专利名称：一种制备包括无定形艾美拉唑及其盐在内的光学纯或光学浓缩的亚砜化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备有机亚砜如奥美拉唑和相关结构的化合物以及其盐和水合物的单一对映异构体的方法。还提供了所得对映异构纯或对映异构浓缩的亚砜的特定盐以及其应用方法。
背景技术：
奥美拉唑以及结构相似的亚砜化合物是已知的胃酸分泌抑制剂并被用作抗溃疡剂。不对称取代亚砜中亚砜基团的硫原子是手性的。因此，奥美拉唑以及相关的亚砜类物质在亚砜的硫原子上表现出光学异构现象。奥美拉唑实际上是以一对对映异构体的形式存在的；S(-)对映异构体被称为艾美拉唑。
某些将奥美拉唑对映异构体进行分离的分析和制备方法在现有技术中是已知的。例如，奥美拉唑6-甲氧基类似物与R-扁桃酸在氯仿中进行反应产生了可以用反相色谱分离的非对映形式的混合物。用前-手性硫化物的不对称氧化来制备单一的对映异构体或对映异构浓缩的奥美拉唑的方法也是已知的。如果需要亚砜的盐，则例如可以通过与相应的碱或碱土碱进行反应来获得。
然而，还需要制备基本光学纯或光学浓缩的亚砜化合物以及之前所得化合物、其盐以及其水合物的异构体的新方法。
本发明的概述本发明一方面提供了一种对映选择性制备亚砜化合物及其可药用的盐和水合物的单一对映异构体的方法。适宜作为本发明这种方法的底物的亚砜化合物包括，例如，该类可药用的化合物如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、pariprazole、和来明拉唑。因此，就这一方面而言，提供了一种制备基本光学纯或光学浓缩的亚砜化合物的方法，其包括a)提供了一种位于有机溶剂中的起始材料，所说的起始材料是下面结构的包含亚砜基团的化合物或其盐的光学异构体的混合物， 不同的光学异构体在亚砜基团的硫原子上具有R和S构型；b)在有机溶剂中，将该光学异构体的混合物与i)包含过渡金属的配位剂，和ii)螯合剂进行反应，从而各光学异构体与其在亚砜基上形成一种过渡金属络合物；c)将过渡金属络合物的混合物与能与该过渡金属络合物形成加成产品的有机酸或其盐反应；其中所说螯合剂或有机酸中的至少一种包含一种手性中心并且就该手性中心而言基本是对映异构纯形式；从而光学异构体的各过渡金属络合物与有机酸或其盐形成一种加合物，该不同的加合物具有至少一种与其它加合物不同的物理性质；d)根据所说的至少一种不同的物理性质将这些加合物彼此分开；用一种外部的酸或碱对分离出来的加合物进行处理从而对位于所说亚砜基上的所说过渡金属络合物进行分解，从而得到一种基本为光学纯或光学浓缩形式的亚砜化合物的一种光学异构体；其中R′是
或 R”是 和X是 或 其中可以相同或不同的R1、R2、R3、和R4各自独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、或三氟烷基；可以相同或不同的R5、R6、和R7各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基(piperdino)、吗啉子基、卤素、苯基烷基或苯基烷氧基；R8是氢或低级烷基；可以相同或不同的R9和R10各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，在步骤c)中加入有机酸或其盐并同时将其在环境温度下搅拌约15分钟至约5小时。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了制备基本为对映异构纯或对映异构浓缩形式的奥美拉唑及其盐的特定方法。在其它优选的方面中，本发明还提供了一种无定形形式的艾美拉唑和包含该类无定形形式的药物组合物以及相关的治疗方法。
附图简要说明
图1表示了无定形艾美拉唑的X-射线粉末衍射图。
优选实施方案的详细描述为了对本发明进行描述，在这里将一些术语进行了如下定义。“化合物”是一种包含一种或多种同样结构分子的化学物质。“化合物”不是混合物。“组合物”可能包括一种化合物或一些化合物的混合物。“药物组合物”是可用于或可能可用于使使用该类药物组合物的个体产生药理学响应的任何组合物。
本文所用的术语“溶剂”指的是一种单一的化合物或一些化合物的混合物。术语“有机溶剂”指的是现有技术中通常所理解的溶剂，包括其中优选地是非极性或疏水并且基本可溶解的溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括氯化烷烃，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、和四氯化碳；酮和烷基酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、和二乙酮；有机酸的酯，如乙酸乙酯；和腈类，如乙腈。术语“水性溶剂”指的是包含水的溶剂。因此，术语“水性/有机溶剂”指的是水和有机溶剂(有机溶剂组)的混合物，该混合物是有机溶剂占多数或者水性溶剂占多数的混合物；例如，可以是约99.1％有机溶剂比约0.1％水至约99.1％水比约0.1％有机溶剂范围内的任何混合物，并且优选地是约95％有机溶剂比约5％水。本发明所用的“外部的”酸或碱与已经存在于该反应混合物中的酸或碱不同，其指的是在所指出的步骤中被独立地加入到该反应中的酸或碱。
在对本发明的化合物进行描述时，在通篇中都用某些命名法和术语来命名各种基团、取代基等等。就这一点而言，“Cx-Cy”的描述指的是包括包含x至y个原子(包括X和Y)的碳原子的链或碳环骨架。所指定的碳原子范围应当独立地指的是所说链或环状骨架中的碳原子数或者其中包含所说链或骨架的较大取代基部分的碳原子数。除非特别说明，否则首先描述所指定基团或取代基地末端部分，然后描述更接近连接到该分子的剩余部分上的官能团部分或分子部分。在一种非限制性的实例中，“羧基烷基”指的是具有末端羧基和连接到该分子的剩余部分上的点的基团。例外是，“烷基羟基”指的是具有末端或侧-连接的羟基的烷基。
不管是单独使用还是作为另一种基团的一部分被使用，术语“烷基”是包括碳原子链的基团或取代基。“烷基”基团或取代基可以仅包括碳原子的链，或者可以包括用非-烷基官能度结尾的碳原子的链，或者可以包括通过一种非-烷基官能度连接到分子的剩余部分上碳原子的链。这里所描述和要求保护的烷基的碳原子链可以是饱和或不饱和的、直链或支链的、被取代的或未被取代的。在一个优选的实施方案中，该烷基是C1-C16烷基，该烷基更优选地是C1-C6烷基。
在一个非限制性的实例中，包含结构为-CH2CH2CH3、-CHCHCH3、和-CH(CH3)CH2CH3的碳链的基团是这里所定义的所有“烷基”。在其它非限制性的实例中，包含结构为-CH2CF2CH3、-CHCHCFH2、-CH2-CH(OH)CH2CH3、和-CH(CH3)CH2CH2COOH的碳链的基团是这里所定义的所有“烷基”。“卤代烷基”指的是其中一个或多个连接到该链的碳原子上的氢原子被一个或多个卤素(其指的是氟、氯、溴、或碘)所替代的基团。
术语“烷氧基”指的是包含之前所定义的烷基和将该“烷氧基”连接到分子的其余部分上的氧的氧醚基。在一个优选的实施方案中，该烷氧基是C1-C16烷氧基，更优选地是C1-C6烷氧基。这里所述化合物的烷基和烷氧基可以分别独立地被一个或多个取代基所取代，所说的取代基非限制性地被单-、二-、三-、或全-卤代，包括氯、氟、溴和碘取代；低级烷基，如C1-C6烷基，具体地包括甲基、乙基、和丙基；低级烷氧基，如C1-C6烷氧基，具体地包括甲氧基、乙氧基、和丙氧基；羟基；氨基，包括单-(C1-C6烷基)氨基，如具体地是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等等，和二-(C1-C6烷基)氨基，如具体地是二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等等；芳基；羟基芳基；羟基烷基；烷氧基芳基；杂芳基，具体地包括吡啶基；杂环基、氰基；巯基；硝基；和C1-C8酰氧基。根据需要，该基团可以具有一般的定义或更特定的定义。例如，包含具有一个碳-碳双键的碳链的基团可以根据需要被描述为烷基或链烯基。在另一个非限制性的实例中，包含具有氯取代基的碳链的基团可以根据需要被描述为烷基或卤代烷基。正如所定义的那样，术语“卤代烷氧基”指的是其中一个或多个连接到该链的碳原子上的氢原子被一个或多个卤素所取代的烷氧基。“烷氧基烷氧基”指的是低级烷氧基-取代的低级烷氧基如所定义的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，例如甲氧基甲氧基。
不管是单独使用还是作为取代基的一部分，术语“酰基”指的是通过将有机酸除去羟基而得到的有机基团。“Cx-Cy酰基”指的是得自包含具有x至y个碳原子的碳链的有机酸的酰基。酰基可以是C1-C6酰基，酰基的非限制性实例有乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。术语“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。单-、二-、三-、和全-卤代-烷基是用卤素独立地替换氢原子所得到的烷基。
不管单独使用还是作为取代基的一部分，“芳基”是碳环芳基，其实例非限制性地包括苯基、1-或2-萘基等等。这里所描述的化合物的“芳基”在碳环芳族骨架上可以被取代基独立地对1至3个氢原子进行替换，所说的取代基非限制性地包括卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基酰基、和C1-C6酰氨基。芳基的实例非限制性地包括苯基、萘基、二苯基、氟苯基、甲氧基乙基苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲苯基、二甲苯基、和二甲基氨基甲酰基苯基。
每当在取代基的描述中出现术语“烷基”、“酰基”、或“芳基”或任何其前缀根(例如，芳烷基、二烷基氨基)时，其应被解释为包括上面用于“烷基”、“酰基”、和“芳基”的定义的基团。不管单独使用还是作为取代基的一部分，“杂芳基”指的是具有5至10个环原子的环状芳族基团，所说的环原子中的一个选自S、O、和N；0-2个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；和剩余的环原子是碳。该基团通过任何一个环原子被连接到分子的剩余部分上，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯甲酰基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。所说的杂芳基可以通过碳环芳族骨架上的1至3个氢原子独立地被取代基替代而被取代，所说的取代基非限制性地包括卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基酰基、和C1-C6酰氨基。苯基烷基指的是通过烷基取代基(如这里所定义的烷基)被连接到母体分子上的苯基，例如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基。苯基烷氧基指的是通过烷氧基取代基(如所定义的烷氧基)被连接到母体分子上的苯基，例如，苯甲酰基、3-溴-苯甲酰基、4-苄氧基苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基、3，5-二溴苯甲酰基。烷基羰基指的是通过羰基被连接到母体分子上的所定义的烷基(R1R2C(O))，例如甲基羰基。烷氧基羰基指的是通过羰基被连接到母体分子上的烷氧基，例如叔-丁氧基羰基。
除非特别说明，否则位于一个分子一个特定位置上的任何取代基或可变量的定义独立于其在该分子中其余地方的定义。应当清楚的是，本领域普通技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代模式进行选择，从而来提供化学稳定并且易于用现有技术中公知的技术以及这里所述的方法合成的化合物。涉及杂环或碳环骨架时所用的术语“饱和”是用来描述在骨架原子之间没有双键或三键的骨架的。
术语“受试者”非限制性地包括任何动物或人为地进行改造的动物。就特定的实施方案而言，该受试者是人。术语“耐药性”或“抗药性”指的是在以其常规有效浓度存在目前可获得的的抗微生物剂如抗生素的情况下存活的微生物的特性。术语“可药用的”定义的是通常适用于人或动物药品的无毒物质。
本发明涉及制备基本光学纯或光学浓缩的亚砜化合物的方法，即用本发明的方法来制备。本发明方法中的中间体也是本发明的一部分，其盐和水合物也是本发明的一部分。
在本发明方法方面的一个实施方案中，起始材料是式(I)的盐
其中M是碱金属或碱土金属；M优选地是钠。在一种变型中，R1、R2、R3、和R4是氢。在另一种变型中，R6可以是O(CH2)3OCH3或OCH2CF3，尤其是其中R5是氢和R7是甲基。在另一个变型中，R1、R3、和R4是氢；R2和R6是甲氧基；并且R5和R7是甲基，和还是在另一个实施方案中，R1、R3、R4、和R5是氢；R2是二氟甲氧基；和R6和R7是甲氧基。适宜的特定起始材料包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、和雷贝拉唑 泮托拉唑 奥美拉唑 雷贝拉唑 兰索拉唑将用式(I)的化合物作为实例对本发明的方法进行说明。首先，提供位于有机溶剂中的亚砜的外消旋混合物(如用 键所表示的那样，在亚砜基团的硫原子上R和S构型都存在)。例如可以通过将式(I)的化合物混悬或溶解于溶剂中来完成这一点。适宜的有机溶剂优选地是极性溶剂，如有机酸的酯、腈类、和酮、以及其混合物等等。所说的有机溶剂更优选地是烷基酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、二乙酮、或其混合物；更优选地是丙酮。但是，其它溶剂也适用并且可用于所说的方法中。因此，乙酸乙酯、和乙腈、以及混合物也是适用的。
然后用配位剂和螯合剂对起始亚砜(I)的混悬液或溶液进行处理，所说配位剂的分子包含一种过渡金属，得到式(II)的过渡金属络合物 在涉及式(II)时，L表示包括配位剂和螯合剂的分子部分，用*符号表示存在手性。如 键所示的那样，式(I)化合物的两种光学异构体形成了所说的过渡金属络合物。虽然本发明不是以任何特定理论为基础，但是相信配位剂的过渡金属在其电子结构中包含空d-轨道，因此使得可以与亚砜硫原子的电子对进行供体-受体相互作用。适宜配位剂的实例包括Ti(IV)醇化物，如异丙醇盐、甲醇盐、和叔-丁醇盐；更优选的配位剂是Ti(IV)异丙醇盐。认为螯合剂可以促进配位和络合物形成。更优选的螯合剂是酒石酸二乙酯。络合作用优选地是在存在有机碱的情况下进行的，所说的有机碱更优选地是有机胺，如二异丙基乙基胺、三乙胺、或其混合物。
然后用酸A对式(II)的过渡金属络合物混合物进行处理，得到加合物(III)
加合物(III)实质上是过渡金属络合物(II)的酸加成盐。优选的酸包括扁桃酸、樟脑磺酸及衍生物、和酒石酸；更优选地是扁桃酸。加合物(III)是加合物(IIIA)和(IIIB)的混合物，其在所说亚砜的硫原子上具有R和S构型 上述步骤的目的是向该分子中以基本光学纯的形式引入至少一个另外的手性中心。为此，对于该类光学中心而言，以基本光学纯或光学浓缩形式引入在结构中具有至少一个手性中心的部分L或酸L或部分L和酸L。优选地部分L和酸A都包含手性中心(多个手性中心)，并且以基本光学纯或光学浓缩的形式被引入。部分L优选地包含至少一个手性中心；更优选地通过螯合剂将该类手性中心引入到部分L中。例如，用酒石酸二乙酯作为螯合剂，可以用D-或L-异构体来向部分L中引入手性。因为存在该类光学中心，所以加合物(III)具有非对映异构的特性。正如本领域现有技术人员公知的那样，与对映异构体相反，非对映异构体具有不同的物理性质，例如，溶解度，因此使得可以将非对映异构-相关的加合物(IIIA)和(IIIB)分离开。例如，加合物(IIIA)或(IIIB)中的一种可能在该方法所选择的有机溶剂中具有更低的溶解度。使加合物(即，由在亚砜的硫原子上具有R或S构型的起始材料制备的加合物)具有更低溶解度的选择可以通过对部分L和/或酸A手性中心(多个手性中心)的光学构型进行选择来进行。为了将这些加合物分开，例如可以以使加合物中的一种从溶液中沉淀出来而溶解性更高的加合物仍然基本溶解的该类方式来对溶剂的数量进行选择。将溶解度较低的加合物(例如，(加合物(IIIA))滤出。
在该方法的这一步中，随后的反应可以在不影响亚砜基硫原子上的构型的情况下分别用各加合物来进行。为了得到该亚砜化合物本身，以基光学纯的形式除去独立的加合物的酸加成盐和亚砜/过渡金属络合物。例如可以通过用外部的酸或碱进行处理来完成这一点 在一种优选的变型中，将沉淀出来的加合物(例如，加合物(IIIA))在存在有机或无机碱水溶液(例如碳酸氢钠水溶液)的情况下混悬或溶解于氯化溶剂中，得到在硫原子上具有所需构型的游离种类的亚砜(式(IVA)的化合物)。该混合物中优选的氯化溶剂包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、或四氯化碳。
如果需要的话，可以用本领域技术人员公知的方法将该游离种类(IVA)转化成所需的盐(例如，碱或碱土盐(V))，例如通过用相应的碱进行处理来进行所说的转化 其中M是金属且MB是金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等等。加合物中的任何一种都可以被转化成亚砜的盐形式，例如，基本光学纯或光学浓缩形式亚砜化合物光学异构体中的一种的碱盐或碱土盐，如镁、钠、或钾盐，也包括任何水合物。
可以将溶解度更高的加合物(IIIB)转化成其本身的游离种类(IVB)，其可以以对映异构纯形式被应用，
或者，如果仅需要一种光学异构体的话，可以用本领域技术人员公知的任何方式将其消旋以获得起始的亚砜(I)。外消旋使得可以增加材料的利用度，这是因为进行了消旋的产品可以被重新用于所述的方法中。
本发明方法优选的实施方案涉及被称为艾美拉唑的奥美拉唑(S)对映异构体及其盐的制备。流程图说明了本发明发明人所考虑的优选方法
因此，根据本发明方法的特定变型，将奥美拉唑的钠盐(1)混悬于丙酮或其它酮溶剂中。如果可以获得的话，起始的盐(2)可以购自商业来源。或者，可以同用氢氧化钠在适宜的溶剂中对游离奥美拉唑进行处理来获得奥美拉唑的钠盐奥美拉唑(2)，所说的适宜溶剂优选地是醇，如甲醇或异丙醇。将外消旋的奥美拉唑钠盐的混悬液用异丙醇钛(IV)、D-酒石酸二乙酯在存在有机碱的情况下进行处理。优选的碱是二异丙基乙基胺和三乙胺。异丙醇钛是配位剂，酒石酸二乙酯是螯合剂。然后用L(+)扁桃酸对所得的钛络合物(3)进行处理，得到扁桃酸盐(4A)和(4B)。盐(4A)得自在亚砜的硫原子上具有S构型的奥美拉唑对映异构体。盐(4B)得自具有R构型的对映异构体。盐(4A)和(4B)非对映异构相关，因此具有不同的物理性质。本发明发现当在该方法中使用D酒石酸二乙酯和L(+)扁桃酸时，盐(4A)在酮，特别是丙酮中具有较低的溶解度。以使得溶解度较低的盐(4A)完全沉淀而溶解度更高的盐(4B)溶解的方式对溶剂的数量进行选择。有趣的事，发明人发现如果更希望得到得自奥美拉唑R-构型的异构体的对映异构体，则在该方法中可以使用L酒石酸二乙酯和D(-)扁桃酸，得自该类R-构型异构体的盐在酮溶剂中具有较低的溶解度。在该优选的变型中，在加入扁桃酸后，将该反应混合物在室温下搅拌至少约15分钟到高至约5小时。盐(4A)沉淀出来而盐(4B)留在溶液中。将分离出来的固体盐(4A)滤出并将其混悬于水性碱和氯化溶剂的混合物中。优选的水性碱是碳酸氢钠的稀溶液。优选的氯化溶剂包括氯仿、二氯甲烷、和四氯化碳。在碱性条件下，将盐(4A)转化成奥美拉唑的S-对映异构体(5A)。将该双相反应混合物包含游离艾美拉唑的有机层分离出来。可以用本领域技术人员公知的任何方式将化物(5A)(艾美拉唑，游离型)分离出来。
在一个变型中，除去有机溶剂，例如通过真空蒸馏除去有机溶剂，然后用水和酮溶剂(优选丙酮)的混合物将化合物(5A)的残余物再沉淀。在一个非限制性的实例中，将艾美拉唑残余物与水/丙酮混合物(约1∶2体积)相结合并将其进行搅拌以使残余物溶解。将该溶液冷却至5-10℃并将其维持在该温度下直至分离出艾美拉唑固体物质。对该物质进行过滤并将其在25-30℃下干燥至恒重。然后将以这种方式制备的固体艾美拉唑在约25至约30℃的温度下干燥，优选地在减压下干燥，更优选地在旋转下进行(例如，在约750mm/Hg下在Buchi rotavapor烧瓶中进行)。相信这种干燥方法可以提供一种非溶剂化的自由流动的固体。发现以这种方式获得的艾美拉唑固体是无定形的。图1表示了这种艾美拉唑固体的X-射线衍射图。图1的X-射线粉末衍射模式是用使用CuKα-1放射源的Bruker Axs，D8 advance粉末X-射线衍射计测得的。没有观察到显著的峰，其是无定形物质的特征。因此，在另一个优选的方面，本发明还提供了无定形的艾美拉唑。如果需要的话，然后可以将无定形的艾美拉唑转化成可药用的盐，如镁、钠、或钾盐以及其水合物。
在另一个变型中，可以将游离的化合物(5A)转化成盐(6A)。例如，可以除去溶剂，用本领域技术人员众所周知的方式用碱金属碱对化合物(5A)的残余物进行处理。还可以用游离碱土金属对残余物进行处理，优选地在醇性溶剂中进行处理，从而得到所需的金属盐。在一个非限制性的实例中，可以如下所述那样获得认为是三水合物形式的艾美拉唑镁盐。在存在二氯甲烷的情况下将镁金属混悬于甲醇中；将该物质冷却至5-10℃，然后向其中加入化合物(5A)。在完成成盐后，将该反应混合物与大量水进行混合并将该混合物进行搅拌直至艾美拉唑镁盐(当M是镁时为化合物(6A))的固体从液相中分离出来。将该固体物质滤出，将其重新溶解于甲醇中并再次对其过滤以除去未进行反应的镁金属。除去溶剂并在5-10℃下将残余物用丙酮结晶，得到艾美拉唑镁三水合物。
再参考该流程图，加合物(4B)留在溶液中。如果需要的话，可以用与加合物(4A)所用方式相同的方式将加合物(4B)转化成奥美拉唑的R对映异构体。其后，可以将该R对映异构体消旋化成奥美拉唑(1)，然后可以将其再用于该方法中。
可以重复进行上述方法或其一部分以改善该亚砜产品的光学纯度。可以用该方法来制备亚砜产品，如奥美拉唑S对映异构体的镁盐三水合物盐，所说的产品是光学纯的并且对映异构过量高于约97％，优选地高于约98％，更优选，高于约98.5％，并且，还更优选，高于约99％。如早些时候所注意到的那样，可以用试剂的性质来改变该方法的主要产品。例如，在一个特定的变型中，为了获得艾美拉唑，优选使用D-酒石酸二乙酯和L扁桃酸；而用L酒石酸二乙酯和D扁桃酸来获得奥美拉唑的R对映异构体。可以用本发明方法合成的单一或对映异构体富集的亚砜盐和水合物的实例有奥美拉唑的R(-)对映异构体(enatiomer)、其可药用的盐以及它们的水合物；奥美拉唑的S(+)对映异构体、其盐以及它们的水合物；奥美拉唑S(+)对映异构体的镁盐以及其水合物；奥美拉唑S(+)对映异构体的钠盐及其水合物；奥美拉唑S(+)对映异构体的钾盐及其水合物；奥美拉唑R(-)对映异构体的镁盐；奥美拉唑R(-)对映异构体的钠盐及其水合物；奥美拉唑R(-)对映异构体的钾盐及其水合物；和奥美拉唑R(-)对映异构体的的镁盐三水合物等等。
还提供了用本发明方法所获得的一种或多种化合物的药物组合物。特别是在一个变型中，还提供了包括如上所制备的无定形艾美拉唑的药物组合物。除活性化合物外，该药物组合物还包含一种或多种可药用的赋形剂，其一般缺乏药学活性，但是具有各种有用的性质，例如，其可以增强稳定性、无菌性、生物利用度、和使该药物组合物易于制备。该赋形剂可以是固体、半固体、或液体，并且可以与大量化合物一起进行制备，但是其最终是单位剂量制剂(即，包含特定数量活性成分的物理离散单位)如片剂或胶囊的形式。本发明的药物组合物除本发明的化合物外还可以包含一种或多种活性化合物。
一般而言，本发明的化合物通过将活性成分与液体或固体载体均匀混合，然后将该产品成形成所需的形状来进行制备的。该药物组合物可以是混悬液、溶液、酏剂、气雾剂、或固体剂型。因为其易于给药，所以在使用固体药学载体的情况中，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式。
更优选的口服固体制剂是片剂。片剂可以通过将无定形形式的艾美拉唑与载体或其它赋形剂一起用本领域技术人员公知的方法直接压缩、湿法制粒、或模塑来进行制备。可以通过在适宜的机器中将任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或崩解剂的自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒形式的活性成分进行压缩来制备压缩片。可以在适宜的机器上将用在口服固体剂型(例如，粉剂、胶囊、和片剂)情况中适宜的惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物混合物进行制备来制备模塑片。如果需要的话，可以用标准技术对片剂进行包衣。这里所描述的无定形形式的艾美拉唑可以被制备成典型的崩解片，或者被制备成控释或延期释放剂型。在US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中公开了适宜控释制剂载体的实例，其内容在这里被整体引入作为参考。
本发明的药物组合物可以是各种适于各种给药方式的制剂，所说的各种给药方式非限制性地包括吸入、口服、直肠、胃肠外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内)、植入、阴道内和经皮给药。在任何给定情况中最适宜的给药途径取决于受试者病症的持续时间、所需治疗的长度、正在被治疗病症的性质和严重程度、以及所使用的特定制剂。该制剂可以是散装或单位剂型的形式，并且可以用所给制剂领域众所周知的方法来进行制备。
单位剂型中所包含的活性成分的数量取决于活性成分存在于其中的制剂的类型。药物组合物一般包含约0.1重量％至约99重量％的活性成分，对口服给药而言优选为约1重量％至50重量％，对于胃肠外给药而言优选为约0.2重量％至约20重量％。
适于口服给药的制剂包括胶囊(硬胶囊和软胶囊)、扁囊剂、锭剂、糖浆剂、栓剂、和片剂，其各自包含预定数量的活性化合物；粉剂或颗粒剂；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳剂。该类制剂可以用包括将活性化合物与适宜的载体或载体们相结合的步骤地任何适宜药学方法来进行制备。每单位固体制剂剂量的活性成分数量优选地为约5mg至60mg，特别是约8至10mg，约16至20mg，和约32至40mg。对于液体口服剂型而言，优选数量为约2重量％至约20重量％。适宜的载体非限制性地包括填充剂、粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性/分散剂、矫味剂、抗氧剂、膨胀剂和制粒剂、吸收剂、防腐剂、乳化剂、混悬剂和润湿剂、助流剂、崩解剂、缓冲剂和pH-调节剂、以及着色剂。载体的实例包括纤维素、改性纤维素、环糊精、淀粉、油类、多元醇、糖醇和糖等等。对于液体制剂而言，糖、糖醇、乙醇、水、甘油、和聚乙二醇是特别适宜的，并且其也可以用于固体制剂中。特别是可以用环糊精来增加生物利用度。口服给药的制剂可以任选地包含现有技术公知的肠包衣以防止制剂在胃中分解并在小肠中提供药物的释放。
适于颊或舌下给药的制剂包括含有位于进行了矫味的基质中的活性化合物的锭剂，所说的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶(但是其它物质也是适用的)，和含有位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的软锭剂。
本发明适于胃肠外给药的制剂包括活性化合物无菌的水性或非水性注射液，其优选地与所应用受体的血液等渗。活性成分的数量优选地为约0.1重量％至10重量％的浓度。就其它成分而言，这些制剂可以包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂、和使该制剂与所用受体的血液等渗的溶质。除其它物质之外，水性和非水性无菌混悬液可以包括混悬剂和增稠剂。该制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如可以存在于密封的胶囊和小瓶中，并且可以被存储于在使用前仅需要加入无菌的液体载体如生理盐水或注射用水的冷冻干燥或冻干情况下。即时注射液和混悬液可以由之前所描述的无菌粉剂、颗粒剂和片剂来进行制备。
适于直肠给药的制剂优选地以单位剂量栓剂的形式存在。其可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可豆脂进行混合，然后将所得的混合物成形来进行制备。
适于经皮传递的制剂包括软膏、乳膏、洗剂和油并且包含众所周知的药学和化妆品适宜组分。该类制剂的基质包括例如醇类、羊毛脂、凡士林、石蜡、聚乙二醇、乳化剂、促渗剂、和油性基质如油类。还可以使用皮肤贴剂，其一般包括适宜剂量经皮制剂浸渗的织物或纸基质。适于经皮给药的制剂还可以通过离子电渗疗法来进行传递，并且一般采取活性化合物被缓冲或未被缓冲的水溶液的形式。
另一方面，本发明还提供了一种用这里所述的化合物和药物组合物进行治疗的方法。本发明的化合物和组合物可以以可以有效降低受试者胃液分泌的数量被给药于受试者。此外，本发明的化合物和组合物还可以以可以有效降低所述受试者胃酸分泌的数量给药于受试者以治疗由于胃酸分泌而造成的病症。
这里所述的化合物和组合物可用于治疗涉及胃酸分泌的各种特定病症或情况以及公知适于用所述的亚砜化合物进行治疗的其它情况。例如，某些化合物可用来治疗与帕金森氏病有关的思想迟钝(bradyphremia)、眼内压升高、精神分裂症、感染(尤其是由革兰氏阴性菌、微量需氧性细菌、弯曲杆菌属所造成的感染)、和炎症(特别是涉及溶酶体酶的炎症)、溃疡(包括由幽门螺旋杆菌造成的这些感染)、胃灼热、胃-食管回流、食管炎、高分泌情况(例如，佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison)、内分泌腺瘤、全身性肥大细胞增多症)、胃炎、十二指肠炎、消化不良、急性胃肠出血(尤其是上部胃肠道)、给药于进行NSAID治疗或重症监护的患者以降低或防止胃酸吸入和应激性溃疡、牛皮癣和溶酶体酶问题、以及感染如那些由幽门螺旋杆菌所造成的感染。
虽然可以通过建立对其有效的剂量水平而用本发明的化合物和组合物来防止胃酸分泌，但是仅仅在特殊的情况中才使用该类治疗，这是因为为了缓解或消除大多数用本发明化合物进行治疗的情况，不应完全消除胃酸分泌，而仅仅需要降低数量或持续时间即可。一般而言，可以如下面确定有效剂量部分所讨论的那样，根据熟练医师可确定的因素来确定缓解、消除、或防止所给定情况的治疗。
受试者指的是人或动物，优选地指的是人。本发明所考虑的动物包括可以用本发明化合物安全地进行治疗的任何动物，优选地是哺乳动物如牛类动物、绵羊、山羊、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物、兔科动物、和其它农田哺乳动物和动物园的动物或家庭宠物。
活性化合物的治疗有效量(即，剂量)取决于给药途径、被治疗的情况、其严重程度和持续时间、以及受试者的状态和年龄。熟练医师将对受试者的进程进行监测并将由此根据是否达到了消除、缓解或防止给定情况的目标而对剂量进行调整。一般而言，开始的剂量可以较低，但是必需至少从有效范围的低限开始，并且在严重溃疡的情况中可以增加该剂量，并且可以以维持治疗的形式将活性物质进行给药。可以将活性化合物的剂量向该有效范围的高端调整，或者如果需要的话可以向更高端调整，但是始终必需考虑与患者的体重成比例。根据被给药活性化合物特定制剂的溶解度，可以将日剂量分割成一个或数个单位剂量来进行给药。可以治疗性地进行活性化合物的给药，即缓解治疗，或者可以预防性地进行活性化合物的给药，并且可以在长期内安全的维持给药。当确定剂量时，本领域普通技术人员将考虑该类因素。口服和胃肠外剂量一般为每天约5至约350至400mg活性成分，优选约8mg至约60mg，最优选约10mg至约40mg活性成分。
下面给出的实施例是用来进行说明而不是要用其对本发明所要保护的范围进行限定。
参考实施例奥美拉唑钠的制备将氢氧化钠片状粉(12.8克)溶解于甲醇(100ml)中并对其进行搅拌直至完全溶解。加入异丙醇(900ml)，并将该反应混合物冷却至25-30℃。用hi-flow bedded漏斗将该溶液过滤，并用异丙醇(100ml)对其进行洗涤。在室温下向该澄清的滤液中加入奥美拉唑(100克)，并将其搅拌1-2小时。将分离出来的产物滤出并用异丙醇(200ml)洗涤，然后用石油醚(200ml)进行洗涤，然后在大气温度下进行干燥，得到奥美拉唑的钠盐。重量～100克。
实施例1艾美拉唑扁桃酸钛络合物盐的制备将奥美拉唑钠(100克)混悬于丙酮(1.2升)中，并在35-40℃的温度下相继向其中加入D-酒石酸二乙酯(56.0克)、异丙醇钛(IV)(40.0克)和三乙胺(82.0克)。然后向其中加入L(+)扁桃酸(41.5克)，并将其再搅拌15-30分钟。将固体物质分离过滤，用丙酮(500ml)洗涤，得到标题化合物。该产物具有下面的特性。重量80.0g；手性纯度99.78％。
实施例2(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备将实施例1所获得的艾美拉唑扁桃酸钛络合物盐(75.0克)混悬于二氯甲烷(375ml)和5％碳酸氢钠溶液(375ml)的混合物中，将其再搅拌15-30分钟。将二氯甲烷层从所得的溶液中分离出来，并将溶剂完全蒸馏，得到残余物质形式的标题化合物。由此而得的产物的特性如下。重量37.0g。手性纯度99.85％。
实施例3(-)5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐三水合物的制备将镁金属(1.33克)和二氯甲烷(3.7ml)加入到甲醇(111ml)中并将其搅拌1-2小时。将该物质冷却至5-10℃，向其中加入实施例2获得的艾美拉唑(37.0克)和甲醇(111.0ml)，同时将其搅拌15-30分钟。在5-10℃下将该反应物质在水(666ml)中分解45-60分钟，然后再搅拌30-45分钟以将该固体分离出来。将固体物质进行过滤，并用水(222ml)进行洗涤。将由此而获得的化合物溶解于甲醇(222ml)中，然后对溶液过滤以分离出任何过量的镁。从滤液中除去溶剂，得到残余物。将该残余物在0-5℃下在丙酮(278ml)中结晶，得到光学纯的艾美拉唑镁盐三水合物。所得产品具有下面的特性。重量11.5g。手性纯度～100％。旋光度-125°(c＝0.5％甲醇)使用受控的干燥过程如上所述那样制备奥美拉唑镁盐二水合物的(-)对映异构体。
实施例4(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐三水合物的制备将氢氧化钠片状粉(4.5克)加入到甲醇(50ml)中并将其搅拌15-30分钟。将该物质冷却至5-10℃，向其中加入实施例2所得的艾美拉唑(25.0克)和甲醇(100.0ml)，同时将其搅拌30-60分钟。从该反应溶液中完全除去溶剂。向残余物中加入二异丙基醚(150ml)并将其再搅拌30-60分钟。将该物质冷却至0-5℃并将其搅拌30-60分钟以使该固体物质分离出来。将该固体物质滤出并将其在真空下在60-70℃的温度下干燥，得到光学纯的艾美拉唑钠盐三水合物。该产物的特性如下。重量14.5g。手性纯度99.53旋光度+42°(c＝0.5％水)用受控的干燥过程与上述过程相似地制备奥美拉唑S(-)对映异构体的钠盐二水合物。
实施例5(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的制备将氢氧化钾片状粉(6.3克)加入到甲醇(50ml)中并将其搅拌15-30分钟。将该物质冷却至5-10℃，向其中加入由实施例2的方法所获得的艾美拉唑(25.0克)和甲醇(100.0ml)，同时将其搅拌30-60分钟。从该反应溶液中完全除去溶剂。向残余物中加入二异丙基醚(150ml)并将其再搅拌30-60分钟。将该物质冷却至0-5℃并将其搅拌30-60分钟以使该固体物质分离出来。将该固体物质滤出并将其在真空下在60-70℃的温度下干燥，得到光学纯的艾美拉唑钠盐三水合物。该产物的特性如下。重量12.0g。手性纯度100％，旋光度+28.0°(c＝1％水)。
用受控的干燥过程用上述方式制备奥美拉唑S(-)对映异构体的钠盐二水合物。
实施例6(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(固体形式)的制备将艾美拉唑(20.0克，按照实施例-2获得的)溶解于丙酮(100ml)和水(200ml)的混合物中，并将其搅拌15-30分钟。用苛性碱将该物质的pH调至12至13，同时将其搅拌30-60分钟。在大气温度下将该反应溶液进行碳处理。用醋酸将pH再调至7至8，然后将该反应物冷却至5-10℃并将其搅拌1-2小时以使得固体物质结晶。将该固体物质滤出，用水(100ml)洗涤，然后将其在25-30℃的温度下真空干燥至恒重。由此而得到的产物的特性如下为重量7.0g。手性纯度99.94％实施例7奥美拉唑R(+)对映异构体扁桃酸钛络合物盐的制备将奥美拉唑钠(10克)混悬于丙酮(120ml)中，然后在35-40℃的温度下相继向其中加入L-酒石酸二乙酯(5.6克)、异丙醇钛(IV)(4.0克)和三乙胺(8.2克)。然后向其中加入D(-)扁桃酸(4.2克)并将其搅拌15-30分钟。将分离出来的固体滤出并用丙酮(50ml)进行洗涤，得到标题化合物。由此得到的产物的特性如下。重量7.50g。手性纯度98.01％(R异构体)用与上述实施例所述方法相似的方法制备奥美拉唑的(+)对映异构体及其盐，包括镁、钠和钾盐。
除非进行了相反的说明，否则这里的术语如“包括”、“包含”、“含有”、“具有”等等的任何应用指的是“非限制性地包括”，并且不应被解释为将其紧跟的一般性叙述限制为紧随其后的具体或相似条款或物质。除非在上下文中进行了相反的说明，否则所有的实例性数值都是假定的，与实际实体无关并且仅仅是用其来进行说明。前面供选择实施方案的大多数都不相互排除，而是可以以各种组合的形式来实施。因为可以不脱离权利要求所定义的本发明地利用上面所讨论的这些特征的这些和其它变化以及组合，所以应当以对所附权利要求所定义的本发明进行说明而不是进行限制的方式来考虑上面有关实施方案的描述。
权利要求
1.一种制备基本光学纯或光学浓缩的亚砜化合物的方法，所说的方法包括a)提供一种位于有机溶剂中的起始材料，所说的起始材料是下面结构的包含亚砜基团的化合物或其盐的光学异构体的混合物， 所说的不同的光学异构体在亚砜基团的硫原子上具有R和S构型；b)在所说的有机溶剂中，将所说的光学异构体的混合物与i)包含过渡金属的配位剂，和ii)螯合剂进行反应，从而所说的光学异构体的各种异构体与其在所说的亚砜基上形成一种过渡金属络合物；c)将所说的过渡金属络合物的混合物与能与所说过渡金属络合物形成加成产品的有机酸或其盐反应；其中所说螯合剂和所说有机酸中的至少一种包含一种手性中心并且就该手性中心而言基本是对映异构纯形式；从而所说光学异构体的所说过渡金属络合物各自与所说的有机酸或其盐形成一种加合物，所说的不同的加合物具有至少一种与其它加合物不同的物理性质；d)根据所说的至少一种不同的物理性质将所说的加合物从其他加合物分离；用一种外部的酸或碱对所说的分离出来的加合物进行处理从而对位于所说亚砜基上的所说过渡金属络合物进行分解，从而得到一种基本为光学纯或光学浓缩形式的所说亚砜化合物的一种所述光学异构体；其中R′是 R”是 和X是 其中可以相同或不同的R1、R2、R3、和R4各自独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、或三氟烷基；可以相同或不同的R5、R6、和R7各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基(piperdino)、吗啉子基、卤素、苯基烷基或苯基烷氧基；R8是氢或低级烷基；可以相同或不同的R9和R10各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的起始材料是下面结构的盐 其中M是碱金属。
3.如权利要求2所述的方法，其中M是钠。
4.如权利要求2所述的方法，其中R1、R2、R3、和R4是氢。
5.如权利要求4所述的方法，其中R5是氢和R7是甲基。
6.如权利要求5所述的方法，其中R6是-O(CH2)3OCH3。
7.如权利要求5所述的方法，其中R6是-OCH2CF3。
8.如权利要求2所述的方法，其中R1、R3、和R4是氢；R2和R6是甲氧基；和R5和R7是甲基。
9.如权利要求2所述的方法，其中R1、R3、R4、和R5是氢；R2是二氟甲氧基；和R6和R7是甲氧基。
10.如权利要求2所述的方法，其中所说的提供起始材料的步骤包括将所说的盐混悬于所说的有机溶剂中。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说的形成过渡金属络合物的步骤还包括将所说的起始材料与所说的配位剂和所说的螯合剂在存在有机碱的情况下进行反应。
12.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种不同的物理性质是所说的加合物在所说有机溶剂中的溶解度。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的分离所说的加合物的步骤包括在使溶解度更高的加合物仍然留在溶剂中的条件下使水溶性更低的加合物沉淀。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的处理所述水溶性更低的加合物的步骤包括将所说的溶解度更低的加合物在酸性或碱性情况下混悬于水性/有机溶剂混合物中。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的处理所说的溶解度更低的加合物的步骤包括与碳酸氢钠进行反应。
16.如权利要求12所述的方法，其还包括将所说水溶性更高的加合物的所说过渡金属络合物分解以获得不同于得自水溶性低的加合物的所说的第一异构体的所说亚砜化合物的第二种光学异构体。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括将所说的第二光学异构体外消旋化以获得在亚砜基硫原子上具有R和S构型的不同异构体的混合物。
18.如权利要求1所述的方法，其中所说的有机溶剂是酮、有机酸的酯、腈、或其混合物。
19.如权利要求1所述的方法，其中所说的有机溶剂是丙酮、乙酸乙酯、乙腈、或其混合物。
20.如权利要求1所述的方法，其中所说的螯合剂是酒石酸二乙酯。
21.如权利要求11所述的方法，其中所说的有机碱是有机胺碱。
22.如权利要求21所述的方法，其中所说的有机胺碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、或其混合物。
23.如权利要求1所述的方法，其中所说的配位剂是异丙醇钛(IV)。
24.如权利要求1所述的方法，其中所说的有机酸是L-扁桃酸。
25.如权利要求1所述的方法，其中所说的有机酸是D-扁桃酸。
26.如权利要求10所述的方法，其中所说的有机溶剂是烷基酮。
27.如权利要求26所述的方法，其中所说的烷基酮溶剂选自丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、二乙酮、或其混合物。
28.如权利要求26所述的方法，其中所说的烷基酮溶剂是丙酮。
29.如权利要求1所述的方法，其中加入该有机酸或盐同时将其在约环境温度下搅拌约15分钟至约5小时。
30.如权利要求14所述的方法，其中所说的水性/有机溶剂混合物包括选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、或其混合物的有机溶剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所说的水性/有机溶剂混合物包括二氯甲烷。
32.如权利要求1所述的方法，其中所说的分离步骤包括过滤。
33.如权利要求1所述的方法，其还包括将得自加合物中的一种的光学异构体转化成其盐形式。
34.如权利要求33所述的方法，其中基本是光学纯或光学浓缩形式的所说亚砜化合物所说光学异构体中一种的盐是碱盐或碱土盐。
35.如权利要求33所述的方法，其中基本是光学纯或光学浓缩形式的所说亚砜化合物所说光学异构体中一种的盐是镁、钠、或钾盐、或其水合物。
36.如权利要求1所述的方法，其中所说的起始材料是奥美拉唑。
37.如权利要求36所述的方法，其中所说的手性有机酸是L扁桃酸。
38.如权利要求37所述的方法，其中所说的螯合剂是D酒石酸二乙酯。
39.如权利要求36所述的方法，其中所说的手性有机酸是D扁桃酸。
40.如权利要求37所述的方法，其中所说的螯合剂是L酒石酸二乙酯。
41.如权利要求36所述的方法，其中所说的产品是奥美拉唑的R对映异构体。
42.如权利要求36所述的方法，其中所说的产品是奥美拉唑的S对映异构体。
43.如权利要求41所述的方法，其中所说的奥美拉唑的R对映异构体具有高于约99.7％的光学纯度。
44.一种分离奥美拉唑的对映异构体的方法，所说的方法包括提供奥美拉唑盐在烷基酮溶剂中的混悬液；将所说的奥美拉唑盐与异丙醇钛(IV)和D-酒石酸二乙酯在存在有机碱的情况下进行反应；将所说反应的产物与L扁桃酸反应；保持该反应混合物直至固体物质分离出来；其中所说的固体物质是奥美拉唑S对映异构体钛络合物的扁桃酸盐。
45.如权利要求44所述的方法，其还包括对所说的固体物质进行过滤。
46.如权利要求45所述的方法，其包括将所说的扁桃酸盐与水性碱进行反应，从而得到一种残余物，其是游离型艾美拉唑。
47.如权利要求45所述的方法，其还包括使所说的残余物从水和丙酮的混合物再沉淀出来从而得到无定形形式游离型艾美拉唑固体。
48.如权利要求45所述的方法，其还包括将所说的游离型奥美拉唑与镁金属在存在二氯甲烷的情况下在醇性溶剂中进行反应，从而得到艾美拉唑镁盐残余物。
49.用权利要求48所述的方法所制备的艾美拉唑镁盐。
50.如权利要求48所述的方法，其还包括将所说的艾美拉唑镁盐残余物溶解于丙酮中并降低所说丙酮溶液的温度，从而使得艾美拉唑的镁盐由其中沉淀出来。
51.用权利要求50所述的方法所制备的艾美拉唑的镁盐。
52.如权利要求48所述的方法，其中所说的醇性溶剂是甲醇。
53.如权利要求45所述的方法，其中所说的酮是丙酮。
54.如权利要求45所述的方法，其中所说的有机碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、或其混合物。
55.如权利要求46所述的方法，其中所说的水性碱是碳酸氢钠水溶液。
56.如权利要求55所述的方法，其中所说的碳酸氢钠以约5重量％的浓度存在于所说的溶液中。
57.一种化合物，其是用权利要求47所述的方法所制备的无定形的艾美拉唑。
58.一种药物组合物，其包含i)用权利要求47所述的方法所制备的无定形的艾美拉唑；和ii)一种或多种可药用的赋形剂。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其是用于口服给药的固体剂型。
60.如权利要求59所述的药物组合物，其中所说的固体剂型是片剂。
61.一种预防或治疗不希望的胃酸分泌或胃溃疡的方法，其包括给需要其的受试者使用包含有效量用权利要求47所述方法所制备的无定形艾美拉唑的药物组合物。
62.如权利要求61所述的方法，其中所说的药物组合物是打算用于口服给药的。
63.如权利要求62所述的方法，其中所说的药物组合物是混悬液、溶液、粉剂、片剂、或胶囊。
全文摘要
提供了一种制备光学纯或光学浓缩的奥美拉唑以及结构相关的亚砜的异构体的方法。还提供了无定形形式的艾美拉唑以及包含其的药物组合物和用其治疗胃病症的方法。
文档编号C07D401/12GK1665805SQ03815152
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年6月27日
发明者M·S·雷迪, M·K·库玛, K·S·雷迪, K·普兰德哈尔, K·斯雷内司 申请人:雷迪实验室有限公司, 雷迪实验室公司