专利名称：L-(r)-丙叉甘油的生产方法
技术领域：
本发明涉及丙叉甘油的生产方法，特别涉及L-(R)-丙叉甘油(L-(R)-Glycerol Acetonide)的生产方法。
背景技术：
丙叉甘油是一种重要的有机合成中间体，在医药、农业化学品的合成中占有相当重要的地位。由于丙叉甘油有一个手性碳原子，具有一对对映体，通常所说的丙叉甘油是一种外消旋体，是对映体L-(S)-丙叉甘油、L-(R)-丙叉甘油的混合物，它可以用甘油和丙酮在氯化亚砜的催化下方便地制得。
L-(R)-丙叉甘油L-(S)-丙叉甘油光学纯的丙叉甘油在有机合成中可作为手性源进行不对称合成，在手性药物的开发中具有十分重要的意义。光学纯的丙叉甘油虽然可以经消旋化的丙叉甘油拆分得到，但现有的拆分技术只能在实验室实现，尚不能解决拆分成本和生产量的问题，无法进行规模化生产，还不具备应用价值。
通过合成的方法制备光学纯的丙叉甘油，人们已经做了大量的工作，通常采用的方法是以光学纯的含有手性碳原子的物质为原料，经过一系列合成并保留其手性碳原子来获得光学纯的丙叉甘油，例如L-(S)-丙叉甘油可以以D-甘露醇为原料，经丙酮保护、高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原制备，D-甘露醇来源广泛，价格低廉，这种方法可以规模化生产，该法生产的L-(S)-丙叉甘油已用于镇咳药左羟丙哌嗪的合成中。
近年来，在新药合成中L-(R)-丙叉甘油的应用比其对映体L-(S)-丙叉甘油更受重视，有多种以其为手性源的新药已进入临床试用阶段。因此，开发L-(R)-丙叉甘油的工业化生产方法具有更重要的意义。
目前，现有技术中L-(R)-丙叉甘油的制备有以下几种方法①由L-甘露醇制备L-甘露醇经丙酮保护、高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原可得到L-(R)-丙叉甘油。但L-甘露醇是-种非天然产物，来源有限，不适于规模化生产L-(R)-丙叉甘油。
②由L-丝氨酸制备日本专利(Japanese Patent Publication BNo.6-62492)公开了以丝氨酸为原料，采用生物发酵法制备L-(R)-丙叉甘油的方法，该法已实现了产业化，这种方法需要特定的酶和庞大的反应设备，生产效率低，产量有限。采用该法的装置年产量仅为500千克，远远不能满足市场需求。
③由维生素C制备从维生素C(L-抗坏血酸)制备L-(R)-丙叉甘油的报道很多。Synthesis 1986，962报道了以维生素C为原料，经高压加氢、5，6-位羟基保护、高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原制备出L-(R)-丙叉甘油的方法，该法目前仅为一种小试技术，而且在高压加氢的反应中又采用了昂贵的钯/碳催化剂、高碘酸钠和硼氢化钠，收率也不高(约38％)，因而离工业化还有很大的距离。US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公开了一种制备L-(R)-丙叉甘油的前体-L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)的方法。维生素C在乙酰氯催化下用丙酮进行5，6-位羟基保护生成5，6-O-亚异丙基-L-抗坏血酸(5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)，然后用30％双 L-(S)-丙叉甘油醛氧水氧化成3，4-O-亚异丙基-L-苏糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonicacid)，再用次氯酸钠氧化，制得L-(S)-丙叉甘油醛，反应式如下 ①L-抗坏血酸(L-Ascorbic acid)②5，6-O-亚异丙基-L-抗坏血酸((5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)③3，4-O-亚异丙基-L-苏糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonic acid)④L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)该法以廉价的氧化剂双氧水和次氯酸钠替换了高碘酸钠，大大降低了成本，但此法在用次氯酸钠进行氧化时需严格控制体系PH值，生产中极度难控制，所得的前体L-(S)-丙叉甘油醛纯度较差，相应的L-(R)-丙叉甘油纯度也不高，且极难提纯，无法满足手性药物合成的需要。为解决L-(R)-丙叉甘油的纯度问题，US4,936,958公开了另一种制备L-(S)-丙叉甘油醛的方法。该法前两步同美国专利US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公开的方法相同，第三步用电解法代替次氯酸钠氧化制得L-(R)-丙叉甘油。这种方法较前述方法易于控制，所得产品纯度也较高，但需用特殊的电解槽，且需严格控制电流密度，不便于工业化生产。
综上所述，现有技术制备L-(R)-丙叉甘油的方法都存在成本高、工艺复杂及低收率的问题，难以工业化生产，因此，开发一种成本低并能够实现工业化生产L-(R)-丙叉甘油的工艺具有重要意义。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种L-(R)-丙叉甘油的生产方法，该方法克服了现有技术的缺陷，且适于工业化生产L-(R)-丙叉甘油，成本低，收率高，所生产的L-(R)-丙叉甘油纯度高，化学纯度高于99.5％，光学纯度高于99.9％，完全可以满足手性药物合成的要求。
本发明提供的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，包括以下步骤
(c)5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯+高碘酸钠→L-(S)-丙叉甘油醛(氧化体系)(d)L-(S)-丙叉甘油醛+还原剂→L-(R)-丙叉甘油其特征在于步骤(c)的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系；步骤(d)采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原；步骤(c)和步骤(d)用“一锅法”进行。
步骤(a)的反应条件为催化加氢的压力为1.01×105-5.05×106Pa，加氢温度为10-200℃，催化剂选自钯/碳、氯化钯、氧化铂、兰尼镍中的一种或多种，催化剂的用量为维生素C的1-10％，并可套用2至9次，L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类；步骤(b)的羟基保护剂选自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一种或多种；步骤(c)的5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类和烃类的混合溶剂，氧化体系中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或多种；步骤(d)所用的还原剂中硼氢化钾与硼氢化钠的用量比例为0.01-100，L-(R)-丙叉甘油的纯化方法为减压精馏。
本发明的有益技术效果在于通过对Synthesis 1986，962所提供的合成路线第三步中的氧化体系进行改进，采用有机相与水相的混合体系替代原有水相体系，为第四步采用廉价还原剂硼氢化钾提供了条件；对第四步还原剂进行了改进，采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原，替代原有硼氢化钠一步还原的方法，极大地降低了成本，使该工艺工业化成为可能；将第三、第四步用“一锅法”进行，使收率从原来的55％提高到82％；成功地进行放大，生产规模达1000千克/月。
具体实施例方式
下面的实施例仅对本发明作进一步说明，而不是限制本发明。
实施例1L-古龙酸-1，4-内酯的合成将23.1克维生素C溶解于170毫升水中，加入2.2克5％的钯/碳催化剂，在50℃和5.05×105Pa下催化加氢24小时，过滤除去催化剂，减压蒸去水，得L-古龙酸-1，4-内酯，以甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，得产品22克，收率95％，熔点182-183.5℃；[α]D20为+55.2°(c＝1，H2O)；IR(KBr)1770cm-1；1H-NMR(Me2SO-d6)δ＝5.80(d，1，OH)，5.30(d，1，OH)，4.95(d，1，OH)4.45-4.07(m，3)，4.00-3.35(m，3)，4.00-3.35(m，3)。
5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯的合成将221.6克L-古龙酸-1，4-内酯溶解于2000毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却到10℃，搅拌下加入对甲苯磺酸1.8克，保持在10℃以下滴加丙酮92.5克，室温下继续搅拌24小时，然后加入十水碳酸钠220克，2小时后过滤，滤液在减压下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黄色剩余物中加入300毫升甲苯，此时开始结晶，抽滤，固体用正己烷/乙醇(9∶1)1000毫升洗涤，得白色固体，用无水乙醇和正己烷重结晶后得无色结晶5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯191克，收率70％，熔点167-168℃；[α]D20为+38.3°(c＝1，MeOH)；IR(KBr)γ＝3518，3459，1760cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30，1.35(2s，)3.66，4.50(6H)；5.42，5.87(2H，2OH)。
L-(S)-丙叉甘油醛及L-(R)-丙叉甘油的合成将43克5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯溶解于200毫升水中，再加入二氯甲烷150毫升，冰浴冷却至0℃，慢慢加入85.5克高碘酸钠，同时用2 N的盐酸调节溶液的PH值，保持PH值5.5左右，加完后在室温下继续搅拌2小时，然后用氯化钠饱和，过滤，分出滤液中的有机相，在20℃下，加入硼氢化钾固体30克，反应8小时，水相滴加12克硼氢化钠溶解于3500毫升水中所形成的溶液，室温下继续搅拌6小时，然后，加入200毫升丙酮以分解过量的硼氢化钠，20分钟后，减压除去丙酮，每次用200毫升二氯甲烷萃取三次，萃取液与上述有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后，经刺形柱减压精馏得L-(R)-丙叉甘油21.8克，收率79％，沸点77-78℃/1.0×103Pa；[α]D20为-10.7°(c＝1，甲醇)。
实施例2L-古龙酸-1，4-内酯的合成将200千克维生素C溶解于1000升水中，加入20千克10％的钯/碳催化剂，在50℃和5.05×105Pa下催化加氢24小时，过滤除去催化剂，减压蒸去水，得L-古龙酸-1，4-内酯白色固体，以甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，得白色立方体形晶体196千克，收率98％，熔点183-183.5℃，[a]25为+55.5°(c＝1，H2O)。
5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯的合成将190千克L-古龙酸-1，4-内酯溶解于1500升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却到10℃，搅拌下加入对甲苯磺酸1.8千克，保持在10℃以下滴加2，2-二甲氧基丙烷150千克，室温下继续搅拌24小时，然后加入十水碳酸钠220千克，2小时后过滤，滤液在减压下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黄色剩余物中加入300升甲苯，此时开始结晶，抽滤，固体用正己烷/乙醇(9∶1)1000升洗涤，得白色固体，用无水乙醇和正己烷重结晶后得无色结晶5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯162千克，收率70％，熔点167-168℃。
L-(S)-丙叉甘油醛及L-(R)-丙叉甘油的合成将160千克5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯溶解于1000升水中，加入二氯甲烷750升，用冰盐水冷却至0℃，慢慢加入250千克高碘酸钠，同时用2N的盐酸调节溶液的PH值，保持PH值在5.5左右，在室温下继续搅拌2小时，然后用氯化钠饱和，过滤除去固体物质，分出有机相。有机相加硼氢化钾固体85千克，室温反应8小时。调节水相PH到6.5-7.0，在20℃下，滴加30.2千克硼氢化钠溶解于700升水中所形成的溶液，室温下继续搅拌6小时，然后加入400升丙酮以分解过量的硼氢化钠，20分钟后，减压除去丙酮，每次用200升二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取液及上述有机相，用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后，经精馏塔减压精馏得L-(R)-丙叉甘油79.4千克，收率82％，[α]25为-10.7°(c＝1，甲醇)。
权利要求
1.L-(R)-丙叉甘油的生产方法，包括以下步骤(c)5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯+高碘酸钠→L-(S)-丙叉甘油醛(氧化体系)(d)L-(S)-丙叉甘油醛+还原剂→L-(R)-丙叉甘油其特征在于步骤(c)的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系；步骤(d)采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原；步骤(c)和步骤(d)用“一锅法”进行。
2.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于所述步骤(a)的反应条件为催化加氢的压力为1.01×105-5.05×106Pa，加氢温度为10-200℃；
3.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于所述步骤(a)的催化剂选自钯/碳、氯化钯、氧化铂、兰尼镍中的一种或多种。
4.如权利要求1或3所述的L-(S)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于步骤(a)中催化剂的用量为维生素C的1-10％，并可套用2至9次。
5.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于所述步骤(a)的L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类。
6.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于所述步骤(b)的羟基保护剂选自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于所述步骤(c)的5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类和烃类的混合溶剂。
8.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于步骤(c)的氧化体系中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于步骤(d)所用的还原剂中硼氢化钾与硼氢化钠的用量比例为0.01-100。
10.如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于步骤(d)中L-(R)-丙叉甘油的纯化方法为减压精馏。
全文摘要
本发明涉及一种L－(R)－丙叉甘油的生产方法，该方法包括以下步骤以维生素C为原料，经过高压催化加氢、5，6－位羟基保护、在氧化体系中用高碘酸钠氧化、再用还原剂还原制得L－(R)－丙叉甘油，其特征在于所述的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系；所述还原剂采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原；将氧化及还原步骤用“一锅法”进行，用该方法制备的L－(R)－丙叉甘油总收率高达50％、成本低、所得产品化学纯度高于99.5％，光学纯度高于99.9％，并可实现工业化生产L－(R)－丙叉甘油的方法。
文档编号C07D317/00GK1554652SQ20031010415
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月23日 优先权日2003年12月23日
发明者冰青, 冰 青 申请人:重庆博腾科技有限公司