专利名称：光学纯d-苹果酸的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体是使用一种构型光学纯的拆分剂得到光学纯的D-苹果酸的方法。
背景技术：
D-苹果酸是有机合成中有用的手性合成中间体，广泛用于手性药物、手性添加剂、手性助剂等领域，具有重要的开发和应用前景。但自然界中不存在光学纯D-苹果酸，使用化学方法合成及酶法得到D-苹果酸的成本太高，而关于D、L-苹果酸的拆分，国外鲜有报道，而国内几乎没有。文献中有使用氯化辛可宁来拆分苹果酸外消旋体的报道，但经过多次再结晶也只能得到光学纯度较低的L-苹果酸；另外，苯乙胺也被用于苹果酸外消旋体的拆分，因苹果酸盐光学纯度差，需多次再结晶，收率低；此外，日本专利[JP56030952(1981)]和美国专利[US 54330484(1982)]报道了使用光学活性2-氨基丁醇作为拆分剂，主要针对L-苹果酸进行拆分，具有拆分剂毒性低，且有较高的回收率。但不足之处在于该拆分剂与苹果酸所生成的盐较难结晶出来，造成分离困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯D-苹果酸的制备，他以光学纯的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂，在低分子醇溶液中拆分苹果酸外消旋体，最终得到光学纯D-苹果酸，e.e.值达99％以上，获得了满意的拆分效果。
本发明是这样来实现的首先，用手性拆分剂D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇拆分消旋的苹果酸，再对反应生成物进行结晶、重结晶纯化，再经碱分解，强酸性阳离子交换树脂处理，得到光学纯的D-苹果酸。
上述拆分反应中，拆分剂为D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，其结构为 上述拆分反应中，拆分剂与苹果酸外消旋体的摩尔比为1∶2～2∶1。
上述拆分反应中，使用的溶剂为含水量低于40％(重量)最好低于20％(重量)的低分子醇溶液，醇是甲醇、乙醇等，每次结晶后母液可以留至下次拆分时循环使用。
上述拆分反应中，最后得到游离的D-苹果酸所用的离子交换树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001×7)732。
本发明的拆分剂回收步骤为使拆分后结晶以及重结晶操作中的滤液在碱性条件下(PH＝8～11，最好为PH＝10)，将拆分剂析出，过滤，回收，并能循环使用。
上述过程中所用的碱为氨水溶液。
本发明的有益之处是使用的拆分剂是工业生产氯霉素的中间体，廉价易得，且拆分剂能很好地回收，并能循环使用。本发明中制备光学纯D-苹果酸工艺方法简便、原料易得、收率较高、拆分剂易回收利用，拆分时所用溶剂亦可循环使用，因而降低制备光学纯D-苹果酸的成本和加大了对环境的保护，这些都有利于该发明实现现代化工业化的大生产，满足人们对其的需求。
具体实施例方式
下面是本发明的实施例。实施例中，产品的收率都以原料苹果酸外消旋体为基准计算。
实施例一将苹果酸外消旋体1.34g(0.01mol)加入到20ml乙醇和5ml蒸馏水中，于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇2.12g，继续搅拌回流1小时后，搅拌冷却结晶，至室温后再在12～15℃水浴中冷却。抽滤烘干并称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸2.5g，收率为47.8％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸，此用于进一步回收拆分剂。
实施例二于装有机械搅拌器和回流冷凝管的1000ml三颈瓶中，加入苹果酸外消旋体50g(0.373mol)、甲醇650ml。于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇79.2g(0.373mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸99g，光学纯度为42％，收率为47％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸，以便用于进一步回收拆分剂。
实施例三将实施例二中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸99g加入73ml蒸馏水和250ml乙醇，加热回流溶解后，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体87g，光学纯度为85％，重结晶收率为87.9％。所得晶体再溶于64ml蒸馏水和190ml乙醇中，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体80g，光学纯度为94％，重结晶收率为91.9％，总收率为38.5％。蒸馏回收母液中的甲醇。拆分剂总回收率为90％以上。
实施例四于装有机械搅拌器和回流冷凝管的1000ml三颈瓶中，加入苹果酸外消旋体50g(0.373mol)、甲醇350ml。于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇118.6g(0.560mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸125g，光学纯度为35％，收率为60％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸，用于进-步回收拆分剂。
实施例五将实施例四中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸120g加入75ml蒸馏水和250ml甲醇，加热回流溶解后，搅拌冷却结晶。抽滤烘干并称重得固体89.3g，光学纯度为82％，重结晶收率为74.4％。所得晶体再溶于67ml蒸馏水和200ml甲醇中，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体79.8g，光学纯度为93.8％，重结晶收率为89.4％，总收率为38.3％。蒸馏回收母液中的甲醇。拆分剂总回收率为90％以上。
实施例六于装有机械搅拌器和回流冷凝管的1000ml三颈瓶中，加入苹果酸外消旋体50g(0.373mol)、甲醇430ml。于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇158.21g(0.746mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸130g，光学纯度为33.2％。收率为62.4％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸74g，收率为35.5％，用于进一步回收拆分剂。母液留至下次拆分时循环使用。
实施例七将50g(0.373mol)苹果酸外消旋体加入到实施例六所留母液中，并补加甲醇保持溶剂体积在450ml。于回流状态、快速搅拌下加入实施例三和实施例五中所回收的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇158.21g(0.746mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸140g，光学纯度为30.7％。收率为67.2％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸75g，收率为36％，用于进一步回收拆分剂。母液留至下次拆分时循环使用。
实施例八将实施例六中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸130g用100ml蒸馏水加热溶解，然后加入250ml甲醇，加热回流溶解后，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体97g，光学纯度为80.6％，重结晶收率为74.6％。再用蒸馏水60ml、甲醇175ml重结晶，抽滤，烘干称重得固体89g，光学纯度为91％，重结晶收率为91.7％。再用蒸馏水55ml、甲醇175ml重结晶，抽滤，烘干称重得固体80g，光学纯度为99％以上，重结晶收率为90％，总收率为38.4％。前两次重结晶的母液减压浓缩除去溶剂后与D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸合并。第三次重结晶的母液减压浓缩除去溶剂后与下次的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸合并。
实施例九将实施例八中所得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸80g加热溶于100ml蒸馏水中，用氨水调PH值为10。冷却抽滤。滤液减压浓缩除去多余的氨，得到D-苹果酸的氨盐溶液，用于以下进一步的处理。D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸按同样的方法处理。D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇回收风干，回收率大于90％。其比旋光值为[α]25＝-30.8°(c＝2，1N HCl中)，不用进一步纯化就可直接用于下一次拆分。
D-苹果酸-氨盐溶液通过170-200g732#阳离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，PH试纸检测收集酸性组分。溶液减压浓缩至干，得D-(+)-苹果酸白色晶体19g，收率为92.6％，[α]25＝+27°～+28°(c＝2，吡啶中)。
权利要求
1.本发明为光学活性D-苹果酸的制备，其特征在于，以外消旋体苹果酸为原料，采用光学纯的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作为拆分剂在低分子醇溶液中拆分苹果酸的外消旋体，对反应生成物进行结晶、重结晶纯化，再经碱分解，强酸性阳离子交换树脂处理，得到光学纯的D-苹果酸。
2.根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，拆分剂系选用工业生产氯霉素的中间体-D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
3.根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，拆分剂与苹果酸外消旋体的摩尔比为1∶2～2∶1。
4.根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，反应溶剂为含水量低于40％(重量含量)的低分子醇溶液，醇是甲醇、乙醇等，且可循环使用。
5.根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，所用的离子交换树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
6.根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，还包括拆分剂回收步骤A.使拆分后结晶操作中的滤液在碱性条件下，将拆分剂析出，过滤，回收；B.使拆分后重结晶操作中的滤液在碱性条件下，将拆分剂析出，过滤，回收。
7.根据权利要求6所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，拆分剂回收时碱性条件为PH＝8～11，且拆分剂可循环使用。
8.根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，D-苹果酸盐的分解所用的碱为氨水溶液。
全文摘要
光学纯D－苹果酸的制备工艺，采用工业生产的D－(－)－2－氨基－1－(4－硝基苯基)－1，3－丙二醇作拆分剂，与苹果酸外消旋体在低分子醇及其水的混合溶液中反应，利用生成的一对非对映异构体盐在溶剂中溶解度的不同，将二者分开，其中D－苹果酸盐经结晶、重结晶处理、碱分解、离子交换树脂处理，可得到光学纯的D－苹果酸，其光学纯度达99％以上。本发明具有拆分剂来源丰富，制备工艺简单，易操作，光学纯度高等特点。
文档编号C07C59/245GK1470492SQ0313523
公开日2004年1月28日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者邓金根, 陈丽, 朱槿, 宁振铜, 刘晖 申请人:成都丽凯手性技术有限公司