专利名称：作为5－羟色胺－6配体的1－(氨基烷基)－3－磺酰基氮杂吲哚的制作方法
技术领域：
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理和行为功能中起到一个关键的作用。这些功能通过分布在身体各处的各种5-HT受体进行调节。现在大约已经有十五种不同的人体5-HT受体亚型被克隆，许多在人体中具有确定的作用。一种最新鉴定的5-HT受体亚型是5-HT6受体，其在1993年首次从老鼠组织中克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)随后从人体组织中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。该受体是一种与腺苷酸环化酶阳性偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical ResearchCommunications 1993，193，268-276)。该受体几乎仅仅在老鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域被发现。在老鼠大脑中使用mRNA进行的5-HT6受体的原位杂交研究表明在5-HT投影区域内的主要定位包括纹状体、依伏核、嗅结节以及海马生成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
根据直接作用以及从现有科学研究中得到的指示，人体中5-HT6配体具有许多潜在的治疗用途这些研究包括受体定位、具有已知体内活性的配体的亲和性、以及各种迄今为止进行的动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一个潜在的治疗用途是增强人类疾病例如阿尔茨海默氏症中的认知和记忆。在前脑的重要结构包括尾状的/核壳、海马、依伏核以及皮质中发现高水平的受体，表明受体在记忆和认知中起到一种作用，因为已知这些区域在记忆中起到一种关键作用。(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.BrainResearch，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增强胆碱能传递的能力同样支持潜在的认知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumalof Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，一种已知的5-HT6选择性拮抗剂显著地增加额皮质中的谷氨酸盐和天冬氨酸盐水平，而没有提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。这种已知与记忆和认知有关的神经化学品的选择性提高强烈表明5-HT6配体在认知中起到一种作用。(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.BritishJournal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用一种已知的选择性5-HT6拮抗剂进行记忆和学习的动物研究，发现一定的积极效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配体的一种相关的潜在治疗用途是治疗儿童和成人的注意力缺陷疾病(ADD，也称为注意力缺陷活动过强疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂看起来可以增强黑质纹状体多巴胺途径的活性以及由于ADHD已经与尾状中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗剂可以减弱注意力缺陷疾病。
用已知的治疗效用或一种与已知药物非常强的结构相似性，对各种CNS配体的亲和性的早期研究表明5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中起到一种作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。同样，若干临床抗抑郁药对受体同样具有高亲和性，并且在此部位作为拮抗剂使用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，最新的老鼠体内试验表明5-HT6调节剂可以用于治疗运动障碍包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.British Journal ofPharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131 P and Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
综上所述，上述研究强烈表明5-HT6受体配体化合物可以用于治疗适应症包括与记忆、认知和学习中的一种缺陷有关的疾病例如阿尔茨海默氏病以及注意力缺陷疾病的治疗；人格障碍例如精神分裂症的治疗；行为疾病例如焦虑症、抑郁症和强迫性强迫疾病的治疗；运动或运动原疾病例如帕金森氏病和癫痫症的治疗；与神经变性有关的疾病例如中风和头部创伤的治疗；或者从药瘾包括对滥用尼古丁、酒精以及其它物质引起的成瘾中戒除。
因此，本发明的一个目的是提供一类化合物，其在与5-HT6受体相关的或者受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统疾病的治疗中作为药物使用。
本发明的另一个目的是提供治疗方法和药物组合物，用于治疗与5-HT6受体相关的或者受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统疾病。
本发明的一个特点是该化合物还可以用来进一步研究和阐明5-HT6受体。
本发明的这些和其它目的通过下文的详细说明将变得更明白。
发明概述本发明提供一种式I的1-(氨基烷基)-3-磺酰基氮杂吲哚 其中W是N或CR7；X是N或CR8；Y是N或CR9；Z是N或CR10，条件是W、X、Y和Z中的至少一个并且至多两个必须是N；n是2、3、4或5的整数；
R1是一种任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团，或者是一种任选取代的在桥头上具有一个N原子并且任选含有1、2或3个其它选自N、O或S的杂原子的8-至13-元二环或三环体系；R2是H、卤素，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团；R3和R4每个独立地是H或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团；R5和R6每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或者R5和R6可以与它们相连的原子一起形成一种任选含有一个选自O、NR11或SOm的其它杂原子的任选取代的5-至8-元环；R7、R8、R9和R10独立地是H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOpR16、NR17R18、OR19、COR20，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R11、R12、R13、R16、R19和R20每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R14和R15每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团，或者R14和R15可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR22或S的杂原子的5-至7-元环；R17和R18每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C4烷基基团，或者R17和R18可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR21或SOx的杂原子的5-至7-元环；R21和R22每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；以及m、p和x每个独立地是0或者是1或2的整数；或者是它的一种立体异构体或者是它的一种药物上可接受的盐。
本发明还提供治疗与5-HT6受体相关的或者受其影响的中枢神经系统疾病的方法和药物组合物。
发明的详细说明5-羟色胺-6(5-HT6)受体是被分子克隆确认的最新受体之一。它与许多用于精神病治疗的化合物相结合的能力，以及它在大脑中的感兴趣的分布刺激了对新化合物的重要兴趣，其中这些化合物能够与所述的受体相互作用或者影响所述的受体。人们试图努力理解5-HT6受体在精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等等中的可能作用。为此，认真地寻找那些对5-HT6受体表现出结合亲和性的化合物，在5-HT6受体的研究中作为一种辅助以及在治疗中枢神经系统疾病中作为潜在药物。例如参见Reavill and D.C.Rogers，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma PressLtd。
令人吃惊地是，现已发现式I的1-(氨基烷基)-3-磺酰基氮杂吲哚衍生物表现出5-HT6亲和性。有利地，所述的氮杂吲哚衍生物可以用作有效的药物，用于治疗与5-HT6受体有关的或受其影响中枢神经系统(CNS)疾病。
因此，本发明提供式I的1-(氨基烷基)-3-磺酰基氮杂吲哚衍生物 其中W是N或CR7；X是N或CR8；Y是N或CR9；Z是N或CR10，条件是W、X、Y和Z中的至少一个并且至多两个必须是N；n是2、3、4或5的整数；R1是一种任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团，或者是一种任选取代的在桥头上具有一个N原子并且任选含有1、2或3个其它选自N、O或S的杂原子的8-至13-元二环或三环体系；R2是H、卤素，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团；R3和R4每个独立地是H或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团；R5和R6每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或者R5和R6可以与它们相连的原子一起形成一种任选含有一个选自O、NR11或SOm的其它杂原子的任选取代的5-至8-元环；R7、R8、R9和R10独立地是H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOpR16、NR17R18、OR19、COR20，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R11、R12、R13、R16、R19和R20每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R14和R15每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团，或者R14和R15可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR22或S的杂原子的5-至7-元环；R17和R18每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C4烷基基团，或者R17和R18可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR21或SOx的杂原子的5-至7-元环；R21和R22每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；以及m、p和x每个独立地是0或者是1或2的整数；或者是它的一种立体异构体或者是它的一种药物上可接受的盐。
如同说明书和权利要求中所使用的，术语卤素是指F、Cl、Br或I，术语环杂烷基是指含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选含有一个双键的5-7元环体系。包括在此表示的术语的示范性的环杂烷基环体系是如下的环，其中X1是NR、O或S；以及R是H或者是一种如下文所述的任选取代基
类似地，如说明书和权利要求中使用的那样，术语杂芳基是指含有1、2或3个可以相同或不同的选自N、O或S的杂原子的5至10元芳环体系。这样的杂芳基环体系包括吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等等。术语芳基是指一种碳环芳环体系，例如其具有6-14个碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等等。在此用途的术语卤代烷基是指具有一种具有1至2n+1个可以相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团，在此用途的术语卤代烷氧基是指一种具有1至2n+1个可以相同或不同的卤素原子的OCnH2n+1基团。
示范性的8-至13-元二环或三环体系，其在桥头具有一个N原子并任选含有1、2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，是下列环体系其中W2是NR、O或S；以及R是H或者是一种如下文所述的任选取代基
在本说明书和权利要求中，当术语例如C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基被任选取代时，任选存在的取代基团可以是一个或多个例如2个或3个在药物化合物研制中通常使用的那些，或者修饰这些化合物，以便影响它们的结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益的性质。这些取代基的具体例子包括卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、链烷醇、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基或环杂烷基)或环烷基基团，优选是卤素原子或低级烷基。通常，可以存在0-3个取代基。当上述取代基中的任何一个作为整体或基团的一个部分表示或含有一种烷基取代基时，该烷基取代基可以是线性或分枝的并且可以含有高达12个，优选高达6个，更优选高达4个碳原子。
药学上可接受的盐可以是任何由一种式I的化合物与一种药学上可接受的酸例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等等形成的酸加成盐。
本发明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规的前药形式，其通常是本发明化合物的功能衍生物，并且在体内容易地转变为本发明的活性部分。相应地，本发明的方法包括用一种式I的化合物或用一种没有具体公开但是给药时在体内转化为一种式I化合物的化合物，治疗如上文所述的各种病症。还包括本发明化合物的的代谢产物，其定义为将这些化合物引入到一种生物系统中时产生的活性物质。
本发明的化合物可以以一种或多种立体异构体的形式存在。各种立体异构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。本领域熟练技术人员将会理解到，当相对于另一个立体异构体富集时，或者当与另一个立体异构体分开时，一种立体异构体可以更具有活性或者可以表现出有益的效果。此外，本领域熟练技术人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述的立体异构体。因此，本发明包括式I的化合物，其立体异构体以及其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以以一种立体异构体的混合物、单独的立体异构体或者以光学活性纯的形式或对映体纯的形式存在。
本发明的优选化合物是式I的那些化合物，其中W或Z是N。还优选的是式I的那些化合物其中n是2。另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R1是一种任选取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基。
本发明的更优选化合物是式I的那些化合物，其中W是CR7；X是CR8；Y是CR9；以及Z是N。另一组更优选的化合物是式I的那些化合物，其中W是N；X是CR8；Y是CR9；以及Z是CR10。更优选的式I的化合物还包括那些化合物其中n是2以及R3和R4是H。此外，更优选的化合物是式I的那些化合物其中W或Z是N；n是2；R1是一种任选取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基；R2、R3和R4是H；以及R5和R6每个独立地是H或C1-C3烷基。
本发明优选化合物的例子包括2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙胺；2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙胺；2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]乙胺；2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-[3-(萘-1-基)磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙胺；2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-(2-{3-[(6-氯咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}丙-1-胺；2-{6-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{7-氯-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}乙胺；4-{3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基}丁-1-胺；4-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}丁-1-胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N-甲基-N-(2-{3-[(6-氯咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基}乙基)胺；N-苄基-N-(2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N，N-二苄基-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]丙-1-胺；
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如在此所定义的式I化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中方法包括下列之一a)将一种式II的化合物 其中W、X、Y、Z、R1和R2如上文所述，与一种式III的卤代烷基胺Hal-(CR3R4)n-NR5R6(III)在一种碱存在下进行反应，其中Hal表示Cl、Br或I，以及R3、R4、R5、R6和n如上文所述，得到一种式I的化合物；或者b)将一种式(V)的化合物 其中W、X、Y、Z、R1、R3、R4和n如此处所述，以及Hal是一种卤素，与一种式HNR5R6的化合物进行反应，其中R5和R6如此处所定义，得到一种式I的化合物；或者c)将一种式XVI的化合物 其中W、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6和n如此处所述，用一种下式的化合物ClSO2R1进行磺酰化反应，其中R1如此处所定义，得到一种式I的化合物；或者d)将一种式XX的化合物 其中W、X、Y、Z、R1、R3、R4和n如此处所述，进行还原反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；或者e)将一种下式的化合物
其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、n和m如此处定义，与肼进行反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；或者f)将一种式I的碱性化合物转化为它的一种药学上可接受的盐或者反之亦然。
本发明的化合物通过下面所述的流程图方便地进行制备，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程图I 适于在本发明方法中使用的碱包括强碱例如NaH、KOt-Bu、NaOH或者是任何能够从碱性氮杂吲哚的氮原子中除去一个质子的常规碱。
适合在本发明的方法中使用的溶剂包括极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃等等。如果使用两种不能混溶的溶剂，可以存在一个相转移催化剂。优选地，为了制备式1的那些化合物其中R5和R6是H，式II的化合物可以与如上文所述的一种碱在一种相转移催化剂例如四丁基亚硫酸氢铵存在下进行反应，得到所需的式I的化合物其中R5和R6是H。
或者，式I的化合物其中R5和R6是H(Ia)可以通过如下方法制备将式II的化合物与一种式IV的二-卤代烷基化合物反应，得到式V的1-(卤代烷基)氮杂吲哚；将式V的氮杂吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到式VI的中间体，然后将所述的中间体与肼反应，得到所需的式Ia的化合物。反应顺序列于流程图II中，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程图II 式V的化合物还可以直接与一种胺HNR5R6反应，得到式I的化合物。式II的化合物可以使用常规的合成方法进行制备，并且，如果需要，使用标准的分离工艺。例如，式VII的硝基吡啶化合物可以与一种式VIII的氯甲磺酰基化合物在一种强碱存在下反应，得到式IX的中间体；然后，所述的式IX中间体用一种还原剂例如Fe、Zn或Sn在一种酸存在下处理，得到式X的胺；然后，所述的胺可以用式XI的合适的原酸酯进行酰化，得到式XII的化合物；所述的化合物可以在一种碱存在下进行环化，得到所需的式II的3-磺酰基氮杂吲哚。一般合成方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，Synthesis 1986，651-653所述。反应顺序列于流程图III中。
流程图III 式II的化合物还可以从一种氮杂吲哚化合物中直接制备，即一种式XIII的氮杂吲哚可以与碘任选在KI存在下反应，得到相应的式XIV的3-碘代氮杂吲哚，然后所述的3-碘代氮杂吲哚可以与一种合适的式XV的硫醇进行偶联，得到式XVI的3-硫代氮杂吲哚。然后，所述的式XVI化合物可以用常规氧化剂例如H2O2、间-氯过苯甲酸等等进行氧化，得到式II的中间体。反应列于流程图IV中。
流程图IV 或者，式XVI的3-硫代氮杂吲哚中间体可以在单一步骤中由式XIII的氮杂吲哚制备，通过所述的式XIII化合物与式XV的硫醇在碘存在下，优选在一种极性溶剂例如含水酒精中，进行反应。然后，由此获得的式II化合物通过如上文流程图I和II中所示的碱性氮杂吲哚氮的烷基化制得所需的式I的化合物。
还可以通过下面方法将式XIII的化合物转化为式I的所需化合物其中R5和R6不是H(Ia)将式XIII的氮杂吲哚与一种式IIIa的胺其中R5和R6不是氢进行反应，得到式XVII的N-烷基化的化合物；将式XVII的化合物与一种式XVIII的磺酰氯任选在一种试剂例如Ag(OSO2CF3)或Bi(OSO2CF3)3存在下反应，得到所需的式Ia的化合物。类似地，式I的化合物其中R5和R6是H(Ib)可以通过如下方法从式XIII的中间体直接制备将所述的式XIII中间体与一种式XIX的腈反应，得到相应的式XX的烷基化的化合物；将所述的式XX化合物进行磺酰化，得到式XXI的化合物；然后使用常规还原剂例如在四氢呋喃(THF)中的硼烷将式XXI的化合物还原，得到所需的式Ib的化合物。该反应列于流程图V中，其中Hal表示Cl、Br或I。
流程图V 有利地，本发明的式I化合物可用于治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的CNS疾病，包括运动原、情绪、个性、行为、精神病、认知、神经变性等等疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺陷疾病、焦虑、癫痫症、抑郁症、强迫性障碍、睡眠障碍、神经变性疾病(例如头部创伤或中风)、进食障碍(例如厌食或贪食症)、精神分裂症、失忆症、与滥用药物或尼古丁导致的戒断有关的疾病等等或某些胃肠道疾病例如过敏性肠综合征。因此，本发明向需要的患者提供一种治疗与5-HT6受体有关的或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予所述患者一种治疗有效量的如上文所述的式I的化合物。化合物可以经口或肠胃外给予，或者以任何已知有效的常用给药方式，给予需要的患者。
在此使用的与提供本发明所函盖的化合物或物质有关的术语″提供″是指直接给予这种化合物或物质，或者在体内形成等量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
治疗具体CNS疾病所提供的治疗有效量可根据所要治疗的具体病症、患者的体重、年龄和反应模式、疾病的严重程度、主治医师的诊断等等而变化。通常，每日口服有效量可以约0.01至1,000mg/kg，优选约0.5至500mg/kg，肠胃外给药的有效量可以约0.1至100mg/kg，优选约0.5至50mg/kg。
在实际使用中，可通过给予纯净的或与一种或多种常规药物载体或赋形剂混合的固体或液体形式的所述化合物或其前体，提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种药物组合物，其包括一种药学上可接受的载体和一种有效量的如上文所述的式I的化合物。
适合在本发明的组合物中使用的固体载体包括一种或多种物质，其还可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂-崩解剂或胶囊化材料使用。在粉剂中，载体可以是一种精细粉碎的固体，其与一种精细粉碎的式1的化合物混合。在片剂中，可以将式I化合物与需要压缩的载体以合适的比例混合，然后压制成所需的形状和大小。所述的粉剂和片剂可以含有高达99％重量的式I的化合物。适合在本发明的组合物中使用的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
适合制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂的任何药学上可接受的液体载体都可以用于本发明的组合物中。可以将式I的化合物溶解或悬浮在一种药学上可接受的液体载体例如水、一种有机溶剂、或一种药学上可接受的油或脂肪、或一种它们的混合物中。所述的液体组合物可以含有其它的合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等等。适合口服和肠胃外给药的液体载体的例子包括水(特别是含有如上所述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)或它们的衍生物，或油类(例如，精馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以是一种油酯例如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯。
为灭菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适于肌肉注射、腹膜内或皮下注射。灭菌溶液还可以通过静脉内给药。适合口服给药的发明的组合物可以是液体或固体组合物的形式。
为了更清楚理解和解释本发明，下面将阐述具体的实施例。下列实施例仅仅是说明性的，不应该以任何方式理解为对本发明的范围和基本原理的限制。
术语HNMR是指质子核磁共振。术语CH2Cl2和DMF分别是指二氯甲烷和二甲基甲酰胺。所有色谱分离都使用SiO2作为载体。
实施例13-(苯硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 将甲基苯基亚砜(8.33g，59.4mmol)在CH2Cl2中的溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加三氟醋酐(4.1mL，5.3mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，加入7-氮杂吲哚(5.2g，44.0mmol)在CH2Cl2中的溶液。在-78℃30分钟后，加入三乙胺(74mL，534mmol)，并使反应达到环境温度。搅拌3.5天后，反应在真空中进行浓缩，用饱和NaHCO3水溶液处理，接着用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液，并在真空中进行浓缩。所得残余物用甲醇/H2O进行结晶，再用CH2Cl2/己烷进行重结晶，得到标题化合物，是一种灰白色的固体，1.26g，mp 188-189℃，用质谱分析和HNMR分析表征。
实施例23-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 将3-(苯硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.44mmol)在叔丁醇中的溶液用MnSO4·H2O(4mg，0.020mmol)处理，接着冷却至0℃。滴加30％的过氧化氢水溶液(500mg，4.41mmol)和0.2N的NaHCO3水溶液(7.5mL)的混合物。反应在20℃下搅拌23小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释，接着用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物进行色层分离(1∶50的甲醇∶CH2Cl2)，得到一种固体产物，用CH2Cl2/己烷对其重结晶，得到标题化合物，是一种带粉红色的白色的固体，58mg，mp＞250℃，用质谱和HNMR分析表征。
实施例31-(2-氯乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 将3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.30g，16.6mmol)在1，2-二氯乙烷(33mL，420mmol)中的溶液用Aliquat1(6.9g)和50％的NaOH水溶液(1.6g，20mmol)处理。反应在45℃搅拌6小时。冷却后的溶液用H2O(200mL)稀释，接着用CH2Cl2(3×250mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩，得到一种褐色胶。将此胶进行色层分离(1∶4的乙酸乙酯∶己烷)，然后用乙酸乙酯∶己烷结晶，得到标题化合物，是一种白色固体，3.84g，mp 117-119℃，用质谱和HNMR分析表征。
1三辛基甲铵氯化物，由Aldrich，Milwaukee，WI制备实施例42-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备 将1-(2-氯乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.84g，12.0mmol)在DMF中的溶液用邻苯二甲酸钾(2.78g，15.0mmol)处理，在115℃下加热16小时，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物用CH2Cl2/己烷结晶，得到标题化合物，是一种白色的固体，4.54g，用HNMR分析表征。
实施例52-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙胺二盐酸盐的制备
将2-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.54g，10.5mmol)在二噁烷中的溶液用无水肼(8.3mL，265mmol)处理，在50℃加热3小时，在真空中进行浓缩，用水稀释并用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩，得到一种澄清的胶残渣。残余物色谱分离(1∶9的甲醇∶CH2Cl2)，得到标题化合物的游离胺，是一种澄清的胶。将该游离胺溶于乙醇中，用2N的HCl水溶液酸化。并在真空中浓缩。所得残余物用乙醇/乙醚结晶，得到标题化合物，是一种白色的固体，3.20g，mp 195-197℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例6N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺二盐酸盐的制备 将3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(400mg，1.55mmol)在干燥DMF中的溶液冷却至0℃，用氢化钠(60％在油中，97mg，2.43mmol)处理，在20℃下搅拌3小时，冷却至-20℃，用2-(二甲氨基)-乙基氯盐酸盐(336mg，2.33mmol)处理，在60℃搅拌16小时，冷却至室温，用水熄灭，接着用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，在MgSO4中干燥并在真空中进行浓缩，得到标题化合物的游离胺，是一种浅黄色的胶。将该胶溶于乙醇中，用1N的HCl水溶液处理并在真空中进行浓缩。所得残余物用乙醇/乙醚结晶，得到标题化合物，是一种褐色固体，111mg，mp 214-217℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例7
2-{3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺二盐酸盐的制备 使用基本上与实施例1-6中所述的相同方法，并使用7-氮杂吲哚和甲基对甲苯基亚砜作为起始原料，获得标题产物，是一种白色固体，mp 215-217℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例83-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 将7-氮杂吲哚(20.0g，169mmol)在乙醇中的溶液用碘(57.9g，228mmol)、碘化钾(37.8g，228mmol)和1N的NaOH水溶液(204mL，204mmol)处理。在20℃下搅拌4小时后，反应用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并在真空中进行浓缩。所得残余物用甲醇/水结晶，得到标题化合物，是一种略带粉红色的白色固体，35.4g，mp201-204℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例93-[(4-氟苯基)硫代]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
将3-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.0g，16.4mmol)在DMF中的溶液用4-氟代苯硫醇(2.09mL，19.7mmol)、碳酸钾(3.40g，24.6mmol)和碘化亚铜(4.21g，22.1mmol)处理。反应混合物在65℃加热4小时，冷却，用浓NH4OH水溶液稀释，接着用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物进行色谱分离(1∶50的甲醇∶CH2Cl2)，接着用甲醇/H2O结晶，得到标题化合物，是一种灰白色固体，3.56g，mp 183-184℃，用质谱和NMR分析表征。
实施例103-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 将3-[(4-氟苯基)硫代]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.36g，13.8mmol)在丙酮中的溶液用NaHCO3(2.90g，34.5mmol)在水中的溶液处理。然后，反应用Oxone1(25.5g，41.4mmol)处理，在20℃下搅拌3小时，用水稀释，在冰-水浴中冷却，然后过滤。滤饼用水洗涤，接着在真空中干燥，得到标题化合物，是一种白色固体，1.73g，mp 212-213℃，通过质谱和NMR分析表征。
12KHSO5·KHSO4·K2SO4，由DuPont，Wilmington，DE制备。
实施例112-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺盐酸的制备
使用基本上与实施例3-5中所述的相同方法，并使用3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为底物，获得标题产物，是一种白色固体，mp 193-197℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例122-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺二盐酸盐的制备 使用基本上与上述相同的方法，并使用3-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和3-氯代苯硫醇作为起始原料，获得标题产物，是一种白色固体，mp 203-206℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例13-30N-N-二甲基-N-(2-{3-[(取代苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺盐酸盐的制备
使用基本上与实施例4、5或6中所述的相同方法，或使用J.Alvarez-Builla，等人，Synthetic Communications，(1991)21(4)，535-544所述的方法，以及使用合适的3-(取代磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b)吡啶底物和所需的卤代烷基胺，获得表I中所列的产物，通过质谱和HNMR分析进行鉴定。
表I
表I续
a二盐酸盐实施例31N，N-二甲基-N-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙基]胺的制备 在环境温度下，将搅拌下的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.00g，42.3mmol)在DMF中的溶液用95％的在油中的氢化钠(3.78g，150mmol)处理。气体选出平息后，反应混合物用2-(二甲氨基)-乙基氯盐酸盐(6.40g，44.4mmol)处理，搅拌16小时，接着在真空中进行浓缩。所得残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩，得到标题化合物，是一种油，6.50g(81％的收率)，通过HNMR和质谱分析确定。
实施例32N，N-二甲基N-(2-{3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺二盐酸盐的制备 在氮气中，将搅拌下的N，N-二甲基-N-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙基]胺(1.66g，8.8mmol)在硝基苯中的溶液用3-氟苯基磺酰氯(1.88g，9.7mmol)处理，接着用三氟甲基磺酸银(2.94g，11.4mmol)处理，加热到100℃，加热22小时，冷却，通过棉塞过滤。滤液用水和饱和NaHCO3水溶液处理，接着用CH2Cl2萃取。合并萃取液，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将所得残余物进行色谱分离(用2∶98的浓NH4OH∶乙醇洗脱)，得到标题化合物的游离胺，是一种会固化的粘性油(1.25g，41％)。将该游离胺溶于热的乙醇中，用4M在二噁烷中的HCl处理，接着过滤。将滤饼干燥，得到标题产物，是一种浅黄色固体，1.07g(29％的收率)，mp 191-192℃，通过质谱和HNMR分析确定。
实施例33-56N-{[2-(3-芳基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺衍生物的制备 使用与上述基本相同的方法，以及使用合适的N1-取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶底物以及所需的芳基磺酰氯，得到表II中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析表征。
表II
a二盐酸盐b泡沫表II续
实施例57N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)-N-甲胺盐酸盐的制备 在氮气氛下，将搅拌下的N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)-N，N-二甲胺(0.540g，1.49mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.40mL，3.7mmol)处理，在回流温度下加热2小时，冷却，然后在真空中浓缩。所得残余物用乙醇处理，在回流温度下加热2小时，然后在真空中浓缩。将此获得的残余物进行色谱分离(使用2∶98的浓NH4OH∶乙醇作为洗脱液)，得到标题化合物的游离胺，是一种半固体(311mg，60％)。将滤饼干燥，得到标题化合物，是一种浅黄色固体。274mg(48％的收率)，mp 263-265℃，通过质谱和HNMR分析确定。
实施例58-62N-{[2-(3-芳基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺衍生物的制备 使用与上述基本相同的方法，以及使用合适的N-(N，N-二取代-氨基烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶底物，得到表III中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析表征。
表III
实施例631-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈的制备
在环境温度下，将搅拌下的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.06g，42.8mmol)在DMF中的溶液分批用95％的氢化钠(1.10g，43.5mmol)处理。气体逸出平息后，反应混合物用溴乙腈(3.00mL，43.1mmol)处理，搅拌16小时，接着在真空中进行浓缩。所得残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。残余物进行色谱分离(用1∶3的EtOAc∶己烷洗脱)，得到标题化合物，是一种蜡状固体，mp 77-79℃，通过HNMR和质谱分析确定。
实施例641-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙腈的制备 将搅拌下的1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈(0.68g，4.33mmol)在硝基苯中的溶液用苯磺酰氯(0.57mL，4.4mmol)和三氟甲磺酸银(1.50g，5.8mmol)处理，在125℃加热16小时，冷却，接着在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。有机相在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物进行色谱分离(用1∶4的EtOAc∶己烷进行洗脱，接着用1∶2的EtOAc∶己烷进行洗脱)，得到标题化合物，是一种褐色固体，0.70g(54％的收率)，mp 140-142℃，通过质谱和HNMR确定。
实施例652-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙胺的制备 在环境温度下，将一部分1-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙腈(0.30g，1.00mmol)用1.0M的在四氢呋喃(THF)中的硼烷(4.0mL，4.0mmol)以每批0.5mL的数量分批进行处理，搅拌16小时，用2.0M的HCl(15mL)处理，在100℃下加热2小时，在冰浴中冷却，用2.5M的NaOH水溶液处理，然后用乙醚萃取。合并萃取液，在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩，得到标题化合物，是一种油，0.180g(60％的收率)，通过HNMR和质谱分析确定。
实施例66-68[3-(芳基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]烷基胺的制备衍生物
使用与上述实施例64和65中基本相同的方法，以及使用合适的3-芳基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-乙腈底物，得到表IV中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析表征。
表IV
a盐酸盐实施例694-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]-吡啶-N-氧化物的制备 修改Makosza等人Liebigs Ann.Chem.，1984，8-14的方法，在冷水浴中，将搅拌下的4-硝基-吡啶-N-氧化物(1.40g，10.0mmol)和氯甲基苯基砜(1.92g，10.0mmol)在DMSO(25mL)中的混合物用KOH(4.0g，71mmol)在DMSO中的溶液处理，搅拌45分钟，倒入到1.0M的盐酸和水中，然后用CH2Cl2萃取。水相过滤，滤饼在真空中干燥，得到标题化合物，1.20g(41％的收率)。合并有机萃取液，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得湿固体在沸腾的乙醇∶水(4∶1)中加热，然后过滤。将滤液冷却，浓缩，然后过滤。将滤饼在真空中干燥，得到另一部分的标题化合物，0.967g(74％的总收率)，mp 219-220℃，通过质谱和HNMR分析确认。
实施例703-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的制备 4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]-吡啶-N-氧化物(1.43g，4.90mmol)在甲醇中与甲酸铵(1.54g，24.5mmol)和10％的钯/炭(0.50g)的混合物在50℃加热24小时，用额外的甲酸铵(0.63g，10mmol)处理，回流加热30小时，冷却，然后过滤。滤液在真空中进行浓缩。将所得残余物悬浮在乙醇∶水中，过滤除去残余催化剂。将滤液浓缩，冷却，然后过滤。将滤饼干燥，得到一种褐色固体(0.60g)。将此固体(0.55g)与原甲酸三乙酯(1.84mL，11.1mmol)、对甲苯磺酸(pTsOH)一水合物(42mg，0.22mmol)和1，2-二氯乙烷混合，回流加热7小时，然后在真空中进行浓缩。将所得残余物分散在四氢呋喃中，用1.0M的在四氢呋喃中的KO-t-Bu(3.1mL，3.1mmol)处理，搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液和水处理，然后用CH2Cl2萃取。合并萃取液，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得橙色固体残渣进行色谱分离(用EtOAc进行洗脱，接着用10∶90的乙醇∶EtOAc进行洗脱)，得到标题化合物，是一种灰白色的固体，330mg(58％的收率)，mp 261-263℃，通过质谱和HNMR确定。
实施例71N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]乙基}胺二盐酸盐的制备 使用基本上与实施例6中所述的相同方法，并使用3-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，环境反应温度和24小时的反应时间，获得标题化合物，是一种灰白色的固体，mp 255-257℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例726-甲氧基-3-硝基-2-[(苯磺酰基)甲基]-吡啶的制备
将1M的在四氢呋喃中的KOt-Bu(50mL，50mmol)冷却至-40℃，用氯甲基苯基砜(4.39g，23.0mmol)在四氢呋喃中的溶液分批处理，然后用2-甲氧基-5-硝基吡啶(3.55g，23.0mmol)在四氢呋喃中的溶液处理，在-40℃下搅拌45分钟，用冰醋酸(3.0g，50mmol)处理，然后过滤。将滤饼进行风干，得到标题化合物，是一种褐色固体，5.70g(80％的收率)，mp 147-149℃，通过质谱和HNMR分析确定。
实施例733-氨基-6-甲氧基-2-[(苯磺酰基)甲基]-吡啶的制备 将搅拌下的在甲醇中的6-甲氧基-3-硝基-2-[(苯磺酰基)甲基]-吡啶(6.17g，20.0mmol)和浓HCl(50mL)的混合物用薄的锡箔条(10.0g，84.2mmol)处理，在60℃加热20小时，然后趁热过滤。滤液倒在冰和2.5N的NaOH水溶液上，搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼进行风干，得到标题化合物，是一种白色固体5.26g(94％)收率，通过质谱和HNMR分析确认。
实施例74N-{6-甲氧基-[2-(苯磺酰基)甲基]-吡啶-3-基}-甲亚胺酸(formimidic Acid)乙酯的制备
将搅拌下的在原甲酸三乙酯(20mL)中的3-氨基-6-甲氧基-2-[(苯磺酰基)甲基]-吡啶(2.40g，8.62mmol)和对甲苯磺酸(pTsOH)一水合物(0.15g，0.788mmol)的混合物在155℃下加热48小时，接着在真空中进行浓缩。所得残余物用己烷稀释，过滤，得到标题产物，是一种褐色固体，2.54g(88％的收率)，通过质谱和HNMR分析确认。
实施例755-甲氧基-3-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的制备 将搅拌下的N-{6-甲氧基-[2-(苯磺酰基)甲基]-吡啶-3-基}-甲亚胺酸乙酯(2.54g，7.60mmol)在DMSO中的溶液用粉状KOt-Bu(4.50g，38.0mmol)处理，在环境温度下搅拌4小时，用10％的NH4Cl水溶液处理，然后用EtOAc萃取。合并萃取液，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将所得残余物用EtOAc进行重结晶，得到标题化合物，是一种褐色固体，0.42g(19％的收率)，mp 223-225℃，通过质谱和HNMR分析确定。
实施例76N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]乙基}胺二盐酸盐的制备
将搅拌下的5-甲氧基-3-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.288g，1.00mmol)在干燥二甲基甲酰胺中的溶液用95％的NaH(0.075g，2.97mmol)处理，在环境温度下搅拌直到气体逸出平息为止，用2-(二甲氨基)乙基氯盐酸盐(0.200g，1.39mmol)处理，在80℃下搅拌16小时，在真空中进行浓缩，然后在水和EtOAc之间进行分配。有机相在MgSO4中干燥，在真空中进行浓缩，所得残余物进行色谱分离(用EtOAc洗脱，然后用1∶9的CH3OH∶EtOAc洗脱)，获得一种半固体(0.216g，60％收率的游离胺)。将该半固体溶于乙醇中，用4N在二噁烷中的HCl处理，接着过滤。将滤饼干燥，与乙醚一起进行研磨，得到标题化合物，是一种白色固体，0.19g，mp 212-214℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例77N，N-二甲基-N-(2-{3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙基)胺二盐酸盐的制备 使用基本上与实施例6、8、9和10中所述的相同方法，并使用1H-吡咯并[3，2-b]吡啶作为初始物质，获得标题化合物，是一种白色固体，mp 163-165℃，通过质谱和HNMR分析表征。
实施例78-81N-{2-[3-(芳基碘酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]乙基}胺衍生物的制备
使用基本上与上述实施例72-76中相同的方法，使用合适的取代硝基苯作为初始物质以及芳基磺酰基氯和氯乙胺试剂，获得表V中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认表V
实施例82测试化合物的5-HT6结合亲和性的比较评价以下面方式评价测试化合物对5-羟色胺5-HT6受体的亲和性。收集表达人克隆的5-HT6受体的培养Hela细胞，然后以低速(1,000xg)离心10分钟以除去培养基。将收集的细胞悬浮在一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中，并以同样的速度再次离心。重复该操作。在10体积的50mM的Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM的EDTA中匀化所收集的细胞，以40,000xg离心30.0分钟，收集沉淀。将获得的颗粒再悬浮在10体积的Tris.HCl缓冲液中并以相同速度再离心。将最终小块颗粒再悬浮在小量的Tris.HCl缓冲液中，在10-25μl体积的等分试样中测定该组织蛋白的含量。根据Lowry等J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法，将牛血清白蛋白用作蛋白测定的标准物。调节该悬浮的细胞膜的体积，得到组织蛋白浓度为1.0mg/ml的悬浮液。将该制得的膜悬浮液(10倍浓缩)等分为1.0ml体积，在-70℃下储藏至随后的结合实验使用。
结合实验在96孔微量滴定板格式中进行，总体积为200μl体积。向每个孔中加入下列混合物80.0μL在含10.0mM的MgCl2和0.5mM的EDTA以及20μL[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，购于Amersham LifeScience)的50mM的Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制得的培养缓冲液，3.0nM。通过与升高浓度的[3H]-LSD的饱和结合，，测定人体5-HT6受体中[3H]-LSD的离解常数KD为2.9nM。通过最终添加100.0μl组织悬浮液，启动该反应。在10.0μM甲替平的存在下，测定非特异性结合。在20.0μl体积中，加入测试化合物。
该反应在室温下于阴暗处进行120分钟，此时，将结合配体-受体络合物在带有Packard Filtermate196收集器的96孔单滤器上过滤。在滤盘上的结合络合物进行风干，然后将40.0μl的Microscint-20闪烁剂加到各浅孔中，用装有六个光电倍增检测器的Packard TopCount测量其放射性。热封所述单滤器板，用31.0％氘效率的PackardTopCount计数。
将对5-HT6受体的特异性结合定义为总放射性结合减去在10.0μM未标记甲替平的存在下的结合量。将各种浓度的测试化合物存在下的结合表达为在测试化合物不存在时特异性结合的百分率。以百分比结合的对数对测试化合物浓度的对数，对结果作图。用计算机辅助程序Prism进行数据点的非线性回归分析，得到95％置信区间的测试化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并根据下面的方程确定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L为所用放射性配体的浓度，KD为该配体对受体的离解常数，二者均用nM表示。
使用这种试验，确定下列Ki值并与已知对5-HT6受体结合的代表化合物中得到的那些值相比较。该数据在下表VI中列出。
表VI
表VI续
表VI续
从上述结果可以看出，本发明的化合物对5-HT6受体具有显著的亲和性。
权利要求
1.式I的化合物，或者是它的一种立体异构体或者是它的一种药物上可接受的盐 其中W是N或CR7；X是N或CR8；Y是N或CR9；Z是N或CR10，条件是W、X、Y和Z中的至少一个并且至多两个必须是N；n是2、3、4或5的整数；R1是一种任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团，或者是一种任选取代的在桥头上具有一个N原子并且任选含有1、2或3个其它选自N、O或S的杂原子的8-至13-元二环或三环体系；R2是H、卤素，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团；R3和R4每个独立地是H或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团；R5和R6每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或者R5和R6可以与它们相连的原子一起形成一种任选含有一个选自O、NR11或SOm的其它杂原子的任选取代的5-至8-元环；R7、R8、R9和R10独立地是H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOpR16、NR17R18、OR19、COR20，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R11、R12、R13、R16、R19和R20每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R14和R15每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团，或者R14和R15可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR22或S的杂原子的5-至7-元环；R17和R18每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C4烷基基团，或者R17和R18可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR21或SOx的杂原子的5-至7-元环；R21和R22每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；以及m、p和x每个独立地是0或者是1或2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中W或Z是N。
3.权利要求1或2的化合物，其中n是2。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是一种任选取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基基团。
5.权利要求4的化合物，其中R1是任选用卤素取代的苯基或者是1-萘基或6-氯咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中W是CR7；X是CR8；以及Y是CR9。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中X是CR8；Y是CR9；以及Z是CR10。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5和R6每个独立地是H或C1-C3烷基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R3和R4是H。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是H。
11.权利要求1的化合物，其是下列之一2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙胺；2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙胺；2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]乙胺；2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-[3-(萘-1-基)磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙胺；2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基}乙胺；2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(6-氯咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}丙-1-胺；2-{6-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙胺；2-{7-氯-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}乙胺；4-{3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基}丁-1-胺；4-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}丁-1-胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N，N-二甲基-N-(2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]乙基}胺；N-甲基-N-(2-{3-[(6-氯咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}乙基)胺；N-甲基-N-(2-{3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基}乙基)胺；N-苄基-N-(2-{3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基}乙基)胺；N，N-二苄基-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；3-[3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]丙-1-胺；其立体异构体或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗与5-HT6受体有关的或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予所述患者一种治疗有效量的权利要求1-11任一项的式I的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
13.权利要求10的方法，其中所述疾病是一种运动障碍、焦虑症或识别障碍。
14.权利要求10的方法，其中所述疾病是一种神经变性疾病。
15.权利要求11的方法，其中所述疾病是注意力缺陷疾病或强迫性障碍。
16.权利要求12的方法，其中所述的疾病是中风或头部创伤。
17.一种药物组合物，其包含一种药学上可接受的载体和一种权利要求1-11任一项所述的式I的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
18.一种权利要求1所述的式I化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中方法包括下列之一a)将一种式II的化合物 其中W、X、Y、Z、R1和R2如上文所述，与一种式III的卤代烷基胺Hal-(CR3R4)n-NR5R6(III)在一种碱存在下进行反应，其中Hal表示Cl、Br或I，以及R3、R4、R5、R6和n如上文所述，得到一种式I的化合物；或者b)将一种式(V)的化合物 其中W、X、Y、Z、R1、R3、R4和n如此处所述，以及Hal是一种卤素，与一种式HNR5R6的化合物进行反应，其中R5和R6如权利要求1定义，得到一种式I的化合物；或者c)将一种式XVI的化合物 其中W、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6和n如权利要求1定义，用一种下式的化合物ClSO2R1进行磺酰化反应，其中R1如权利要求1定义，得到一种式I的化合物；或者d)将一种式XX的化合物 其中W、X、Y、Z、R1、R3、R4和n如权利要求1定义，进行还原反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；或者e)将一种下式的化合物 其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、n和m如权利要求1定义，与肼进行反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；或者f)将一种式I的碱性化合物转化为它的一种药学上可接受的盐或者反之亦然。
全文摘要
本发明提供一种式(I)的化合物和其用途，用于药物治疗与5－HT6受体有关的或受其影响的疾病。
文档编号C07D519/00GK1659166SQ03812872
公开日2005年8月24日 申请日期2003年6月3日 优先权日2002年6月4日
发明者R·C·伯诺塔斯, S·E·勒尼塞克, S·A·安塔内 申请人:惠氏公司