专利名称：阿魏酸和阿魏酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备阿魏酸和阿魏酸盐的方法。该方法采用香草醛与选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯的丙二酸二酯类化合物制备阿魏酸。具体而言，香草醛与丙二酸二酯经过缩合、皂化和脱羧步骤制备阿魏酸。本发明还公开了一种使阿魏酸与适当的碱金属盐作用来制备相应的阿魏酸盐的方法。
背景技术：
阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸。
结构式 其钠盐形式称为阿魏酸钠，也叫当归素，英文名称为SodiumAngeliein，其化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸钠，英文化学名称为4-hydroxy-3-methoxy-sodium cinnamato。
结构式 分子式C10H9O4Na分子量216.17阿魏酸及其钠盐可用作制备例如药品、农业化学品、化妆品、颜料以及食品添加剂的原料。由于它们的用途广泛，所以一直以来试图在寻找制备它们的方法。根据需要，阿魏酸也可以转化成其他形式的盐类，比如钾盐等。
现有的用于制备阿魏酸和/或阿魏酸钠的方法有化学合成法、天然提取法和水解制备法。
天然提取法是从含有阿魏酸和/或阿魏酸钠的中药材中提取。例如从当归、川芎等中药材中制备阿魏酸钠。但是工艺复杂，成本高昂，参见1994年10月19日公开的中国专利申请CN1093698A(申请号93115274.7)说明书第1页。
水解制备法是以阿魏酸酯为原料制备阿魏酸和/或阿魏酸钠，是在碱性条件下，通过加热使阿魏酸酯水解，利用溶剂萃取过程制取阿魏酸、阿魏酸钠和甾醇。也有用米糠制备大米色拉油或大米脂肪酸过程中产生的粗γ-谷维素(即阿魏酸酯)、废料、副产物以及它们的混合物为原料制备阿魏酸和/或阿魏酸钠。参见1994年10月19日公开的中国专利申请CN1093698A(申请号93115274.7)；1992年9月23日公开的中国专利申请CN1064674A(申请号92101548.8)；1998年8月11日公开的中国专利申请CN1225354A(申请号98110429.0)。
化学合成法是以香草醛与丙二酸为原料，通过化学反应来制备。例如在Roger Adams and Theodore E.Bockstahler，Preparation andReactions of o-Hydroxycinnamic Acids and Esters，美国化学会志，第74卷，第5346页中公开了香草醛与丙二酸的缩合反应。但是，该方法需要三周时间才能制备出阿魏酸，如John R.Johnson在“有机化学”第一卷，第250页(1942)的阐述。
但是现有的制备方法多有不足，天然提取法和水解法均在一定程度上存在原料获得困难和成分复杂的问题，致使工艺复杂、成本高昂。而现有的化学合成法所用原料之一丙二酸来源困难，没有工业品；而且丙二酸的性质极不稳定，很容易失去羧基；再加上制备丙二酸的成本高，收率低等问题，难以实现阿魏酸的工业化生产。
本发明着眼于提供一种新的制备阿魏酸和/或阿魏酸钠的化学合成法，没有使用丙二酸，满足了工业化生产的需要。
发明概述本发明采用香草醛与丙二酸二酯类化合物作为合成原料，经过缩合、皂化和脱羧步骤制备阿魏酸。使阿魏酸与适当的碱金属盐作用制备相应的阿魏酸盐，例如阿魏酸钠。
香草醛，也叫做香兰素、香兰醛，化学名称为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，分子式C8H8O3，结构式参见化学反应过程。可以合成也可以从天然来源的材料中提取。市售产品为白色或者微黄色晶体，具有香荚兰豆香气及浓郁的奶香。
丙二酸二酯类化合物，例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸甲乙酯也有工业品，来源容易，价格低廉。为方便期间，本发明下文多处以丙二酸二乙酯为例来进行说明，这决不能看作本发明仅限于丙二酸二乙酯。在本技术领域，技术人员能够自然的想到上述与丙二酸二乙酯等同的化合物。它们同样包括在本发明的保护范围之中。
在本发明中，将香草醛与丙二酸二酯类化合物缩合得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯，再经过皂化及脱羧过程由3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯制得3-甲氧基-4-羟基苯丁烯酸，即阿魏酸。阿魏酸经过进一步的化学反应制备阿魏酸钠，即当归素。
在本发明的一个实施方案中，缩合反应低于大约55℃，优选低于50℃。反应温度过高，就会产生明显的副反应。但是，反应温度过低则会影响反应速度。在上述两者之间权衡是在本技术领域的技术人员的认知范围之内。
在本发明中，缩合反应可以在哌啶体系中进行。
缩合反应的时间可以根据反应温度以及搅拌速度有所变化，一般地，反应时间为8-12小时。
缩合反应结束后，经过结晶、离心分离得到缩合物，即3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯。
配制浓碱液皂化3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯。碱可以是满足需要的任意碱，优选氢氧化钠。皂化温度为50-85℃，优选为80-85℃。反应时间依据投料量可以进行适当变化，一般为1小时。皂化反应结束时，通过溶液酸化沉淀3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸。例如加入工业盐酸调节pH值。在pH值小于或者等于1的条件下，可以低温沉淀得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸。温度优选低于5℃。
3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸经过脱羧步骤脱去一个羧基得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯酸，即阿魏酸。脱羧反应是在吡啶体系中进行，温度控制在85-90℃，反应时间约为1小时。3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸与吡啶的比例控制为1∶1.43。反应结束后，加入适量的液碱，再经溶液酸化沉淀得到阿魏酸。例如用盐酸调节至pH值小于或者等于1，温度低于5℃下沉淀1小时得到阿魏酸。其中哌啶可以回收套用，具体做法是在脱羧反应结束时继续控制脱羧锅内的温度为85-90℃，通过减压蒸馏得到吡啶。但是在已知的使用丙二酸合成阿魏酸的方法中，由于在脱羧时，将反应混合物直接倾入含有盐酸的冰水中，所以吡啶不能回收利用。参见John R.Johnson在“有机化学”第一卷，第250页(1942)。
进一步而言，本发明还提供了精制阿魏酸以及将阿魏酸转变为阿魏酸钠的方法。
精制步骤包括将乙醇溶液和阿魏酸粗品加入反应容器，加入偏重亚硫酸钠溶解。可以搅拌并加热。例如加热至45-50℃。再经过活性炭脱色处理，低温下重新沉淀获得阿魏酸精品。
成盐步骤包括将阿魏酸加入乙醇溶液中，加入适量偏重亚硫酸钠使阿魏酸完全溶解。然后加入适量乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na)溶液，进行搅拌并加热至温度为60-65℃。在此情况下，加入氢氧化钠溶液至pH值为7.0。在低温下，例如0-5℃下，结晶得到阿魏酸钠。
偏重亚硫酸钠是抗氧化剂，主要在于防止产品变色。本技术领域的技术人员可以使用其他抗氧化剂，这些也在本发明的范围之内。乙二胺四乙酸二钠是众多的络合剂之一，同样有助于防止产品变色。本技术领域的技术人员自然可以想到其他类似的替代物，这些同样在本发明的范围之内。例如，维生素C、维生素E、其他的亚硫酸盐等。
相对于现有的阿魏酸和/阿魏酸钠合成方法，本发明的方法的改进体现在1、采用香兰素与丙二酸二乙酯作为反应原料。在哌啶存在下，经过缩合得3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯；再经皂化制备3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸；然后经脱羧即得阿魏酸。两种原料均有工业来源，性质稳定；反应步骤简单，条件不甚苛刻，易于进行工业化生产。并且上述反应可以利用现有化工设备，或者稍加改进即可应用；2、本法脱羧后减压回收吡啶，吡啶可以套用，而丙二酸法脱羧时把反应物倾入含盐酸的冰水中吡啶不能回收；3、本法在乙醇溶液成盐收率高，文献报导在碳酸钠水溶液中成盐；4、采用抗氧剂与络合剂，防止产品变色。
本发明的方法基于一下的化学反应过程
图1是本发明所述方法实施的具体工艺流程图。
发明详述参考上面有关反应过程的图解，以及本发明的附图1，对本发明进一步说明如下。本发明采用香草醛与丙二酸二乙酯作为合成原料。
香草醛也叫香兰素，化学名称为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，分子式C8H8O3，是一种重要的合成香料，目前有多家企业生产。本发明采用的另外一种原料是丙二酸二乙酯，也有多家企业生产。
合成的第一步是香兰素和丙二酸二乙酯反应形成3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯；反应机理为缩合反应，参见上文有关反应过程的图解。反应优选在哌啶存在下，于低于50℃的条件下进行。反应进行时间一般为12小时，生成的产物是3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯。反应是在液体体系中进行的，由于产物3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯可以从中结晶出来，所以方便的分离方法是自然析晶，经过离心而分离。反应中也可以采用其他有机溶剂。反应时间也可以根据情况进行缩短或者延长。本发明由于采用了易于购买到的丙二酸二乙酯，相对于现有方法中使用丙二酸而言，降低了成本，可以形成大规模的工业化生产。参见图1中从香兰素到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯的第一阶段的图示。为了便于随后的处理，也可以视情况对析出的晶体进行粉碎。
然后是对第一步形成的产物，即3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯进行皂化。皂化反应的目的在于脱去酯键，形成3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸，参见上文反应过程图解。碱可以是满足需要的任意碱，优选氢氧化钠。皂化温度为50-90℃，优选为80-90℃，更优选为80-85℃。反应时间依据投料量可以进行适当变化，一般为1小时。皂化反应结束时，通过溶液酸化沉淀3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸。例如加入工业盐酸调节pH值。在pH值小于或者等于1的条件下，可以低温沉淀得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸。温度优选低于5℃。沉淀充分后，经过离心得到固体3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸。同样地，可以对所得固体物质进行烘干，温度可以是70-80℃。参见图1中从3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸的过程图解。
本发明的第三个步骤是3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸经过脱羧步骤脱去一个羧基得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯酸，即阿魏酸。参见上述反应过程图解。脱羧反应是在吡啶体系中进行，温度控制在85-90℃，反应时间约为1小时。3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸与吡啶的比例最好控制为1∶1.43。反应结束后，加入适量的液碱，再经溶液酸化沉淀得到阿魏酸。例如用盐酸调节至pH值小于或者等于1，温度低于5℃下沉淀1小时得到阿魏酸。随后经过冷冻离心得到阿魏酸粗品。参见图1中从3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸到阿魏酸的过程图解。从图1可以看出，哌啶可以回收套用，具体做法是在脱羧反应结束时继续控制脱羧锅内的温度为80-90℃，通过减压蒸馏得到吡啶。但是在已知的使用丙二酸合成阿魏酸的方法中，由于在脱羧时，将反应混合物直接倾入含有盐酸的冰水中，所以吡啶不能回收利用。
进一步而言，本发明还提供了精制阿魏酸以及将阿魏酸转变为阿魏酸钠的方法。
精制步骤包括将乙醇溶液和阿魏酸粗品加入反应容器，加入偏重亚硫酸钠溶解。可以搅拌并加热。例如加热至45-50℃。再经过活性炭脱色处理，低温下重新沉淀获得阿魏酸精品，经过离心进行分离。如图1所示可以采用压滤等过滤方法，结晶过程也可为自然析晶，具体过程图示在图1的从阿魏酸粗品到阿魏酸的过程中。
成盐步骤包括将阿魏酸加入乙醇溶液中，加入适量偏重亚硫酸钠使阿魏酸完全溶解。然后加入适量乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na)溶液，进行搅拌并加热至温度为50-65℃，优选为60-65℃。在此情况下，加入氢氧化钠溶液至pH值为5.0-7.0，优选为7.0。在低温下，例如在0-5℃下，结晶得到阿魏酸钠。然后通过离心等方法分离得到阿魏酸钠。参见上文反应过程图解的最后一步以及图1中从阿魏酸到阿魏酸钠的过程。
因此，在一个方面上，本发明提供了阿魏酸的精制步骤和成盐方法。特征在于采用乙醇溶液，可以选择性应用抗氧剂与络合剂。这些有别于现有技术，而且本发明人发现在乙醇溶液中成盐收率更高。抗氧剂与络合剂的使用可以防止产品变色。
实施例1、3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯的制备原料配比香兰素∶丙二酸二乙酯∶哌啶＝1∶1.23∶0.043在干燥的搪玻璃反应锅内放入计量准确的丙二酸二乙酯184.5公斤，启动搅拌，投入计量的香兰素150公斤，加热升温至30～40℃左右，停止加热，投入哌啶6.45公斤，并自然升温，当升至45℃时，计时保温反应8～12小时。反应完毕，放料至不锈钢桶内，自然析晶，放置过夜，析晶12小时以上，离心，母液套用，滤饼用饮用水洗涤，甩干，得缩合物3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯。烘干得273公斤，供皂化用。收率为94.09％。
采用类似上述的方法，分别制备了3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二甲酯、3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二甲乙酯。其收率分别为92.01％和95.08％。
2、3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸的制备原料配比3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯∶水∶液碱∶盐酸＝1∶(3.3-3.5)∶0.46∶1在干净的反应锅内投入水900公斤和液碱126公斤，充分搅拌后，投入3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二乙酯273公斤，搅拌升温，当温度达到80-85℃时，计时保温反应2小时，反应毕，冷至室温，加入工业盐酸调pH≤1，冷冻5℃以下1小时，离心母液弃去，滤饼甩干，用少量冰水洗涤，甩干，过颗粒机烘干，称量得200公斤3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸，收率90.48％。
3、3-甲氧基-4-羟基苯丁烯酸(阿魏酸)的制备原料配比3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸∶吡啶∶液碱(折纯)∶饮用水＝1∶1.43∶0.35将计量的吡啶286公斤抽入反应锅，将称定并经复核的3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸200公斤投入脱羧锅，搅拌升温至85～90℃计时保温反应半小时，反应毕，控制锅内温度(85～90℃)减压回收吡啶，减压至蒸馏锅内物呈稠状即可结束蒸馏。稍降温后加入计算的水及液碱70公斤，搅拌溶解完全，冷至室温，用盐酸调pH≤1，开冻盐水冷至5℃以下1小时，出料离心，母液弃去，滤饼用饮用水洗涤15分钟，甩干水后收粉，得3-甲氧基-4-羟基苯丁烯酸(阿魏酸)164公斤。
4、精制3-甲氧基-4-羟基苯丁烯酸(阿魏酸)
原料配比阿魏酸粗品∶70％乙醇∶活性炭∶偏重亚硫酸钠＝1∶3∶0.05∶0.02将70％乙醇492公斤及阿魏酸粗品164公斤依次投入反应锅中，加入偏重亚硫酸钠3.28公斤，搅拌加热至45-50℃溶解后，加入活性炭8.2公斤回流保温脱色10分钟，压滤，滤液搅拌冷至5℃以下1小时，出料离心，甩干，母液回收乙醇，滤饼甩干后用100L纯化水洗涤，甩干，收粉得阿魏酸精品118公斤，化验合格供成盐用。收率72.40％。
5、成盐反应原料配比阿魏酸精品(折纯)∶95％乙醇∶氢氧化钠固体(CP)∶纯化水∶偏重亚硫酸钠∶乙二胺四乙酸二钠＝1∶3∶0.20∶1∶0.01∶0.0014将纯化118水公斤置于不锈钢桶内，于室温下加入氢氧化钠固体(CP)23.6公斤，沿器壁缓缓加入，搅拌至溶解澄清后放至室温，备用。
在洁净的成盐锅中加入95％乙醇354公斤，在搅拌下加入阿魏酸精品118公斤及偏重亚硫酸钠1.18公斤，缓慢开温，待阿魏酸完全溶解后，加入用纯化水溶解的乙二胺四乙酸二钠0.165公斤溶液，搅拌15分钟，于60～65℃之间加入已配制好的氢氧化钠溶液，用精密试纸测pH7.0，可停止加碱，冷至0～5℃析晶1小时后离心，母液回收，滤饼用投料量的1/3量洗两次，甩干，于65℃进旋转真空干燥机烘粉5小时。收粉，包装称重139.2公斤。收率94.09％。
本发明实施例表明采用香兰素和丙二酸二乙酯为原料合成阿魏酸和/或阿魏酸钠的方法具有明显进步1.合成周期大大缩短，从香兰素和丙二酸二乙酯合成阿魏酸的时间已经缩短到20小时以下，而现有技术公开的方法需要3周；2.反应原料均有工业来源，有利于实现工业化大规模生产和降低生产成本。因此，本发明的又一特点是本发明所公开的方法和工艺具有很高的工业实用性。
对本发明的方法所用原料及其反应步骤的描述，以及对于反应机理的叙述是极其详细的，其中包括了不少细节，其用意在于促进对本发明的理解。本发明实施例也仅仅是为了说明的目的，有关本发明的方法所用原料及其反应步骤的描述是极其详细的，其中包括了不少细节，其用意主要在于促进对本发明的理解。正如本领域的技术人员理解的那样，这些描述或者叙述旨在说明本发明，而不是限制本发明。结合本发明说明书和权利要求书的其他内容，本技术领域的技术人员也自然可以完成多种对本发明的变通，而且也可以理解到这些变通包括在本发明之中。因此，正如通常可以理解到的那样，本发明仅受所附权利要求的限制。
权利要求
1.一种制备阿魏酸的方法，包括如下步骤a.将香草醛与选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯的丙二酸二酯类化合物缩合得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯；b.将所得的3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯皂化得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸；以及c.将所得的3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸脱羧得到阿魏酸。
2.如权利要求1的方法，其中所述缩合步骤a中的缩合反应的温度低于55℃。
3.如权利要求1的方法，其中所述缩合步骤a中的缩合反应的温度低于50℃。
4.如权利要求1的方法，其中所述缩合步骤a中的缩合反应是在加入哌啶的体系中进行的。
5.如权利要求1，2，3，或4的方法，其中所述缩合步骤a中的缩合反应时间为8-12小时。
6.如权利要求1的方法，其中所述皂化步骤b中的皂化温度为50-85℃。
7.如权利要求6的方法，其中所述皂化步骤b中的皂化温度优选为80-85℃。
8.如权利要求1的方法，其中所述皂化步骤b中的皂化温度为80-85℃。
9.如权利要求1，6或8的方法，其中所述皂化步骤b中的皂化反应使用了氢氧化钠。
10.如权利要求1的方法，其中所述脱羧步骤c中的脱羧反应是在吡啶体系中进行，且温度控制在85-90℃。
11.一种制备阿魏钠的方法，包括如下步骤a.将香草醛与选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯的丙二酸二酯类化合物缩合得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯；b.将所得的3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸二酯皂化得到3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸；c.将所得的3-甲氧基-4-羟基苯丁烯二酸脱去一个羧基得到阿魏酸；以及d.将精制阿魏酸，通过与氢氧化钠在水溶液中作用，得到阿魏酸钠。
12.如权利要求11的方法，其中在所说步骤d中还使用了乙醇溶液。
13.如权利要求11的方法，其中在所说步骤d中使用了抗氧化剂和络合剂。
14.如权利要求13的方法，其中所述抗氧化剂是偏重亚硫酸钠。
15.如权利要求13的方法，其中所述络合剂是乙二胺四乙酸二钠。
全文摘要
本发明采用香草醛与丙二酸二酯类化合物作为合成原料，经过缩合、皂化和脱羧步骤来制备阿魏酸。使阿魏酸与适当的碱金属盐作用制备相应的阿魏酸盐，例如阿魏酸钠。
文档编号C07C59/00GK1544409SQ0315390
公开日2004年11月10日 申请日期2003年8月19日 优先权日2003年8月19日
发明者陶德胜, 钟桂雄, 李祺俊, 郭国荣, 姜利江 申请人:丽珠集团利民制药厂