专利名称：用于羟基氮哌酮类的改进方法
背景技术：
某些氮哌酮类，如式II的化合物，已经显示出当其被羟基化成式I的羟基氮哌酮类时具有治疗潜力。羟基氮哌酮的两个例子是6-羟基丁螺环酮(R1和R2是l，4-丁二基和n是4)和3-羟基吉哌隆(R1和R2是甲基和n是4)。现在相信最初作为代谢产物(参见Mayol et al.Clin.Phannacol.Ther.1985 37，210和Kerns等人J.Plaannaceut andBiomedical Analysis 1999 20，115-128)被发现的这些化合物具有生理活性，并且已经公开了它们在治疗焦虑症和抑郁症方面的用途(Mayol，R.F.U.S专利6,150,365，2000；Rider，P.H.PCT申请WO 02/16347，2002)。由于这些化合物在治疗中很具前途，因此它们的生产方法的改进将是有利的。
已经公开了选择性的将式II氮哌酮类羟基化成式I羟基氮哌酮类的方法(Mayol，R.F.U.S.专利6,150,365，2000；Rider，P.H.PCT申请WO 02/16347，2002)。一种羟基化丁螺环酮和吉哌隆的方法图示于流程1中。在该方法中，衍生自酰亚胺II的酰亚胺烯醇化物产生并被二-4-硝基苄基过氧化二碳酸酯捕获诱导生成中间体X。在色谱纯化后，将中间体X氢化以提供式I化合物。
流程1.
流程2中所示的第二种方法，用于丁螺环酮的羟基化。在该方法中，衍生自II的酰亚胺烯醇化物与2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮丙啶(Davis试剂)反应形成要求的中间体V。酸性操作条件下提供式I产物。
这两种方法的缺点包括需要合成起始试剂以及必须用色谱法纯化产物。
流程2.
第三种方法涉及在某些哺乳动物肝微粒体中的酶转化，因而不能顺应大规模合成。
与之比较，以下公开的本发明改进了这些方法，通过使用商业可得的试剂和空气用一步法完成。该方法还提供了产物的直接结晶而不是色谱纯化。
发明概述本发明描述了一种改进的用于某些有用的氮哌酮精神活性药物，如丁螺环酮和吉哌隆的羟基化的一步法。该方法使用商业可得的试剂和空气。从反应混合物中直接结晶得到纯化产物，并且该方法能顺应大规模合成。
发明详述本发明提供了由式II氮哌酮类制备式I羟基氮哌酮类的方法，
其中R1和R2独立地为氢或C1-6烷基，或其中R1和R2合起来是-CH2(CH2)0-5CH2-，和n是2到5的整数。
该方法如流程3所示。简而言之，将式II氮哌酮化合物溶于含1-5当量适宜还原剂的适当溶剂中。加入强碱，以产生式III的酰亚胺烯醇化物。加入氧源直至式I化合物产生完全。在实验操作过程中，将产物结晶并分离。该方法详见如下描述。
流程3
将式II化合物溶于适宜的非质子溶剂中，优选比例为10-20mL/g。用于产生烯醇化物的适宜溶剂包括醚类溶剂如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷，和2-甲基四氢呋喃。对于该反应四氢呋喃(THF)是优选的溶剂。将1-5当量适宜的还原剂加入溶液中。适宜的还原剂是能将有机氢过氧化物还原为醇类的那些试剂。这些还原剂包括亚磷酸三(C1-8)烷基酯类以及其它还原剂如亚磷酸三芳基酯类、三芳基和三烷基膦类、硫脲、硼氢化钠、氯化铜(II)与硫酸亚铁(II)、氯化铁(III)、异丙醇钛、甲硫醚、二乙基二硫醚、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、锌和醋酸以及1-丙烯。这些还原剂可以在方法中任一合适的阶段加入，优选在进行氧化反应时加入。将溶液冷却至-40至-100℃，优选-68至-75℃，并且使其完全稳定。
加入大约1当量适当的强碱。该碱介导酰亚胺烯醇化物阴离子(III)的去质子化及形成。适于该类去质子化的优选碱类包括二硅烷基胺类，如双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠和双(三甲基硅烷基)氨基钾。可以使用的其它强碱包括二烷基氨基碱类(如二异丙基氨基锂)、金属氢化物和金属醇盐类。
化学计算量烯醇化物的产生对于该过程的最佳化是关键的，烯醇化物产生不足会导致转化率差和回收的起始物，而碱的过量添加会导致二羟基化副产物的产生。使用能直接观察起始酰亚胺转化为相应烯醇化物的反应监测器特别是FTIR能解决这个问题。直接观察阴离子的产生以掌握碱加入量直至原料的IR信号不再下降，即表示原料已完全消耗。随后增加原料的加入直至观察到原料的稳定IR信号，即表示没有过量的碱存在。这样形成了具有少量过量原料(1％至3％)的烯醇化物溶液。因为过量的原料比二羟基化副产物(当存在过量的碱时所产生的杂质)要容易清除，这是优选的情形。碱滴定度、水含量和亚磷酸酯性质的变化能自动校正，这是因为亚磷酸酯在碱之前加入。
一般而言，式III的烯醇化合物原位形成并立即与亲电子试剂反应。然而，本发明包括能随后再被活化的稳定的烯醇化合物。例如，烯醇醋酸酯类和烯醇硅烷类是本方法的适宜基质。
在产生烯醇化物之后，将空气或氧气喷入反应混合物中，控制喷入的最初速度以维持反应混合物的温度低于-40℃。继续喷入直至通过HPLC指示反应完全为止。尽管空气和氧气是优选的分子氧源，但也可以使用其它的氧源包括含分子氧的气态混合物、液态氧和含液态氧的溶液。
用适宜的溶剂如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、或2-甲基-THF稀释混合物，加热至室温，用1M盐酸中和直至pH为6.0至7.0，优选6.5至6.9。也可以使用其它的酸以及用不同的碱包括磷酸钠调最终pH值。随后将反应混合物分层，分离有机层。用异丙醇置换有机溶剂，并且将溶液冷却以结晶产物。一般以64-90％的产率分离得到产物，纯度大于95％。
偶尔反应产物会含有回收的原料或6，10-二羟基化副产物。在这些情况中，两种结晶过程之一会改进纯度。这些过程在具体的实施方案部分中进行描述。
具体的实施方案实施例16-羟基丁螺环酮在惰性气体的保护下，将丁螺环酮(8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺(4.5)-癸烷-7，9-二酮(246.5g，639.6mmol)加入装有机械搅拌器以及反应-IR探针的12L烧瓶中。加入四氢呋喃(4.383kg，60.8mol，4.930L，20mL/g)，在室温下搅拌混合物直至均匀。加入亚磷酸三乙酯(371.9g，2.238mol，383.8mL，3.5当量)，将混合物冷却至-68至-75℃。在该温度下搅拌混合物至少10分钟，从而让反应-IR信号稳定。以维持温度低于-60℃的加料速度将溶于THF中的1.0M双(三甲基硅烷基)氨基钠(600.4g，664.1mmol，664.1mL，1.00当量)加入混合物中。将少量双(三甲基硅烷基)氨基钠加入混合物中直至丁螺环酮的IR信号达到最小，即表示丁螺环酮完全去质子化。将另外的溶于THF(10-20mL/g)中的丁螺环酮以小增量方式加入反应混合物中，直至IR信号指示有0.5％至5％丁螺环酮过量。将空气喷入反应混合物中，控制喷入的最初速度以维持反应混合物的温度低于-60℃。继续喷入直至HPLC指示反应完全为止。在加入甲基叔丁基醚(384.8g，4.365mol，520.0mL)之后加入1M盐酸(1350.8g，1.328mmol，1328mL)，将溶液加热至室温。用盐酸和Na3PO4调pH至6.5和6.9之间。相分离，用盐水(542.3g，493mL)洗涤有机相两次。随后用异丙醇置换富有机层的溶剂，并将溶液冷却以结晶反应产物。可以任选地在大约54至56℃下用0.01至5％丁螺环酮作为晶种。随后过滤晶状浆液，用异丙醇洗涤湿饼并干燥以提供6-羟基丁螺环酮(220.0g，82％)，mp 109.5℃。
或者通过以下两种方法之一结晶产物(a)浓缩并将溶剂换成庚烷或己烷，或(b)溶剂换成EtOAc和通过冷却与加入庚烷或己烷相结合进行结晶。
实施例26-羟基丁螺环酮重结晶以减少6，10-二羟基丁螺环酮和丁螺环酮。
用茴香醚(可以使用385mL、11mL/g、10-15mL/g)将6-羟基丁螺环酮(35.0g，90.8mmol)浆化。将混合物加热至80-100℃并搅拌以获得澄清的溶液。随后将该溶液冷却至75-85℃，然后加入6，10-二羟基丁螺环酮晶种(可以使用87.5mg、0.25wt％、0-2wt％)。随后将混合物于2-6小时内冷却至室温并搅拌过夜。过滤浆液，并将滤液浓缩至其最初体积的大约一半。随后在1小时内加入庚烷(400mL)，并在室温下搅拌形成的浆液过夜。过滤浆液，用庚烷洗涤形成的滤饼。在干燥后，得到23.04g 6-羟基丁螺环酮(66％收率)。在一些实验中，此重结晶能将6，10-二羟基丁螺环酮的量从～9％减少至～1.5％。
实施例36-羟基丁螺环酮重结晶以减少丁螺环酮在装有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中，用无水乙醇或异丙醇(可以使用2.20L、10mL/g、10-20mL/g)将6-羟基丁螺环酮(220.0g，547.9mmol)浆化。将混合物从室温加热至形成溶液(55-70℃)。随后将形成的溶液冷却至形成浆液。过滤固体，洗涤并干燥后得到6-羟基丁螺环酮(165.0g，75％收率)。在一些实验中，此重结晶能将丁螺环酮的量从～3％减少至～1.4％。
实施例46-羟基丁螺环酮的另一种实验方案在氩气保护的10L容器中将丁螺环酮(350.0g，0.908mol)溶于THF(6.9L)中。使用干冰/IPA浴将混合物冷却至-70℃。于12分钟内加入NaHMDS的THF溶液(0.908mol，1.00当量[滴定为0.953M的0.762mol和滴定为0.91M的0.146mol])，同时维持温度低于-40℃。在大约1分钟内一次加入亚磷酸三乙酯(3.18mol，3.5当量)。在-60℃时搅拌溶液大约45分钟。随后将溶液冷却至-70℃。使用气体分散管将氧气(极高纯度[UHP])鼓入反应混合物中。(注意配置扩散器和氮进气口以使在整个反应中氮气通过容器)。观察到大约5℃时的放热并且控制氧气喷入的速度以维持温度低于-64.6℃。取一小份反应混合物并在有机流动相中猝灭反应，使用HPLC监测反应。当原料的AP不再下降时(AP大约为2)，用HCl(6M，0.5L，在大约-10℃测得pH大约为3)猝灭反应，并加热至室温过夜。通过加入NaOH(2N，40mL)调pH至大约2.0，观察到溶液混浊并有些不均匀。HPLC分析表明有6-羟基丁螺环酮(92.6AP)和丁螺环酮(1.27AP)。将混合物转移到装有机械搅拌器、进气口、回流冷凝器和热电偶的22L加套三颈烧瓶中。加水(650mL)并加热混合物。在大约35℃，混合物开始变得均匀。(注意另一种方法可以加2.5M HCl代替6M HCl并且用水调pH至2.0)。随后将混合物加热至大约58℃共持续大约30小时，并在室温保持大约124小时。在加热过程中，定时取样做31P NMR和HPLC分析(监测亚磷酸二乙酯水解为HP(O)(OH)(OEt)的程度和6-羟基丁螺环酮的HPLC分析)。
随后缓慢(25分钟)加入NaOH/饱和盐溶液(3.5N，1.0L[700mL10.0N NaOH和加入饱和盐水直至体积为2.0L])将溶液中和至pH为6.84。为了促进相分离，加入MTBE(650mL)和饱和盐水(500mL)。将水层(2900mL)移除并保留用来分析，而且也将有机层取样并保留用来分析。向有机层中加入饱和盐水(650mL)和MTBE(150mL)，让相分离。将第二水层(800mL)移除并保留用来分析。通过31P NMR(用于监测亚磷酸二乙酯含量)和HPLC(用于监测在指定相中6-羟基丁螺环酮的量)分析各相样品。
将3800mL溶液加入装有机械搅拌器、冷凝器和热电偶(用于批量和馏出物温度)的4L圆筒形玻璃反应器中。减压蒸馏(压力范围为-19.5至-20英寸Hg)直至体积为大约500mL。加入保留的富产物有机相并再次蒸馏，将体积减少至大约1000mL。加入IPA(2000mL)，并再次减压蒸馏直至体积减少至大约1000mL。另外加入1000mLIPA，使体积变为大约2000mL(经由GC未检测到THE以及经测定水含量为0.13％)。将混合物加热至75℃以溶解所有的固体，随后分成两批如以下A和B所述。
批次A。将大约1000mL转移到装有磁搅拌器的容器中，加水(15mL，卡尔·费歇尔滴定指示水量为3.94％)。边搅拌边将溶液缓缓冷却至室温，并用6-羟基丁螺环酮(大约20mg)作为晶种。七天后在4-6微米玻璃烧结过滤器上过滤混合物，并保留母液(740mL)用来分析。随后用IPA(2×260mL)洗涤灰白色固体。将白色固体抽吸干燥1小时，随后放入45℃烘箱中(27英寸Hg并伴随N2气流持续69小时)。得到的6-羟基丁螺环酮为灰白色固体(166.0g，纯度＝99AP，丁螺环酮AP＝0.35，反式二醇副产物AP＝0.54)。
批次B。将残留溶液(水含量为0.13％)冷却至室温，并在大约56℃下加入6-羟基丁螺环酮(20mg)晶种。七天后在4-6微米玻璃烧结过滤器上过滤混合物，并冲洗反应器(用母液洗四次以回收所有固体)。将母液保留用来分析(620mL)。随后用IPA(2×260mL)洗涤灰白色固体。将白色固体抽吸干燥1小时，随后放入45℃烘箱中(27英寸Hg并伴随N2气流持续69小时)。得到的6-羟基丁螺环酮为灰白色固体(156.6g，AP＝99，丁螺环酮AP＝0.35，反式二醇副产物AP＝0.54)。
实施例53-羟基吉哌隆在惰性气体的保护下，将吉哌隆(4，4-二甲基-l-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-2，6-哌啶二酮)(10.0g，27.8mmol)加入装有机械搅拌器以及反应-IR探针的500mL烧瓶中。加入四氢呋喃(250mL，25mL/g)，在室温下搅拌混合物直至均匀。加入亚磷酸三乙基酯(28.9g，174mmol，29.8mL，6.25当量)，并将混合物冷却至-65至-80℃。在该温度下搅拌混合物至少10分钟，从而让反应-IR信号稳定。在能将温度维持在低于-60℃的加料速度下将溶于THF中的1.0M双(三甲基硅烷基)氨基钠(27.8mL，27.8mmol，1.00当量)加入混合物中。将少量双(三甲基硅烷基)氨基钠加入混合物中直至丁螺环酮的IR信号达到最小，即表示吉哌隆完全去质子化。将另外的溶于THF(25mL/g)中的吉哌隆以小增量方式加入反应混合物中，直至IR信号指示有3.24％吉哌隆过量。将空气喷入反应混合物中，控制喷入的最初速度以维持反应混合物的温度低于-60℃。继续喷入直至HPLC指示反应完全为止。加入甲基叔丁基醚(40.0mL)，随入加入1M盐酸(45.0mL)，将溶液加热至室温。用盐酸和Na3PO4(在22.7℃时pH＝6.95)调pH(在20.6℃为9.48)至6.5和6.9之间。相分离，用25wt％盐水(40.0mL)洗涤有机相两次。随后用异丙醇置换富有机层的溶剂，并将溶液冷却至室温以结晶反应产物。随后过滤晶体浆液，用异丙醇(15.0mL)洗涤湿饼两次并干燥以提供3-羟基吉哌隆(9.32g，89％)，mp 128℃。
权利要求
1.一种制备式I羟基氮哌酮类的方法，包括在还原剂存在时将式III化合物与分子氧反应以提供式I产物 其中，R1和R2独立地为氢或C1-6烷基，或R1和R2合起来为-CH2(CH2)0-5CH2-，和n是2到5的整数， 其中，M是碱或碱土金属阳离子。
2.权利要求1的方法，其中分子氧源是空气或氧气。
3.权利要求1的方法，其中还原剂选自亚磷酸三芳基酯类、三芳基和三烷基膦类、硫脲、硼氢化钠、氯化铜(II)与硫酸亚铁(II)、氯化铁(III)、异丙醇钛、甲硫醚、二乙基二硫醚、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、锌和醋酸以及1-丙烯。
4.权利要求1的方法，其中还原剂是亚磷酸三(C1-8)烷基酯。
5.权利要求4的方法，其中还原剂亚磷酸三乙酯。
6.权利要求1的方法，其中R1和R2独立地选自氢或C1-6烷基。
7.权利要求6的方法，其中R1和R2是甲基和n是4。
8.权利要求1的方法，其中R1和R2合起来为-CH2(CH2)0-5CH2-。
9.权利要求8的方法，其中R1和R2合起来为-CH2CH2CH2CH2-和n是4。
10.一种制备式I羟基氮哌酮类的方法， 其中，R1和R2独立地为氢或C1-6烷基，或其中R1和R2合起来为-CH2(CH2)0-5CH2-，和n是2到5的整数，该方法包括(a)将式II氮哌酮化合物与强碱反应形成式III的酰亚胺烯醇化物阴离子中间体， (b)在还原剂存在时，将酰亚胺烯醇化物III与分子氧反应。
11.权利要求10的方法，其中分子氧源是空气或氧气。
12.权利要求10的方法，其中强碱选自双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二烷基氨基锂、二烷基氨基钠、二烷基氨基钾、氨基钠、醇锂、醇钠、醇钾、氢化锂、氢化钠和氢化钾。
13.权利要求12的方法，其中碱是双(三甲基硅烷基)氨基钠。
14.权利要求10的方法，其中通过光谱学监测II到III的转化，使酰亚胺烯醇化物阴离子III的生成最大化。
15.权利要求14的方法，其中使用IR光谱学监测II到III的转化。
16.权利要求10的方法，其中还原剂选自亚磷酸三芳基酯类、三烷基-和三芳基膦类、硫脲、硼氢化钠、氯化铜(II)与硫酸亚铁(II)、氯化铁(III)、异丙醇钛、甲硫醚、二乙基二硫醚、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、锌和醋酸，以及1-丙烯。
17.权利要求10的方法，其中还原剂是亚磷酸三(C1-8)烷基酯。
18.权利要求17的方法，其中还原剂是亚磷酸三乙酯。
19.权利要求1的方法，其中R1和R2独立地选自氢或C1-6烷基。
20.权利要求19的方法，其中R1和R2是甲基和n是4。
21.权利要求10的方法，其中其中R1和R2合起来为-CH2(CH2)0-5CH2-。
22.权利要求21的方法，其中R1和R2合起来为-CH2CH2CH2CH2-和n是4。
全文摘要
本发明公开了从式II氮哌酮类制备式I羟基氮哌酮类的方法。该方法包括用强碱处理氮哌酮类，用IR光谱学监测氮哌酮烯醇化物的形成，以及在还原剂存在下将该烯醇化物与分子氧源反应。该方法适于羟基氮哌酮类的大规模生产。
文档编号C07D401/12GK1674904SQ03819384
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月7日 优先权日2002年8月12日
发明者J·德皮, A·S·科特尼斯, S·梁, E·D·道迪, D·J·沃森 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司