专利名称：一种α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物及合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物及其制备方法。
照相艺术在图像再现时使用成色剂来提供有色染料，成色剂与颜色显影剂成影像反应来获得期望的再现。用于此目的的其一成色剂为吡唑[1，5-b][1，2，4]三唑化合物，发现其在通常的应用减色法三原色体系中用于形成红紫色染料。
最初在US 4 621 046中公开了这些成色剂以及获得它们的方法，US 4 705863和US6 020 498公开了其它的方法。后面的专利建议使用某些N-烷基脒基硝基苯衍生物来合成中间体的方法。然而需要提供制备这些期望化合物的替代方法，特别是能提高产率的方法。
本发明提供了一种N-烯丙基亚氨基硝基苯化合物与二氨基双亲核体反应形成α-氨基N-烯丙基脒基硝基苯化合物的方法，也提供了作为一个物质组分的化合物本身。
本发明提供了应用烯丙基合成有用的化合物的一个有益方法。本发明的具体实施方案比现有技术能获得更高的产率。
本发明概述如上。本发明的方法一般显示在下面的流程图的反应流程3中。
反应流程图
表(续) 反应流程图(特例)
在反应3中，N-烯丙基亚氨基硝基苯化合物和二氨基双亲核体反应形成α-氨基-N-烯丙基眯基硝基苯化合物。反应适宜在对反应条件是惰性的溶剂存在下进行。有用的溶剂可以选自C1-C8脂肪醇、氯代或未氯代的芳香烃例如甲苯、二甲苯、单氯代苯或双氯代苯、氯代或未氯代的脂肪烃、醚例如四氢呋喃以及酯例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
优先选择使用醇，特别是异丙醇。特别的，该反应可在使用甲苯和异丙醇的混合物的条件下进行，其中向脒的甲苯溶液中加入3-叔丁基-5-氨基吡唑的异丙醇溶液。
该反应是放热的且宜于在-10℃至+30℃的温度范围内进行，较好的是0至15℃。
该反应进行时，二氨基双亲核体相对于α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物是化学计量或过量存在，过量值一直到0.5摩尔/摩尔，优选1到1.25摩尔/摩尔的范围。该化合物含有至少两个亲核的氮原子，也可包括一个环状化合物比如3-叔丁基-5-氨基吡唑。
如上面加标题的反应式来典型描述反应3，限制条件如下Z和X可以独自为卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基或杂环基；R1，R2和R3可以独自为氢，卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，(环)烷基，烯基，炔基，甲硅烷基或杂环基；条件是R1，R2和R3也可以被包含在一个碳环或杂环芳香或非芳香环体系中；R4和R5可独自选自氢，卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基，烯基，炔基，甲硅烷基或杂环基；条件是R4和R5也可以被包含在一个碳环或杂环芳香或非芳香环中；并且Y是一个离去基团比如羟基，卤素，烷氧基，芳氧基，乙酰氧基，甲硅烷氧基，甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯。优选的离去基团是甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯。该反应可用下面的反应3来代表
其中Z和X独自选自卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基和杂环烷基，并且n是0-4；假如R1，R2，R3也能被包含在一个环系中，R1，R2，R3独自选自氢，卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基，饱和或不饱和环烃基，杂环基，芳基，烯基，炔基或甲硅烷基；并且假如R4和R5也能被包含在一个环系中，R4和R5独自选自氢，卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基，饱和或不饱和环烃基，杂环基，芳香烃基，芳基，烯基，炔基，甲硅烷基。
起始的酰胺可用已知方法制备得到，例如可以将其中的胺和酰卤，酸酐，酯反应或者直接和羧酸偶合。(Woodcock，D.J.in Patai The Chemistry of the AminoGroup；Wiley:NY，1968，p.440.)为了进行步骤2，一般的使用氯化剂比如，特别是，亚硫酰氯(SOCl2)，五氯化磷(PCl5)，三氯氧磷(POCl3)，光气(COCl2)，或者草酰氯((COCl)2)，或者它们的一种混合物，在下列文献中有更详细的描述SOCl2Lawson，A.；Miles，D.H.；J Chem Soc[JCSOA9]1959，2865.
POCl3Harris，R.L.N.；Synthesis[SYNTBF]1980(10)，841.
PCl5Madronero，R.；Vega，S.；Synthesis[SYNTBF]1987(7)，628.
(COCl)2Fujisawa，T.；Mori，T.；Sato，T.；Tetrahedron Lett[TELEAY]1982，23(48)，5059优先使用亚硫酰氯。所用的氯化剂是化学计量的或者是过量的。因为经济的原因，对每摩尔酰胺而言，氯化剂的量优选在1到1.25摩尔。反应可在没有溶剂的条件下进行，这时氯化剂充当溶剂；反应也可在该反应条件下是隋性的溶剂或溶剂混合物存在下进行，这样的溶剂选自氯化或未氯化的芳香烃比如甲苯，二甲苯，单氯代苯或二氯代苯，或者氯化或未氯化的脂肪烃比如乙烷或二氯甲烷。甲苯是合适的。
反应的温度一般在25℃和溶剂的回流温度之间，当选择甲苯作溶剂以及亚硫酰氯作氯化剂时，反应温度特别的在70℃到110℃之间。
催化剂比如N，N-二烷基酰胺，特别是二烷基甲酰胺，其中的烷基有1到8个碳原子比如N，N-二甲基甲酰胺，并且尤其是N，N-二丁基甲酰胺可被加入以加速该反应。一般，氯化过程持续2至15个小时。反应一旦结束，没必要分离形成的反应中间体氯化亚氨。
形成肟的一般条件在下列文献中有描述C.G.McCarty，“Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond”Ed.S.Patai，Interscience，New York(1970)，pp408-439；J.A.Gautier，M.Miocque and C.C.Farnoux，“The Chemistry of Amidines andImidates”，Ed.S.Patai，Interscience，New York(1975)，pp313-314.
步骤5和6是关环反应，在US 4 705 863中更完全的描述。
除非有其它的特别声明，使用的术语“基”，“取代的”或者“取代基”意味着除了氢以外的任何基团或原子团。另外，如果本申请涉及到含有一个可取代氢的化合物或基团，它的意思也是不仅包含有未被取代的形式，而且包含有被这里提到的任何取代基或基团进一步取代的形式，只要取代基不破坏达到的应用所必须的性质就行。适宜的，取代基可以是卤素或者可以通过一个碳，硅，氧，氮，磷或硫原子与分子剩余部分键连。该取代基可以是例如卤素比如氯，溴或氟；硝基；羟基；氰基；羧基；或者可被进一步取代的基团，比如烷基包括直链的或支链的或环烷基，如甲基，三氟甲基，乙基，叔丁基，3-(2，4-二-叔戊基苯氧基)丙基，环己基和十四碳烷基；烯基，比如乙烯，2-丁烯；烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，2-甲氧乙氧基，仲丁氧基，己氧基，2-乙基己氧基，十四碳烷氧基，2-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙氧基以及2-十二碳烷氧基乙氧基；芳基比如苯基，4-叔丁基苯基，2，4，6-三甲基苯基，萘基；芳氧基，比如苯氧基，2-甲基苯氧基，α-或β-萘氧基以及4-甲基苯氧基；羧酰胺基比如乙酰氨基，苯甲酰氨基，丁酰氨基，十四碳酰氨基，α-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙酰氨基，α-(2，4-二-叔戊基苯氧基)丁酰氨基，α-(3-十五烷基苯氧基)-己酰氨基，α-(4-羟基-3-叔丁基苯氧基)十四碳酰氨基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-5-十四碳烷基吡咯烷-1-基，N-甲基十四碳酰氨基，N-琥珀酰亚胺基，N-邻苯二甲酰亚胺基，2，5-二氧代-1-噁唑烷基，3-十二碳烷基-2，5-二氧代-1-咪唑基以及N-乙酰基-N-十二碳烷基氨基，乙氧甲酰氨基，苯氧甲酰氨基，苄氧甲酰氨基，十六碳烷氧基甲酰氨基，2，4-二-叔丁基苯氧基甲酰氨基，苯甲酰氨基，2，5-(二-叔戊基苯基)甲酰氨基，对-十二碳烷基苯甲酰氨基，对-甲苯甲酰氨基，N-甲基脲基，N，N-二甲基脲基，N-甲基-N-十二碳烷基脲基，N-十六碳烷基脲基，N，N-双十八碳烷基脲基，N，N-二辛基-N’-乙基脲基，N-苯基脲基，N，N-二苯基脲基，N-苯基-N-对-甲苯基脲基，N-(间-十八碳烷基苯基)脲基，N，N-(2，5-二-叔戊基苯基)-N’-乙基脲基以及叔丁基甲酰氨；磺酰氨基，比如甲基磺酰氨基，苯磺酰氨基，对-甲基苯基磺酰氨基，对-十二碳烷基苯磺酰氨基，N-甲基十四碳烷基磺酰氨基，N，N-二丙基-氨磺酰氨基以及十六碳烷基磺酰氨基；氨磺酰基，比如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N-十六碳烷基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基；N-[3-(十二碳烷氧基)丙基]氨磺酰基，N-[4-(2，4-二-叔戊基苯氧基)丁基]氨磺酰基，N-甲基-N-十四碳烷基氨磺酰基以及N-十二碳烷基氨磺酰基；氨基甲酰基，比如N-甲基氨基甲酰基，N，N-二丁基氨基甲酰基，N-十八烷基氨基甲酰基，N-[4-(2，4-二-叔戊基苯氧基)苯基]氨基甲酰基，N-甲基-N-十四碳烷基氨基甲酰基以及N，N-二辛基氨基甲酰基；酰基，比如乙酰基，(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙酰基，苯氧基羰基，对-十二碳烷氧基苯氧基羰基，甲氧基羰基，丁氧基羰基，十四碳烷氧基羰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，3-十五碳烷氧基羰基以及十二碳烷氧基羰基；磺酰基，比如甲氧基磺酰基，辛氧基磺酰基，十四碳烷氧基磺酰基，2-乙基己氧基磺酰基，苯氧基磺酰基，2，4-二-叔戊基苯氧基磺酰基，甲基磺酰基，辛基磺酰基，2-乙基己基磺酰基，十二碳烷基磺酰基，十六碳烷基磺酰基，苯基磺酰基，4-壬基苯基磺酰基以及对-甲苯基磺酰基；磺酰氧基，比如十二碳烷基磺酰氧基以及十六碳烷基磺酰氧基；磺酰基，比如甲基磺酰基，辛基磺酰基，2-乙基己基磺酰基，十二碳烷基磺酰基，十六碳烷基磺酰基，苯基磺酰基，4-壬基苯基磺酰基以及对-甲基苯基磺酰基；硫基，比如乙硫基，辛硫基，苄硫基，十四碳烷硫基，2-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙硫基，苯硫基，2-丁氧基5-叔辛基苯基硫基以及对-甲苯基硫基；酰氧基，比如乙酰氧基，苯甲酰氧基，十八碳烷酰氧基，对-十二碳烷氨基苯甲酰氧基，N-苯基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基以及环己基甲酰氧基；氨基，比如苯基苯氨基，2-氯苯氨基，二乙基胺，十二碳烷基胺；亚氨基，比如1(N-苯基亚氨基)乙基，N-琥珀酰亚胺基或者3-苄基乙内酰脲基；磷酸酯，比如二甲基磷酸酯和乙基丁基磷酸酯；亚磷酸酯，比如二乙基和二己基亚磷酸酯；杂环基，杂环氧基或杂环硫基，它们每一个都可被取代以及每个都含有一个由碳原子和选自氧，氮，和硫原子中的至少一个杂原子组成的3至7员杂环，比如2-呋喃基，2-噻吩基，2-苯并咪唑氧基或2-苯并噻唑基；季铵，比如三乙基铵；以及甲硅氧基，比如三甲基硅氧基。
如果需要，取代基本身可进一步被上述的取代基团取代一次或多次。为了特殊的应用所用的特别的取代基可由本领域技术人员选择以获得预期的期望性质，这些基团可包括例如憎水基团，增溶基团，保护基团和离去基团或可离去基团。当一个分子可能有两个或更多取代基时，除非另有规定，取代基之间可接合起来形成比如稠环的环。
实施例实施例1步骤1’将2升的三颈圆底烧瓶用氩气吹扫，烧瓶装备有一个磁力搅拌棒、一个装有温度计的24/40转换接头、一个氩气入口接头、一个带有一个玻璃塞的250毫升平衡压力的滴液漏斗。向烧瓶中装入112.0克(0.6035摩尔)3-硝基苯甲酰氯(J)和850毫升二氯甲烷，然后用冰水浴冷却。向滴液漏斗中装入93.0毫升(0.667摩尔)的三乙铵和50.0毫升(0.666摩尔)烯丙基胺(K)，然后将这个溶液在大约2.5小时内逐滴加入到反应混合物中，同时反应温度保持在0-4℃。然后用两份5毫升二氯甲烷冲洗滴液漏斗。将最终的浑浊的暗桔红色反应混合物慢慢升温至室温并搅拌。16.5小时之后，在30秒以内的时间内将600毫升的1N HCl加入到混浊的亮黄色溶液中，再将两相混合物转移至一个分液漏斗中。用三份100毫升1∶1二氯甲烷∶1N HCl溶液冲洗反应烧瓶，分离出有机相后，依次用500毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到122克(98％的粗产品)的浅黄色固体。粗产品在450毫升甲苯中重结晶，得到粉末状浅黄色113克(91％产率)的N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)。
1H NMR谱(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)4.11(tt，J＝6.0，3.0Hz，2H)，5.21(dq，J＝10.5，3.0Hz，1H)5.28(dq，J＝16.5，3.0Hz，1H)，5.87-6.00(m，1H)，6.62(br s，1H)，7.64(appar.t，J＝9.0Hz，1H)，8.18(appar.dt，J＝9.0Hz，1.5Hz)，8.35(ddd，J＝6.0，LRMSm/z205(M-)步骤2’一个50毫升的单颈圆底烧瓶装备有一个磁力搅拌棒和一个带有氩气入口接头的回流冷凝管，该烧瓶被抽空再用氩气吹扫共三次，然后在反应过程中保持氩气气氛。在烧瓶中加入5.15克(0.025摩尔)N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)和12.2毫升(0.167摩尔)亚硫酰氯，然后将这个清澈的浅黄色的反应混合物加热回流50分钟。在回流下搅拌2.25小时后，移去油浴，在45分钟内将这个清澈的黄色的反应混合物冷却至室温。移去磁力搅拌棒，用总量为大约10毫升的甲苯沿着冷凝管冲洗。减压浓缩黄色溶液得到深黄色液体氯化亚胺M。连续用5份6毫升的甲苯处理氯化亚胺M，每次都减压移去甲苯。
产品无需纯化即可用于下一个步骤。
步骤3’将装有氯化亚胺M的50毫升的单颈圆底烧瓶用氩气吹扫，烧瓶装备有一个磁力搅拌棒和一个为平衡压力的30毫升的带有氩气入口接头的滴液漏斗。向烧瓶中加入6毫升甲苯，然后用冰水浴冷却。然后在1.25小时的时间内通过滴液漏斗逐滴加入3.45克(0.025摩尔)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)在9毫升异丙醇中的溶液。然后用两份5毫升的异丙醇洗涤滴液漏斗，撤去冰浴后，清澈的桔黄色的反应混合物在室温下搅拌19个小时，这时在甲苯-异丙醇中的N-烯丙基脒O无需纯化就可用于下一个步骤。对这个中间体N-烯丙基脒O的制备，分离和鉴定可在实施例5中找到。
步骤4’一个100毫升的三颈圆底烧瓶装备有一个磁力搅拌棒、一个带有氩气入口接头的回流冷凝管和两个玻璃塞，该烧瓶被抽空再用氩气吹扫共三次，然后在反应过程中保持氩气气氛。向烧瓶中加入前面反应制得的溶于甲苯-异丙醇的N-烯丙基脒O以及用来帮助转移的总量为10毫升的甲醇。然后向烧瓶中加入3.63克(0.052摩尔)的盐酸羟胺，再将微混浊的浅橙色反应混合物在45分钟之内加热到40℃，随后加入一份1.95克(0.024摩尔)的乙酸钠。最终的黄色非均相的反应混合物在40-48℃下搅拌20.5小时。然后用吸气器减压部分浓缩该反应混合物，随后在黄色的粘稠的浆状物中在1分钟内多批加入总量为25毫升的大约50℃的水。在40-44℃下搅拌大约1.5小时后撤去油浴，在55分钟内将两相的黄色溶液冷却至室温。黄绿色两相溶液用25毫升乙酸乙酯稀释后在三份10毫升的1∶1的乙酸乙酯∶水的溶液的帮助下转移至分液漏斗中，分离黄绿色有机相，依次用25毫升水、25毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，之后用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。所得黄绿色玻璃状物连续用5份50毫升的二氯甲烷处理，每次都减压除去二氯甲烷。高真空下进一步浓缩得到7.3克(基于起始胺为96％的粗产率)的黄绿色玻璃状物氨基肟P，LC分析的纯度为86％。粗产率乘LC纯度得到最终产率为83％。质子核磁共振谱和质谱与该产品一致。
1H NMR波谱(DMSO，300MHz)，δ(ppm)1.12(s，9H)，5.45(s，1H)，7.56(appar.t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(appar.d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(appar.t，J＝3.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.13(appar.d，J＝6.0Hz，1H)，10.60(s，1H)，11.70(br s，1H).LRMS m/z 302(M-).
实施例2步骤1’将三升的三颈圆底烧瓶用氮气吹扫，烧瓶装备有一个机械搅拌装置、一个氮气入口接头和一个带玻璃物塞的500毫升的为平衡压力的滴液漏斗。在烧瓶中加入33.9克(0.593摩尔)烯丙基胺(K)、50毫升乙酸乙酯和60.0克(0.593摩尔)三乙胺，然后用冰水浴冷却。向滴液漏斗中加入100.0克(0.539摩尔)3-硝基苯甲酰氯(J)和230毫升乙酸乙酯，然后在一个小时内将该溶液逐滴加到反应混合物中，同时反应混合物保持在0℃。将反应混合物在0℃搅拌3小时后过滤。滤液转移至分液漏斗，依次用150毫升的10％(体积比)盐酸水溶液、100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压将溶剂体积减少至原来的1/3。澄清的溶液在0℃下过夜。过滤收集得到黄色固体，在真空干燥箱中于50℃干燥6小时得到89.4克(80％产率)的黄色固体N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)。
步骤2’将1升的单颈圆底烧瓶用氮气吹扫，烧瓶装备有一个磁力搅拌棒和一个带有氮气入口接头的回流冷凝管。向烧瓶中加入85.0克(0.412摩尔)N-烯丙基3-硝基苯甲酰胺(L)、383.5克(3.22摩尔)亚硫酰氯和三滴DMF，反应在回流下搅拌2.5小时。减压移去过量的亚硫酰氯。最终的氯化亚胺M(黄色油状物)连续用三份75毫升的甲苯处理，每次都减压移去甲苯。氯化亚胺M溶解在50毫升甲苯中无需纯化即可用于下一个步骤。
步骤3’将三升的三颈圆底烧瓶用氮气吹扫，烧瓶装备有一个机械搅拌装置、一个氮气入口接头和一个带玻璃物塞的250毫升的为平衡压力的滴液漏斗。向烧瓶中加入氯化亚胺M的50毫升甲苯溶液，并将烧瓶置于冰水浴中。另外，在一个1升的单颈圆底烧瓶中装入61.94克(0.445摩尔)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)和150毫升甲苯。减压移去甲苯。最终的红色油状物溶解在110毫升异丙醇中并转入滴液漏斗中。通过滴液漏斗在1.25小时内向0℃的氯化亚胺M的甲苯溶液中逐滴加入3-叔丁基5-氨基吡唑(N)的110毫升异丙醇溶液，同时保持反应温度在0-10℃。反应混合物在0℃下搅拌2小时，这段时间结束后，形成了橙色的沉淀。
步骤4’将三升的三颈圆底用氮气吹扫，向烧瓶中加入N-烯丙基脒O的甲苯-异丙醇溶液，该烧瓶烧瓶装备有一个机械搅拌装置、一个玻璃物塞和一个带氮气入口接头的回流冷凝管。向烧瓶中加入280毫升甲醇和57.26克(0.824摩尔)盐酸羟胺，并将烧瓶置于油浴中。加热反应混合物直到45℃，加入一份40.56克(0.494摩尔)乙酸钠。在45℃搅拌下反应14小时。然后将反应混合物冷至室温，加入300毫升的10％的HCl/水溶液。两相溶液转入分液漏斗，回收有机层，水层用两份150毫升的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥后减压下浓缩。最终的深黄色油状物连续用三份150毫升二氯甲烷处理，每次都减压移去溶剂。进一步在高真空中浓缩得到102克(基于起始胺为80％的粗产率)的黄色固体偕胺肟P，LC分析的纯度为89％。将粗产率乘LC纯度得到最终产率73％。质子核磁共振谱和质谱与实施例1中产品的数据一致。
实施例3(与US6 020 498的叙述相比较)将250毫升的单颈圆底烧瓶用氮气吹扫，烧瓶装备有一个磁力搅拌棒和一个带氮气入口接头的回流冷凝管。向烧瓶中加入9.0克(0.043摩尔)N-丙基-3-硝基苯甲酰胺、40.0克(0.336摩尔)亚硫酰氯和几滴DMF。反应混合物在回流下搅拌2小时。然后减压移去过量的亚硫酰氯。最终的黄色油状物连续用两份10毫升的甲苯处理，每次都减压移去甲苯。黄色油状物溶解在15毫升甲苯中无需纯化即可使用。将回流冷凝管用60毫升用来平衡压力的滴液漏斗代替，并将烧瓶置于冰水浴中。向滴液漏斗中加入6.47克(0.046摩尔)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)的35毫升异丙醇溶液。在0.5小时内通过滴液漏斗向0℃的氯化亚胺的甲苯溶液中逐滴加入该溶液。反应混合物在0℃搅拌5小时，然后在4小时内温热至20℃。于20℃再搅拌三天后，大约2/3的溶剂减压被移去，得到橙色浆状物。
将装有橙色浆状物的250毫升单颈圆底烧瓶用氮气吹扫，该烧瓶装备有一个磁力搅拌棒和带有氮气入口接头的回流冷凝管。向烧瓶内加入20毫升甲醇和6.72克(0.097摩尔)盐酸羟胺，并且将烧瓶置于油浴中。加热反应混合物直到45℃，加入一份5.75克(0.070摩尔)乙酸钠。于45℃搅拌反应4天。最终TLC和LC分析表明是由三个主要产品组成的混合物。与偕胺肟P的真正样品作对比，LC分析显示产品P的产率为38％。
实施例4如实施例3中描述的工艺，其中R＝甲基，LC分析表明得到的偕胺肟P的产率为46％。
表1
表1中的数据表明按照现有技术US 6 020 498所述的实施例3中，制备的肟中间体，目的产品只有38-46％的产率。在反应中也产生几个其他的产品表示存在竞争的、非预期的副反应。相反的，用实施例1和2中描述的方式制备肟，其中用N-烯丙基(也就是烯丙基酸性)代替烷基，导致产率明显提高(分别为83％和73％)。没观察到主要的副反应。相对于现有技术，4-硝基肟的制备得到了类似的产率。
实施例5单独的中间体N-烯丙基，N’-(3-叔丁基-5-吡唑基)-4-硝基苯甲脒(O)的合成一个装备有一个磁力搅拌棒和一个带有氩气入口接头的回流冷凝管的100毫升单颈圆底烧瓶，被抽空再用氩气吹扫共三次，然后在反应过程中保持氩气气氛。向烧瓶中加入按照前面在实施例1中描述的方式制备得到的N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)5.15克(0.025摩尔)以及12.2毫升(0.167摩尔)亚硫酰氯在25分钟内，然后将清澈的淡黄色反应混合物加热回流50分钟。两小时后移去油浴，将清澈的黄色反应混合物冷却至室温。用三份1.5毫升甲苯冲洗冷凝管，将带有磁力搅拌棒的黄色溶液减压浓缩以得到深黄色液体氯化亚胺M。连续用五份6毫升甲苯处理氯化亚胺，每次都在减压下除去甲苯。所得产品无需纯化就可用于下一个步骤。
将装有氯化亚胺M的100毫升单颈圆底烧瓶用氩气吹扫，该烧瓶烧瓶装备有一个磁力搅拌棒和一个带有氩气入口接头的30毫升的用来平衡压力的滴液漏斗。向该烧瓶中加入6毫升甲苯，然后将其置于冰水浴中冷却。然后在1小时内通过滴液漏斗向烧瓶中逐滴加入3.45克(0.025摩尔)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)的9毫升异丙醇溶液。再用两份5毫升异丙醇冲洗滴液漏斗。撤去冰水浴后，清澈的橙黄色反应混合物在室温下搅拌大约5天。然后将清澈的橙黄色反应混合物转移至含有100毫升乙酸乙酯和100毫升半饱和的碳酸氢钠溶液的分离器中。烧瓶用三份10毫升1∶1的甲苯∶异丙醇冲洗。分离黄色有机相后，依次用100毫升水、100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。最终的橙色油状物连续用三份100毫升二氯甲烷处理，每次都减压除去溶剂。进一步在高真空下浓缩得到8.0克(基于起始胺粗产率为98％)的亮黄色固体N-烯丙基脒O，LC分析的纯度为88％。将粗产率乘LC纯度得到最终产率为86％。质子核磁共振谱和质谱与N-烯丙基，N’-(3-叔丁基-吡唑基)-4-硝基苯甲脒(O)。
1H NMR波谱(CDCl3，300 MHz)，δ(ppm)1.32(s，9H)，3.81(brs，2H)，5.15-5.31(m，2H)，5.77-5.90(m，1H)，6.02(s，1H)，7.57(appar.t，J＝7.5Hz，1H)，7.89(appar.d，J＝9.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.43(appar.t，J＝3.0Hz，1H)，9.37(br s，1H).LRMS m/z 326(M-).
本发明的实施方案包括一些方法，其中反应在对反应条件是隋性的溶剂存在下进行，比如这样的溶剂选自C1-C8烷脂肪醇(例如异丙醇)、芳香烃、脂肪烃、醚和酯；硝基在烯丙基连接的对位；该方法是这样实施的通过将相应的烯丙基氨基硝基苯化合物与氯化剂反应制备N-烯丙基亚氨基硝基苯化合物，进一步包括通过将相应的带有一个离去基团的硝基苯甲酰化合物和一个烯丙基胺反应来制备相应的烯丙基氨基硝基苯化合物；并且该方法包括后续的形成肟再关上α-氨基脒环等步骤。
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权利要求
1.一种将N-烯丙基亚氨基硝基苯化合物与二氨基双亲核体反应形成α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物的方法。
2.权利要求1所述的方法，其中的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂包含脂肪醇。
3.权利要求1所述的方法，其中的反应在-10到+30℃之间的温度范围内进行。
4.权利要求1所述的方法，其中的反应是在二氨基双亲核体相对于N-烯丙基亚氨基硝基苯化合物而言是化学计量的或过量的条件下进行的。
5.权利要求1所述的方法，其中的反应可用式3代表 其中X和Z独自选自卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基和杂环烷基，并且n是0-4；R1，R2，R3独自选自氢、卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、饱和或不饱和环烃基、杂环基、芳基、烯烃基、炔烃基或甲硅烷基，条件是R1，R2，R3也能包含在一个环系中；并且R4和R5独自选自氢、卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、饱和或不饱和环烃基、杂环基、芳香烃基、芳基、烯烃基、炔烃基、甲硅烷基，条件是R4和R5也能包含在一个环系中。
6.权利要求5所述的方法，其中的R4和R5结合起来形成一个吡唑环。
7.权利要求5所述的方法，其中的Z是氯。
8.权利要求5所述的方法，其中的硝基在烯丙基相连接的间位。
9.α-氨基-N-烯丙基眯基硝基苯化合物。
10.α-氨基-N-烯丙基眯基-间-硝基苯化合物。
11.α-氨基-N-烯丙基脒基-对-硝基苯化合物。
12.一种有如下式结构的硝基苯化合物， 其中X选自卤素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基和杂环烷基，并且n是04；R1，R2，R3独自选自氢、卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、饱和或不饱和环烃基、杂环基、芳基、烯烃基、炔烃基或甲硅烷基，条件是R1，R2，R3也能包含在一个环系中；并且，R4和R5独自选自氢、卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、饱和或不饱和环烃基、杂环基、芳香烃、芳基、烯烃基、炔烃基、甲硅烷基，条件是R4和R5也能包含在一个环系中。
全文摘要
本发明公开了一种包含使N－烯丙基亚氨基硝基苯化合物与二氨基双亲核体反应形成α－氨基－N－烯丙基脒基硝基苯化合物的方法和化合物本身。
文档编号C07D231/38GK1495173SQ0315862
公开日2004年5月12日 申请日期2003年9月18日 优先权日2002年9月18日
发明者R·J·尼格尔, W·B·弗雷兰德, R J 尼格尔, 弗雷兰德 申请人:伊斯曼柯达公司