专利名称：治疗肥胖和中枢神经系统疾病的选择性d的制作方法
涉及本申请的交叉参考本申请要求U.S.在先申请60/406,856(2002年8月29日提交)的利益。
发明的领域本发明涉及用作D1/D5受体拮抗剂的生物电子等排杂环化合物，含有所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗肥胖，代谢疾病和CNS疾病的方法。
发明的背景大量的研究涉及肥胖，尼古丁成瘾和物质滥用。涉及肥胖和成瘾的健康方面的社会消费是相当高的，因此需要提供一种抑制易感染患者对食品和其它物质嗜欲的物质。
用于能够减少嗜欲的物质应该不产生显著的生理作用，例如不刺激情绪或提高血压或心率用其它物质代替某一滥用的物质能够达到这种效果。当患者反复和再次滥用物质时，使患者不再滥用物质的化合物还应该不恶化由于滥用物质引起的生理征兆，用于能够降低嗜欲的物质还应该不产生显著的副作用，例如烦躁，坐立不安或僵硬。
除了肥胖和上述疾病以外，还强烈地需要有效地治疗，改进和预防中枢神经系统(CNS)疾病的药物，例如强迫观念与行为疾病，躯体形疾病，联想散漫疾病，饮食疾病，冲动控制疾病，拔毛发痹和孤独症。被认为是所有精神病学中最普遍的强制性疾病(“OCD”)在美国人口中占2-3％，OCD的特征是焦虑性瞻妄和干扰的思想方法(例如害怕弄脏和细菌，怀疑或不确定怀疑将来受到伤害，要求匀称等)，这导致仪式的和/或无理性的行为(例如经常检查，洗涤，按摩，计算等)，参见Hollander等人的J.Clin.Psychiatry 57(Suppl.8)，pp.3-6(1996)。
躯体形疾病(例如畸形恐怖疾病和疑病)的特征是对人表情或身体条件的非正常偏见，例如身体的畸形恐怖疾病是假想偏见或表情轻微缺陷，很多身体畸形恐怖疾病患者由于其非正常偏见疲惫不堪，对日常生活的社会，职业或其它重要方面有极大的损害。参见Philips，J.Clin.Psychiatry 57(suppl.8)，pp.61-64(1996)。疑病的特征是坚持深信身体有病或似乎有病，很多疑病患者由于疾病的偏见不能工作或从事普通的活动。
联想散漫疾病(例如失去人性)的特征是突然临时改变本性，记忆或意识，忘记通常积累的记忆或患者支配本性的个性部分，失去人性疾病是一种联想散漫疾病，它的特征是一次或多次发作失去人性(感觉非现实和对自己或他人身体映象的陌生理解)。
饮食疾病(例如神经性食欲缺乏，易饿和狂吃)的特征是避免饮食的非正常冲动或消耗非正常大量食品的不能控制的冲动，这种疾病不仅影响社会生活，而且影响患者的身体健康。
冲动控制疾病(例如病理学赌博，强迫性购物，性冲动和盗窃癖)的特征是偏见和没有能力避免重复社会不能接受的或非正常超过社会常态的各种行为。
拔毛发痹是习惯性的拔毛发，经常出现在儿童时代，参见MerckIndex，15t Edition(1987)；Christenson，Gary；O′Sullivan，Richard，TrichotillomaniaRational treatment options，CNS Drugs(1996)，6(1)，23-34；Tukel R；Keser V；Karali N T；Olgun T O；Calikusu C.，拔毛发痹和强迫观念和行为疾病临床特征比较JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS(2001 Sep-Oct)，15(5)，433-41；du Toit P L；van Kradenburg J；Niehaus D J；Stein D J，拔毛发的特征和现象学非典型的探测，COMPREHENSIVE PSYCHIATRY(2001May-Jun)，42(3)，247-56。
孤独症是以自身偏见和能够感知某些损害或以正常方式对外界刺激作出反应为特征的疾病，很多孤独症患者不能和其它人进行平常的交流。
考虑到所述疾病的悲惨和虚弱情况，强烈地需要有效治疗所述疾病的药物治疗。
发明的概述在其很多实施方案中，本发明提供作为D1/D5受体拮抗剂的一类新的生物电子等排杂环化合物，制备所述化合物的方法，含有一种或一种以上所述化合物的药物组合物，制备含有一种或一种以上所述化合物的药物组合物或配方的方法，以及使用所述化合物或药物组合物治疗，预防，抑制或改善肥胖，代谢疾病，CNS疾病或与肥胖有关的疾病的方法。
一方面本申请提供化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式I的通式 式I其中p是0，1或2，当p是0时，连接(V)p的碳原子不彼此连接，而是连接氢；G是氢，卤素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羟基，烷氧基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，三氟甲基或三氟甲氧基；V是-CH2-；X是选自以下的基团CH，C(烷基)，CCF3和N；Y是选自以下的基团CH，C(烷基)和N；R1是氢，烷基，烯丙基，环烷基或环烷基(烷基)；R2是氢或1-4个相同或不同的取代基，每个R2独立地选自以下基团卤素，烷基，烷硫基，烷基磺酰基，羟基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，杂芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6；R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，烷基或氢；R4是芳基，R10-取代的芳基，杂芳基，烷基或氢，或R3，R4和-NR3R4中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R8-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，-C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基，或R5，R6和NR5R6中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R8-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R7是氢，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氢，芳基，烷基，芳基烷基或杂芳基；R9是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基；R10选自以下的基团芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳基烷硫基，杂芳基烷硫基，环烷基，杂环基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自以下基团氢，烷基，芳基和芳基烷基；R11是氢，烷基或芳基烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13；R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基。
另一方面本申请提供化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式II的通式； 式II
其中p是0，1或2，当p是0时，连接(V)p的碳原子彼此不连接，而是连接氢；G是氢，卤素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羟基，烷氧基，烷基亚磺酰基烷基磺酰基，三氟甲基或三氟甲氧基；V是-CH2-；W选自以下的基团O，S，NH和N(烷基)；Z选自以下的基团NH，N(烷基)，S和O；R1是氢，烷基，烯丙基，环烷基或环烷基(烷基)；R2是氢或1-4个相同或不同的取代基，每个R2独立地选自以下基团卤素，烷基，烷硫基，烷基磺酰基，羟基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，杂芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，烷基或氢；R4是芳基，R10-取代的芳基，杂芳基，烷基或氢，或R3，R4和-NR3R4中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R8-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基，或R5，R6和-NR5R6中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R3-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R7是氢，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氢，芳基，烷基，芳基烷基或杂芳基；R9是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基；R10选自以下的基团芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基羟基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，环烷基，杂环基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自以下的基团氢，烷基，芳基和芳烷基；R11是氢，烷基或芳烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13和R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基。
化合物式I和II能够用作D1/D5受体拮抗剂，并且能够用于治疗CNS疾病，代谢疾病如肥胖和饮食疾病如食欲过盛。本发明的其它实施方案涉及治疗肥胖的药物组合物，该药物组合物包括肥胖治疗的化合物式I或II或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
发明的详细说明在一个实施方案中，本发明提供结构式I和II表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中各基团如上述。
在式I和II的优选实施方案中，G是卤素，R1是氢，烷基，环丙基或环丙基甲基且R2是氢。
在另一式I和II的优选的实施方案中，G是氯。
在另一式I和II的优选的实施方案中，R1是氢或甲基。
优选的一组化合物见表1。
式I和II的化合物可以作为外消旋混合物或对映体纯化合物给药。
在上文及本发明全部公开内容中，除了另有说明，以下术语应该按照以下的含义理解“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳动物。
“烷基”是指脂肪族烃基，可以是直链的或支链的，链中含有约1-20个碳原子的烃基，优选链中含有约1-12个碳原子的烷基，更优选1-6个碳原子的烷基。支链是指一个或多个低级烷基如甲基，乙基或丙基连接到直链烷基的烷基链上。“低级烷基”是指链中具有约1-6个碳原子的烷基，可以是直链的或支链的。术语“取代的烷基”是指烷基基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基基团的非限定型实例包括甲基，乙基，正-丙基，异-丙基和叔-丁基。
“芳基”是指芳香单环或多环体系，其中含有约6-14个碳原子，优选约6-10个碳原子。芳基能够任选被本文定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。合适的芳基基团的非限定性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指芳香的单环或多环体系，含有约5-14个环原子，优选约5-10个环原子，其中一个或多个环原子是碳以外的元素，例如是单独或连接一起的氮，氧或硫。优选的杂芳基含有约5-6个环原子，“杂芳基”能够任选被如本文定义的相同或不同的一个或多个“环系取代基”取代。芳香基名前的前缀氮杂，硫杂或氧杂是指至少一个氮，氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基中的氮原子能够任选被氧化为相应的N-氧化物。
合适的杂芳基的非限定性实例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹唑啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基基团，其中的芳基和烷基如上所述，优选的芳烷基含有低级烷基基团，合适的芳烷基的非限定性实例包括苄基，2-苯基乙基和萘基甲基，通过烷基连接到母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基基团，其中的烷基和芳基如上所述，优选的烷基芳基含有低级烷基基团，烷基芳基基团的非限定项实例包括甲苯基，通过芳基连接到母体部分。
“环烷基”是指非芳香单环或多环体系，含有约3-10个碳原子，优选约3-10个碳原子。
优选的环烷基含有约3-7个环原子，环烷基能够任选被如上定义的相同或不同的一个或多个“环系取代基”取代，合适的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等。合适的多环环烷基的非限定性实例包括1-十氢化萘基，降冰片基，金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指环烷基烷基基团，合适的环烷基烷基基团的非限定性实例包括环丙基甲基和环丙基乙基，通过烷基连接于母体部分。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，更优选氟和氯。“卤”是指氟，氯，溴或碘基团，优选氟，氯或溴，更优选氟和氯。
“环系取代基”是指连接于芳香或非芳香环系的取代基，例如取代了环系中的适当的氢。环系取代基可以相同或不同的，每个独立地选自以下基团芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，环烷基，杂环基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立地选自氢，烷基，芳基和芳烷基。
“杂环基”是指非芳香饱和单环或多环体系，其中含有约3-10个环原子，优选约5-10个环原子，其环系中一个或多个原子是碳以外的元素，例如单独或连接在一起的氮，氧或硫没有临近的氧和/或硫存在于环系中。优选的杂环含有约5-6个环原子，杂环基字根前的氮杂，氧杂或硫杂是指至少一个氮，氧或硫原子作为环原子存在杂环基能够任选被一个或多个本文定义的相同或不同的“环系取代基”取代，杂环中的氮或硫原子能够任选被氧化为N-氧化物或S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环的非限定性实例包括哌啶基，吡咯啉基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑啉基，1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基和四氢噻吩基等。
“杂芳烷基”是指杂芳烷基基团，其中的杂芳基和烷基定义如前，优选的杂芳烷基含有低级烷基，合适的杂芳烷基基团的非限定性实例包括吡啶甲基，喹啉-3-基甲基，通过烷基连接于母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基，其中的烷基如上所述，优选的羟基烷基含有低级烷基，合适的羟基烷基的非限定性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团定义如前所述，通过羰基连接于母体部分，优选的酰基含有低级烷基，合适的酰基的非限定性实例包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基定义如前所述，通过羰基连接于母体部分，合适的芳酰基的非限定性实例包括苄酰基和萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基基团如前所述，合适的烷氧基基团的非限定性实例包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基和正-丁氧基，通过醚氧基团连接于母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中的芳基基团如前所述，合适的芳氧基基团的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基，通过醚氧基团连接于母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中的烷基基团如前所述，合适的烷硫基基团的非限定性实例包括甲硫基和乙硫基，通过硫连接于母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中的芳基基团如前所述，合适的芳硫基基团的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基，通过硫连接于母体部分。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基基团如前所述，合适的芳烷硫基基团的非限定性实例包括苄硫基，通过硫连接于母体部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团，合适的烷氧羰基基团的非限定性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基，通过羰基连接于母体部分。
“芳氧羰基”是指芳基-O-C(O)-基团，合适的芳氧羰基基团的非限定性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基，通过羰基连接于母体部分。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团，合适的芳烷氧羰基基团的非限定性实例包括苄氧羰基，通过羰基连接于母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中的烷基基团如前所述，合适的烷硫基基团的非限定性实例包括乙硫基，异-丙硫基和庚硫基，通过硫连接于母体部分。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-基团，优选的基团是其中的烷基为低级烷基的基团，通过亚磺酰基连接于母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-基团，优选的是其中的烷基为低级烷基的基团，通过磺酰基连接于母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-基团，通过磺酰基连接于母体部分。
术语“取代的”是指所指原子上的一个或多个氢被指定的基团取代，条件是在存在环境下不超过所指原子的正常价键，以及取代的结果产生稳定的化合物，取代基的结合和/或各种变化仅仅在这种结合产生稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指化合物足以稳定能够从反应混合物中以有用的纯度分离出来，并且能够成为有效的治疗药物。
术语“任选取代的”是指用特定的基团，自由基或组成部分任选地取代。
应该注意在本文、方案、实施例和表格中的任何有不饱和价键的杂原子是假设具有氢原子以满足其价键。
当化合物中的官能团被指出是“被保护的”时，其含义是该基团处于已经被修饰的形式，以便当化合物反应时防止在保护位置发生不希望的副反应。合适的保护基团是本领域普通技术人员公知的，并且可以参考标准的教科书，例如，T.W.Greene等人的Protective Groupsin organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基，杂环，R2等)在任何成分或在式I和II中出现不止一次时，其每次出现时的定义是和每另一次出现的定义不相关的。
本文中使用的术语“组合物”是指包括含有特定数量的特定成分的产品，以及任何由直接或间接以特定数量的特定成分结合得到的产品。
本文也包括本发明化合物的前药和溶剂化物，本文使用的术语“前药”是指化合物是药物前体，当对患者给药时能够由于代谢或化学过程经过化学转化产生化合物式I和II，或其盐和/或溶剂化物。关于前药的论述记载于T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14，A.C.S；Symposium Series，Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，两者均作为本文的参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物和一个或多个溶剂分子物理结合的产品，所述的物理结合包括各种程度的离子键和共价键结合，包括氢键。在某些情况下溶剂化物可以被分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中的时候。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限定性实例包括乙醇化物，甲醇化物等，“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
“有效量的”或“治疗有效量的”是指能够有效地结抗多巴胺受体的本发明化合物或组合物的数量，并且能够产生所需的治疗，改善和预防效果。
化合物式I和II能够形成盐，它们也属于本发明的范围。除了另有说明以外，指出化合物式I和II时应该理解为包括其盐。本文使用的术语“盐”是指和无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及和无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外当化合物式I和II含有碱性部分(例如但是不限定于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如羧酸)时形成的两性离子(“内盐”)也包括在本文使用的在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即非毒性，生理学可接受的)盐是优选的，虽然也可以使用其它盐。
化合物式I和II的盐例如可以将化合物式I和II与一定数量(例如当量数量)的酸或碱反应制备，反应在诸如盐能够沉淀的介质中进行，或者在含水介质中进行，随后冻干。
酸加成盐的实例例如包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，延胡索酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐等。此外通常被认为适合能够从碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸记载于例如Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19 S.(Berge等人)；International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217(P.Gould)；ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York(Anderson等人)；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，他们的网点)所述公开作为本文的参考。
碱性盐的实例包括铵盐，碱金属盐如钠，锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，和有机碱(例如有机胺)如二环己基胺，叔-丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。碱性的含氮基团可以用低级烷基卤化物(例如甲基，乙基，丁基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(如二甲基，二乙基和二丁基硫酸酯)，长链卤化物(例如癸烷基，十二烷基，十八烷基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等季铵化。
上述所有酸性盐和碱性盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸性盐和碱性盐都被认为是相当于本发明目的游离形式的相应化合物。
化合物式I和II及其盐和溶剂化物能够以它们的互变异构体形式存在(例如酰铵和亚氨基醚)。所有这些互变异构体形式都属于本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐和溶剂化物)的所有的立体异构体(例如几何异构体，旋光异构体等)，例如由于存在各种取代基的不对称碳形成的立体异构体，包括对映体形式(它们甚至在没有不对称碳时也可以存在)，旋转形式，阻转异构体和非对映异构体形式均属于本发明的范围。本发明化合物的单个立体异构体例如可以是基本上不包括另一异构体，或者是例如和另一异构体混合的外消旋体，或其它选择的立体异构体。本发明的手性中心用IUPAC 1974推荐规定的S或R构型表示。使用的术语“盐”，“溶剂化物”，“前药”等同样适用本发明化合物的对映体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，外消旋体或前药的盐，溶剂化物和前药。
化合物式I和II能够降低细胞色素P450 2D6受体的潜能，因此能够降低影响其它药物代谢的潜能。
化合物式I和II是用于治疗肥胖的高选择性，高度亲的D1/D5受体拮抗剂。
本发明的其它方面是治疗患有疾病或症状的患者(例如人类)的方法，该方法是对患者以治疗有效量的至少一种化合物式I或II，或药学上可接受的盐或溶剂化物给药。
有用的剂量范围是约0.001-100mg/kg体重/天的化合物式I或II，优选范围约0.01-25mg/kg体重/天的化合物I或II，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗肥胖的方法，包括对需要这种治疗的患者用治疗有效量的至少一种化合物式I或II，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物对患者给药。
本发明的另一方面涉及治疗饮食和代谢疾病如易饿或厌食的方法，包括用治疗有效量的至少一种化合物式I或II，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物对患者给药。
本发明的另一方面涉及治疗高血脂的方法，包括用治疗有效量的至少一种化合物式I或II，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物对患者给药。
本发明的另一方面涉及治疗脂肪团和脂肪积累的方法，包括用治疗有效量的至少一种化合物式I或II，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物对患者给药。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，包括用治疗有效量的至少一种化合物式I或II，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物对患者给药。
除了本发明化合物对于D1/D5受体的“直接的”效果以外，由于体重降低了，它们对于某些疾病或症状如胰岛素抵抗，损伤的葡萄糖耐受能力，II型糖尿病，高血压，高血脂，心血管疾病，胆结石，某些癌症以及睡眠窒息也是有用的。
化合物式I和II有希望用于治疗患有强迫观念与行为的疾病，躯体形疾病，联想散漫疾病，饮食疾病，冲动控制疾病或孤独症的患者，方法是用治疗有效量的化合物式I或II或其盐或溶剂化物给药。
更具体的是化合物式I和II能够用于治疗各种饮食疾病，包括但是不限于神经性食欲缺乏，易饿病和狂食症。
化合物式I和II能够用于治疗各种冲动控制疾病，包括但是不限于病理学赌博，拔毛发痹，强迫性购物和性冲动。
本发明的化合物(例如化合物式I和II)也可以用于和其它下述的化合物结合。因此本发明的另一方面是治疗肥胖的方法，包括对患者(例如女性或男性人类)用以下药物给药。
a.一定数量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明的化合物，其溶剂化物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；b.一定数量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖和/或厌食剂如β3兴奋剂，拟甲状腺素剂，饮食减退剂或NPY拮抗剂，其中第一种和第二种化合物的用量为治疗有效量。
本发明还涉及药学上结合的组合物，包括治疗有效量的组合物，其中包括a.第一种化合物，所述第一种化合物是本发明的化合物，其溶剂化物或所述化合物的药学上可接受的盐或所述的溶剂化物；和b.第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖和/或厌食剂如β3兴奋剂，拟甲状腺素剂，饮食减退剂或NPY拮抗剂，和/或任选的药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种药盒，包括a.一定数量的本发明化合物，其溶剂化物或所述化合物的药学上可接受的盐或所述的溶剂化物，以及在第一种单位剂量形式中的药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂；b.一定数量的抗肥胖和/或厌食剂如β3兴奋剂，拟甲状腺素剂，饮食减退剂或NPY拮抗剂，和在第二种单位剂量形式中的药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂；和c.包含所述的第一种和第二种剂量形式的装置和方式，其中第一种和第二种化合物的数量是治疗有效量。
在上述结合方法，结合的组合物和结合的药盒中，优选的抗肥胖和/或厌食剂(单独或它们的任何结合)包括苯基丙醇胺，麻黄素，伪麻黄碱，芬特明，缩胆囊肽-A(下文称为CCK-A)兴奋剂，单胺重摄取抑制剂(例如西布曲明)，拟交感神经药剂，5-羟色胺能药剂(如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺兴奋剂(如溴隐亭)，刺激黑素细胞激素受体兴奋剂或模仿药剂，刺激黑素细胞激素类似物，大麻素样受体拮抗剂，黑色素浓缩激素拮抗剂，OB蛋白质(下文称为“勒帕茄碱”)，勒帕茄碱类似物，勒帕茄碱受体兴奋剂，沉香木拮抗剂GI脂肪酶抑制剂或降低剂(如奥利司他)。其它厌食剂包括蛙皮素兴奋剂，去氢表雄甾酮及其类似物，糖皮质素甲酸受体兴奋剂和拮抗剂，阿立新受体拮抗剂，脲皮质结合蛋白拮抗剂，类胰升糖素肽-1受体的兴奋剂如Exendin和睫状的神经营养因子如Axokine。
本发明的另一方面是治疗糖尿病的方法，包括对患者用以下药物给药(例如女性或男性人类)。
a.一定数量的第一种化合物，所述化合物是本发明的化合物，其溶剂化物或所述化合物的药学上可接受的盐；和b.一定数量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸酯酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物可利用胰岛素制剂)，胰岛素模拟药物，甲福明，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，其中第一种和第二种化合物的数量是治疗有效量。
本发明还涉及药物结合组合物，包括治疗有效量的含有第一种化合物的组分，所述第一种化合物是本发明的化合物，其溶剂化物，或所述化合物的药学上可接受的盐或所述的溶剂化物；以及第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸酯酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物胰岛素制剂)，胰岛素模拟药物，甲福明，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，以及任选的药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是药盒，其中包括a.一定数量的第一种化合物，其溶剂化物或所述化合物的药学上可接受的盐或所述的溶剂化物；和在第一种化合物单位剂量形式中的药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
b.一定数量的醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸酯酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物胰岛素制剂)，胰岛素模拟药物，甲福明，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮，罗格列酮，吡咯列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，以及第二种单位剂量形式中的药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂；和c.包含所述的第一种和第二种的剂量形式的装置和方式，其中第一种和第二种化合物的数量是治疗有效量。
对于使用一种以上的活性药物的结合治疗，其中活性药物是独立的药物配方，活性药物可以分别或结合方式给药。此外一种药物可以在另一种药物给药前，中间或给药后给药。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服给药的形式，例如片剂，锭剂，糖锭，水或油悬浮液，可分散的粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以按照本领域公知的任何制造药物组合物的方法制备。
所述组合物可以含有一个或多个选自以下的成分甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂，以便提供优雅的药物和美味的制剂。
片剂含有和无毒的药学上可接受的，适合于制造片剂的赋形剂混合的活性成分，赋形剂包括但是不限于惰性稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉，明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以不是包衣的或采用各种的技术包衣，以便延迟在消化道内崩解和吸收，因此可以提供较长时间的持续作用。例如，延迟时间的物质诸如可以使用甘油单硬脂酸酯或甘油双硬脂酸酯。它们也可以采用U.S.Pat.Nos.4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技术包衣，形成控制释放的可渗透治疗片剂。
口服配方可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分和惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土；或者是软明胶胶囊，其中的活性成分和水或油介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
悬浮液含有和适合于制造所述悬浮液的赋形剂混合的活性物质，所述赋形剂是悬浮剂如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯树胶。分散剂和润湿剂可以是天然的磷脂如卵磷脂或乙烯基氧化物和长链脂肪醇如十七碳乙烯氧鲸蜡醇缩合的产品，或乙烯基氧化物和从脂肪酸和己糖醇得到的部分酯缩合的产品，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或乙烯基氧化物和从脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯缩合的产品如聚乙烯山梨醇单油酸酯。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正-丙基对位-羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，糖精，阿司巴埋等。
油悬浮液可以通过在植物油如花生油，橄榄油，香油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中悬浮活性成分配制。油悬浮剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡烃或鲸蜡醇。甜味剂如上所述，可以加入调味剂以便提供口味好的口服制剂。所述组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸进行防腐。
分散的粉剂和颗粒剂适合于制备水悬浮液，通过加入水提供和分散和润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分制备。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文中举例说明，还可以加入其它的赋形剂如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物可以是水包油的乳液形式，油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂是天然的磷脂，例如大豆磷脂，卵磷脂，以及从脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或部分酯，例如山梨醇单油酸酯，所述部分酯和乙烯基氧化物缩合的产品，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。乳液中还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖。这种配方也可以含有缓和剂，防腐剂和调味剂以及着色剂。
药物组合物可以是无菌注射水或油悬浮液形式，制造悬浮液可以按照本领域公知的技术配制，使用如上所述的合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂。无菌注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外无菌的不挥发油通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此任何不挥发油均可以使用，包括合成的单或二甘油酯，此外脂肪酸如油酸可以用于注射制剂。
化合物式I和II或它们的药物组合物还可以用栓剂形式直肠给药，这种组合物可以通过混合药物和合适的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下是固体，但是在肠道温度下是液体，因此在直肠中能够熔化释放出药物，它们是可可油和聚乙二醇。
对于局部使用可以使用含有化合物式I和II或它们的药物组合物的油膏，软膏，凝胶剂，溶液或悬浮液等(对于这种应用包括口腔洗涤和漱口。)化合物式I和II或它们的药物组合物用鼻内给药形式通过局部使用合适的鼻内赋形剂鼻内给药，或者使用本领域普通技术人员公知的经皮的贴片经皮给药。作为经皮传递系统的给药形式，整个给药疗法期间的给药剂量当然是连续的而不是间歇的剂量形式。本发明的化合物或药物组合物也作为栓剂给药，该栓剂使用基底如可可油，甘油化的明胶，氢化的植物油，各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
使用本发明化合物式I和II或它们的药物组合物的剂量治疗方式要根据各种因素选择，包括患者的类型，种类，年龄，体重，性别和患者的医疗条件；被治疗疾病的严重程度；给药方式；患者的肾和肝功能以及使用的特定化合物。有一般技术的医生或兽医很容易确定和给出处方来防止，抵御，阻止或逆转疾病进程所需要的药物有效量。产生效果而没有毒性的，并且能够达到药物浓度范围的最佳精确剂量要求对于治疗靶位的基于药物生物利用度的动力学的治疗方案，这包括考虑药物的分布，平衡和排泄。本发明方法中使用的结构式I和II的化合物的优选剂量范围是每个成年人每天0.01-1000mg，最有效的剂量范围是0.1-500mg/天。对于口服给药，优选以片剂的形式提供组合物，其中含有0.01-1000毫克的活性成分，特别是对被治疗的患者的症兆调节剂量为0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500毫克的活性成分。药物的有效剂量通常的剂量范围是约0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选的范围是每天约0.01mg/kg-150mg/kg体重，最优选0.01mg/kg-10mg/kg。
本发明活性制剂以单独的日剂量给药是有利的，或者将总日剂量分为一天2，3或4次给药。
和载体结合的单位剂量形式中活性成分的数量十分依赖于被治疗的患者和特定的给药方式。
但是应该理解任何特定患者的特定剂量水平将依赖于各种因素，包括年龄，体重，一般的健康状况，性别，饮食，给药的时间，给药的方式，排泄的速度，结合的药物和治疗中特定疾病的严重程度。
优选的化合物列于以下表1。
表1
化合物1，2，3，4和5按照以下A，B，C和D所示的方法(反应历程1)从化合物式III制备。
式III
反应历程1 式6，7和8表示的化合物按照以下所示的方法E，F和G制备(反应历程2)。
反应历程2 式9A，10A，11A，12A，13A，14A，15A，16A，17A和18A表示的化合物按照以下反应历程3所示的方法H，I，J，K，L，M，N，O，P和Q制备。
反应历程3 化合物式9B，10B，11B，12B，14B，16B，17B和18B能够按照以下反应历程4所示的方法H，I，J，K，M，O，P和Q合成。
反应历程4 化合物19A，20A，21A，22A，23A，24A，25A和26A的合成路线如反应历程5，使用R，S，T，U，V，W，X和Y的方法。
反应历程5 化合物19B，20B，21B，22B，23B，24B，25B和26B的合成路线如反应历程6，使用R，S，T，U，V，W，X和Y的方法。
反应历程6 化合物9C，10C，12C，14C，16C，18C和27的合成路线如反应历程7，使用H，I，J，K，LO，Q和Z的方法。
反应历程7 以下溶剂和试剂使用其缩写字二叔丁基二碳酸酯(Boc)2O三氟化硼的二乙醚化物BF3.OEt22，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基BINAP叔-丁氧羰基-Boc乙酸乙酯AcOEt或EtOAc薄层色谱TLC制备薄层色谱PTLC4-二甲基氨基吡啶DMAP毫升mL毫摩尔mmol毫克mg
克g小时h分钟min摄氏温度℃室温(环境温度)约25℃(rt)。
实施方法方法A2.88g(10mmol)化合物式III，1.4g(10mmol)六亚甲基四胺在60mLTFA中的混合物于回馏下加热42h，蒸发溶剂；残留物用200mL饱和NaHCO3淬灭，用3份150mL EtOac萃取，合并的有机萃取液用食盐水(80mL)洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用0.5-3％MeOH/CH2CI2洗脱，得到1.02g化合物I。计算值m/z(C18H18CINO2)H+＝316.1；测定值m/z＝316.1。
方法B往1.0g(3.2mmol)化合物I，0.63g(6.3mmol)三乙基胺(Et3N)和0.01gDMAP于20mL CH2CI2搅拌着的溶液中于0℃加入0.44g(3.8mmol)甲磺酰基氯，将混合物温热到室温，搅拌18h，用200mL乙酸乙酯稀释，80mL饱和NaHCO3和50mL食盐水洗涤，浓缩有机层，得到1.26g粗产品2。计算值m/zC19H20CINO4SH+=394.1；测定值m/z＝394.1。
方法C0.8g(2mmol)化合物2，0.19g(4mmol)甲基肼和0.39g(5mmol)乙酸铵在60mL间-二甲苯中的混合物于135℃搅拌15min，然后于150℃搅拌3天，使用Dean-Starker设备共沸除去水，蒸发溶剂；残留物用150mL饱和NaHCO3稀释，用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用80mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用1-2％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.53g化合物3。计算值m/zC19H20CIN3H+＝326.1；测定值m/z＝326.1。
方法D8.5g吡啶和10mL浓HCI的混合物于225℃进行蒸馏，往该溶液中加入0.33g(1mmol)化合物3，混合物于225℃搅拌2h，冷却到室温，固体溶解到稀NH4OH中，水溶液用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用50mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.083g化合物4和0.067g 5。化合物4计算值m/z C18H18CIN3H+＝312.1；测定值m/z＝312.1化合物5计算值m/z C17H16CIN3H+＝298.1；测定值m/z＝298.1方法E往2.2g(7mmol)依考匹泮于40mL CH2CI2的搅拌的悬浮液中于-20℃加入2.19(20mmol)Et3N和3g(10.5mmol)三氟甲酸酐，混合物温热到室温，同时搅拌3h，用60mL饱和NaHCO3淬灭，用2份60mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用30mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用1-2％MeOH/CH2CI2洗脱，得到1.86g化合物6。计算值m/z C20H19ClF3NO3SH+＝446.1；测定值m/z＝446.1方法F0.89g(2mmol)化合物6，0.04g(0.18mmol)Pd(OAc)2，0.17g(0.27mmol)BINAP，0.22g(3.8mmol)烯丙基胺和0.919 Cs2CO3在5mL甲苯中的混合物于室温搅拌30min，反应于100℃搅拌10h，冷却到室温和过滤，浓缩滤液，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.09g化合物7。计算值m/z C22H25CIN2H+＝353.18；测定值m/z＝353.1。
方法G0.05g(0.14mmol)化合物7A，0.1mL BF3.OEt在2mL二氧噻吩烷的混合物于215℃搅拌6h，冷却到室温，用25mL饱和NaHCO3淬灭，水溶液用于2份20mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用10mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.01g化合物8。计算值m/z C22H23CIN2H+＝351.16；测定值m/z＝351.16。
方法H往3.14g(10mmol)依考匹泮在25mL甲酸中的搅拌着的溶液中于0℃加入1.3mL(19.5mmol)浓硝酸，混合物温热到室温3h，搅拌18h，蒸发溶剂，残留物慢慢加入到300mL饱和NaHCO3中；黄色沉淀通过过滤收集，得到化合物9A。计算值m/z C19H19CIN2O3H+＝359.1；测定值m/z＝359.1。
化合物9B和9C按照类似的方法制备。9B计算值m/zC17H17CIN2O3H+＝333.1；测定值m/z＝333.1；9C计算值m/zC19H18BrCIN2O3H+＝437.03；测定值m/z＝437.1方法I5.38g(15mmol)化合物9A，2.28g(16.5mmol)溴代乙酰胺和5g(36mmol)K2CO3在150mL丙酮中的混合物于回馏下加热70h，蒸发溶剂，残留物用150mL H2O稀释，用于4份150mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用100mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用1-4％MeOH/CH2CI2洗脱，得到5.66g化合物10A。计算值m/zC21H22CIN3O4H+＝416.1；测定值m/z＝416.1。
化合物10B和10C按照类似的方法制备。10B计算值m/zC19H2OCIN3O4-H+＝390.1；测定值m/z＝390.1；10C计算值m/z，C21H21BrCIN3O4H+＝494.05；测定值m/z＝494.1。
方法J0.42g(1mmol)化合物10A，0.2g(5mmol)NaOH在5mL DMF中的混合物于室温和氮气氛下搅拌2h，用50mL饱和NaHCO3淬灭和用3份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用30mL食盐水洗涤和浓缩，得到0.41g化合物11A。计算值m/z C21H22CIN3O4H+＝416.1；测定值m/z＝416.1。
化合物11B按照类似的方法制备。11B计算值m/z C19H20CIN3O4H+＝390.1；测定值m/z＝390.1。
方法K0.41g(1mmol)化合物11A在3mL浓HCI和3mL 1，4-二噁烷中的溶液于回馏下加热2h，冷却，用50mL饱和NaHCO3淬灭和用2份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用30mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用1-3％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.32g化合物12A。计算值m/z C19H20CIN3O2H+＝358.1；测定值m/z＝358.1。
化合物12B和12C按照类似对方法制备。12B计算值m/zC17H18CIN3O2H+＝332.1；测定值m/z＝332.1；12C计算值m/zC19H19BrCIN3O2H+＝436.04；测定值m/z＝436.1。
方法L往0.18g(0.5mmol)化合物12A，0.5g铁粉在2mL HCOOH和2mLH2O的混合物中加入2mL浓HCI，混合物回馏2h，冷却到室温以后，用80mL饱和NaHCO3淬灭和用于60mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有机萃取液用30mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用3％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.16g化合物13A。计算值m/zC20H20CIN3H+＝338.1；测定值m/z＝338.1。
方法M往0.6g(1.68mmol)化合物12A和1g铁粉在10mL H2O的混合物中加入10mL浓HCI，将混合物回馏1h，冷却到室温，用饱和NaHCO3淬灭和用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用30mL食盐水洗涤和浓缩，得到0.56g化合物14A。计算值m/zC19H22CIN3H+＝328.1；测定值m/z＝328.1。
化合物14B和14C按照类似对方法制备。14B计算值m/zC17H20CIN3H+＝302.1；测定值m/z＝302.1；14C计算值m/z C，＝406.07；测定值m/z＝406.1。
方法N往0.055g(0.17mmol)化合物14A在2mL浓HCI中的搅拌着的溶液中于室温慢慢加入0.014g(0.2mmol)NaNO2在1.2mL H2O中的溶液，搅拌3h以后，用30mL饱和NaHCO3淬灭和用2份40mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用20mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.048g化合物15A。计算值m/z C19H19CIN4H+＝339.1；测定值m/z＝339.1。
方法O往0.064g(0.2mmol)化合物14A和0.025g(0.2mmol)DMAP在2mL乙腈(CH3CN)的溶液中加入0.048g(0.22mmol)(Boc)2O在1mL乙腈中的溶液，混合物于室温搅拌1h，然后浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.048g化合物16A。计算值m/zC20H20CIN3OH+＝354.1；测定值m/z＝354.1。
化合物16B和16C按照类似对方法制备。16B计算值m/zC18H18CIN3OH+＝328.1；测定值m/z＝328.1；16C计算值m/zC20H19BrCIN3OH+＝432.05；测定值m/z＝432.1。
方法P往0.05g(0.15mmol)化合物14A和0.02g(0.16mmol)DMAP在3mL乙腈的溶液中加入0.081g(0.46mmol)硫代羰基二咪唑在2mL乙腈中的溶液，混合物于室温搅拌5h，浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.04g化合物17A。计算值m/zC20H20CIN3SH+＝370.1；测定值m/z＝370.1。
化合物17B按照类似对方法制备。17B计算值m/zC18H18CIN2SH+＝344.1；测定值m/z＝344.1。
方法Q8.5g吡啶和10mL浓HCl于225℃蒸馏，往该溶液中加入0.14g(0.39mmol)化合物16A-HCI盐，混合物于225℃搅拌6h，冷却到室温，将固体溶解在稀NH4OH中，水溶液用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用80mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.082g化合物18A。计算值m/zC19H18CIN3OH+＝340.1；测定值m/z＝340.1。
化合物18B和18C按照类似对方法制备。18B计算值m/zC17H16CIN3OH+＝314.1；测定值m/z＝314.1；18C计算值m/zC19H17BrCIN3OH+＝418.03；测定值m/z＝418.1。
方法R往3.14g(10mmol)依考匹泮在50mL二噁烷中的搅拌着的溶液中加入0.6g(60％，15mmol)氢化钠，室温搅拌1h以后，于0℃慢慢加入2-溴-2-甲基丙酰胺(1.66g，10mmol)，将得到的反应液于回馏下搅拌过夜，冷却，在50mL CH2CI2和50mL H2O之间分配。水层用4份25mLCH2CI2萃取，合并的有机萃取液用100mL食盐水洗涤和浓缩，得到所需的化合物19A和ecopipam的混合物，比例为60∶40。计算值m/zC23H27CIN2O2H+＝399.18；测定值m/z＝399.1。
化合物19B按照类似对方法制备。19B计算值m/z C21H25ClN2O2H+＝373.17；测定值m/z＝373.1。
方法S往3.58g上述化合物19A和依考匹泮在60mL DMF中的搅拌着的溶液中于0℃加入1.08g(60％，27mmol)氢化钠，混合物于50℃搅拌过夜，冷却到室温，在100mL水和100mL乙醚之间分配，水层用50mL乙醚和5份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用2-3％MeOH/CH2CI2洗脱，得到1.91g化合物20A。计算值m/z C23H27CIN2O2-H+＝399-18；测定值m/z＝399.1。
化合物20B按照类似对方法制备。20B计算值m/zC21H25CIN2O2H+＝373.17；测定值m/z＝373.1。
方法T往2.07g(5.2mmol)化合物20A在25mL二噁烷中的搅拌着的溶液中加入25mL 6N HCI，溶液在回馏下加热过夜，冷却到室温，用饱和NaHCO3碱化，用4份乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用50mL食盐水洗涤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，用10％MeOH/CH2CI2洗脱，得到1.66g化合物21A。计算值m/zC19H21CIN2H+＝313.15；测定值m/z＝313.1。
化合物21B按照类似对方法制备。21B计算值m/z C17H19CIN2H＝287.1；测定值m/z＝287.1。
方法U于0℃往化合物20A在40mL HCOOH中的搅拌着的溶液中滴加13mL在HCOOH中的1M Br2，混合物于0-5℃搅拌1.5h，浓缩，残留物用100mL饱和NaHCO3稀释，用4份120mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤和浓缩，残留物用色谱法提纯，用1-2％MeOH/CH2CI2洗脱，得到3.23g化合物22A。计算值m/zC19H20BrCIN2-H+＝391.1；测定值m/z＝391.1。
化合物22B按照类似对方法制备。22B计算值m/zC17H18BrCIN2H+＝365.04；测定值m/z＝365.1。
方法V0.098g(0.25mmol)化合物22A和0.08g(0.5mmol)乙基黄原酸钾在2mL DMF的混合物于160℃加热16h，冷却，用60mL饱和NaHCO3淬灭和用3份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤和浓缩，得到粗化合物23A。计算值m/z C20H19CIN2S2H＝387.1；测定值m/z＝387.1。
化合物23B按照类似对方法制备。23B计算值m/z C18H17CIN2S2H+＝361.1；测定值m/z＝361.1。
方法W0.079g(0.2mmol)化合物23A，0.05g(0.3mmol)二乙基氯代磷酸酯和0.07g(0.5mmol)K2CO3在丙酮中的混合物于回馏下加热15h，浓缩，残留物用30mL水稀释，用4份40mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用8％MeOH/CH2CI2加1％NH4OH洗脱，得到0.074g化合物24A。计算值m/z C22H23CIN2S2-H+＝415.1；测定值m/z＝415.1。
化合物24B按照类似对方法制备。24B计算值m/zC20H21CIN2S2H+＝389.1；测定值m/z＝389.1。
方法X0.017g(0.04mmol)化合物24A和0.02g(0.4mmol)甲醇钠在1mLDMF中的混合物于室温搅拌64h，用25mL水淬灭，用3份25mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用8％MeOH/CH2CI2加1％NH4OH洗脱，得到0.010g化合物25A。计算值m/z C20H19CIN2OSH+＝371.1；测定值m/z＝371.1。
化合物25B按照类似对方法制备。25B计算值m/zC18H17CIN2OSH+＝345.1；测定值m/z＝345.1。
方法Y0.037g(0.1mmol)化合物25A和3g吡啶-HCI盐的混合物于225℃加热16h，冷却到室温，用30mL H2O萃取和用NaOH碱化，水溶液用3份30mL乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤和浓缩，残留物用制备TLC提纯，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.017g化合物26A。计算值m/z C19H17CIN2OSH+＝357.1；测定值m/z＝357.1。
化合物26B按照类似对方法制备。26B计算值m/z C17H15CIN2OSH+＝331.1；测定值m/z＝331.1。
方法Z往0.05g化合物16C(0.115mmol)和0.02g苯基硼酸(0.164mol)在2mL甲醇/甲苯(1∶1)的混合物中加入0.5mL碳酸钠水溶液和0.001g四三苯基膦，反应混合物于90℃加热4h，通过短层Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空下除去溶剂，产品用制备TLC提纯，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.03g化合物27。计算值m/zOC26H24CIN3OH+＝430.17；测定值m/z＝430.1。
本发明化合物显示D1/D5受体结抗活性，该活性与治疗CNS疾病如OCD，拔毛发痹，代谢疾病如肥胖，饮食疾病如饮食过量和糖尿病药物活性有关，所述用途用以下试验的效果说明。
试验化合物对人体D1和D2受体的亲和值(Ki)使用放射性配基结合竞争试验确定，表达D1和D2(长变异体)受体的Ltk-细胞在低渗的缓冲液中被溶解以便制备膜，所述膜分别使用各种浓度的试验化合物，1nM[3H]化合物式III和0.2nM[3H]甲基螺环哌啶酮培养。非-特定结合定义为在10毫摩尔化合物式III(对于D1试验)和10毫摩尔盐酸丁克吗(对于D1试验)存在下的结合。随着培养达到平衡(1小时，室温)，结合的放射性配基通过迅速过滤从游离状态被分离，干燥滤器上的结合放射性通过液体闪烁计数器定量。
本发明化合物对D1和D2试验的Ki值列于表1，对于本发明的化合物，观察到D1受体结合活性的范围(Ki值)是约5nM-约2000nM，D2受体结合活性的范围(Ki值)是约200nM-约10000nM。
本发明化合物优选的D1结合活性范围是约5nM-约100nM，更优选约5-约50nM，最优选约5-约20nM。
虽然结合上述特定的实施方案描述了本发明，但是许多变体，修饰和其它各种变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的，所有的上述变体，修饰和其它各种变化都属于本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.以下结构式表示的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物 式I其中p是0，1或2，当p是0时，连接(V)p的碳原子不彼此连接，而是连接氢；G是氢，卤素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羟基，烷氧基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，三氟甲基或三氟甲氧基；V是-CH2-；X是选自以下的基团CH，C(烷基)，CCF3和N；Y是选自以下的基团CH，C(烷基)和N；R1是氢，烷基，烯丙基，环烷基或环烷基(烷基)；R2是氢或1-4个相同或不同的取代基，每个R2独立地选自以下基团卤素，烷基，烷硫基，烷基磺酰基，羟基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，杂芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6；R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，烷基或氢；R4是芳基，R10-取代的芳基，杂芳基，烷基或氢，或R3，R4和-NR3R4中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R8-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，-C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基，或R5，R6和NR5R6中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R8-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R7是氢，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氢，芳基，烷基，芳基烷基或杂芳基；R9是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基；R10选自以下的基团芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳基烷硫基，杂芳基烷硫基，环烷基，杂环基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自以下基团氢，烷基，芳基和芳基烷基；R11是氢，烷基或芳基烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13；R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中G是卤素；R1是氢，烷基，环丙基或环丙基甲基；和R2是氢。
3.权利要求1的化合物，其中G氯。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢或甲基。
5.以下结构式表示的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物 式II其中p是0，1或2，当p是0时，连接(V)p的碳原子彼此不连接，而是连接氢；G是氢，卤素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羟基，烷氧基，烷基亚磺酰基烷基磺酰基，三氟甲基或三氟甲氧基；V是-CH2-；W选自以下的基团O，S，NH和N(烷基)；Z选自以下的基团NH，N(烷基)，S和O；R1是氢，烷基，烯丙基，环烷基或环烷基(烷基)；R2是氢或1-4个相同或不同的取代基，每个R2独立地选自以下基团卤素，烷基，烷硫基，烷基磺酰基，羟基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，杂芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，烷基或氢；R4是芳基，R10-取代的芳基，杂芳基，烷基或氢，或R3，R4和-NR3R4中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R8-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基，或R5，R6和-NR5R6中的N连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷，R3-取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，吗啉和R8-取代的吗啉；R7是氢，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氢，芳基，烷基，芳基烷基或杂芳基；R9是氢，烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基；R10选自以下的基团芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基羟基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，环烷基，杂环基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自以下的基团氢，烷基，芳基和芳烷基；R11是氢，烷基或芳烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13和R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，杂芳基或芳基烷基。
6.权利要求5的化合物，其中G卤素；R1是氢，烷基，环丙基或环丙基甲基；R2是氢；和W是S或O。
7.权利要求5的化合物，其中G氯。
8.权利要求5的化合物，其中R1是氢或甲基。
9.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，选自 和
10.权利要求5的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，选自 和
11.治疗代谢疾病，饮食疾病或糖尿病的方法，包括用治疗有效量至少一种权利要求1的化合物对需要这种治疗的患者给药。
12.治疗代谢疾病，饮食疾病或糖尿病的方法，包括用治疗有效量至少一种权利要求5的化合物对需要这种治疗的患者给药。
13.治疗代谢疾病，饮食疾病或糖尿病的方法，包括用治疗有效量至少一种权利要求9的化合物对需要这种治疗的患者给药。
14.治疗代谢疾病，饮食疾病或糖尿病的方法，包括用治疗有效量至少一种权利要求10的化合物对需要这种治疗的患者给药。
15.权利要求11的方法，其中所述饮食疾病是食欲过盛。
16.权利要求11的方法，其中所述代谢疾病是肥胖。
17.权利要求12的方法，其中所述饮食疾病是食欲过盛。
18.权利要求12的方法，其中所述代谢疾病是肥胖。
19.权利要求13的方法，其中所述代谢疾病是食欲过盛。
20.权利要求13的方法，其中所述代谢疾病是肥胖。
21.治疗与肥胖有关的疾病的方法，包括用治疗有效量至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物对需要这种治疗的患者给药。
22.权利要求21的方法，其中所述与肥胖有关的疾病至少是11型糖尿病，胰岛素抵抗，高血脂或高血压中的一种。
23.治疗人类患以下搅拌的方法强迫性观念和行为疾病，躯体性疾病，联想散漫疾病，饮食疾病，冲动控制疾病，拔毛发痹和孤独症，所述方法包括用有效量的权利要求1的化合物给药。
24.治疗人类患以下疾病的方法强迫性观念和行为疾病，躯体性疾病，联想散漫疾病，饮食疾病，冲动控制疾病，拔毛发痹和孤独症，所述方法包括用有效量的权利要求5化合物给药。
25.权利要求23的方法，其中的饮食疾病选自神经性厌食，易饿和狂食症。
26.权利要求24的方法，其中饮食疾病选自神经性厌食，易饿和狂食症。
27.权利要求23的方法，其中的疾病是冲动控制疾病，包括病态赌博，强迫性购物和性冲动。
28.权利要求24的方法，其中的疾病是冲动控制疾病，包括病态赌博，强迫性购物和性冲动。
29.治疗饮食疾病的方法，包括用以下药物对需要这种治疗的患者给药一定数量的第一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物；第二种化合物，所述第二种化合物是抗-肥胖和/或厌食药物，选自β3兴奋剂，拟甲状腺素剂，饮食减退剂或NPY拮抗剂；其中第一种化合物和第二种化合物的数量是治疗有效量。
30.药物组合物，包括治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；第二种化合物，所述第二种化合物是抗-肥胖和/或厌食剂，选自β3兴奋剂，拟甲状腺素剂，饮食减退剂或NPY拮抗剂；和药学上可接受的载体。
31.药物组合物，包括治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；第二种化合物，所述第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸酯酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素，胰岛素模拟药物，甲福明，阿卡波糖，曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲和氯磺丙脲；和药学上可接受的载体。
32.药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，结合至少一种药学上可接受的载体。
33.药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求5的化合物，结合至少一种药学上可接受的载体。
34.药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求9的化合物，结合至少一种药学上可接受的载体。
35.药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求10的化合物，结合至少一种药学上可接受的载体。
36.制备药物组合物的方法，包括结合至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
37.制备药物组合物的方法，包括结合至少一种权利要求5的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
38.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，具有下式所示的绝对立体构型
39.权利要求5的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，具有下式所示的绝对立体构型
全文摘要
本发明提供一种新的化合物，它是D
文档编号C07D487/04GK1688584SQ03824385
公开日2005年10月26日 申请日期2003年8月27日 优先权日2002年8月29日
发明者W·L·吴, D·A·博内特, W·J·格林李, T·K·萨西库马 申请人:先灵公司