专利名称：制备奥氮平及其中间体的方法
技术领域：
本发明涉及奥氮平制备方法，特别是使用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，涉及新的N-脱甲基奥氮平衍生物，它是用于奥氮平制备的中间体，还涉及使用N-脱甲基奥氮平作为原料制备这种新的N-脱甲基奥氮平衍生物的方法。
背景技术：
奥氮平或2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂是一种公认的作用于中枢神经系统的药物，尤其可从EP0454436可知。
EP 0454436公开了奥氮平制备方法。一种已知工艺的特征在于2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-甲腈与氯化锡SnCl2在氯化氢的水-醇溶液中的还原与环化反应，继之以所生成的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与N-甲基哌嗪在一种有机溶剂中的反应，所述有机溶剂例如茴香醚、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜(DMSO)，反应优选地在100至150℃的温度下进行，生成奥氮平。另一种已知工艺的特征在于1-{[2-(2-氨基苯胺)-5-甲基噻吩-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪的环化，该化合物是从氰基乙酸甲酯经过一系列艰苦的步骤得到的，要求特殊的复杂的反应条件、反应剂和还原剂以及高沸点且难以除去的溶剂，象甲苯、DMF、DMSO等。现有技术方法的反应收率不高。现有技术方法的进一步缺点是杂质的产生，不得不经过反复结晶除去，这对方法效率具有不利的影响。
本发明的目的是开发一种新的奥氮平制备方法，它将不要求使用难以除去的有机溶剂。
进一步的目的是开发一种新的奥氮平制备方法，它将牵涉更简单的化学工艺，同时允许获得高收率的最终产物，且具有令人满意的纯度。
为了克服上述现有技术缺陷，申请人已经开发了新的奥氮平制备方法，其中使用N-脱甲基奥氮平、也就是2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂作为原料，使其进行N-甲基化，生成奥氮平。
按照本发明的方法，在温和的条件下，以相对短的反应时间和低的反应温度，所生成的粗奥氮平与现有技术方法所得一样纯。避免了低挥发性溶剂的使用和大量杂质的产生。
N-脱甲基奥氮平是一种被称为奥氮平代谢产物的化合物，描述于Calligaro et al.，Biorg.& Med.Chem.Letters，1，25-39，(1997)和国际专利申请公报WO 00/30650。这种化合物能够容易地制备，使已知化合物4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与哌嗪反应，如Calligaro et al.，Biorg.& Med.Chem Letters，1，25-39，(1997)所述。
发明的详细说明按照本发明的第一方面，提供了制备式I奥氮平的方法 该方法包含式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基奥氮平)的N-甲基化
在本发明第一方面的第一变体中，所述N-甲基化是这样进行的，在一种还原剂的存在下，利用甲醛进行N-脱甲基奥氮平的还原性N-甲基化。
在这种第一变体的第一实施方式中，可以使用I族或II族金属的硼氢化物作为所述还原剂，反应可以在一种水性介质中、在-10℃至+20℃范围内的温度下进行。
可以使用一种碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠。优选的反应温度范围是0至5℃。
在硼氢化物存在下使用甲醛所进行的还原性N-甲基化是按照本领域已知的简单方式进行的。通常，反应是在一种水溶液中进行的，以乙酸和乙酸钠作为缓冲剂。在冷却下，向含有N-脱甲基奥氮平和甲醛的反应混合物分批加入硼氢化物。反应完成后，将混合物调至碱性，由此粗奥氮平沉淀出来，随后分离沉淀。
非此即彼地，在这种方法第一变体的第二实施方式中，所述与甲醛的还原性N-甲基化也可以使用甲酸作为所述还原剂而进行。
在甲酸中与甲醛的N-甲基化是公知的Eschweiler-Clarke反应。该工艺是简单的，本身是本领域已知的。一般就1摩尔奥氮平而言，使用约1.25摩尔甲醛(轻微过量，因为甲醛的挥发性)和2-4摩尔甲酸，甲酸在这里也充当反应溶剂。也可以使用甲醛的35％福尔马林的形式。反应是在一种水溶液中、在反应混合物的回流温度下进行的。反应完成后，使反应混合物冷却，由此粗奥氮平沉淀出来。
在这种方法第一变体的第三实施方式中，所述与甲醛的还原性N-甲基化还可以借助低压或中压催化氢化作用进行，在一种金属催化剂的存在下使用氢。作为金属催化剂，例如可以使用铂、钯和镍催化剂，例如Pd/C、Pt/C或阮内镍。在金属催化剂存在下的催化氢化反应是本领域熟知的，手册中有所描述。
在本发明第一方面的第二变体中，所述N-甲基化是以这样一种方式进行的，可选地在一种溶剂的存在下，使式II N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯反应，随后使所生成的式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平) 还原。
所述N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平的还原作用可以这样进行，利用I族或II族金属硼氢化物，在一种水性介质中，在-10℃至+20℃范围内的温度下。
优选地，使用一种碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠。
优选的反应温度是0至5℃范围内的温度。
硼氢化物还原作用可以类似于上文关于本方法第一变体所述进行。
与甲酸乙酯进行反应的方式是简单的，本身是本领域已知的。通常，甲酸乙酯也充当反应溶剂，是大为过量使用的(每1摩尔N-脱甲基奥氮平约70摩尔甲酸乙酯)。如果引入一种惰性有机溶剂作为助溶剂，象四氢呋喃，那么甲酸乙酯的用量可以减半。反应是在反应介质的回流温度下进行的。冷却后，N-甲基-N-甲酰基奥氮平从反应混合物中沉淀出来。
在本发明第一方面的第三变体中，所述N-甲基化是这样进行的，利用一种甲基化剂进行N-脱甲基奥氮平的直接甲基化。
本领域通常用于胺的直接甲基化的甲基化剂也适用在这里。非限制性实例与有甲基卤化物、硫酸二甲酯、芳基磺酸甲酯和烷基磺酸甲酯。优选地，使用甲基碘。与甲基化剂的甲基化反应工艺本身是本领域公知的。甲基化作用通常是这样进行的，在惰性极性溶剂中，象醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；醚，例如THF、二噁烷；氯仿；质子惰性双极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，在一种有机碱(叔胺)或无机碱(象碳酸钾)的存在下，在环境温度下进行。每1摩尔N-甲基奥氮平使用1摩尔甲基化剂。
优选地，使用甲基碘作为甲基化剂。
在第二方面，本发明提供制备结构式I奥氮平(2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)的方法， 该方法包含式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平) 的还原。
优选地，N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平是在N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯的反应中生成的，反应可选地在一种溶剂的存在下进行。
优选地，所述还原反应是这样进行的，利用I族或II族金属硼氢化物作为所述还原剂，在一种水性介质中，在-10℃至+20℃范围内的温度下。
优选地，使用一种碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠。
优选的反应温度是0℃至5℃范围内的温度。
用硼氢化物还原是利用本领域已知的工艺进行的。通常，反应是这样进行的，在一种水性介质中，在乙酸和乙酸钠作为缓冲剂的存在下。向冷却了的含有N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平的反应混合物分批加入硼氢化物。反应完全后，将反应混合物调至碱性，由此粗奥氮平沉淀出来，随后分离沉淀。
N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平是一种新的化合物，现有技术没有公开过。
因此，在第三方面，本发明还提供一种新的化合物N-脱甲基奥氮平衍生物，也就是式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平) 如上所述，N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平可用作奥氮平制备中的中间体。奥氮平是借助N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平的还原作用制备的。
在第四方面，本发明提供制备式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平)的方法， 该方法包含式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基奥氮平)
与甲酸乙酯的反应。
与甲酸乙酯的反应是如上关于本发明第一方面第二变体所述进行的，也就是借助式II N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯反应再还原而制备奥氮平。
参照下列非限制性实施例将详细描述本发明，这不应被解释为限制实施例1N-脱甲基奥氮平的制备将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(3g，11.3mmol)、哌嗪(7g，81.4mmol)在15ml DMSO与15ml甲苯中的混合物在惰性气氛下加热至回流，隔绝空气中的水分。使反应混合物回流2小时。
反应完成后，将反应混合物在冰浴中冷却，加入30ml蒸馏水。将混合物在5℃下搅拌1小时，直至沉淀的生成完成。滤出浅黄色沉淀，用水洗涤，在真空干燥器中经硅胶干燥。得到2.89g(收率85.7％)N-脱甲基奥氮平；m.p.144.5℃。
实施例2奥氮平的制备在硼氢化钠的存在下，利用甲醛进行N-脱甲基奥氮平的还原性烷基化将N-脱甲基奥氮平(10g，33.5mmol)、无水乙酸钠(6.6g，80mmol)(或当量乙酸盐水化物)、34ml冰乙酸、20ml 37％福尔马林水溶液与100ml蒸馏水的混合物冷却至0℃。随后，以小批量加入硼氢化钠(8.5g，0.22mmol)，同时维持温度在0℃，剧烈搅拌。加入全部硼氢化物后，将发泡溶液在低温下搅拌1小时，然后用2N NaOH aq.调节碱化至pH＝约9。滤出所生成的浅黄色沉淀，用水洗涤。将粗产物在约25℃循环空气烘箱中干燥。得到10.2g奥氮平，根据HPLC测定纯度为97％(收率97.3％)。
实施例3奥氮平的制备利用甲基碘进行N-脱甲基奥氮平的甲基化在室温下，将N-脱甲基奥氮平(2.8g，9.4mmol)、甲基碘(1.33g，9.4mmol)和碳酸钾(3.89g，28.2mmol)在20ml甲醇中搅拌8小时。随后，向混合物加入20ml蒸馏水，全体在冰浴中冷却，直至生成浅黄色沉淀。滤出沉淀，用水洗涤，得到1.5g奥氮平，根据HPLC测定纯度为90％(收率51％)。
实施例4奥氮平的制备在甲酸中利用甲醛进行还原性N-甲基化(Eschweiler-Clarke反应)将20ml 85％甲酸与14ml 37％福尔马林水溶液的混合物在冰浴中冷却至0℃。在冷却的同时在剧烈搅拌下加入N-脱甲基奥氮平(50g，0.168mol)。加入胺后，将混合物在油浴中加热至回流，在回流下维持8小时。然后将混合物在冰浴中冷却，用2N NaOH aq.逐渐调节碱化至pH＝约8。滤出所生成的黄色沉淀，用水洗涤，干燥。得到粗奥氮平(40g)，根据HPLC纯度为95％(收率76.2％)。
实施例5N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平(即2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)的制备将5g(16.8mmol)N-脱甲基奥氮平的100ml甲酸乙酯与100ml四氢呋喃溶液在回流下保持20小时。随后，将混合物在冰浴中冷却。滤出所生成的淡米色沉淀，风干。得到4g产物2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(收率72.9％)。所生成的化合物的结构得到NMR和MS分析的证实。
NMR(CDCl3)δppm2.32(d，J＝1.2Hz，3H)；3.38-3.69(m，8H)；4.88(s，1H)；6.29(d，J＝1.2Hz，1H)；6.57-7.07(m，4H)；8.11(s，1H)，MS255(100％)，M-1＝325(58％)，M＝326(12％).
实施例6奥氮平的制备N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平的还原将2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(3g，9.2mmol)、乙酸钠(1g，12.2mmol)、15ml冰乙酸与15ml蒸馏水的混合物在冰浴中冷却至0℃。在剧烈搅拌下，分批加入硼氢化钠(4g，9.4mmol)。在硼氢化物加入完成后，继续搅拌和冷却达约0.5小时。随后，将混合物用2N NaOH aq.调节pH＝约9。滤出所生成的浅黄色沉淀，用水洗涤，在约25℃空气循环烘箱中干燥。得到奥氮平(2.5g)，根据HPLC测定纯度为88％(收率86.9％)。
权利要求
1.制备式I奥氮平的方法 该方法包含式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基奥氮平)的N-甲基化。
2.根据权利要求1的方法，其中所述N-脱甲基奥氮平的N-甲基化是这样进行的，在一种还原剂的存在下，利用甲醛进行还原性N-甲基化。
3.根据权利要求2的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，使用I族或II族金属的硼氢化物作为还原剂，在一种水性环境中，在-10℃至+20℃范围内的温度下。
4.根据权利要求3的方法，其中该硼氢化物是一种碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠。
5.根据权利要求3或4的方法，其中所述还原性N-甲基化是在0℃至5℃范围内的温度下进行的。
6.根据权利要求2的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，在一种水性介质中，以甲酸作为还原剂。
7.根据权利要求2的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，在一种金属催化剂的存在下，进行催化氢化。
8.根据权利要求1的方法，其中所述N-脱甲基奥氮平的N-甲基化是这样进行的，可选地在一种溶剂的存在下，使N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯反应，生成式III2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平) 然后还原所生成的式III N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平。
9.根据权利要求8的方法，其中所述还原作用是这样进行的，利用I族或II族金属硼氢化物，在一种水性介质中，在-10至+20℃范围内的温度下。
10.根据权利要求9的方法，其中所述硼氢化物是一种碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠。
11.根据权利要求1的方法，其中所述N-脱甲基奥氮平的N-甲基化是利用一种甲基化剂进行的。
12.根据权利要求11的方法，其中所述甲基化剂选自由甲基卤化物、硫酸二甲酯、芳基磺酸甲酯和烷基磺酸甲酯组成的组。
13.根据权利要求12的方法，其中所述甲基化剂是甲基碘。
14.制备式I奥氮平的方法， 该方法包含式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平) 的还原。
15.根据权利要求14的方法，其中所述还原作用是这样进行的，利用I族或II族金属硼氢化物，在一种水性介质中，在-10至+20℃范围内的温度下。
16.根据权利要求15的方法，其中所述硼氢化物是一种碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠。
17.根据权利要求14至16任意一项的方法，其中所述N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平是在N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯的反应中生成的，反应可选地在一种溶剂的存在下进行。
18.式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平)
19.制备式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平)的方法， 该方法包含式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(N-脱甲基奥氮平) 与甲酸乙酯的反应，反应可选地在一种溶剂的存在下进行。
全文摘要
本发明涉及制备奥氮平的方法，该方法的特征在于2－甲基－4－哌嗪－1－基－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂的N－甲基化。本发明还涉及新的中间体化合物、即式III2－甲基－4－(4－甲酰基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂及其制备方法。
文档编号C07D495/04GK1662543SQ03814165
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月10日 优先权日2002年6月20日
发明者Z·马吉卡, T·斯托因斯基, J·莱希尼奥, M·维克佐莱克 申请人:阿达梅德公司