专利名称：一类17-α-羟基甾体内酯、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本专利涉及一类17-α-羟基甾体内酯，这类化合物的合成方法及其在合成天然吡嗪双甾体Cephalostatin 1北片段方面的用途。
背景技术：
早在1972年，为了寻找潜在的抗肿瘤药物，美国Arizona州立大学的G.R.Pettit研究小组在南非一个白鲨聚集的海域收集了大量的海洋寄生虫样品(Cephalodiscus gilchristi)并对其化学成分进行了系统研究。两年后，Pettit小组发现该虫体甲醇-水提取物对小鼠淋巴肿瘤细胞具有一定的抑制活性。在生测跟踪下，经过十余年的不懈努力，1988年他们终于以百万分之一的收率分离得到了Cephalostatin 1。这是一个通过吡嗪杂环将两个均具有27个碳的甾体片段反式骈合起来的双甾体分子，其右侧部分通常被称为“北片段”，其左侧部分通常被称为“南片段”。Cephalostatin 1具有极其强烈的生物活性，其对小鼠P388细胞的ED50值达到了10-7-10-9μg/ml(参考文献G.R.Pettit；M.Inoue；Y.Kamano，D.L.Herald，C.Arm.，C.Dufresne，N.D.Christie，J.M.Schmit，D.L.Doubek，T.S.Krupa，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，2006-2007)。Cephalostatin 1具体结构如下 由于Cephalostatin 1不仅具有新颖复杂的化学结构，而且具有极其强烈的抗肿瘤活性，它的发现引起了生物化学家和药物学家的广泛关注。遗憾的是它在海洋生物体内的含量甚微(仅为百万分之一)，而且生物样品的采集也异常困难，因此，化学合成就成为能否深入研究该分子的关键。1998年美国Purdue大学的Fuchs小组首次完成了Cephalostatin 1的全合成，他们采用的是汇聚合成的策略，即分别合成南片段和北片段，再将它们对接起来，总的合成步骤为77步，总收率为0.22％。以下是Fuchs小组合成北片段的路线示意图 从以上的合成路线可以看出，Fuchs小组首先采用经典的方法将Hecogenin降解成16、17-双键、20-酮化合物，然后改造D环，再逐步接入E、F环，最后完成北片段的合成，合成步骤为36步，收率为0.9％，这样的合成路线显然并不具备实用价值，而且在采用经典方法降解Hecogenin时，存在降解工艺陈旧、环境污染严重等问题。
本发明人经过多年的研究积累，发展了一类合成17-α-羟基甾体内酯分子的方法，不仅避开了传统降解方法及其存在的缺陷，而且为探索具备实用价值的北片段合成路线提供了可能。
发明内容
本发明的目的是提供一类17-α-羟基甾体内酯。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体的方法。
本发明的目的还提供一种上述甾体的用途，具体地说是合成天然吡嗪双甾体Cephalostatin 1北片段的重要中间体。
本发明所涉及的17-α-羟基甾体内酯具有如下的结构式 R1＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素。
为了更好地理解本发明所涉及的两条合成路线，现分别举例说明在本发明的二种方法中，均使用有机溶剂，所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、氮氮原子上有孤对电子的有机碱是具有C1-18烃基的伯岸、仲胺或叔胺。上有孤对电子的有机碱、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、或水溶性的有机溶剂与水的混合溶剂。
合成路线一
1)将化合物13溶于有机溶剂当中，加入二硫醇(1eq-6eq)和路易斯酸(1eq-9eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至12小时；后处理，得化合物14；R1＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R3＝OH或乙酰基；R4＝(CH2)n，n＝2-4；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素；推荐有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃。
2)将化合物14溶于有机溶剂当中，加入适量氮原子上有孤对电子的有机碱(1eq-100eq)，加入磺酸酰氯(1eq-6eq)，78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时；后处理，得化合物15；其中，R5为磺酸基；推荐有机溶剂可以是二氯甲烷、吡啶、乙醚、四氢呋喃；磺酸酰氯可以是甲磺酸酰氯、对甲苯磺酸酰氯、三氟甲磺酸酰氯。
3)将化合物15溶于有机溶剂当中，加入适量碱(0.5eq-6eq)，冰浴至回流温度下反应0.5小时至24小时；后处理，得化合物16；推荐有机溶剂可以是苯类溶剂、吡啶、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃；碱可以是氢氧化物、醋酸盐或氮原子上含孤对电子的有机碱。
4)将化合物16溶于有机溶剂当中，加入适量氧化剂(1eq-9eq)，-78℃-80℃温度下反应0.5小时至24小时；后处理，得化合物17；推荐有机溶剂可以是乙腈、丙酮、四氢呋喃或它们与水的混合溶剂；氧化剂可以是N-溴代琥珀酰亚胺(N-Bromosuccinimide)、N-氯代琥珀酰亚胺(N-Chlorosuccinimide)、苯基三甲基溴化胺(Phenyltrimethylammonium tribromide)、碘(Iodine)、HgCl2或AgClO4。
5)将化合物17溶于有机溶剂当中，加入适量原酸酯(1eq-9eq)、二醇(1eq-9eq)和酸(0.1eq-30eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至12小时；后处理，得化合物18。其中，二醇具有HOR6OH分子式，R6＝(CH2)n，n＝2-4；推荐有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃；酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚或四氯化钛。
6)将化合物18溶于有机溶剂当中，加入过氧酸(1eq-9eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时；后处理得化合物19；推荐有机溶剂可以是二氯甲烷、乙酸；过氧酸可以是过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸。
7)将化合物19溶于有机溶剂当中，加入适量酸(0.1eq-100eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至48小时；后处理，得化合物20；其中酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等质子酸或三氟化硼乙醚、四氯化钛、三氯化铁等路易斯酸。
8)将化合物20溶于有机溶剂当中，加入适量氧化剂(1eq-9eq)、酸(1eq-100eq)和水(1eq-1000eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至12小时；后处理，得化合物21；其中推荐有机溶剂可以是丙酮、乙醚、四氢呋喃、乙腈等；氧化剂可以是二氧化锰、锰酸钾、高锰酸钾等锰试剂、铬酐、铬酸钠、铬酸钾等铬试剂或亚氯酸钠、亚氯酸钾；酸可以是硫酸、盐酸、硝酸等质子酸。
合成路线二 1)将化合物22溶于有机溶剂当中，加入金属氢试剂(0.5eq-3eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时；后处理，得化合物23；推荐有机溶剂可以是四氢呋喃或乙醚；金属氢试剂可以是钠硼氢、锂硼氢或锂铝氢；R1＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素。
2)将化合物23溶于有机溶剂当中，加入适量羟基保护试剂(0.5eq-6eq)-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时；加入磺酸酰氯(1eq-6eq)充分反应，加热0.5小时至24小时使反应完全；后处理，得化合物24；推荐有机溶剂可以是氯代溶剂或氮氮原子上有孤对电子的有机碱是具有C1-18烃基的伯岸、仲胺或叔胺。上有孤对电子的有机碱；羟基保护试剂可以是乙酸酐、MOMOM、TBSCl或TBDPSCl，MOMOM是二甲基缩甲醛；TBSCl是叔丁基二甲基硅氯；TBDPSCl是叔丁基二苯基硅氯；磺酸酰氯可以是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
3)将化合物24溶于醇类溶剂当中，加入脱除保护基试剂(1eq-6eq)-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时；后处理，得化合物25；脱除保护基试剂可以是包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙在内的一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；盐酸、硫酸等质子酸；三氟化硼乙醚、四氯化钛等路易斯酸或四丁基氟化铵。所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、二甲苯、异丙醇、叔丁醇、仲辛醇、异辛醇或二乙二醇。
4)将化合物25溶于有机溶剂当中，加入氧化剂(1eq-9eq)，-78℃至回流温度下反应0.5小时至72小时；后处理，得化合物26；其中，推荐有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或二氯甲烷；氧化剂可以是二氧化锰、锰酸钾、高锰酸钾等锰试剂、铬酐、铬酸钠、铬酸吡啶盐等铬试剂或亚氯酸钠、亚氯酸钾。
5)将化合物26溶于氯代溶剂当中，加入氧化剂(1eq-6eq)-78℃至回流温度下反应0.5小时至6小时；后处理，得化合物27；氧化剂可以是过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧三氟乙酸。
6)将化合物27溶于有机溶剂当中，加入适量碱(1eq-9eq)，0℃-90℃温度下反应0.5小时至24小时原料消失；后处理，得化合物28；其中，推荐有机溶剂可以是醇类溶剂、丙酮或四氢呋喃；碱可以是氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐或氮上含有孤对电子的有机碱。
所述的氮原子上有孤对电子的有机碱是包括三乙胺、三辛胺、三十二胺、二乙胺、苯基十二胺、十八烷基胺在内的具有C1-18烃基的伯岸、仲胺或叔胺。
上述的两种合成17-α-羟基甾体内酯的方法较为简便，适合工业生产，不仅避开了甾体皂甙元的传统降解方法及其存在的缺陷，而且为探索具备实用价值的海洋天然产物Cephalostatin 1北片段合成路线提供了可能。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例中EA表示元素分析，Calcd表示计算值，Fould表示实测值。
实施例1 化合物30的合成 N2保护下，将2.383g化合物29溶于25ml无水THF中，冰浴；将0.414g LAH溶于25ml无水THF中形成悬浊液，缓慢滴至化合物29的THF溶液中，TLC跟踪至反应结束；小心加入NaOH溶液(2N)淬灭LAH，滤去白色固体，减压蒸去THF，乙酸乙酯提取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得化合物30 2.04g，Yield85％。
化合物30数据C26H46O6 4541HNMR(CD3COCD3)4.68(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.67(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.63(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.32(1H，16-H，m)，3.84(1H，22-H，d-d，J1＝10.7Hz，J2＝3.2Hz)，3.57(1H，22-H，d-d，J1＝10.7Hz，J2＝4.7Hz)，3.48(1H，3-H，m)，3.29(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.24(3H，3-OCH2OCH3，s)，1.12(3H，21-H，d，J＝7.2Hz)，1.04(3H，18-H，s)，0.83(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3223，2931，2864，1467，1364，1147，1038，914EIMS(m/z)419(M++1-2H2O)，45(CH3OCH2+，100％)m.p.93-95℃[α]20°＝10.6°(λ＝589，c＝0.0095，CHCl3)EACalcdC68.70％，H10.10％FouldC68.67％，H10.19％。
实施例2 化合物31的合成 N2保护下将23.35g化合物30溶于无水吡啶中，加入5.31ml乙酐，室温搅拌至原料消失；加入5.17ml MsCl和628mgDMAP，加热至50℃反应3小时，停止反应，冷至室温；加入适量乙酸乙酯稀释，饱和CuSO4溶液洗去吡啶，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得化合物31 15.66g，Yield60％。
化合物31数据C28H46O6 4781HNMR(CD3COCD3)5.48(1H，16-H，s)，4.74(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.9Hz)，4.70(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.9Hz)，4.63(2H，OCH2OCH3，s)，4.12(1H，22-H，d-d，J1＝10.4Hz，J2＝4.4Hz)，3.93(1H，22-H，d-d，J1＝10.4Hz，J2＝7.9Hz)，3.57(1H，12-H，d-d，J1＝11.0Hz，J2＝6.3Hz)，3.48(1H，3-H，m)，3.35(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.30(3H，s，3-OCH2OCH3)，1.99(3H，22-OAc，s)，1.07(3H，21-H，d，J＝7.0Hz)，0.88(3H，18-H，s)，0.86(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2931，2848，1742，1466，1371，1235，1043，917EIMS(m/z)417(M+-CH3OCH2O，1.77％)，356(M+-2CH3OCH2O，100％)[α]20°＝10.8°(λ＝589，c＝0.0045，CHCl3)EACalcdC70.26％，H9.69％FouldC70.20％，H9.76％。
实施例3 化合物32的合成
将140mg化合物31和35mg NaOH溶于适量的乙醇当中，加热回流至原料消失；停止反应，冷却至室温；加入适量水稀释，蒸去溶剂，乙酸乙酯充分提取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得化合物32 125mg，Yield99％。
化合物32数据C26H44O5 4361HNMR(CD3COCD3)5.48(1H，16-H，d，J＝1.2Hz)，4.78-4.72(2H，12-OCH2OCH3，m)，4.65(2H，3-OCH2OCH3，s)，3.75(4H，22-H，3-H，12-H，m)，3.37(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.31(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.76(1H，20-H，m)，1.09(3H，21-H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，18-H，s)，0.88(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3450，3039，2931，2849，1655，1561，1466，1378，1146，1103，1042，916，813，436EIMS(m/z)419(M++1-H2O)，374(M+-2OCH3)EACalcdC71.52％，H10.16％FouldC71.38％，H10.18％。
实施例4 化合物33的合成 将876mg(5eq)PDC和203mg化合物32溶于3ml无水DMF当中，40℃油浴反应至原料消失；停止反应，加入适量水稀释，乙酸乙酯充分提取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得化合物33 155mg，Yield75％。
化合物33数据C26H42O6 4501HNMR(CD3COCD3)5.52(1H，16-H，s)，4.73(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.69(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.61(2H，3-OCH2OCH3，s)，3.61-3.44(3H，3-H，12-H，20-H，m)，3.36(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.27(3H，3-OCH2OCH3，s)，1.22(3H，21-H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，18-H，s)，0.94(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3500-2400，2931，2851，1737，1707，1465，1450，1378，1215，1146，1103，1041，929，917，736，676EIMS(m/z)449(M+-1)432(M+-H2O)388(M+-2OCH3)[α]20°＝10.6°(λ＝589，c＝0.0035，CHCl3)EACalcdC69.30％，H9.40％FouldC69.30％，H9.24％。
实施例5 化合物34的合成 将230mg化合物33溶于5ml CH2Cl2当中，加入378mg mCPBA，冰浴反应，加入饱和NaHCO3溶液作为缓冲液；TLC追踪至原料消失，停止反应；饱和NaHSO3溶液淬灭过氧化物，分出有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得化合物34 177mg，Yield75％。
化合物34数据C26H42O7 4661HNMR(CD3COCD3)4.75(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.6Hz)，4.71(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.6Hz)，4.62(2H，3-OCH2OCH3，s)，3.57(1H，12-H，d-d，J1＝10.8Hz，J2＝4.9Hz)，3.52-3.42(2H，20-H，3-H，m)，3.38(1H，16-H，s)，3.35(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.29(3H，3-OCH2OCH3，s)，1.06(3H，21-H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，18-H，s)，0.86(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3500-2400，2932，2851，1724，1450，1384，1247，1149，1106，1031，932，885，699，606EIMS(m/z)448(M+-H2O)HRMSfound448.28648(M+-H2O)[α]20°＝21°(λ＝589，c＝0.013，CHCl3)。
实施例6 化合物35的合成 将50mg化合物34和45mg(10eq)LiOH溶于双氧水(30％)和乙醇的混合溶液当中，40℃油浴反应至原料消失；稀盐酸中和至偏酸性，乙酸乙酯充分提取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得化合物35 45mg，Yield90％。
化合物35数据C26H42O7 4661HNMR(CD3COCD3)4.78(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝5.9Hz)，4.69(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.68(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝5.9Hz)，4.58(1H，16-H，d-d，J1＝7.8Hz，J2＝5.0Hz)，3.937(1H，12-H，d-d，J1＝10.8Hz，J2＝5.0Hz)，3.55(1H，3-H，m)，3.40(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.35(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.88(1H，20-H，q，J＝7.8Hz)，2.36(1H，15-H，m)，1.28(3H，21-H，d，J＝8.0Hz)，0.93(3H，18-H，s)，0.87(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3415，2926，2855，1770，1464，1376，1267，1195，1146，1104，1070，1043，929，917，684，589EIMS(m/z)466(M+)ESI467(M++1)，484(M++18)，489(M++23)，505(M++39)HRMSfound404.25514(M+-2OCH3)[α]20°＝-78.8°(λ＝589，c＝0.008，CHCl3)。
实施例7 化合物37的合成 N2保护下，将215mg(0.5mmol)化合物36溶于30ml无水CH2Cl2中，冰浴；加入0.08ml(0.8mmol)无水丙二硫醇，剧烈搅拌下，缓慢滴入0.18ml(1.4mmol)的BF3.OEt2，保温在0℃搅拌反应1小时后，升温至室温搅拌反应。TLC跟踪至原料反应完全后，将反应液倾入20ml冰水中淬灭反应，CH2Cl2提取，用5％的NaOH水溶液洗去过量的丙二硫醇，再依次用水、饱和食盐水将有机相洗至中性。无水硫酸镁干燥，浓缩，快速柱层析，得产品37 183mg，Yield76％。
化合物37数据C27H44O3S2 4801HNMR(CDCl3)4.65(m，1H，3-H)，4.60(d，J＝1.9Hz，1H，22-H)，4.40(m，1H，16-H)，2.90-2.80(m，4H，-SCH2CH2CH2S-)，2.10(s，3H，CH3CO)，1.30(d，J＝7.4Hz，3H，21-H)，0.90(3H，18-H，s)，0.80(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3537，2983，2884，1714，1453，1378，1261，1027，911，531EIMS(m/z)480(M+)m.p.253-255℃[α]20°＝-61°(c＝0.37，CHCl3)。
实施例8 化合物38的合成 化合物37 30mg(0.063mmol)在氮气保护下溶于5ml新蒸CH2Cl2中，依次加入3mg的DMAP、0.2ml新蒸的三乙胺，冰浴，小心滴加0.1ml新蒸的MsCl。随即撤去冰浴，过夜反应。次日早晨，将反应液倾入2ml冰水中，静置半小时，分出有机相，依次用水、饱和食盐水将有机相洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，快速柱层析，得产品38 29mg，Yield83％。
化合物38数据C28H46O5S3 5581HNMR(CDCl3)5.30(m，1H，16-H)，4.70(m，1H，3-H)，4.50(d，J＝1.6Hz，1H，22-H)，3.10(s，3H，CH3SO3-)，2.90-2.80(m，4H，-SCH2CH2CH2S-)，2.10(s，3H，CH3CO)，1.20(d，J＝7.0Hz，3H，21-H)，0.90(3H，18-H，s)，0.85(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2935，2852，1731，1448，1360，1334，1246，1177，1028，970，518
EIMS(m/z)462(M+-H2O)m.p.257-259℃[α]20°＝-63°(c＝0.166，CHCl3)EACalcdC60.21％，H8.24％FouldC60.26％，H8.18％。
实施例9 化合物39的合成 化合物38 200mg(0.36mmol)用18ml无水甲苯溶解，氮气保护下小心地加入120μl(0.79mmol)的DBU，升温回流反应，TLC检验表明，回流反应2小时后原料消失。将反应瓶冷至室温，用20ml乙酸乙酯稀释反应液，有机相依次用水、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，快速柱层析，得化合物39 128mg，Yield77％。
化合物39数据C27H42O2S2 4621HNMR(CDCl3)5.40(dd，J1＝6.4Hz，J2＝3.5Hz，1H，16-H)，4.75(m，1H，3-H)，4.50(d，J＝2.3Hz，1H，22-H)，2.90-2.80(m，4H，-SCH2CH2CH2S-)，2.10(s，3H，CH3CO)，1.20(3H，s，18-H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H，21-H)，0.85(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2928，2847，1734，1422，1370，1245，1132，1027，960，782，658EIMS(m/z)462(M+)m.p.224-225℃[α]20°＝37°(c＝1.6，CHCl3)。
实施例10 化合物40的合成
化合物39 128mg(0.28mmol)溶于20ml的80％的CH3CN水溶液当中，用遮光纸将反应瓶包上，冰浴。搅拌下，分批加入110mg(0.62mmol)NBS。反应1小时后升温至室温反应过夜。次日早晨，向反应瓶中加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌，减压除去大部分溶剂后，乙酸乙酯提取，有机相用水、饱和食盐水依次洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速柱层析，得化合物40 84mg，Yield81％。
化合物40数据C24H36O3 3721HNMR(CDCl3)9.45(s，1H，22-H)，5.50(dd，J1＝6.4Hz，J2＝3.5Hz，1H，16-H)，4.70(m，1H，3-H)，3.10(m，1H，20-H)，2.10(s，3H，CH3CO)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H，21-H)，0.90(3H，s，18-H)，0.80(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2970，2842，1732，1450，1367，1247，1181，1079，983，831，686EIMS(m/z)372(M+)m.p.214-216℃[α]20°＝87°(c＝1.15，CHCl3)。
实施例11 化合物41的合成 化合物40 500mg(1.34mmol)溶于无水CH2Cl2中，氮气保护下加入0.5ml原甲酸三乙酯和0.2ml乙二醇，搅拌下冷至0℃，10分钟后加入35mg的对甲苯磺酸，升温至室温搅拌反应，TLC跟踪反应至反应完全。向反应瓶中加入2ml三乙胺淬灭反应，搅拌5分钟后，将反应液转移至分液漏斗中，分出有机相，依次用水、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，快速柱层析，得化合物41 532mg，Yield95％。
化合物41数据
C26H40O4 4161HNMR(CDCl3)5.50(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.4Hz，1H，16-H)，4.90(d，J＝4.7Hz，1H，22-H)，4.70(m，1H，3-H)，4.0-3.8(m，4H，-OCH2CH2-)，3.10(m，1H，20-H)，2.10(s，3H，CH3CO)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H，21-H)，0.90(3H，s，18-H)，0.80(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2934，2848，1731，1668，1470，1381，1247，1182，1052，937，898，676EIMS(m/z)416(M+)m.p.232-233℃[α]20°＝-31°(c＝0.69，CHCl3)EACalcdC75.00％，H9.62％FouldC75.35％，H9.26％。
实施例12 化合物42的合成 化合物41 500mg(1.20mmol)溶于15mlCH2Cl2中，加入3ml饱和NaHCO3溶液作为缓冲液，冰浴，剧烈搅拌下加入282mg的70％的mCPBA(1.26mmol)，升温至室温搅拌反应。TLC跟踪至反应完全，反应液依次用水、饱和食盐水洗涤至中性。无水硫酸钠干燥过夜。浓缩，快速柱层析，得化合物42 403mg，Yield78％。
化合物42数据C26H40O5 4321HNMR(CDCl3)4.70(m，1H，3-H)，4.50(d，J＝6.4Hz，1H，22-H)，4.0-3.8(m，4H，-OCH2CH2-)，3.50(m，1H，16-H)，2.30(m，1H，20-H)，2.10(s，3H，CH3CO)，1.10(d，J＝8.5Hz，3H，21-H)，0.85(3H，s，18-H)，0.80(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2926，2854，1735，1702，1576，1369，1251，1109，1091，956，883，608EIMS(m/z)432(M+)m.p.267-269℃。
实施例13 化合物43的合成 将60mg(0.14mmol)的化合物42溶于2ml甲醇当中，搅拌下加入0.5ml的6N的盐酸水溶液，升温至回流反应，TLC跟踪至原料消失，将反应液冷至室温，减压蒸去大部分甲醇，乙酸乙酯提取，有机相依次用饱和NaHCO3、水、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速柱层析，得化合物43 53mg，Yield94％。
化合物43数据C24H36O4 3881HNMR(CDCl3)5.60(d，J＝5.8Hz，1H，20-H)，4.70(m，1H，3-H)，3.40(m，1H，16-H)，2.00(s，3H，CH3CO)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H，21-H)，0.90(3H，s，18-H)，0.80(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)2935，2866，1730，1655，1440，1385，1256，1178，1027，992，891，685EIMS(m/z)389(M++1)m.p.266-268℃[α]20°＝43°(c＝0.35，CHCl3)。
实施例14 化合物44的合成 将化合物43 50mg(0.12mmol)溶于5ml丙酮当中，加入0.05ml H2SO4、20mgCrO3(0.2mmol)和1ml水配制成的氧化剂，然后升至室温搅拌反应，TLC跟踪至反应结束。抽滤除去固体，用CH2Cl2洗涤数次，滤液用大量水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，快速柱层析，得化合物44 13mg，Yield26％。
化合物44数据C24H36O5 404
1HNMR(CDCl3)4.70(m，1H，3-H)，4.40(m，1H，16-H)，2.40(m，1H，20-H)，2.00(s，3H，CH3CO)，1.40(d，J＝8.0Hz，3H，21-H)，1.30(3H，s，18-H)，0.75(3H，19-H，s)IR(γmax，cm-1)3512，2926，2858，1767，1737，1448，1377，1248，1035，961，885EIMS(m/z)405(M++1)m.p.259-261℃[α]20°＝19°(c＝0.26，CHCl3)EACalcdC71.28％，H8.89％FouldC70.98％，H8.62％。
实施例中所述的EA是元素分析，Calcd是计算值，Fould是实测值。
权利要求
1.一类17-α-羟基甾体内酯，其特征是具有如下结构式 其中Ri＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素。
2.如权利要求1所述的一类17-α-羟基甾体内酯，其特征是具有如下结构式
3.权利要求1所述的一类17-α-羟基甾体内酯的合成方法，其特征是分别用1)-8)或者9)-14)二种方法合成1)在有机溶剂中，化合物13、二硫醇和路易斯酸的摩尔比为1∶1-6∶1-9，在-78℃至回流温度下反应0.5小时至12小时得化合物14；2)在有机溶剂中，化合物14、氮原子上有孤对电子的有机碱和磺酸酰氯的摩尔比为1∶1-100∶1-6，在78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时得化合物15；磺酸酰氯是甲磺酸酰氯、对甲苯磺酸酰氯或三氟甲磺酸酰氯；3)在有机溶剂中，化合物15和碱的摩尔比为1∶0.5-6，在冰浴至回流温度下反应0.5小时至24小时得化合物16；所述的碱是氢氧化物、醋酸盐或氮原子上含孤对电子的有机碱；4)在有机溶剂中，化合物16和氧化剂的摩尔比为1∶1-9，在-78℃-80℃温度下反应0.5小时至24小时得化合物17；所述的氧化剂是N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、苯基三甲基溴化胺、碘(Iodine)、HgCl2或AgClO4；5)在有机溶剂中，化合物17、原酸酯、二醇和酸的摩尔比为1∶1-9∶1-9∶0.1-30，-在78℃至回流温度下反应0.5小时至12小时得化合物18，其中，二醇具有HOR6OH分子式，R6＝(CH2)n，n＝2-4；所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚或四氯化钛；6)在有机溶剂中，化合物18和过氧酸的摩尔比为1∶1-9，在-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时得化合物19；所述的过氧酸是过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧三氟乙酸；7)在有机溶剂中，化合物19和酸的摩尔比为1∶0.1-100，在-78℃至回流温度下反应0.5小时至48小时得化合物20；所述的酸是包括盐酸、硫酸或磷酸在内的质子酸或包括在内的三氟化硼乙醚、四氯化钛或三氯化铁在内的路易斯酸；8)在有机溶剂中，化合物20、氧化剂、酸和水的摩尔比为1∶1-9∶1-1000，-78℃至回流温度下反应0.5小时至12小时得化合物21；所述的氧化剂是包括二氧化锰、锰酸钾或高锰酸钾在内的锰试剂、铬酐、铬酸钠或铬酸钾在内的铬试剂、亚氯酸钠或亚氯酸钾；所述的酸是包括硫酸、盐酸或硝酸在内的质子酸；9)在有机溶剂中，化合物22和金属氢试剂的摩尔比为1∶0.5-3，-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时得化合物23；所述的金属氢试剂是钠硼氢、锂硼氢或锂铝氢；10)在有机溶剂中，化合物23和羟基保护试剂的摩尔比为1∶0.5-6，-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时；再加入磺酸酰氯，化合物23和磺酸酰氯的摩尔比为1∶1-6，加热反应0.5小时至24小时得化合物24；羟基保护试剂是乙酸酐、MOMOM、TBSCl或TBDPSC1，MOMOM是二甲基缩甲醛；TBSCl是叔丁基二甲基硅氯；TBDPSCl是叔丁基二苯基硅氯；磺酸酰氯是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯；11)在醇类有机溶剂中，将化合物24和脱除保护基试剂的摩尔比为1∶1-6，-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时得化合物25；脱除保护基试剂是所述的碱是在包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等在内地的一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；包括盐酸、硫酸在内的质子酸；包括三氟化硼乙醚或四氯化钛在内的路易斯酸或四丁基氟化铵；12)在有机溶剂中，化合物25和氧化剂的摩尔比为1-9，-78℃至回流温度下反应0.5小时至72小时得化合物26；其中，氧化剂是二氧化锰、锰酸钾或高锰酸钾在内的锰试剂、包括铬酐、铬酸钠或铬酸吡啶盐在内的铬试剂、亚氯酸钠或亚氯酸钾；13)在氯代有机溶剂中，化合物26和氧化剂的摩尔比为1∶1-6，-78℃至回流温度下反应0.5小时至6小时得化合物27；氧化剂是过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧三氟乙酸；14)在有机溶剂中，化合物27和碱的摩尔比为1∶1-9，0℃-90℃温度下反应0.5小时至24小时得化合物21；其中，碱是氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐或氮上含有孤对电子的有机碱；上述的化合物13-27分别具有如下的结构式 结构式中R1、R2如权利要求2所述，R3＝OH或乙酰基；R4＝(CH2)n，n＝2-4；其中，R5为磺酸基。
4.如权利要求3所述的一类17-α-羟基甾体内酯的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、氮原子上有孤对电子的有机碱、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、或水溶性的有机溶剂与水的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的一类17-α-羟基甾体内酯的合成方法，其特征是所述的氮原子上有孤对电子的有机碱是具有C1-18烃基的伯岸、仲胺或叔胺。
6.权利要求1所述的一类17-α-羟基甾体内酯的用途，其特征是用于合成包括Cephalostatin 1北片段在内的天然吡嗪双甾体分子的原料。
全文摘要
本发明涉及一类17－α－羟基甾体内酯分子、合成方法及其用途，该类甾体化合物的结构式为右式，其中R
文档编号C07J71/00GK1544457SQ20031010853
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月10日 优先权日2003年11月10日
发明者田伟生, 汤小虎, 李民 申请人:中国科学院上海有机化学研究所