专利名称：6α－氟代甾体的高选择性合成的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及6α-氟代甾体的高选择性合成。
背景技术：
结构式(I)的氟代甾体，是一种重要的中间体，广泛用于抗炎类药物的合成，如FLUMETHASONE、FLUTICASONE等。而其异构体6-β氟代物几乎无任何药物活性。
其中R为H，OH以及C1-C4的烷基，R’为C1-C5的羰烷基许多的研究工作考虑就是如何改进6α/6β在混合物中的比例，尽可能降低6β的含量。对此目前有二种途径一、在合成6F时选择高立体选择性的氟化试剂，在氟化时就控制6α/6β的生成比例，这是目前较有效和经济的方法；二、通过具空间选择性的试剂将6β转化为6α，但这种方法对于实际工业化应用，其经济性与途径一是不能相比的。
目前具高选择性的氟化试剂已被广泛研究，如1，WO 03/010181描述了一种方法，采用3位酮基的硅醚化，然后用一种亲电氟化剂氟化，其6α/6β＝92∶4。
2，US2002/0062021描述了一种方法，采用3位酮基乙酸酯化，然后用亲电氟化剂氟化，其6α/6β＝94∶53，US4255331描述了一种方法，采用3位酮基的乙酸酯化，然后采用高氯酰氟氟化得到6α/6β的混合物。
4，US6369218描述了一种方法，采用一种有机碱将6α/6β混合物中的6β异构化为6α。
方法1，2需用昂贵的原料。
方法3得到6α-氟代甾体含有少量的6α-氯代甾体。
方法4反应时间长，过程复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计6α-氟代甾体的新合成方法。
本发明人在研究中发现，参考Banks et al.发表在“Journal ofFluorine Chemistry”78(1996)p43-50上的方法可以很方便的，廉价的制备得到一种如结构式(II)亲电氟化剂-N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺双三氟甲磺酸盐。
II是一种很好的F-N型亲电氟化剂，对甾体的6位氟化具有高的立体选择性和收率。
制备方法1N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺双三氟甲磺酸盐的制备。
将55.6g N-氯甲基-三乙烯二胺三氟甲磺酸盐与400ml乙腈的溶液冷至-10℃，加入36g三氟甲磺酸钠，在N2保护下，通入10％F2/N2混合气，直至15g F2被吸收，反应混合物过滤后被蒸发浓缩至干，得白色固体。
制备方法2N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺双三氟甲磺酸盐的制备。
将55.6g N-氯甲基-三乙烯二胺三氟甲磺酸盐与400ml乙腈的溶液冷至-10℃，加入36g三氟甲磺酸钠，在N2保护下，通入10％F2/N2混合气，直至15.2g F2被吸收，反应混合物过滤后，滤液备用。
本发明提供了一种式I的6α-氟化甾体的高选择性合成方法，该方法是采用如结构(III)所示的化合物，与乙酸异丙烯酯反应得到3位乙酸酯化合物(IV)。
乙酸异丙烯酯在反应中既是反应剂又是溶剂，用量为化合物(III)5-10倍重量；化合物(IV)在适当的溶剂中，如DMF、乙腈、甲醇等溶剂，在-20-+50℃，最好是-10-+10℃间，采用自制的亲电氟化剂-N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺双三氟甲磺酸盐氟化后得到化合物(I)，亲电氟化剂用量相对每摩尔化合物(IV)为0.8-2摩尔，最好为1-1.5摩尔。得到化合物(I)经HPLC分析其6α/6β的比例大于95∶5。
其中R＝C1-C4烷基，H，OHR’＝C1-C5的羰烷基
图1-4分别为实施例1-4的产品色谱分析图
具体实施例方式实施例16α-氟代-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备。
在一个带搅拌的反应瓶中，N2保护下加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯75g，乙酸异丙烯酯600ml，对甲苯磺酸3g加热至80℃反应至原料消失(用TLC跟踪)，冷却至50℃，加入三乙胺2.5ml，然后，真空浓缩，脱去过量的乙酸异丙烯酯，加入500mlDMF，冷却到0℃，慢慢加入上述制备例1得到的氟化剂。保持反应温度在0-5℃反应12小时，经HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率85％，6α/6β＝96∶4。见图1。
实施例26α-氟代-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备。
在一个带搅拌的反应瓶中，N2保护下加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯75g，乙酸异丙烯酯600ml，对甲苯磺酸3g加热至80℃反应至原料消失(用TLC跟踪)，冷却至50℃，加入三乙胺2.5ml，然后，真空浓缩，脱去过量的乙酸异丙烯酯，加入200ml乙腈，冷却到0℃，慢慢加入上述制备例2得到的氟化剂。保持反应温度在0-5℃反应12小时，经HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率81％，6α/6β＝95∶5。见图2。
实施例36α-氟代-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备。
在一个带搅拌的反应瓶中，N2保护下加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯75g，乙酸异丙烯酯600ml，甲烷磺酸2g加热至80℃反应至原料消失(用TLC跟踪)，冷却至50℃，加入吡啶3ml，然后，真空浓缩，脱去过量的乙酸异丙烯酯，加入500mlDMF，冷却到0℃，慢慢加入上述制备例1得到的氟化剂。保持反应温度在0-5℃反应12小时，经HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率82％，6α/6β＝95.5∶4.5。见图3。
实施例46α-氟代-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备。
在一个带搅拌的反应瓶中，N2保护下加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯60g，乙酸异丙烯酯600ml，甲烷磺酸3g加热至80℃反应至原料消失(用TLC跟踪)，冷却至50℃，加入三乙胺2.5ml，然后，真空浓缩，脱去过量的乙酸异丙烯酯，加入600ml乙腈，冷却到0℃，慢慢加入上述制备例1得到的氟化剂。保持反应温度在0-5℃反应12小时，经HPLC分析，6α-氟代-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基甾烷-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的收率88％，6α/6β＝97∶3。见图4。
权利要求
1.一种具有式I的6α-氟代甾体化合物的高选择性合成方法，其特征在于该方法为是采用如结构(III)所示的化合物，与乙酸异丙烯酯反应得到3位乙酸酯化合物(IV)，乙酸异丙烯酯在反应中既是反应剂又是溶剂，用量为化合物(III)5-10倍重量；在适当的溶剂中，如DMF、乙腈、甲醇等溶剂，在-20-+50℃，最好是-10-+10℃间，采用自制的亲电氟化剂--N-氯甲基-N′-氟代-三乙烯二胺双三氟甲磺酸盐氟化后得到化合物(I)，亲电氟化剂用量相对每摩尔化合物(IV)为0.8-2摩尔，最好为1-1.5摩尔，得到化合物(I)经HPLC分析其6α/6β的比例大于95∶5。 其中R＝C1-C4烷基，H，OHR’＝C1-C5的羰烷基
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种6α－氟代甾体式I化合物的高选择性合成方法。用本发明方法制得的6α/6β混合物中6α化合物的比例为95－97。在本发明方法中使用了具有高主体选择性的亲电氟化试剂－N－氯甲基－N′－氟代－三乙烯二胺双三氟甲磺酸盐，本发明提供了该亲电氟化试剂的制备方法。
文档编号C07J71/00GK1590401SQ20031010924
公开日2005年3月9日 申请日期2003年12月10日 优先权日2003年12月10日
发明者俞迪虎 申请人:上海奥锐特国际贸易有限公司