专利名称：氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯(BocN3)的合成方法。
背景技术：
叔丁基羰基(Boc，即(CH3)3COC(O)-)是有机合成多肽中用以保护氨基的常用试剂。它具有以下优点1.Boc氨基保护产物易结晶，稳定性好；2.可以在酸性条件下脱除，生成气体产物异丁烯逃逸反应体系从而不污染产物；3.对碱解和肼解稳定；4.相比较其它NH2保护基团，例如Fmoc，Mmt等，Boc基原料易得，合成路线简单，保护氨基反应条件温和，并且Boc导入试剂种类多。
Boc的导入试剂一般有BocN3，氯甲酸叔丁酯(BocCl)，叔丁氧甲酸苯酯(Boc-OC6H5)，叔丁氧甲酸间甲苯酯(Boc-OC6H4-p-CH3)，焦碳酸叔丁酯((Boc)2O)等试剂。
F.C.McKay于1957年首先报道了BocCl的合成，在低温(-70℃)叔丁醇与光气反应生成，虽然合成路线经济，但反应条件苛刻，涉及到有毒气体光气，况且产物容易分解。因此，R.Schwyzer于1959年发展了BocN3，用于取代BocCl。1972年，U.Bagnarsson和D.S.Tarbell分别合成了Boc-OC6H5，Boc-OC6H4-p-CH3，但是这两者与氨基酸反应需要在较高温度下进行(50-100℃)，也限制了它们的应用。此外，虽然还有其他新型叔丁氧羰基衍生物合成，诸如(Boc)2O，叔丁氧羰基咪唑等，但合成路线繁琐，也没有得广泛应用。BocN3由于合成原料易得，合成路线简单，反应活性高等因素，成为最常用的Boc导入试剂。
发明内容
本发明的目的在于克服了现有技术中反应条件苛刻、反应物毒性大、中间产物难分离的缺点，提供了一种氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯(BocN3)的合成方法。
本发明通过如下措施来实现叠氮甲酸叔丁酯(BocN3)的结构式如式(I)化合物 本发明以叔丁醇为起始物，与其它低毒易得的原料经过三步反应得到目标产物式(I)化合物。
一种氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯(BocN3)的合成方法，其特征在于该方法依次包括以下步骤A.使用式(II)的(CH3)3COH与式(III)的ClCOOEt反应生成式(IV)(CH3)3COCOOEt(CH3)3COHClCOOEt (CH3)3COCOOEtIIIII IVB.使用式(IV)的(CH3)3COCOOEt与式(V)的NH2NH2反应生成式(VI)的(CH3)3COCONHNH2NH2NH2(CH3)3COCONHNH2V VIC.用式(VI)的(CH3)3COCONHNH2与式(VII)的NaNO2反应生成式(I)的(CH3)3COCON3(即BocN3)NaNO2(CH3)3COCON3VIII在上述的合成方法中，本发明的A步骤以吡啶和三氯甲烷的混合物作为反应介质，-5℃～室温反应12～24小时的条件下进行反应。
本发明的A步骤中式(II)的(CH3)3COH与式(III)的ClCOOEt摩尔比为1∶0.9～1.3。
本发明的A步骤中，式(II)的(CH3)3COH与反应介质的摩尔比为1∶0.9～1.3。
在上述的合成方法中，本发明B步骤以50～85wt％NH2NH2·H2O溶液作为反应介质，在60～120℃，反应12～24小时的条件下进行反应。
本发明的B步骤中，式(IV)的(CH3)3COCOOEt与式(V)的NH2NH2摩尔比为1∶1.3～1.7。
在上述的合成方法中，本发明C步骤以HAc水溶液为反应介质，-10℃～室温反应1～3小时的条件下进行反应。
本发明的C步骤中，式(VI)的(CH3)3COCONHNH2与式(VII)的NaNO2摩尔比为1∶1.2～1.5。
本发明的C步骤中，式(IV)的(CH3)3COCONHNH2与HAc的摩尔比为1∶2～3。
本发明所涉及到的(CH3)3COCON3的合成可以用下面的化学方程式表示1.
2.
3.
本发明所涉及原料如叔丁醇、氯乙酸乙酯、水合肼等为常用经济试剂，毒性低；合成路线简单，只需三步即可得到目标产物；反应条件温和，副反应少，产物易于分离，可常温存放；目标产物具有明显特征红外吸收峰，通过红外表征即可确定；反应总产率适中(70％左右)等特点。
具体实施例方式为了更好地理解本发明，通过实例进行说明。
实施例1在500毫升三颈瓶加入52.5克叔丁醇(0.71摩尔)，55毫升吡啶(0.71摩尔)和110毫升三氯甲烷，冰水冷却(0℃)，2小时内搅拌下加入氯甲酸乙酯(0.71摩尔)。反应产生大量沉淀。继续反应24小时。从混合物中分离得到83克淡黄色油状液体(CH3)3COCOOEt。
将产物(CH3)3COCOOEt(64g，0.44摩尔)置于三颈瓶中，搅拌下滴加25毫升85wt％水合NH2NH2(0.44摩尔)溶液，110℃下回流12小时。从混合物中分离得到46克蜡状固体(CH3)3COCONHNH2。
称取9.9克(CH3)3COCONHNH2(0.075摩尔)溶于9毫升醋酸(0.15摩尔)和12毫升水，冰浴0℃下，滴加6.2克NaNO2(0.09摩尔)的10毫升水溶液。继续反应2小时。从混合物中分离得到10克浅黄绿色的油状液体(CH3)3COCON3。
目标产物的IR数据表征(cm-1)2984，2938νC-Hvs2181，2133νN＝N＝Nvs1732 νC＝Ovs1396，1371νt-butyls
权利要求
1.一种氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于该方法依次包括以下步骤A.使用式(II)的(CH3)3COH与式(III)的ClCOOEt反应生成式(IV)(CH3)3COCOOEt(CH3)3COH ClCOOEt (CH3)3COCOOEtIIIIIIVB.使用式(IV)的(CH3)3COCOOEt与式(V)的NH2NH2反应生成式(VI)的(CH3)3COCONHNH2NH2NH2(CH3)3COCONHNH2V VIC.用式(VI)的(CH3)3COCONHNH2与式(VII)的NaNO2反应生成式(I)的(CH3)3COCON3NaNO2(CH3)3COCON3VII I。
2.如权利要求1所说的方法，其特征在于A步骤以吡啶和三氯甲烷的混合物作为反应介质，-5℃～室温反应12～24小时的条件下进行反应。
3.如权利要求1所说的方法，其特征在于A步骤中式(II)的(CH3)3COH与式(III)的ClCOOEt摩尔比为1∶0.9～1.3。
4.如权利要求1或2所说的方法，其特征在于A步骤中式(II)的(CH3)3COH与反应介质的摩尔比为1∶0.9～1.3。
5.如权利要求1所说的方法，其特征在于B步骤以50～85wt％NH2NH2·H2O溶液作为反应介质，在60～120℃，反应12～24小时的条件下进行反应。
6.如权利要求1或5所说的方法，其特征在于B步骤中式(IV)的(CH3)3COCOOEt与式(V)的NH2NH2摩尔比为1∶1.3～1.7。
7.如权利要求1所说的方法，其特征在于C步骤以HAc水溶液为反应介质，-10℃～室温反应1～3小时的条件下进行反应。
8.如权利要求1所说的方法，其特征在于C步骤中式(VI)的(CH3)3COCONHNH2与式(VII)的NaNO2摩尔比为1∶1.2～1.5。
9.如权利要求1或7所说的方法，其特征在于C步骤中式(IV)的(CH3)3COCONHNH2与HAc的摩尔比为1∶2～3。
全文摘要
本发明公开了一种氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯的合成方法。该方法以叔丁醇为起始物，与其它低毒易得的原料经过三步反应得到目标产物。本发明具有原料易得，路线简单，毒性小，副反应少，易于表征，总产率适中等特点。
文档编号C07C247/14GK1580040SQ03143798
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者陈淼, 刘相, 刘志鲁 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所