专利名称：制备2－氨基茚满衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物的制备。
5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐具有式(VIII)， 并且已经在合成用于哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等适应症的β2-肾上腺素受体激动剂中用作重要中间体。以往用于制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的方法涉及格氏试剂的使用、在Friedel-Craft环化过程中区域选择性差、亚硝酸异戊酯的使用以及收率差。
EP 1018514 A1描述了用作NF-KB抑制剂的茚满衍生物。EP 1018514A1的茚满衍生物使用亚硝酸异戊酯制备。WO 00/75114描述了用作β2-肾上腺素受体激动剂的茚满衍生物。
本发明提供了制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的方法，其包括(i)在有机溶剂存在下，用酰基保护2-氨基茚满的氨基，以形成式(I)化合物， (ii)在路易斯酸存在下，使式(I)化合物与乙酰卤反应，以形成式(II)化合物， (iii)在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式(II)化合物以形成式(III)化合物，
(iv)在路易斯酸存在下，使式(III)化合物与乙酰卤反应，以形成式(IV)化合物， (v)在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式(IV)化合物，以形成式(V)化合物， (vi)在碱存在下，将式(V)化合物水解以形成式(VI)的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺， 其中R选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基和卤代烷基。
由于不存在格氏试剂和亚硝酸异戊酯，本发明的方法不污染环境且安全。另外，在步骤(ii)和(iv)中乙酰卤既可用作反应物又可用作溶剂。该方法还具有高度的区域选择性且游离形式或盐形式的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的收率高。
在此所用的“烷基”意指直链或支链的烷基，其可以是例如C1-C10烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链-或支链-戊基、直链-或支链-己基、直链-或支链-庚基、直链-或支链-壬基或直链-或支链-癸基。优选地，烷基为C1-C4烷基。
“芳基”意指C6-C14芳基，优选C6-C10芳基，并且可以例如被至少一个选自巯基、二烷基氨基、硝基、烷氧基、卤素、酮基、氰基或其组合的基团取代。优选地，芳基为苯基。
“烷氧基”意指直链或支链的烷氧基，并且可以是例如C1-C10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或直链-或直链-戊氧基、-己氧基、-庚氧基、-辛氧基、-壬氧基或-癸氧基。优选地，烷氧基为C1-C4烷氧基。
“链烯基”意指直链或支链-链烯基，其可以是例如C2-C10链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基，或直链-或支链-戊烯基、-己烯基、-庚烯基、-辛烯基、-壬烯基或-癸烯基。优选地，链烯基为C2-C4链烯基。
“环烷基”意指具有3至8个环碳原子的C3-C10环烷基，其可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一个均可以被一个、两个或多个C1-C4烷基、特别是甲基取代。优选地，环烷基为C3-C6环烷基。
“苯并环烷基”意指环烷基、例如上文提及的C3-C10环烷基之一在两个相邻碳原子与苯环连接。优选地，苯并环烷基为苯并-C5-C6环烷基，特别是苯并环己基(四氢萘基)。
“环烷基烷基”意指C3-C10环烷基C1-C10烷基，其中C3-C10环烷基具有3至8个环碳原子，环烷基烷基可以是例如被上文提及的C3-C10环烷基之一取代的上文提及的C1-C10烷基之一、特别是C1-C4烷基之一。优选的环烷基烷基是C3-C6环烷基C1-C4烷基。
“芳烷基”意指直链或支链-C6-C10芳基C1-C10烷基，可以是例如被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的上文提及的C1-C10烷基之一、特别是C1-C4烷基之一。优选地，芳烷基为苯基C1-C4烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
“杂环基”意指具有不超过20个碳原子和一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的杂原子的单价杂环基，所述基团任选地具有连接于环碳或氮原子上的烷基、烷基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基，并通过环碳原子与分子的其余部分相连，且可以是例如具有一个氮、氧或硫原子的基团、优选单环基团，如吡咯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基或噻唑基，或是具有两个选自氮、氧和硫的杂原子的基团、优选单环基团，如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吗啉基或硫代吗啉基。优选地，杂环基为在环上具有5或6个环原子和一个或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的单环基团，且任选地在环氮原子上被C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基C1-C4烷基取代。
“杂芳烷基”意指被一个或多个杂环基取代的直链或支链芳烷基、例如上文提及的C6-C10芳基C1-C10烷基之一。
“卤代烷基”意指被一个或多个、例如一个、两个或三个卤素原子、优选氟或氯原子取代的直链或支链烷基、例如C1-C10烷基，如上文提及的C1-C10烷基之一。优选地，卤代烷基为被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4烷基。
优选地，在步骤(i)中，使2-氨基茚满与三氟乙酸乙酯反应，以形成N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
步骤(i)中的有机溶剂优选选自乙酸酯、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和二甲基甲酰胺。也可以使用各有机溶剂的组合。更优选地，步骤(i)中的有机溶剂为乙酸酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。最优选地，步骤(i)中的有机溶剂为乙酸异丙酯。
步骤(i)中的温度优选为约-10℃至约100℃。更优选地，步骤(i)中的温度为约0℃至约35℃。
式(I)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。
优选地，在步骤(ii)中，在路易斯酸存在下使N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺与乙酰卤反应，以形成具有式(X)的N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，
乙酰卤优选选自乙酰氯、乙酰氟、乙酰溴和乙酰碘。也可以使用各乙酰卤的组合。更优选地，乙酰卤为乙酰氯。在步骤(ii)中将乙酰卤既作为反应物又作为溶剂使用也在本发明的范围内。
除了乙酰卤之外，用于步骤(ii)的适宜溶剂还包括在Friedel-Crafts反应中所用的溶剂。优选的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯苯和离子性液体如卤化二烷基咪唑鎓。也可以使用各溶剂的组合。
路易斯酸优选选自BF3、AlCl3、TiCl4、SnCl4、BCl3、(C2H5)2AlCl和C2H5AlCl2。也可以使用各路易斯酸的组合。更优选地，路易斯酸为氯化铝。
步骤(ii)中的温度优选为约-10℃至约30℃。更优选地，步骤(ii)中的温度为约-5℃至约25℃。
式(II)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。
优选地，在步骤(iii)中，用氢气处理N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，以形成具有式(XI)的N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺， 步骤(iii)中的催化剂优选选自披钯碳(Pd-C)；阮内镍；Wilkinson催化剂RhCl(PPh3)3；手性二铑鎓(II)化合物[Rh(配体)2]2、四氟硼酸双(1，5-环辛二烯)铑和四氟硼酸双(降冰片二烯)铑[Rh(二烯)2]BF4；乙酸钯Pd(OOCCH3)2；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3；二氯双(三苯基膦)钯(II)PdCl2(PPh3)2；[双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)Cp2Fe(PPh2)2PdCl2。也可以使用各催化剂的组合。更优选地，催化剂为披钯碳。
步骤(iii)中的有机溶剂优选选自乙酸酯、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺和醇。也可以使用各有机溶剂的组合。更优选地，步骤(iii)中的有机溶剂为乙酸酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯，或醇如甲醇或乙醇。最优选地，步骤(iii)中的有机溶剂为乙酸异丙酯或乙醇。
步骤(iii)中的温度优选为约10℃至约60℃。更优选地，步骤(iii)中的温度为约20℃至约30℃。
式(III)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。
优选地，在步骤(iv)中，使N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺与乙酰卤反应，以形成具有式(XII)的N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺， 乙酰卤优选选自乙酰氯、乙酰氟、乙酰溴和乙酰碘。也可以使用各乙酰卤的组合。更优选地，乙酰卤为乙酰氯。在步骤(iv)中将乙酰卤既作为反应物又作为溶剂使用也在本发明的范围内。
除了乙酰卤之外，用于步骤(iv)的适宜溶剂还包括在Friedel-Crafts反应中所用的溶剂。优选的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯苯和离子性液体如卤化二烷基咪唑鎓。也可以使用各溶剂的组合。
路易斯酸优选选自BF3、AlCl3、TiCl4、SnCl4、AgCl4、BCl3、(C2H5)2AlCl和C2H5AlCl2。也可以使用各路易斯酸的组合。更优选地，路易斯酸为氯化铝。
步骤(iv)中的温度优选为约-10℃至约30℃。更优选地，步骤(iv)中的温度为约-5℃至约25℃。
式(IV)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。
优选地，在步骤(v)中，用氢气处理N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，以形成具有式(XIII)的N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，
步骤(v)中的有机溶剂优选选自乙酸酯、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺和醇。也可以使用各有机溶剂的组合。更优选地，步骤(v)中的有机溶剂为乙酸酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯，或醇如甲醇或乙醇。最优选地，步骤(v)中的有机溶剂为乙酸异丙酯或乙醇。
步骤(v)中的催化剂优选选自披钯碳(Pd-C)；阮内镍；Wilkinson催化剂RhCl(PPh3)3；手性二铑鎓(II)化合物[Rh(配体)2]2，四氟硼酸双(1，5-环辛二烯)铑和四氟硼酸双(降冰片二烯)铑[Rh(二烯)2]BF4；乙酸钯Pd(OOCCH3)2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3、二氯双(三苯基膦)钯(II)PdCl2(PPh3)2和[双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)Cp2Fe(PPh2)2PdCl2。也可以使用各催化剂的组合。更优选地，催化剂为披钯碳。
步骤(v)中的温度优选为约10℃至约100℃。更优选地，步骤(v)中的温度为约20℃至约60℃。
式(V)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。
优选地，在步骤(vi)中，将N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺水解，以形成具有式(VI)的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺， 碱优选选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。也可以使用各碱的组合。优选的碱为氢氧化钠。
步骤(vi)中的温度优选为约10℃至约100℃。更优选地，步骤(vi)中的温度为约70℃至约90℃。
用于步骤(vi)的适宜溶剂包括不被步骤(vi)中所用的碱水解的溶剂。优选的溶剂为水、四氢呋喃、1，4-二噁烷和醇。醇优选为C1-C6醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇。也可以使用各溶剂的组合。
式(VI)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。
任选地，在步骤(vii)中，用酸处理式(VI)化合物，以形成具有式(VII)的酸加成盐， 其中A-为阴离子。所述的阴离子与步骤(vii)中所用的酸相对应。优选的阴离子为Cl-。
优选地，在步骤(vii)中，用盐酸处理5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺，以形成具有式(VIII)的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐， 基本上步骤(vii)中的任何酸均可用于形成盐，如无机酸、有机羧酸和有机磺酸。优选的酸包括盐酸、氢溴酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、磺酸、甲磺酸、马来酸、溴酸和硫酸。更优选地，所述的酸为盐酸。
步骤(vii)中的温度优选为约10℃至约40℃。更优选地，步骤(vii)中的温度为约20℃至约30℃。
用于步骤(vii)的适宜溶剂包括可溶解或可混溶所述的酸和5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的溶剂。优选的溶剂包括乙酸酯、水、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺和醇。优选的乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯。优选的醇为C1-C6醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇。也可以使用各溶剂的组合。
在步骤(vii)的制备之后，通过本领域已知的多种技术中的任何一种如过滤或离心均可以从反应混合物中回收5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐。纯化可通过结晶完成。
步骤(i)至(vi)的制备方法本身均是新方法。因此，本发明还提供了在此所述的步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(iv)中任一步骤的制备方法。具体而言，本发明提供了制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(式(VI))的方法，其包括在碱存在下水解式(V)化合物。式(VI)的产物可如上所述以游离形式或盐形式被回收。
步骤(ii)至(v)的产物是新产物。因此，本发明还提供了式XIV的化合物， 其中(a)R1为乙酰基且R2为氢；或(b)R1为乙基且R2为氢；或(c)R1为乙基且R2为乙酰基；或(d)R1和R2各自为乙基。
在本发明的一项实施方案中，制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的方法包括(i′)在乙酸酯中，使2-氨基茚满和三氟乙酸乙酯反应，以形成N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(ii’)在路易斯酸存在下，使N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺和乙酰卤反应，以形成N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(iii’)在乙酸酯中、在催化剂存在下用氢气还原N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的乙酰基，以形成N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(iv’)在路易斯酸存在下，使N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺和乙酰卤反应，以形成N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(v’)在乙酸酯中、在催化剂存在下用氢气还原N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的乙酰基，以形成N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；和
(vi’)在碱存在下，将N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺水解，以形成5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺。
以下的非限制性实施例进一步阐述了本发明。
实施例1根据本发明方法的步骤(i)制备N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
在20-25℃，将2-氨基茚满(104g，0.781mol)和乙酸异丙酯(200mL)装入配有机械搅拌器、数字温度计、冷却浴和氮气出入口的1升的3颈圆底烧瓶中。将溶液冷却至0-5℃。在40分钟内加入三氟乙酸乙酯(133g，0.936mol)，同时(在0-5℃浴中)将内部温度保持在0-10℃。将粘稠浆液在0-10℃搅拌2小时。在30分钟内将反应混合物升温至20-25℃并加入庚烷(60mL)。将浆液搅拌30分钟，并在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体。用0.003％(w/v)Stadis-450(4.5mg，批号200 Dolder)/庚烷(3×50mL)洗涤滤饼，直至滤液无色。将固体于60-65℃真空(10-30torr)下吹氮气干燥，获得149.2g(收率83.4％)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，为米白色固体。
实施例2根据本发明方法的步骤(ii)，用卤化溶剂二氯甲烷制备N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
在20-25℃，将氯化铝(102g，0.765mol)和280mL二氯甲烷装入配有机械搅拌器、数字温度计、冷却浴和氮气出入口的1升4颈圆底烧瓶(反应器经二氯甲烷洗涤)中。将浆液冷却至0-5℃。在20分钟内加入乙酰氯(72.0g，0.917mol)，同时将温度保持在0-5℃。将白色悬液在0-5℃搅拌15分钟。在25分钟内以5分钟间隔逐份加入5×14.0g(共计0.305mol)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，同时将温度保持在0-7℃。加入二氯甲烷(20mL)以洗下任何粘着在烧瓶壁上的固体。将得到的褐色溶液在0-5℃搅拌1小时，然后加至配有机械搅拌器、数字温度计和冷却浴的2升3颈圆底烧瓶中的1N HCl(500mL，预先冷却至0-5℃)中，同时将温度保持在0-25℃。用二氯甲烷(40mL)洗涤1升圆底烧瓶和移液管并加入物料中。获得双相溶液。搅拌反应混合物并升温至20-25℃。分离各层并用100mL水洗涤。
将有机层转入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口、回流冷凝器和加热套的2升4颈圆底烧瓶中。搅拌溶液并升温至40±3℃，以达到轻微回流。在50分钟内缓慢加入1200mL庚烷，同时将温度保持在40-45℃以保持轻微回流。将得到的浆液在55-58℃再搅拌30分钟。在30分钟内通过有效搅拌将悬液冷却至20-25℃。将悬液在20-25℃再搅拌2小时。通过在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体，并用二氯甲烷/庚烷(2×100mL，20∶80v/v)溶液洗涤。将固体于60-65℃真空(10-30torr)下吹氮气干燥，获得73.4g(0.271mol)N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(m.p.112-114℃，收率88.7％)。
备选地，用甲苯代替庚烷进行结晶。
实施例3根据本发明方法的步骤(ii)，在作为溶剂的乙酰氯中制备N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
将乙酰氯(205.5g，2.62mol)装入配有机械搅拌器、数字温度计、冷却浴和氮气出入口的1升3颈圆底烧瓶中并冷却至0-5℃。在0-5℃逐份加入氯化铝(4×36.4g[145.5g，1.09mole])，同时将内部温度保持在15℃以下。将浆液冷却至0-5℃并搅拌15分钟。在40分钟内以10分钟间隔逐份加入N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5×20g，0.436mol)，同时将温度保持在0-10℃。将得到的褐色溶液在0-5℃搅拌1小时。向溶液中加入400mL庚烷，同时将温度保持在0-5℃。将得到的双相混合物加至处于配有机械搅拌器、数字温度计和冷却浴的5升3颈圆底烧瓶中的0℃至5℃的1N HCl(650mL)和乙酸异丙酯(125mL)的混合物中，同时将内部温度在20分钟内保持在0-25℃。用乙酰氯(20mL)、然后用庚烷(110mL)冲洗5升圆底烧瓶并加入物料中。在30分钟内将反应混合物升温至22-24℃，然后加热至40-45℃，并在40-45℃搅拌1小时。将浆液冷却至21-25℃并搅拌1小时。用布氏漏斗在聚丙烯滤纸上抽滤收集固体。用庚烷(2×200mL)、然后用1N HCl(350mL)和去离子水(2×200mL)洗涤滤饼。将固体于60-65℃真空(10-30torr)下吹氮气干燥，获得106.1g(收率90％)N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(m.p.113-115℃)。
实施例4根据本发明方法的步骤(iii)制备N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
在1升Buchi反应器中装入N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100g，368.7mmol)、10g 10％Pd-C(50％水润湿)和乙酸乙酯(350mL)以获得悬液。将反应器密封并用N2加压至40psig(2,073torr)。放空N2并将该过程再重复两次。将反应器再次用N2重新加压至40psig(2,073torr)并开始以300rpm搅拌。将反应混合物加热至25℃并保持10分钟以使温度稳定。停止搅拌并放空N2。将反应器用H2加压至40psig(2,073torr)，然后将H2放空。将该过程再重复两次并用H2将反应器重新加压至40psig(2,073torr)。放置内嵌式压力调节器以保持反应器内40psig(2,073torr)的H2压力并打开氢气供给阀。以450rpm开始搅拌。将多相反应混合物在23-25℃和450rpm下搅拌4小时。关闭氢气供给阀并放空H2。用N2吹扫反应器三次并将反应混合物转移入1升过滤瓶中。将反应混合物在布氏漏斗中的15g硅藻土垫(463CDH，得自PPO)上抽滤并保留滤液。用210mL乙酸乙酯冲洗反应器容器，滤液经硅藻土垫过滤。用210mL乙酸乙酯洗涤滤饼。
合并滤液并转入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热套的2升4颈圆底烧瓶中。于35-40℃真空(150-200mbar，113-150torr)浓缩合并的滤液，收集约670mL溶剂，以获得约100mL悬液。加入870mL庚烷并将溶液于35-40℃真空(100-150mbar，75-113torr)浓缩，收集约270mL溶剂，以获得约700mL浆液。加入庚烷(270mL)并将悬液于35-40℃真空(100-150mbar，75-113torr)浓缩，收集约270mL溶剂，以获得约700mL浆液。加入庚烷(270mL)，获得约1000mL悬液。将悬液在35-40℃搅拌30分钟。在30分钟内通过有效搅拌将悬液冷却至20-25℃。在该温度下继续搅拌2小时。通过在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体，并用含0.003％(w/v)Stadis-450的庚烷(100mL)洗涤，所述庚烷分为两等份，每份50mL。将固体于60-65℃真空(13-40mbar，10-30torr)下吹氮气干燥，获得87g(收率91％)N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(m.p.112-114℃)。
备选地，用乙醇代替乙酸乙酯作为实施例4中的反应溶剂，并用水代替庚烷进行结晶。
实施例5根据本发明方法的步骤(iv)，在作为溶剂的乙酰氯中制备N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
将乙酰氯(37.68g，480mmol)装入配有机械搅拌器、数字温度计、冷却浴和氮气出入口的250mL 4颈圆底烧瓶中并冷却至0±5℃。在0±5℃下以4×3.33g逐份加入氯化铝(13.33g，100mmol)，同时将温度保持在15℃以下。将得到的溶液冷却至0±5℃并搅拌5分钟。在40分钟内以10分钟间隔逐份加入5×2.06g N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10.29g，40mmol)，同时将温度保持在0-10℃。将褐色溶液在0±5℃再搅拌30分钟。将溶液加至配有机械搅拌器、数字温度计和冷却浴的500mL 3颈圆底烧瓶中的预先冷却(0-5℃)的1N HCl(120mL)和乙酸异丙酯(13mL)的混合物中，同时将温度在20分钟内保持在0-25℃。用3mL乙酰氯、然后用13mL庚烷洗涤250mL圆底烧瓶并加入物料中。在30分钟内将得到的浆液升温至40-45℃，然后再搅拌1小时。加入庚烷(39mL)并将浆液在40-45℃再搅拌15分钟。将浆液冷却至20-25℃并搅拌1小时。用布氏漏斗经聚丙烯滤纸抽滤收集固体。用2×10mL庚烷/乙酸异丙酯(80∶20v/v)、然后用1N HCl(36mL)和去离子水(2×25mL)洗涤滤饼。将固体于60-65℃真空(13-40mbar，10-30torr)下吹氮气干燥，获得11.3g(收率94％)N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(m.p.124-127℃)。
实施例6根据本发明方法的步骤(iv)，用卤化溶剂二氯甲烷制备N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
将氯化铝(194.4g，1457.7mmol)和二氯甲烷(525mL)装入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热冷却浴的2升4颈圆底烧瓶中。搅拌混合物以得到悬液，并在15分钟内冷却至0±5℃。在30分钟内加入乙酰氯(137.3g，1749.2mmol)，同时保持0±5℃。获得悬液，将其在该温度下再搅拌15分钟。加入N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5×30.0g，583.1mmol)，同时保持0±5℃。当加入约一半乙酰胺时获得溶液。加入二氯甲烷(75mL)以洗下任何粘着在烧瓶壁上的固体。将溶液在0-5℃再搅拌1小时。
将1N HCl(1000mL)装入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热冷却浴的3升4颈圆底烧瓶中并冷却至0-5℃。在45分钟内将反应混合物加入(保持0-5℃)该盐酸溶液中，同时将温度保持在25℃以下。加入二氯甲烷(2×90mL)以冲洗反应烧瓶和移液管，然后将其与停止反应的混合物合并。获得双相溶液。分离并保留有机层。用二氯甲烷(150mL)萃取水层。分离有机层。合并有机层并用水(500mL)洗涤。
分离有机层并转入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热套的2升4颈圆底烧瓶中。将有机层在大气压下于40±3℃浓缩，收集约700mL溶剂，以获得约340mL溶液。在15分钟内加入庚烷(1125mL)，同时通过有效搅拌将温度保持在40-50℃(轻微回流)。沉淀出固体。将得到的悬液在55±3℃(轻微回流)再搅拌30分钟。在1小时内通过有效搅拌将悬液冷却至20-25℃。将悬液在20-25℃再搅拌2小时。通过在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体并用2×100mL庚烷/二氯甲烷(5∶1，v/v)洗涤。将固体于60-65℃真空(13-40mbar，10-30torr)下吹氮气干燥，获得165.1g(收率94％)N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(m.p.124-127℃)。
备选地，用1∶1乙醇/水混合物代替庚烷进行实施例6中的结晶。
实施例7根据本发明方法的步骤(v)制备N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
将N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺160g(534.6mmol)、10％Pd-C(50％水润湿)(16g)和乙酸乙酯(560mL)装入1升Buchi反应器中以获得悬液。将反应器密封，然后用N2加压至40psig(2,073torr)，之后将N2放空。将该过程再重复两次。将反应器用N2重新加压至40psig(2,073torr)，并开始以650rpm搅拌。将反应混合物加热至25℃并保持10分钟以使温度稳定。停止搅拌并放空N2。将反应器用H2加压至40psig(2,073torr)，然后放空H2。将该过程再重复两次。将反应器用H2重新加压至40psig(2,073torr)，并置入嵌入式压力调节器以保持40psig(2,073torr)的H2。打开氢气供给阀并开始以650rpm搅拌。将多相反应混合物在20-25℃和650rpm下搅拌2小时。在30分钟内将反应混合物加热至45-50℃。将混合物在该温度下再搅拌3小时。搅拌反应混合物并在30分钟内冷却至20-25℃。关闭氢气供给阀并放空H2。将反应器用N2吹扫三次。将反应混合物转移入1升过滤瓶中。在布氏漏斗中的24g硅藻土垫上抽滤反应混合物。保留滤液。用经硅藻土垫过滤的乙酸乙酯(336mL)冲洗反应器。用336mL乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液合并并转入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热套的5升4颈圆底烧瓶中。将滤液于35-40℃真空(150-200mbar，113-150torr)浓缩，收集约1140mL溶剂，以获得约240mL悬液。加入庚烷(1400mL)并将悬液于35-40℃真空(120-180mbar，90-135torr)浓缩，收集约680mL溶剂，以获得约960mL浆液。加入庚烷(1,600mL)以获得约2,560mL悬液。将悬液在45-50℃搅拌3小时。在1小时内通过有效搅拌将悬液冷却至20-25℃，并在该温度下再搅拌2小时。通过在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体并用含Stadis-450(003％w/v)的庚烷(2×250mL)洗涤。将固体于60-65℃真空(13-40mbar，10-30torr)下吹氮气干燥，获得133.5g(收率87.5％)N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
备选地，用乙醇代替乙酸乙酯作为实施例7的反应溶剂，用水代替庚烷进行结晶。
实施例8根据本发明方法的步骤(vi)和步骤(vii)制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺单盐酸盐。
将N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100g，350.5mmol)、200标准乙醇(500mL)和6N NaOH(500mL)装入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热冷却浴的2升4颈圆底烧瓶中。将混合物在氮气流下搅拌以得到溶液，并在30分钟内加热至78±3℃以达到轻微回流。将溶液在该温度下再搅拌1小时。将溶液冷却至30-35℃。在35±5℃真空(60-150mbar，45-113torr)浓缩溶液，收集约520mL溶剂以获得约485mL双相混合物(油层浮于水层上)。将该混合物冷却至20-25℃。加入乙酸异丙酯(500mL)并混合5分钟。分离并保留有机层。用乙酸异丙酯(500mL)萃取水层并分离有机层。合并有机层并用300mL水洗涤。
分离有机层并于35±5℃真空(50-150mbar，38-113torr)浓缩，收集约230mL溶剂以获得约800mL溶液。在40分钟内，将该溶液加至250mL 2N的HCl乙酸异丙酯溶液(通过将18.3g氯化氢气体溶解在250mL乙酸异丙酯中制得)中，同时将温度保持在25±5℃。立即形成固体。将悬液在20-25℃搅拌2小时。通过在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体，并用乙酸异丙酯(2×100mL)洗涤。将固体于60-65℃真空(13-40mbar，10-30torr)下吹氮气干燥，获得78.3g 5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺单盐酸盐粗产物。
将78g 5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺单盐酸盐粗产物和624mL(重量为粗品固体的8倍)200标准乙醇装入配有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气出入口和加热冷却浴的2升4颈圆底烧瓶中。搅拌悬液并加热至78±3℃以达到轻微回流。获得溶液。加入乙酸异丙酯(624mL)，同时将温度保持在78±3℃。形成沉淀。将得到的悬液在该温度下再搅拌1小时。在2小时内通过有效搅拌将悬液冷却至20-25℃。将悬液在20-25℃再搅拌2小时。通过在布氏漏斗中的聚丙烯滤纸上抽滤收集固体，并用乙酸异丙酯/乙醇(70∶30v/v，2×100mL)洗涤。将固体于60-65℃真空(13-40mbar，10-30torr)下吹氮气干燥，获得70.8g(收率89％)5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺单盐酸盐(m.p.＞250℃)。
权利要求
1.制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的方法，其包括(i)在有机溶剂存在下，用酰基保护2-氨基茚满的氨基，以形成式(I)化合物， (ii)在路易斯酸存在下，使式(I)化合物与乙酰卤反应，以形成式(II)化合物， (iii)在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式(II)化合物，以形成式(III)化合物， (iv)在路易斯酸存在下，使式(III)化合物与乙酰卤反应，以形成式(IV)化合物， (v)在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式(IV)化合物，以形成式(V)化合物， (vi)在碱存在下，将式(V)化合物水解，以形成式(VI)的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺， 其中R选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基和卤代烷基。
2.权利要求1的方法，其中式(I)化合物是N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；式(II)化合物是N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；式(III)化合物是N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；式(IV)化合物是N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；且式(V)化合物是N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
3.权利要求1或2的方法，其还包括步骤(vii)用酸处理式(VI)化合物以形成式(VII)化合物， 其中A-为阴离子。
4.权利要求3的方法，其中式(VII)化合物是具有式(VIII)的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，
5.制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的方法，其包括(i)在乙酸酯中，使2-氨基茚满和三氟乙酸乙酯反应，以形成N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(ii)在路易斯酸存在下，使N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺和乙酰卤反应，以形成N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(iii)在乙酸酯中、在催化剂存在下用氢气还原N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的乙酰基，以形成N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(iv)在路易斯酸存在下，使N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺和乙酰卤反应，以形成N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；(v)在乙酸酯中、在催化剂存在下用氢气还原N-(5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的乙酰基，以形成N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；和(vi)在碱存在下，将N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺水解，以形成5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中在步骤(ii)和/或步骤(iv)中乙酰卤是反应物和溶剂。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中乙酰卤独立地选自乙酰氯、乙酰氟、乙酰溴、乙酰碘和其组合。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中路易斯酸独立地选自BF3、AlCl3、TiCl4、SnCl4、BCl3、(C2H5)2AlCl和C2H5AlCl2。
9.权利要求1至4和6至8中任一项的方法，其中有机溶剂为乙酸酯或醇。
10.权利要求5或9的方法，其中乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。
11.权利要求9的方法，其中步骤(iii)和(v)中的有机溶剂为乙醇。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中步骤(iii)和(v)中的还原剂为氢气且催化剂为披钯碳。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中的碱为氢氧化钠。
14.权利要求1至13中任一项的方法，其中步骤(i)中的温度为约-10℃至约100℃；步骤(ii)中的温度为约-10℃至约30℃；步骤(iii)中的温度为约10℃至约60℃；步骤(iv)中的温度为约-10℃至约30℃；步骤(v)中的温度为约10℃至约100℃；且步骤(vi)中的温度为约10℃至约100℃。
15.制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的方法，其包括在碱存在下将权利要求1中所定义的式(V)化合物水解并回收游离形式或其盐形式的产物。
16.式XIV的化合物， 其中(a)R1为乙酰基且R2为氢；或(b)R1为乙基且R2为氢；或(c)R1为乙基且R2为乙酰基；或(d)R1和R2各自为乙基。
全文摘要
本发明涉及由2－氨基茚满制备5，6－二乙基－2，3－二氢－1H－茚－2－胺和其酸加成盐的方法。该方法包括保护2－氨基茚满的氨基、将被保护的化合物中的环乙酰化、将乙酰基还原为乙基以形成单乙基衍生物、将单乙基衍生物乙酰化、将乙酰基还原以形成二乙基衍生物、通过水解将后者去保护并回收游离形式或盐形式的产物。
文档编号C07C233/06GK1639111SQ03805525
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月7日 优先权日2002年3月8日
发明者M·普拉沙德, O·洛泽, B·胡 申请人:诺瓦提斯公司