1g 虫胶溶液 20ml乙醇 适量馏水 适量制备工艺将原料SIPI 926磨成细粉，过100目筛。将原料和辅料的细粉混和均匀，过60目筛二次，加7％淀粉浆，用20目筛制成颗粒，于50～55℃鼓风烘箱干燥，制成速释部分干燥颗粒。按同法将缓释部分制成干燥颗粒。将速释和缓释二部分的干燥颗粒混和，经16目筛过筛2次，加入硬脂酸镁混匀，压片，每片含主药5mg，10mg，15mg。
权利要求
1.一类异喹啉化合物及其盐，其特征在于，所述化合物为具有如下结构通式之一的化合物 其中，R1，R2，R3代表H、OH、OCH3、OCH2Ph、OCH2O、F、Cl或Br；R4，R5，R6代表H、CN、NH2、NO2、NHSO2CH3、OH、OCH3、CH2OCH2；上述各取代基在A环和B环不同位置单、双或三取代；R7代表C1～C6的烷基；R8代表 或 其中，R’8代表C1～C6的烷基；R9代表C1～C6的烷基；Y＝S，O，N，n＝1，2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7包括CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2中的一种；R’8代表CH3、CH2CH3或CH2Ph；R9代表H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的盐包括无机酸盐或有机酸盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述及的化合物的盐为1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(SIPI 926)；1-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(SIPI 1124)；1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C-391)；1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基，7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C409)；1-(2，5-二甲氧基苄基)-4-异丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C312)；2-[1-(对-甲磺酰胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C602)；2-[1-(对-胺基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(C491)。
6.权利要求1所述的化合物及其盐的制备方法，其特征在于，化合物I或II的包括如下步骤①以取代苯乙胺(1)和取代苯乙酸(2)为原料，于170～180℃直接脱水缩合或取代苯乙酸用SOCl2制备成酰氯，然后以二氯乙烷为溶剂与取代苯乙胺(1)缩合，制备具有结构通式(3)所示的化合物，反应通式为 ②将步骤(1)所获得的化合物(3)以氯仿为溶剂与POCl3回流下反应，获得具有具有结构通式(4)所示的化合物，反应通式为 ③将步骤(2)所获得的化合物(4)以甲醇为溶剂与NaBH4进行反应，获得具有具有结构通式(5)所示的化合物，反应通式为 ④将步骤(3)所获得的化合物(5)溶解与乙醇中，然后于室温下加入EtOH-HX至酸性，获得具有具有式I所示的化合物的盐；其中，X为卤素；或④-1.将步骤(3)所获得的化合物(5)在N，N二甲基氧基吡啶的存在下，以二氯甲烷为溶剂与结构通式为(6)的化合物回流反应，获得具有结构通式为(7)所示的化合物，反应通式为 ④-2.将结构通式为(7)的化合物与结构通式为R’8NH2的市售产品以吡啶为溶剂回流反应，即可获得式II所示的化合物，反应通式为 或④-3.将步骤(3)所获得的化合物(5)与结构通式为R’8NCS的市售异硫氰酸酯以丙酮为溶剂，回流反应，即可获得式II所示的化合物；混合物I或II用EtOH-HX于室温下搅拌析出沉淀而转化为相应的盐；III或IV及其盐的制备方法包括如下步骤①以化合物(8)和化合物(9)为先导化合物，制备具有结构通式(10)所示的化合物，反应通式为 化合物(9)中，n＝1，2；②将步骤①所获得的化合物(10)按照化合物(4)的合成方法制备获得化合物(11)，即化合物III，反应通式为 ③将步骤②所获得的化合物(11)在甲醇溶液中与NaBH4进行反应，即可获得本发明的化合物IV，反应通式为 化合物V和VI及其盐的制备方法包括如下步骤①以化合物(12)为原料，以甲酸为溶剂，与(HCHO)n和HCOOH进行反应，获得具有结构通式为(13)的化合物，反应通式为 ②将步骤①所获得的化合物(13)在EtOH溶液中与具有结构通式为(14)的化合物，以K2CO3为膊酸剂，以EtOH为溶剂，在KI的催化下，回流反应，获得本发明V的化合物，并转化为盐，反应通式为 化合物VI及其盐的制备方法包括如下步骤①将具有结构通式为(15)的化合物与具有结构通式为(16)的化合物按照化合物V的反应条件进行反应，获得具有结构通式为(17)的化合物，反应通式为 ②将步骤①所获得的化合物(17)以甲醇为溶剂，用NaBH4为还原剂，获得化合物VI，然后转化为盐，反应通式为 化合物VII及其盐的制备方法包括如下步骤①将具有结构通式为(18)的化合物与结构通式为(7)或结构通式为(20)的在K2CO3的存在下，以乙醇为溶剂，KI为催化剂，在回流下反应，获得结构通式为(21)的化合物，反应通式为 ②将化合物(21)在EtOH-HX溶液中进行反应，获得本发明VII的化合物的盐；合物VIII及其盐的制备方法包括如下步骤①将具有结构通式为(15)的化合物与结构通式为(19)或结构通式为(20)的化合物按照上述的反应条件进行反应，获得结构通式为(23)的化合物，反应通式为 ②将化合物(23)在EtOH-HX溶液中进行反应，获得本发明VIII的化合物的盐。
7.含有治疗有效量的权利要求1～5任一项所述的化合物及其盐，以及医药学上可接受的载体的药物组合物。
8.权利要求1～5任一项所述的化合物及其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和在制备治疗抗心律失常疾病药中的应用。本发明化合物呈现很强的抗心失常活性，尤其是具有阻滞钾通道的活性而呈现抗室性律失常作用。
文档编号C07D401/00GK1566098SQ03129659
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月2日 优先权日2003年7月2日
发明者谢美华 申请人:上海医药工业研究院