专利名称：醛，酮，肟，胺和异羟肟酸化合物的固相合成方法
技术领域：
本发明涉及醛，酮，肟，胺和异羟肟酸化合物的固相合成方法以及对此有用的聚合物羟胺树脂化合物。
背景技术：
固相合成技术是制备胺，肽和异羟肟酸的重要手段，它将试剂固定于对所用试剂和反应条件呈惰性，且不溶于所用介质的聚合物材料上。对于肽的固相合成，多种技术的概述可在以下文献中找到，J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，第二版，Pierce化学公司(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，激素蛋白和肽(Hormonal Proteins and Peptides)，第2卷，46页，Academic出版社(纽约)，1973；以及E.Atherton和R.C.Sheppard，固相肽合成一种实用的方法(Solid Phase Peptide SynthesisA PracticalApproach)，牛津大学出版社的IRL出版社(Oxford，1989)。对于非肽分子制备中固相合成方法的应用，参见Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，11327-333(1978)。
已经发现了许多聚合物试剂在简单官能团转换上的合成应用。参见A.Akelah和D.C.Sherrington，功能高分子在有机合成中的应用，化学评论(Chem.Rev.)，81，557-587(1981)以及W.T.Ford和E.C.Blossey，使用支载试剂的制备化学的聚合物支载试剂，聚合物支载催化剂和聚合物支载偶合反应，Pierre Laszlo著.，Academic出版公司，193-212(1987)。对于氧化反应中聚合物试剂的应用，参见J.M.J.Frechet等.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，43，2618(1978)和G.Cainelli等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.).，98，6737(1976)。对于卤化反应中聚合物试剂的应用，参见J.M.J.Frechet等，J.Macromol.Sci.，Chem.，A-11，507(1977)和D.C.Sherrington等，Eur.Polym.J，13，73，(1977)。对于环氧化反应中聚合物试剂的应用，参见J.M.J.Frechet等，大分子(Macromolecules)，8，130(1975)和C.R.Harrison等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，1009(1974)。对于酰化反应中聚合物试剂的应用，参见M.B.Shambhu等，Tet.Lett，1627(1973)和M.B.Shambhu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，619(1974)。对于Wittig反应中聚合物试剂的应用，参见S.V.Mckinley等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，134(1972)。
还发现聚合物试剂在组合合成和制备组合库中有广泛的用途。参见F.Balkenhohl等，应用化学(英语版)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson等，化学评论(Chem.Rev.，)96，555-600(1996)。
聚合物试剂有如下优点它通过过滤或选择性沉淀，可以容易地从低分子量反应物或产物中分离出来。聚合物试剂还可以用于以过量的方式实现快速和定量反应，例如在酰化反应的中，或者可以使用大大过量的反应物使反应平衡向产物生成的方向移动以实现产物的基本定量转化，参见固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)。支载的试剂(supported reagent)和催化剂的另一个优点是，它们可以再循环并适用于自动化的方法。另外，有毒和有气味试剂的支载类似物使用起来更安全。
PCT申请公开WO96/26223公开了使用固相羟胺底物的异羟肟酸化合物的合成。
Prasad等在J.Steroid Biochem.，18，257-261(1983)中公开了O-甲基羟胺-聚苯乙烯树脂化合物。
本发明概述本发明旨在提供如下式所示的酮化合物的制备方法
其中Rc和Ra独立地为脂族基团或芳基，该方法包括(a)将由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物 其中●为固体载体，L不存在或为一种连接基，Rb为脂族基团或芳基，与有机金属试剂RcM反应，Rc为脂族或芳族负离子，M为金属阳离子；以及(b)将酮化合物从树脂上释放出来。
另一方面，本发明涉及了一种制备式RaCHO所示的醛化合物的方法，其中Ra定义如上，该方法包括(a)由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物与还原剂反应 其中●，L和Ra，Rb定义如上；以及(b)将醛化合物从树脂上释出。
在另一方面，本发明涉及一种制备由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物的方法
其中●，L，Ra和Rb定义如上，该方法包括(a)将式RaCO2H所示的羧酸化合物与下式表示的聚合物羟胺树脂化合物偶合， 形成由下式表示的聚合物异羟肟酸树脂化合物； ；以及(b)将聚合物异羟肟酸树脂化合物与式RbLG所示的烷基化试剂反应，其中LG为离去基团。
另一方面，本发明提供了一种制备由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物的方法；
其中●，L，Ra，Rb定义如上，该方法包括(a)将由下式表示的N-保护的聚合物异羟肟酸树脂化合物与RbLG表示的烷基化试剂反应， 其中P为胺保护基，LG定义如上，形成由下式表示的聚合物N-保护的N-烷基化的羟胺树脂化合物； (b)除去胺保护基，形成由下式表示的聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物； ；以及(c)将聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物与式RaCO2H所示的羧酸化合物偶合。
在另一方面，本发明提供了制备由下式表示的异羟肟酸化合物，或者它们的N-氧化物，前药、酸等排物、可药用盐或溶剂化物的方法，
其中A2直接为化学键或亚烷基，或NR13，其中R13为氢或烷基；R9为式-L1-R14的基团，其中L1代表直接的化学键或直链或支链C1-6亚烷基链，该亚烷基链可任选地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，羟基或氧代任意取代，R14为氢，芳基，羧基，氰基，环烷基，环烯基，环氨基甲酰基，环亚胺基，杂环烷基，杂芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲酰基)环胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2[其中Y1和Y2独立地为氢，烷基，芳烷基，和芳基，或者取代基Y1Y2N-形成4-6元环胺，该环胺可任选地包含另外的选自O，S，NH或NR13的杂原子]，-NY1SO2芳基，-NHR13，-SR13或-OR13；或基团L2-R15，其中L2表示包含从2到大约6个碳原子的直链或支链碳链，该碳链可任选地被羧基或氰基取代，并且L2可包含碳-碳双键或叁键，或者该碳链中可含有以下原子或基团，所述原子或基团是氧或硫原子，亚苯基，亚胺基(-NH-)或烷基亚胺基连接基，或亚磺酰基或磺酰基，R15为氢，芳基，羧基，氰基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂芳基；或者R9与R10与其所连接原子一起形成环；或R9与R11与它们所连接的原子一起形成环；R10和R12独立地为氢或烷基；或者R10和R12一起形成化学键；R11表示基团-L3-R16，其中L3表示直链化学键或可任选地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，羟基，或氧代取代的直链或支链C1-6亚烷基链，或者L3表示包含碳-碳双键或叁键的含有2至约6个碳原子的直链或支链碳链，或该碳链中包含以下原子或基团，它们是氧或硫原子，亚苯基，亚胺基(-NH-)或烷基亚胺基连接基，或者亚磺酰基或磺酰基；R16为氢，芳基，环烷基，环烯基，环氨基甲酰基，环酰亚胺基(cycloimidyl)，杂环烷基，杂芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲酰基)环胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2[其中Y1和Y2独立地为氢，烷基，芳烷基，和芳基，或者Y1Y2N-取代基形成4-6元环胺，该环胺可任选地包含另外的选自O，S，NH或RN13的杂原子]，-NY1SO2芳基，或者R11和R9与它们所连的原子一起形成环；或R11和R12与其相连的原子一起形成环；Ar为选自由下式表示的基团； 或 其中R17为包含1至大约6个碳原子的直链或支链烷基，它可以被一个或多个卤原子任意取代，或者当Z3为直接化学键时，R17也可以代表氢原子，烯基或炔基；R18代表任意取代的环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，部分饱和的联环芳基或杂芳基；R19代表R20，-OR20，-SR20，-SOR20，-SO2R20，-SO2NR20R21，-NR20SO2R21，-NR20R21，-O(C＝O)NR20R21，-NR20C(C＝O)R21，-N(OH)C(＝O)R20，或-C(＝O)N(OH)R21，其中R20和R21可以相同或不同的，各表示氢原子或烷基，烯基，杂环烷基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，或者NR20R21基团代表可任意包含一个或多个选自O，N或S的另外的杂原子的5至7元环胺，其中R18表示取代的环烷基，该环烷基被一个或多个(如1，2或3个)选自下列的取代基取代-OR23，-SR24，-SOR24，-SO2R24，NH2，NR13R24，＝NOR24，＝NOH，＝NNHR24，＝NOCONHR24，＝NCO2R24，SOR24，NHCOR24，NHSO2R24，SO2NR13R24，R23，CONHR24，CONHCH2CO2R13，CONR24R13，或N3；其中R23为氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；R24为烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基；或者NR13R24取代基形成可任意包含另外的选自O，S，NH或NR13杂原子的4-7元环胺，其中R18代表包含氮原子的取代杂环烷基，该环上的一个或多个(如，1，2，或3)碳原子上具有选自氧代，氰基，CO2R13，CONHCH2CO2R13，芳基，芳烷基，烷基或羟烷基等取代基，或环上的氮原子上具有选自R13，(CH2)nCO2H，(CH2)nCO2R24，(CH2)nCONR13R24，(CH2)nCOR24，CONH2，CONHR24，COR24，SO2R24或OR24的取代基；A3表示直接化学键或可被卤素，羟基，烷氧基，氧代，环烷基，芳基或杂芳基任意取代的直链或支链C1-6亚烷基链；或者A3表示包含2至大约6个碳原子的直链或支链碳链，该碳链包含碳-碳双键或叁键，或在其链中包含以下原子或基团，即它们是氧或硫原子，亚苯基，亚胺基(-NH-)或烷基亚胺基连接基，或者亚磺酰基或磺酰基，Z1和Z3各表示氧或硫原子，直接化学键或NH；Z2表示氧或硫原子，或者直接化学键；B，C，D和E独立地表示碳原子或选自O，S，N，NOR22或NR22的杂原子，其中R22为氢或C1-4直链或支链烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基，或者B，C，D或E中的3个表示碳原子或选自O，N，NR22或S的杂原子，另外的一个表示直接化学键；但两个O或S原子在相邻位置的化合物除外，并且连接B，C，D和E的化学键可以是单键或双键；Q1，Q2和Q3，可以相同或不同，各表示CH或CX1连接基或氮原子；X1代表卤原子；并且n为0，1或2；该方法包括将下式所示的聚合物异羟肟酸树脂化合物用酸处理 在另一方面，本发明涉及一种制备如下式所示的聚合物肟醚树脂化合物的方法
其中●和L如上定义，Rd和Re独立地为H，脂族基团或芳基，该方法包括将下式所示的聚合物羟胺树脂化合物 与下式所示的羰基化合物反应 在另一方面，本发明涉及一种制备如下式所示的α-胺化合物的方法 其中Rd和Re独立地为H，脂族基团或芳基，前提是Rd和Re不能都为H，该方法包括将下式所示的聚合物肟醚树脂化合物进行还原解离 其中●和L定义如上。
在另一方面，本发明涉及一种制备如下式所示的取代的α-胺化合物的方法
其中Rd和Re独立地为H，脂族基团或芳基，前提是Rd和Re不能都为H，Rf为脂族基团团或芳基团，该方法包括(a)将下式所示的聚合物肟醚化合物与式RfM表示的有机金属试剂反应 其中●和L定义如上，Rf为脂族或芳族负离子，M为金属阳离子，形成如下式所示的聚合物α-取代羟胺树脂化合物 ；以及(b)将α-取代羟胺树脂化合物还原解离。
在另一方面，本发明涉及一种制备下式所示的内酯化合物的方法 其中Rg，Rh和Ri为脂族基团团或芳基团，Ph为苯基，该方法包括(a)用苯硫酚和自由基引发剂处理如下式所示的α，β-不饱和聚合物异羟肟酸酯树脂化合物 其中●和L定义如上，形成如下式所示的聚合物肟基内酯化合物 ；以及(b)用酸水溶液处理该聚合物肟基内酯化合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备如下式所示的α，β-不饱和聚合物异羟肟酸酯树脂化合物的方法 其中●，L，Rg，Rh和Ri定义如上，该方法包括将如下式所示的聚合物羟胺树脂化合物
与下式所示的α，β-不饱合羧酸酯化合物反应 另一方面，本发明涉及一种制备如下式所示的α-环羟胺化合物的方法 其中Rj和Rk为脂族基团 或芳基，Q为-O-或-CH2-，该方法包括(a)用氢化三烷基锡和自由基引发剂处理如下式所示的聚合物苯乙酮肟化合物 其中●和L定义如上，形成如下式所示的聚合物α-环羟胺树脂化合物 ；以及(b)用酸水溶液处理聚合物α-环羟胺树脂化合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备如下所示的α-环氨基化合物的方法 其中Rj和Rk为脂族基团团或芳基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括还原解离如下式所示的聚合物α-环羟胺树脂化合物 其中●和L定义如上。
在另一方面，本发明涉及一种制备如下所示的α-环羟胺化合物的方法 其中Rj，Rk和Rl为脂肪族基团或芳基，Q为-O-或-CH2-，该方法包括(a)用氢化三烷基锡和自由基引发剂处理如下所示的聚合物苯乙酮肟化合物 其中●和L定义如上，形成如下式所示的聚合物α-环羟胺树脂化合物
；以及(b)用酸水溶液处理该聚合物α-环羟胺树脂化合物。
在另一方面，本发明涉及了一种制备如下所示的α-环氨基化合物的方法 其中Rj，Rk和Rl为脂族基团或芳基，Q为-O-或-CH2-，该方法包括还原解离如下所示的聚合物α-环羟胺树脂化合物 其中●和L定义如上。
另一方面，本发明涉及了一种如下所示的N-保护的羟胺树脂化合物
其中●和L定义如上，P为胺保护基，前提是P不是4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
在另一方面，本发明涉及了一种如下所示的聚合物四氟苯基羟胺树脂化合物 其中●，A，R3和R4定义如上，P1为胺保护基。
本发明详述术语定义如上面所用并在本发明整个描述中出现的以下术语，除非另外说明，均应理解为具有如下含意。
“固体载体”意为一种基质(substrate)，它对这里描述的试剂和反应条件呈惰性，并且基本上不溶于所用介质。有代表性的固体载体包括无机基质，例如硅藻土，硅胶和可控多孔玻璃(controlled pore glass)；有机聚合物，包括聚苯乙烯，包括1-2％共聚苯乙烯二乙烯苯(胶凝形式)和20-40％共聚苯乙烯二乙烯苯(大孔形式)，聚丙烯，聚乙二醇，聚丙烯酰胺，纤维素等；以及复合无机/聚合物组合物，例如硅藻土颗粒的基质支载的聚丙烯酰胺，参见J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成，第二版，Pierce化学公司(Chicago，IL，1984)。
另外，“固体载体”包括固定在第二种惰性载体上的上述固体载体(例如在技术手册(Technical Manual)，MultipinTMSPOC，ChironTechnologies(1995)及其参考文献中描述的pins)，它包括与氨基官能化异丁烯酸酯共聚物接枝的可拆卸(detachable)的聚乙烯或聚丙烯基前端(head)和惰性母体(stem)。
另外，“固体载体”包括聚合物载体，例如聚乙二醇载体，Janda等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，92，6419-6423(1995)和S.Brenner，WO 95/16918中描述了这种载体，它在许多溶剂中可溶，但可通过加入沉淀溶剂将其沉淀出来。
“聚合物羟胺树脂化合物”意为一种如上定义的固体载体，它通过为本领域所知的化学修饰与多种羟胺(-ONH2)或被保护的羟胺(-ONHP)结合。该羟胺或被保护羟胺通过共价键与固体载体直接键合或通过一个连接基(linking group)与固体载体共价接合。根据本发明的方法，这里的聚合物羟胺树脂化合物定为 或 其中●为这里定义的固体载体，L不存在或为连接基，P为胺保护基。
“连接基”或“连接物”意为一种基团，所述氨基或氨甲基可通过该基团与固体载体共价连接。所述连接基通常对这里所描述的试剂和反应条件呈惰性。
“胺保护基”意为一种易于除去的基团，如本领域所知，它可在合成步骤中保护氨基，防止其发生不希望的反应，并可被选择性地除去。通过使用胺保护基在合成过程中对氨基实行保护，避免发生不希望的反应已为本领域所熟知，并且许多这类保护基为人所知，参见，如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版，John Wiley&Sons，New York(1991)(合并于此作为参考)。有代表性的胺保护基包括甲酰基，乙酰基，氯代乙酰基，三氯乙酰基，邻-硝基苯基乙酰基，邻-硝基苯氧基乙酰基，三氟乙酰基，乙酰乙酰基，4-氯丁酰基，异丁酰基，邻-硝基肉桂酰基，甲代吡啶酰基，酰基异硫氰酸酯，氨基己酰基，苯甲酰基，甲氧羰基，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，2，2，2-三氟乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，1，1-二甲基丙炔氧基羰基，苄氧羰基(CbZ)，对-硝基苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，烯丙氧基羰基(Aloc)，2-(对-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)，金刚烷氧基羰基(Adoc)，2-(3，5-二甲氧基苯基)-丙基-2-氧羰基(Ddz)，叔丁基(t-Bu)，对-甲氧基苄氧羰基(Moz)，对-硝基苄氧羰基(4-NO2-Z)，2-(苯磺酰基)乙氧羰基，2，4-二甲氧基苄氧羰基，邻-硝基苄氧羰基，1-(2-氧代-1，2-二苯乙基)甲氧羰基，(1，3-二硫酮-2-基)甲氧羰基(Dmoc)，吡啶乙基(Pyoc)，4-硝基苯基烯丙氧基羰基(Noc)，2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基，二甲基叔丁基甲硅烷基，邻-硝基苄基磺酰基(O-Nbs)，对-硝基苄基磺酰基(p-Nbs)，2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基等。
“天然氨基酸”意为羧基α位上具有氨基的羧酸化合物，即式H2N-CHR-CO2H所表示的化合物，其中R为这里所定义的脂肪族基团或芳香族基团。优选氨基酸在α-碳上为L立体构型。最优选的天然氨基酸为所谓的天然α氨基酸，即丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰氨，谷氨酰氨，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸和组氨酸。
“肽”和“多肽”意为一种聚合物，其中作为单体的天然或非天然氨基酸残基通过酰胺键连接在一起，术语“肽骨架”指一系列酰胺键，氨基酸残基通过它们而连接在一起。术语“氨基酸残基”指组成肽或多肽的单个氨基酸单元。
“非天然氨基酸”指氨基不在羧基α位上的羧酸化合物。有代表性的非天然氨基酸包括β-氨基丙酸和γ-氨基丁酸。
“脂族”意为不含芳香环的化合物或基团，有代表性的脂族基团包括烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基等。
“芳基”意为包含至少一个芳香环的化合物或基团。术语“芳香环”包括这里所定义的芳基和杂芳基。有代表性的芳基包括芳基，芳烯基，芳烷基，芳炔基，苄基，杂芳基，杂芳基烯基，杂芳基烷基，杂芳基炔基等。
“酸生物等排物(Acid bioisostere)”意为一种具有产生大致相同生物性质的化学和物理等同性的基团(参见Lipinsky，药物化学年度报告(Annual Reports in Medical Chemistry)1986，21，283页“药物设计中的生物等排性(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579页“生物等排性在新药物设计中的应用(Applicationof Bioisosterism To New Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，p34-38“药物设计中的生物等排取代与先导化合物的展开”；Graham，理论化学(Theochem)，1995，343，105-109页“应用于药物设计中的理论研究生物等排中的从头开始电子分布(Theoretical Studies Applied ToDrug Designab initio Electronic Distributions In Bioisosteres)”)。适当的酸生物等排物的例子包括-C(＝O)-NH-OH，-C(＝O)-CH2OH，-C(＝O)-CH2SH，-C(＝O)-NH-CN，磺基，膦酰基，烷基磺酰基氨基甲酰基，四唑基，芳基磺酰基氨基甲酰基，杂芳基磺酰基氨基甲酰基，N-甲氧基氨基甲酰基，3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚类例如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酰基”指H-CO-或烷基-CO-，其中烷基如本文所定义。优选的酰基含有低级烷基。酰基的例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，丁酰基和棕榈酰基。
“酰氨基”指酰基-NH-基团，其中酰基如本文所定义。
“烯基”指含碳-碳双键的脂族烃基，它可以是链上含2至大约15个碳原子的直链或支链。优选烯基链上具有2至大约12个碳原子，更优选在链上具有2至大约4个碳原子。支链指线性烯基链上连有一个或多个低级烷基，如甲基，乙基或丙基。“低级烯基”指直链或支链的链上含有2至大约4个碳原子的烯基。烯基可以被一个或多个卤原子或环烷基取代。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，环己基丁烯基和癸烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基烷基”指烷基-O-烷基-，其中烷基各自独立地如本文所定义。这些例子包括甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基和环戊基甲氧基乙基。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团，其中烷基如本文所定义。烷氧羰基例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”指链上具有1至大约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基链上具有1至大约12个碳原子。支链意为线性烷基链上连有一或多个低级烷基，如甲基，乙基或丙基。“低级烷基”指链上有一至大约4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可被一个或多个卤素，环烷基或环烯基取代。例举性烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基。对于R9，优选的烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和乙基。
“烷基亚磺酰基”指烷基-SO-基团，其中烷基定义如上。优选其中烷基为低级烷基的那些基团。
“烷基磺酰基”指烷基-SO2-基团，其中烷基定义如上。优选基团中烷基为低级烷基。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。例举性烷硫基包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基和庚硫基。
“炔基”指含有碳-碳叁键的脂族烃基，它可以是在链上具有2至大约15个碳原子的直链或支链。优选炔基链上具有2至大约12个碳原子；更优选链上具有2至大约4个碳原子。支链意为线性炔基链上连有一个或多个低级烷基，如甲基，乙基或丙基。一些炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，正丁炔基，异丁炔基，3-甲基-2-丁炔基和正戊炔基。
“芳酰基”指芳基-CO-基团，其中芳基定义如下。这些例子包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“芳酰氨基”指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基定义如上。
“芳基”做为基团或基团的一部分，表示含6至大约10个碳原子的可任意取代的单环或多环芳香碳环残基。芳基的例子包括苯基或萘基，或被一个或多个相同或不同的芳基取代基取代的苯基或萘基，其中“芳基取代基”包括酰基，酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，芳酰基，芳酰氨基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷氧羰基，芳烷基，芳基烷硫基，芳氧基，芳氧羰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，羧基，氰基，卤素，杂芳酰基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，杂芳氧基，氢，羟基，羟烷基，硝基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2，其中Y1和Y2独立地为氢，烷基，芳烷基，和芳基，或者Y1和Y2与其相连的N原子一起形成可任意包含另外的选自O，S，NH或NR13的杂原子的4-7元杂环。优选的芳基取代基包括酰基，酰氨基，烷氧羰基，烷基，烷硫基，芳酰基，氰基，卤素，氢，羟基，硝基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为氢和烷基。
“芳烯基”指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如前所述。优选的芳烯基包含低级烯基部分。芳烯基的例子包括苯乙烯基和苯基烯丙基。
“芳烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有低级烷基部分。芳烷基的例子包括苄基，2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。芳烷氧基的例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷氧基烯基”指芳烷基-O-烯基基团，其中芳烷基和烯基如前所述。其一个例子为3-苄氧基烯丙基。
“芳烷氧基烷基”指芳烷基-O-烷基-基团，其中芳烷基和烷基如前所述。其一个例子为苄氧乙基。
“芳基烷氧羰基”指芳烷基-O-CO-基团。其一个例子为苄氧羰基。
“芳基烷硫基”指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述，其一个例子为苄硫基。
“芳炔基”指芳基-炔基-基团，其中芳基和炔基如前所述。优选的芳炔基包含低级炔基部分，其一个例子为苯乙炔基。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。例举性芳氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳氧基烯基”指芳基-O-烯基基团，其中芳基和烯基如前所述。其一个例子为苯氧基烯丙基。
“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基基团，其中芳基和烷基如前所述。其一个例子为苯氧基丙基。
“芳氧羰基”指芳基-O-CO-基团，其中芳基如前所述。例举性芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳基亚磺酰基”指芳基-SO-基团，其中芳基如前所述。
“芳基磺酰基”指芳基-SO2-基团，其中芳基如前所述。
“芳硫基”指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。例举性芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“(N-氨基甲酰基)环胺”指5至7元的环烷基环体系，其中环上的一个碳原子被N-C(＝O)-NH2基团取代。其一个例子为N-氨基甲酰基哌啶基。
“苄基”指苯基-CH2-基团，其中苯环未被取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤素和卤代烷基。
“环烯基”指含有碳-碳双键并具有3至大约10个碳原子的非芳香单环或多环的环体系。优选的单环环烯基包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基；更优选环戊烯基。优选的多环环烯基为降冰片烯基。所述环烯基可被一个或多个卤素，亚甲基(H2C＝)或烷基取代。
“环烷基”指含有3至大约10个碳原子的非芳香单环或多环的环体系。单环环烷基的例子包括环丙基，环戊基，环己基和环庚基。对于R18，优选的单环环烷基包括环戊基和环己基。对于R19，优选的单环环烷基为环丙基。多环环烷基环的例子包括全氢萘基，(1-或2-)金刚烷基和降冰片基以及螺双环基，如螺[4，4]-壬-2-基。所述环烷基可被一个或多个卤素，亚甲基(H2C＝)或烷基取代。对于R18，优选的单环环烷基包括环戊基和环己基。对于R19，优选的环烷基包括环丙基。
“环烷氧基”指环烷基-O-基团，其中环烷基如前所述。所述环烷氧基的例子包括环戊氧基和环己氧基。
“环氨基甲酰基烷基”指下式所示的化合物
或 其中所述环氨基甲酰基包含氧代氧氮杂杂环(oxooxazaheteroxyclyl ring)部分，烷基如前所述。所述烷基部分可通过该氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子与氨基甲酰基相连。其一个例子为N-噁唑烷基丙基。
“环酰亚胺基”指下式所示的化合物 或 其中该酰亚胺基包含氧代二氮杂杂环部分，所述烷基如前所述。烷基部分可通过氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子与氨基甲酰基相连。其一个例子为N-苯邻二甲酰亚胺丙基。
“卤素”和“卤原子”指氟，氯，溴或碘。优选氟，氯或溴，更优选氟或氯。
“卤代烷基”指被一个或多个卤原子取代的上述所定义的烷基。有代表性的卤代烷基包括氯甲基，溴乙基，三氟甲基等。
“杂芳酰基”指杂芳基-CO-基团，其中杂芳基定义如下。其一个例子为吡啶羰基。
“杂芳基”作为基团或基团的一部分，表示含5至大约10个碳原子的可被任意取代的芳香单环或多环烃环体系，其环中存在一个或多个非碳元素，如氮，氧或硫。所述“杂芳基”也可以被一个或多个芳基取代基取代。适当的可任意取代杂芳基的例子包括呋喃基，异噁唑基，异喹啉基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，以及1，2，3和1，2，4-三唑基，并可被一个或多个上述芳基取代基任意取代。当R18或R19包含可任意被取代的杂芳基时，它尤其可以代表可任意被取代的“氮杂芳基” (其中“氮杂芳基”指大约5至大约10元环的杂芳基，其中环上含一个或多个氮原子)。R18和R19中杂芳基的可任选的取代基包括卤原子和烷基，芳基，芳烷基，羟基，氧代，羟烷基，卤代烷基(如三氟甲基)，烷氧基，卤代烷氧基(如三氟甲氧基)，芳氧基，和芳基烷氧基。R18中优选的杂芳基包括可任意被取代的噻吩基，噻唑基，吡啶基，1，2，4-噁二唑或1，3，4-噁二唑。R19中优选的杂芳基为可任意被取代的吡啶基。
“杂芳基烯基”指杂芳基-烯基基团，其中所述的杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳基烯基含有低级烯基部分，其一个例子为4-吡啶乙烯基。
“杂芳基烷基”指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。其一个例子为4-吡啶甲基。
“杂芳基烷氧基”指杂芳基烷基-O-基团，其中杂芳基烷基如前所述。其一个例子为4-吡啶甲氧基。
“杂芳基烷氧基烯基”指杂芳基烷基-O-烯基基团，其中杂芳基烷基和烯基如前所述，其一个例子为4-吡啶甲氧基烯丙基。
“杂芳基烷氧基烷基”指杂芳基烷基-O-烷基基团，其中杂芳基烷基和烷基如前所述。其一个例子为4-吡啶甲氧基乙基。
“杂芳基炔基”指杂芳基-炔基-基团，其中杂芳基和炔基如前所述。优选的杂芳基炔基含低级炔基部分。其一个例子为4-吡啶乙炔基。
“杂环基”指大约4至大约10元单环或多环体系，其中该环体系中一个或多个原子为选自氮，氧或硫的非碳原子。杂环基可任选地被一个或多个烷基取代基取代。杂环残基的例子包括奎宁环，戊撑硫，四氢吡喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基或四氢呋喃基。
“杂环基烷基”指杂环基-烷基-基团，其中杂环基和烷基如前所述。优选的杂环基烷基包含低级烷基部分，其一个例子为四氢吡喃甲基。
“杂环基烷氧基烷基”指杂环基-烷基-O-烷基-基团，其中杂环基和烷基各自独立地如前所述。一个例子为四氢吡喃基-甲氧基甲基。
“羟烷基”指HO-烷基-基团，其中烷基的定义如上。优选的羟烷基包含低级烷基。它的例举性例子包括羟甲基和2-羟乙基。
“部分饱和的联环芳基”指芳基和环烷基稠合在一起形成联环结构的基团。它的例举性例子包括2，3-二氢化茚基和四氢萘基，特别是2，3-二氢化茚基。
优选实施方案根据本发明，流程1概述了制备醛和酮的方法，其中Ra和Rb独立地表示任何脂族基团或芳基，这些基团适合于所述方法中用到的溶剂和试剂。Ra和Rb基团可进一步被取代，并可含有在与羟胺树脂连接时适于进一步化学转化的官能团，Rb优选为烷基、苄基或取代的苄基。应当理解的是，当这些官能团具有反应性，以致于可能与下述反应冲突时，这些基团应被适当地保护起来。关于常见官能团保护与去保护方面的专著，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)，(合并于此作为参考)。Rc表示适于用作有机金属试剂的脂族或芳基。
方案1
按照以上方案1，聚合物羟胺树指化合物1与式RaCO2H表示的羧酸衍生物偶合，形成聚合物异羟肟酸树脂化合物2。该偶合反应在活化剂存在下进行，这种活化剂在肽合成领域中为人所知。有代表性的活化剂包括氯甲酸异丙酯，二异丙基碳化二亚胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三((二甲氨基)鏻)的六氟磷酸盐(BOP)，苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸盐(PyBROP)，溴代-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸盐(PyBOP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(阳离子)(uronium)四氟硼酸盐(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(阳离子)六氟硼酸盐(HBTU)，2-[2-氧代-1-(2H)-吡啶基]-1，1，3，3-二亚戊基脲(阳离子)(Uronium)四氟硼酸盐(TOPPipU)，N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)等。用于偶合反应的适当的溶剂包括二氯甲烷，DMF，DMSO，THF等。根据所欲偶合的树脂和羧酸衍生物、活化剂、溶剂和温度，偶合时间范围为大约2至大约24小时。偶合反应在大约-10℃到大约50℃的温度下进行，优选在室温下进行。
偶合反应优选在DMF中使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐于室温下反应12个小时完成。
然后用式RbLG所示的烷基化试剂将聚合物异羟肟酸树脂化合物2烷基化，其中LG为离去基团，反应在非亲核性碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性有机溶剂，如甲苯中进行，形成N-烷基化聚合物异羟肟酸树脂化合物3。烷基化试剂RbLG的用量可以是等摩尔当量到过量的约25摩尔当量，优选大约使用15摩尔当量。非亲核性碱的用量可以是等摩尔当量到过量的约10摩尔当量，优选大约5摩尔当量。离去基团LG为任何在上述反应条件下，易于被聚合物异羟肟酸树脂化合物2的氮原子亲核取代的基团。优选的离去基团为卤原子。可以将N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物酸解使取代的异羟肟酸解离，以确定反应进行得是否令人满意。
将聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物3与式RcM的有机金属试剂反应，其中Rc为脂族或芳族负离子，M为金属阳离子，然后水解得到酮4。优选的有机金属试剂为式RcLi的有机锂试剂和式RcMgX的格氏(Grignard)试剂，其中X为卤素。根据本发明的酮的优选制备方法中，在室温下，于乙醚中用RcMgX将聚合物异羟肟酸树脂化合物3处理大约18小时，然后用盐酸或KHSO4水溶液终止反应，游离出酮4。
醛的制备是通过用氢化物还原剂处理聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物3，然后如流程1所示，经酸解而制得。有代表性的氢化物还原剂包括LiAlH4，(iso-Bu)2AlH，LiAlH(O-t-Bu)3，LiAlH4-EtOH，LiAlH4-MeOH等。优选的还原剂为LiAlH4和LiAlH4-MeOH。优选用KHSO4水溶液进行酸解。
如方案1所示，N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物3是一种类Weinreb酰胺，并可用于醛和酮的合成(S.Nahm和S.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)。这种N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物比以前的与树脂键合的类Weinreb酰胺更具优越性(J.-A.Fehrentz，M.Paris，A.Heitz，J.Velek，C.-F.Liu，F.Winternitz和J.Martinez，Tet，Lett.，1995，36，7871-7874。b)T.Q.Dinh的R.W.Armstrong，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164)，其中它可用大体积的亲油性基团，例如对优化固相反应所必需的苄基、取代的苄基、萘基或任何烷基，进行烷基化。例如N-苯基-O-甲基聚苯乙烯基部分很适于形成稳定的金属螯合中间体。据信亲油性苄基有助于屏蔽增加其稳定性的螯合物。
方案2概括了制备醛和酮的一个优选方法，方案2中，“P”表示这里所定义的胺保护基。
方案2 如以上方案2所示，聚合物羟胺树脂化合物被胺保护基保护，形成N-保护的聚合物羟胺树脂化合物6。然后，按照以上方案1所述，将N-保护的聚合物羟胺树脂化合物烷基化，形成N-烷基化N-保护的聚合物羟胺树脂化合物7。将胺保护基去除，得到单N-烷基化的聚合物羟胺树脂化合物8。将8与以上所述的式RaCO2H的羧酸化合物偶合，得到聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物4，它可按照以上方案1所述的方法转化为酮4或醛5。
优选的胺保护基包括烯丙氧羰基(Aloc)，苄氧羰基(CbZ)，对-甲氧基苄氧羰基(MoZ)，对-硝基苄氧羰基(4-NO2-Z)，三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，2，4-二甲氧基苄氧羰基，邻-硝基苄氧羰基，邻-硝基苄基磺酰基(o-Nbs)，对-硝基苄基磺酰基(p-Nbs)，以及2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基。
最优选的胺保护基为烯丙氧羰基。
优选的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物包括N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-[4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-树脂。
N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。
N-烯丙氧羰基-4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。
N-烯丙氧羰基-O-羟胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-树脂。
N-烯丙氧羰基-O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-树脂，N-烯丙氧羰基-5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂，N-烯丙氧羰基-4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂，N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，以及N-烯丙氧羰基-3-羟基-呫吨氢醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂。
最优选的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物是N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。
当羧酸化合物RaCO2H代表天然或非天然氨基酸或肽时，方案1和2描述的步骤提供了一种制备氨基酸或肽醛化合物的简便路线，而此前这是很困难的。
根据本发明，方案3概括了制备胺的一种方法。在方案3中，Rd和Re独立地代表H或任何从属于本文所述方法中所用溶剂和试剂的脂族或芳基，前提是Rd和Re不能都是H。Ra，Rb和Rc可以被进一步取代，并可含有当与羟胺树脂结合时适于进一步化学转化的官能团。应当理解的是，当这些官能团具有可能与下述反应相冲突的反应性时，它们应该适当地被保护起来。关于常见官能团的保护与去保护的许多专著，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)，合并于此作为参考。Rf表示任何适合(amenable)用于有机金属试剂的脂族或芳基。
方案3 根据以上方案3，将聚合物羟胺树脂化合物1与醛或酮9反应，得到聚合物肟醚树脂化合物10。肟的形成优选在大约室温下，通过将聚合物羟胺树脂化合物1溶胀于适当的惰性有机溶剂，如二氯甲烷中，再加入过量的醛或酮来完成。将该树脂还原解离，如通过与NaCNBH3或BH3·THF反应，再与LiAlH4反应，得到胺11。将聚合物肟醚树脂化合物10与金属有机试剂RfM反应，其中Rf为如本文所述的脂族或芳族负离子，M为金属阳离子，得到聚合物α-取代的羟胺树脂化合物12。将α-胺13从树脂上解离出来，如使用BH3·THF或LiAlH4来解离。参见Y.Ukaji等，Chem.Lett.，173，(1991)和R.P.Dieter等，Can.J.Chem.71，814(1993)。优选的金属阳离子为Li和MgX，其中X为卤素。借助于手性辅助剂，如手性苄基羟胺连接基，将得到手性α-取代的胺。
方案4表示通过自由基环化制备内酯的方法。方案4中，Rg，Rh和Ri为本文所定义的脂族基团或芳基。
方案4 如以上方案4所示，该聚合物羟胺树脂化合物1与α，β-不饱和羧酸酯化合物14反应，形成聚合物肟基树脂化合物15，将15进行自由基环化，例如在惰性有机溶剂如苯中，在偶氮二异丁腈(AIBN)和苯硫酚存在下加热，得到聚合物g-内酯树脂化合物16。将16酸解，如用10％的HCl水溶液酸解，得到内酯17。参见O.Miyata等.，Tet.Lett.，37，229-232，(1996)。
方案5显示了通过自由基环化制备碳环或杂环化合物的方法。在方案5中，Ri，Rk和Rl为本文所述的脂族基团或芳基。方案1中描述的方法可用于制备5-，6-或7-元环。当酚氧原子被碳原子取代时，可得到碳环。
方案5
方案5(续)
根据以上方案5，聚合物羟胺树脂化合物1与苯乙酮化合物18和溴代烯烃化合物或邻-溴苄化合物反应，形成聚合物苯乙酮肟化合物19或23。将19或23进行自由基环化，例如在惰性有机溶剂如苯中，在AIBN和氢化三正丁基锡存在下加热，形成聚合物N-环基羟胺树脂化合物20或24。将20或24用酸，优选用三氟乙酸处理，形成环异羟肟酸化合物21或25。将20或24进行还原解离，如按照以上方案3所述用LiAlH4还原解离，可得到环胺化合物22或26。参见S.E.Booth等，J.Chem.Soc.Commun.，1248-1249，(1991)。
方案6显示了制备异羟肟酸化合物29的方法，其中n以及Ar，A2，R9，R10，R11和R12等基团定义如上。
方案6 a)3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸(5当量)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，5当量)；DMF；25℃，12小时。b)50％TFA(100当量)的CH2Cl2溶液；30分钟。
根据以上方案6，按照以上方案1所述将羧酸化合物27与聚合物羟胺树脂化合物1偶合，形成聚合物异羟肟酸树脂化合物28。然后在惰性溶剂如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸(TFA)处理该聚合物异羟肟酸树脂化合物28，以释出异羟肟酸化合物29。与Rink型树脂相比，将异羟肟酸化合物从Wang型树脂解离需要更高百分比的TFA(三氟乙酸)和更长的反应时间。在通过蒸发TFA分离纯化异羟肟酸的后处理过程中，发现在浓缩时加热样品会产生大量来自母体异羟肟酸的N，O-二酰化的二聚体副产物。为使这种副反应降至最低程度，反应混合物应在室温或室温以下浓缩，并以甲苯作为共沸物。
方案7显示了固相合成羧酸化合物27的方法。在方案7中，Ar，A2，n，R9，R10，R11和R12定义如上。
方案7 例如，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在2，6-二氯苯甲酰氯和吡啶存在下，于大约室温下用二乙基膦酰基乙酸处理该聚合物羟基树脂化合物30，得到聚合物二乙基膦酰基乙酰氧基树脂化合物31。
在大约0℃的条件下，于惰性溶剂如甲苯中，用碱例如二(三甲基甲硅烷基)胺基钾(potassium bis(trimethylsilyl)amide)处理聚合物二乙基膦酰基乙酰氧基树脂化合物31，再在大约室温下，用醛R11CHO(其中R11定义如上)处理，得到聚合物链烯酸酯树脂化合物32。
然后用硫醇Ar-A2-SH，其中Ar和A2定义如上，与聚合物链烯酸酯树脂化合物32反应，得到聚合物链烷酸酯树脂化合物33。该加成反应通常可在大约室温下于弱碱性环境，例如在氢氧化锂存在下进行。
然后，可以在惰性溶剂如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸处理该聚合物链烷酸酯树脂化合物33，将其水解，得到酸35，其中n为0。
或者，也可以在室温下于惰性溶剂如二噁烷中，用氧化剂例如间-氯过苯甲酸处理该聚合物链烷酸酯树脂化合物33，得到该聚合物的亚砜(n＝1)或砜(n＝2)树脂化合物34。如上所述将34水解，得到羧酸化合物35。
方案8概括了制备聚合物羟胺树脂化合物1的方法。
方案8 根据以上方案8，通过如下方法可将聚合物羟基树脂化合物30转化为聚合物N-羟基苯邻二甲酰亚氨基树脂化合物36即在Mitsunobu条件下(Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)1981，1)，将30与N-羟基苯邻二甲酰亚胺偶合。可通过将所述羟基转化为离去基团，如甲磺酸酯，再进行亲核取代，或在酸例如苯磺酸存在下，将该聚合物羟基树脂化合物与N-羟基苯邻二甲酰亚胺反应。除去邻苯二甲酰亚胺基，即可得到所述的聚合物羟胺树脂化合物1。
例如，当30为4-(羟甲基)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-树脂(Wang树脂)时，在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下，在DMF中将该树脂与N-羟基苯邻二甲酰亚胺偶合。在40℃下THF中，通过甲氨解将苯邻二甲酰亚胺基保护基除去，反应经大约2小时完成。与通常使用的肼解方法(Wolf等，Can.J.Chem.，48，3572，(1970))相比，用甲胺解离苯邻二甲酰亚胺保护的方法具有显著的优越性。
当使用4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-树脂(Rink树脂)时，优选通过如下方法制备1即在DMF中，在催化的苯磺酸存在下，聚合物羟基树脂化合物与N-羟基苯邻二甲酰亚胺反应，形成聚合物N-羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物36。在约60℃下于叔丁醇中，用水合肼与之反应，除去苯邻二甲酰亚胺基保护，得到相应的聚合物羟胺树脂化合物。
方案9概括了制备聚合物N-保护的羟胺树脂6的另一种路线方案9 根据以上方案9，聚合物羟基树脂化合物30与N，N-双保护的羟胺化合物37偶合，其中P和P′为方案8中所述的胺保护基，形成聚合物N，N-双保护的羟胺树脂化合物38。然后选择性除去胺保护基P′，形成聚合物N-保护的羟胺树脂化合物6。
在方案9中所述合成方法的一个优选实施方案中，P为苄基，P′为烯丙氧羰基，用四(三苯基磷)钯(O)处理可有效地选择性除去烯丙氧羰基保护基。
顺序将保护基P和P′引入O-保护的羟胺化合物H2NOP2，其中P2为羟基保护基，可制备N，N-双保护的羟胺化合物37。优选的羟基保护基为烷基。可用有机合成领域中为人熟知的试剂和反应条件，将胺保护基P和P′引入。例如，O-叔丁基羟胺与烯丙氧基氯甲酸酯(allyloxychloroformate)反应，形成N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羟胺，然后将其与苄基溴反应，形成N-苄基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羟胺。用三氟乙酸处理N-苄基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羟胺，得到N-苄基-N-烯丙氧羰基羟胺。
方案10显示了制备聚合物4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物的方法。
方案10 根据以上方案10，在碱存在下，聚合物氨甲基树脂如氯甲基聚苯乙烯(39，Merrifield树脂)与4-羟基-2，3，5，6-四氟苯甲酸反应，形成4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物40。用还原剂，例如LiAlH4，氢化二异丁基铝，或BH3-THF还原羧基，得到4-羟甲基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物41。将41转化为羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物42，再除去苯邻二甲酰亚胺基(如方案8所述)，得到4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂化合物43。
方案11显示了制备聚合物4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物的方法。
方案11 根据以上方案11，在碱存在下，聚合物氯甲基树脂化合物与4-苯氧基-2，3，5，6-四氟苯基-2，4-二甲氧基苯基酮44反应(如以上方案10所述)，形成4-(2′，4′-二甲氧基苯基羰基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物45。将羰基还原(如用LiBH4)，得到4-(羟甲基-2′，4′-二甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物46。将46转化为羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物47，然后除去苯邻二甲酰亚胺基(如方案8所述)，得到4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物48。
优选的聚合物羟胺树脂化合物如式1所示，其中L为连接基(linking group)。
优选的连接基L具有如下结构 其中A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，Y为-O-或-NH-n为从1到6的整数，并且Z为-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a独立地为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2；以及R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基
其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
有代表性的优选的聚合物羟胺树脂化合物包括4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，表示如下 4-[4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-树脂，表示如下 4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，表示如下 4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，表示如下
O-羟胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂，表示如下 O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-树脂，表示如下 5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂，表示如下
4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂，表示如下 3-羟基呫吨氢醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯树脂，表示如下 4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，表示如下 ；以及4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，表示如下
最优选的聚合物羟胺树脂化合物为4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，和4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。
Rink树脂(H.Rink，Tet.Lett.28，3787-3790，1987年)的优点在于可以用温和的酸解在短时间内完成解离。然而，由于该树脂的成本较高，希望在Wang固体载体上合成相应的功能树脂((a)S.S.Wang，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，(1973)，95，1328.b)G.Lu，S.Mojsov，J.P.Tam和R.B.Merrifield，有机化学杂志(J.org.Chem.)，(1981)，46，3433)。
四氟苯基苯基(teterafluorophenylphenyl)树脂尤其有用，因为它可以使其自身易于对树脂加载定量并可用氟NMR监测在树脂上进行的反应。
这里描述的方法还可用于制备肽醛，酮和异羟肟酸。通常，该方法包括将适当N-保护的第一种氨基酸的羧基与树脂偶合，形成聚合物N-保护的氨基酸异羟肟酸树脂化合物。然后除去氨基酸的N-保护基，将未保护的聚合物氨基酸异羟肟酸树脂化合物与第二种适当N-保护的氨基酸偶合。然后重复此过程，直到所需氨基酸残基均联到该肽中。
作为一种替代方法，也可以通过以下途径制备含有多个氨基酸的肽，将含两个或更多个氨基酸的适当N-保护的肽亚单位(subunit)偶合，形成聚合物N-保护的肽的异羟肟酸树脂化合物。然后除去氨基酸的N-保护基，将未保护的聚合物肽的异羟肟酸树脂化合物与第二种适当的N-保护的氨基酸或肽偶合。这样，除顺序引入上述的单个氨基酸亚单位之外，也可以通过偶合肽亚单位来制备多肽。
一旦所需氨基酸都已联接到肽中，将聚合物肽的异羟肟酸化合物与金属有机试剂反应，然后进行酸解，形成肽酮化合物；还原断裂形成肽醛化合物；或用酸解离形成肽的异羟肟酸化合物。任何残余的保护基均可在将肽从树脂上解离前或解离以后除去。
可用于以上所述的肽合成的适当的N-保护基应具有如下性质，即它在偶合到聚合物羟胺树脂化合物的条件下稳定，并且还可以容易地除去而且不破坏增长的肽链或不会将任何所含的手性中心外消旋化。适当的保护基为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，联苯基异丙氧羰基，叔-戊氧羰基，异冰片氧基羰基，(a，a)二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基，邻-硝基苯亚磺酰基，2-氰基叔丁氧羰基等。
另外，这种树脂作为组合库合成试剂可用于构造醛，酮或胺的组合库系统(arrays)或醛类和酮类的系统(arrays)如用作Ugi 4-组分缩合的试剂(Ivar Ugi，in isonitrile Chemistry(Ivar Ugi，在异腈化学中)，1971年，145页，学术出版社(Academic press)。羟胺键合的树脂不仅可用于单个官能团的转化，还可以用于多步的固相合成，以形成组合库。
本发明的功能化树脂还可用于平行合成众多不同醛，酮或胺终产物，方案12a和12b概括了这些酮化合物。方案12a和12b中，Rb和Rc定义如上。n为代表欲制备的不同醛，酮或胺产物总数的整数，Ra1-Ran独立地代表这里所定义的脂族基团或芳基。
方案12a 方案12a显示了使用众多羧酸化合物Ra1CO2H-RanCO2H和单个金属有机化合物RcMgX的众多酮化合物的平行合成。根据方案12a，按方案2中所述制备的N-烷基化的羟胺树脂化合物8，分成n份。每份树脂与不同的羧酸化合物偶合，得到n份的聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物。然后将每份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物与格氏(Grignard)试剂RcX反应，再经酸解，得到n份衍生自单个金属有机试剂的酮。
以上方案12b概括了衍生自单一羧酸化合物RaCO2H和n种不同的金属有机化合物Rc1MgBr到RcnMgBr的n种不同的酮化合物的平行合成。根据方案12b，聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物与羧酸化合物RaCO2H偶合，然后将所得聚合物N-烷基化异羟肟酸树脂化合物分成n份，每份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物与不同的格氏(Grignard)试剂Rc1-RcnMgBr反应，再经酸解，得到n种不同的得自单一羧酸化合物的酮化合物。
本发明的功能化树脂也可用于构造酮或胺的组合库，方案13概括了衍生自4种羧酸化合物和4种格氏(Grignard)试剂的酮库。
方案13
方案13(续) 根据以上方案13，将聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物8分为4份，每份与不同羧酸化合物偶合，制备出4种不同的聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物。然后将4分聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物混合在一起，形成一份，然后再将其分为4份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物，其中每份包含大致等量的各聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物。然后将4份中的每一份与不同格氏试剂Rc1-Rc4MgBr反应，再经酸解，得到4份的酮化合物，每份含有4种化合物，代表4种不同聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物与同一格氏试剂的反应产物。用这种方法，可以迅速建立起包含多种酮化合物的组合库。
通过同样方法，对每种氨基酸或肽构建单元，重复分组-再组合过程，可建立肽的组合库通过参考以下实施例，可以更好的理解以上描述，这些实施例仅作为示例而不应看作是对本发明范围的限制。
实施例14-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 在室温下，于DMF(10ml)中，将Rink酸树脂(1g；0.63mmol)溶胀15分钟。将N-羟基苯邻二甲酰亚胺(514mg，3.15mmol)加入到该树脂悬浮体中，再加入苯磺酸(19mg；0.13mmol)。所得混合物用机械搅拌装置搅拌并加热至50℃，保持5小时。然后将混合物冷却至室温并再搅拌12小时，之后将树脂过滤并顺序用DMF(5×25ml)；DMF∶H2O(70∶30；5×25ml)；THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗涤。然后将树脂在40℃、高真空下干燥过夜。IR谱显示出在1733cm-1的羰基吸收，对应于苯邻二甲酰亚胺羰基的伸缩振动。元素分析计算值0.28％N。测定值0.26％N。加载量0.18mmol/g。
将该树脂在20ml叔丁醇中溶胀10分钟。将水合肼(10ml)加入到该混合物中，并在机械搅拌的条件下升温至60℃并保持12小时。随后将反应体系降至室温。过滤该树脂并顺序用DMF(10×25ml)，THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗涤，然后将树脂在40℃、高真空下干燥过夜。树脂III的IR谱表明1733cm-1处的起始原料中存在的羰基伸缩振动峰消失了。元素分析％N测定值＝O.43；0.42(对应于0.3mmol/g加载量)。
实施例2N-[3-(4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-基羰基]4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备。
将4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(200mg)溶胀于DMF(3ml)中。在室温下，向悬浮液中加入3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸(610mg；2.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI；477mg；2.5mmol)。用Vortex振荡仪将反应混合物在室温下振荡12小时，然后过滤树脂，再依次用DMF∶H2O(80∶20；5×5ml)、DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和乙醚(5×5ml)充分洗涤。所得树脂IV在40 高真空下干燥12小时。IR谱显示对应于连接的异羟肟酸脂的1675cm-1处的羰基吸收。
实施例3
N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺的制备。
将实施例2制备的干燥的N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基-丙-1-基羰基4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(200mg)在3ml二氯甲烷中溶胀10分钟，在室温下向混合物中滴加入三氟乙酸(TFA；0.3ml)并将所得混合物振荡30分钟。加入TFA后，树脂变为深蓝色。然后将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤每次5ml。旋转蒸发所得滤液，得到20mg粗产物。粗反应混合物的LC/MS分析表明它含有多于75％(面积)的目标产物，3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸为6％(面积))。1H NMR(MeOH-d4)δ2.45(t，2H)；3.45(t，2H)；3.90(s，3H)，7.15(d，2H)；7.85(d，2H)。
实施例44-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(100-200目)的制备。
向一个具有底阀和顶上搅拌(overhead stirrer)的1升套层反应器(Ace目录#8090)中加入Wang树脂(18.35g，20meq)和无水四氢呋喃(THF，450ml)。将此混合物温和搅拌15分钟，然后经装有多孔玻璃的试管通过真空吸气尽可能地除去溶剂。加入新鲜的THF，再加入三苯基磷(15.74g，60mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(16.31g，100mmol)。所得混合物搅拌并冷却至-5-0℃。缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(11.8ml，60mmol)使温度保持在＜5℃。加料完毕后，搅拌混和物，缓慢升至室温并搅拌过夜。然后经上述浸渍管通过真空吸气尽可能地除去反应液。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，200ml)并将混合物搅拌3-5分钟来洗涤树脂，然后通过吸气尽可能除去洗涤液。同样地，顺序用另外的DMF和甲醇(两次)，THF(两次)和甲醇(一次)洗涤树脂。取出一部分树脂用于分析IR 1734cm-1(C＝O)。
向反应器内剩余树脂中加入THF(400ml)和200ml甲胺(2.31mol)的40％水溶液。反应混合物在40℃下温和搅抖2小时，然后冷却至室温(混合物可在此温度下保持过夜)。通过吸气尽可能多地除去反应液，所得树脂用上述溶剂顺序洗涤。用甲醇最后一遍洗涤后，再加入甲醇将树脂从反应器底部冲洗转移出来，通过过滤分离。分离出的树脂在40℃真空下干燥。产量18-18.5g树脂胺加载量1.02meq/g(基于用对甲苯磺酸在THF悬浮液中的电位滴定)；IR(显微数)3316cm-1(w，-NH2)。元素分析测定值C，87.07％；H，7.77％；N，1.58％，对应1.13氮原子/克树脂。
测定4-硝基苯基乙烷异羟肟酸的制备。
将200mg干燥树脂榈(大约0.2mmol)加入到5或10ml的树脂反应器(装有聚丙烯玻璃料(frit)的聚丙烯注射器筒)中。树脂在无水的DMF中溶胀大约15分钟，然后加入115mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，0.6mmol)。然后向此混合物中加入4-硝基苯基乙酸(115mg，0.6mmol)。将反应器盖上，混合物缓慢振动过夜(用摇摆床(rocker bed)设备)。真空过滤除去反应液(树脂反应器插入一个小橡胶真空烧瓶接口(VacuumFlask adapter))，再用几种少量(2-3ml)以下溶剂洗涤该树脂DMF(4-5份)，MeOH或50％DMF水溶液(3-4份)，THF(3-4份)和MeOH(2-3份)。树脂(仍留在注射反应器中)在40℃真空下干燥至少4小时。
向此干燥的树脂中加入2ml二氯甲烷，再加入2ml三氟乙酸(TFA)。另外，再加入20ml水(确信可减少由异羟肟酸产物生成“酐”)。使混合物反应约1小时，将反应液排入配衡收集器所得树脂用1-2份每份1ml二氯甲烷洗涤，再用1-2份每份1ml甲苯洗涤。合并的滤液在30℃下浓缩至约2ml，加入另外的2ml甲苯，所得溶液在真空下浓缩至干(在30℃下旋转蒸发，再用真空烘箱烘干；注意，在TFA存在下加热能促进“酐”杂质的生成)。所得残余物称重并分析其纯度(重量％)(HPLC，用羧酸作为标准响应因子)。4-硝基苯基乙烷异羟肟酸的典型结果为29-30mg固体，60-70wt％纯度，90-97A％纯度(261nm)；1H NMR(CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.25(d，2H)，4.85(宽峰，OH，NH)，3.55(s，2H)；13C NMRδ169.4，144.3，131.3，124.6，40.2。以上反映出由1meq/q树脂得到的加载/夹载化学收率为50-55％。
实施例5N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将实施例4制备的干燥的4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(2g，1.5mmol)在DMF(8ml)中溶胀10分钟，然后用4-苯基丁酸和EDC(0.86g，4.5mmol)处理。所得混合物振荡24小时然后过滤。树脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(2.2g)。IRC＝O 1670cm-1。元素分析计算值；N，1.05％。测定值N，1.07％。
实施例6N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备
将实施例4制备的干燥4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(4g，3mmol)在DMF(32ml)中溶胀10分钟，然后用4-溴-3-甲基苯甲酸和EDC(1.725g，9mmol)处理。混合物振荡24小时然后过滤。所得树脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，并在40℃下真空干燥，得到N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(4.5g)。IRC＝O1677.5cm-1。元素分析计算值Br，5.2％；N，1.05％。测定值Br，5.3％；N，0.91％。
实施例7N-羟基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺的制备。
将实施例6制备的N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂在50％TFA/CH2Cl2中悬浮2小时。过滤树脂并用CH2Cl2洗涤三次，得到N-羟基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺。LC/MSmn/z 230/232(Br)〔M+H〕+面积＝78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.4(宽峰J＝7.89，1H)7.58(宽峰J＝7.89 1H)，7.62(宽峰，1H)。
实施例8N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备。
将实施例5制备的N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(1.4bg，1.095mmol)在甲苯(26ml)中悬浮10分钟。加入DBU(0.83ml，5.5mol)，混合物在手腕振动器(Wrist Shaker)上搅动2小时。加入溴代苄基溴(4.1g，16.425mol)，所得混合物激烈搅拌4天。过滤树脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，在40℃下真空干燥，得到N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二烯苯)树脂(1.4g)。IR C＝O 1668cm-1。元素分析计算值Br，5.3％；N，0.94％。测定值Br，5.4％；N，0.85％。
实施例94-苯基丁醛的制备将N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(0.2g，0.6mmol/g 0.12mmol)在乙醚中悬浮10分钟，在轨道摇动器(orbitalShaker)中冷却至5℃。所得悬浮液用LiAlH3O Me(0.46M乙醚溶液，0.22ml，0.1mmol)处理并在此温度下搅拌30分钟加入2M HCl水溶液终止反应并旋涡搅拌(Vortex)30分钟。加入酒石酸钠钾，并将混合物旋涡搅拌(Vortex)10分钟。加入硫酸钠，所得混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷充分洗涤。浓缩滤液，得到4-苯基丁醛。GC面积＝91％；1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，S)，7.05-7.30(5H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.41-2.50(2H，t)，1.91-2.02(2H，m)；MS(EI)m/z＝149〔M+H+〕。
实施例106-苯基己-3-酮的制备将N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(0.15g，约0.75mmol/g 0.11mmol)悬浮于乙醚(1ml)中，并用1M的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.34ml，0.34mmol)处理。反应混合物搅拌8小时，再加入2M盐酸终止反应(pH值约为3)。混合物搅拌30分钟。加入硫酸钠，所得混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷充分洗涤，浓缩得到6-苯基己-3-酮。GC/MS(EI)面积＝97.1％，m/z 176.2(M)+；MS(EI-LRP)m/z 176(M)+；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.02(t，3H)，1.9(m，2H)，2.4(m，4H)2.6(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)。
实施例11N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备。
将实施例6制备的N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂悬浮于甲苯(27ml)中并将所得混合物搅拌10分钟。加入DBU(1.6g，10.5mmol)，所得混合物在腕振动器(Wrist shaker)上搅动2小时。加入氯代苄基溴(6.47g，31.5mmol)，将反应混合物激烈搅抖3天。过滤树脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，在40℃下真空干燥，得到N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(3g)。IR C＝O 1644cm-1；元素分析计算值Br，4.2％；Cl，1.9％；N，0.8％。测定值Br，3.8％；Cl，2.0％；N，0.9％。
实施例12N-(4-氯苄基)-N-羟基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺的制备。
将如实施例11中制备的N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂在50％TFA/CH2Cl2中悬浮2小时。过滤树脂，并用CH2Cl2洗涤三次，得到N-(4-氯苄基)-N-羟基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺。LCMS(H-ISP)m/z 354/356(Cl/Br)〔M+H〕+面积64％；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ2.3(宽峰，3H)，4.65(宽峰，2H)，7.2-7.6(m，7H)。
实施例134-溴-3-甲基苯甲醛的制备将按实施例11制备的N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(0.2g，0.5mmol/g 0.1mmol)在乙醚中悬浮10分钟，然后在轨道摇动器(orbital shaker)中冷却至5℃。所得悬浮液用LiAlH3O Me(0.46M乙醚溶液，0.2ml，0.092mmol)并在此温度下搅拌30分钟。加入2M盐酸水溶液终止反应，旋涡搅动30分钟。加入酒石酸钠钾，并再将反应混合物旋涡搅动10分钟。加入硫酸钠，混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷彻底洗涤。浓缩所得滤液，得到4-溴-3-甲基苯甲醛。GC MSEI面积＝99.5％，m/z 179/199(Br)〔M〕+；1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，s)7.70(2H，d)，7.52(1H，d)，2.45(3H，s)；MS(EI)m/z＝199〔M+H〕+。
实施例141-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮的制备将按实施例11制备的N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(0.23g，0.5mmol/g 0.115mmol)悬浮于乙醚(1ml)中并用乙基溴化镁(1.0M THF溶液，0.23ml，0.23mmol)处理。所得反应混合液搅拌18小时，然后加入2M盐酸终止反应(pH值约为3)。混合物搅拌30分钟。加入硫酸钠，混合物通过硅胶塞过滤，再用二氯甲烷彻底洗涤。浓缩残余物得到1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮、GC面积＝78.7％；MS(EI)m/z 226 Br〔M+-H〕；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(tJ＝7.89，3H)，2.96(qJ＝7.89，2H)7.6(宽峰，2H)，7.8(s，1H)。
实施例15N-3-溴代苯甲醛肟-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(105mg；0.08mmol)在二氯甲烷(DCM)(@ml)中溶胀10分钟。向树脂中加入原甲酸三甲酯(1ml)和3-溴苯甲醛(500mg；2.7mmol；34当量)，将混合物摇动过夜。然后将淤浆过滤，依次用二氯甲烷(5ml)，DMF(5ml×3)，H2O(5ml×4)，THF(5ml×10)和乙醚(5ml×10)淋洗。所得树脂在40℃下真空干燥12小时。IR肟伸缩振动1602cm-1。元素分析计算值Br，5.52％；N，1.04％。测定值Br，5.76％；N，1.08％。
实施例16N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(1g，0.73mmol)在DMF中溶胀10分钟，然后用3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.658g，3.65mmol)和DIC(0.46g，3.65mmol)处理。所得混合物振摇24小时，然后过滤，残余物用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，并在40℃真空下干燥，得到N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。IRC＝O 1698cm-1。元素分析计算值N，1.02％。测定值N，1.21％。
实施例17N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的制备。
用N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂和TFA按照实施例7的步骤制备N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。1H NMR300Mhz(CDCl3/CD3OD)δ2.25(t，2H)，2.78(t，2H)，3.68(s，3H)，6.72(d，2H)，7.04(d，2H)。
实施例18N-2-(4-溴苄基)乙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备。
用实施例16的方法，将3-(4-甲氧基苯基)丙酸替换为4-溴苯基乙酸，制备标题树脂。IR C＝O 1713.9cm-1。元素分析计算值Br，5.8％；N，1.02％。测定值Br，8.29％，8.18％；N，0.97％，0.96％。
能谱(EDS)净X-射线计数K线(Kline) L线 M线O 969 1024C 26623003 12855Br 10436实施例19N-4-溴肉桂酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备。
用实施例16的方法，将3-(4-甲氧基苯基)丙酸替换为4-溴肉桂酸制备标题树脂，IRC＝O 1671.1cm-1(宽峰)。元素分析计算值Br，5.8％；N，1.02％。测定值Br，4.45％，4.54％。
能谱(EDS)净X-射线计数K线 L线 M线O 818 1365C 45495059Br 6384 5271实施例20N-羟基-4-溴肉桂酰胺的制备按实施例7的步骤，用TFA处理N-溴肉桂酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，制备N-羟基-4-溴肉桂酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 241/243 Br〔M+〕，面积＝84％；1H NMR(300Mhz，CDCl3/CD3OD)δ3.23(s，1H)，6.35(d，J＝15.8)，7.3(d，J＝7.9)，7.4(d，J＝7.9)，7.6(d，J＝15.8)。
实施例21N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备
用实施例16的方法，将3-(4-甲氧基苯基)丙酸替换为4-氯苯甲酸，制备标题树脂。IRC＝O 1678cm-1。元素分析计算值Cl，2.66％；N，1.05％。测定值Cl，2.39％；N，1.02％。
实施例22N-羟基-4-氯苯甲酰胺的制备按照实施例7的步骤，用TFA处理N-(4-氯苯甲酰基)-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，制备N-羟基-4-氯苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 172，174(Cl)〔M+H〕+，面积＝96％；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.48(dJ＝9.42，2H)，7.69(dJ＝9.42，2H)，8.9-9.2(宽峰，H)，11.28(s，1H)。
实施例23N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(0.1g，0.075mmol，0.75mmol/g)悬浮于甲苯(2ml)中并冷却至5℃。所得混合物先用碘甲烷(1.5mmol，0.21g，93μl)，再用DBU(0.22ml，0.228g，1.5mmol)处理。将反应混合物置于涡流器(Vortexer)上并升到室温。在几分钟内形成大量白色沉淀，所得混合物再用甲苯(2ml)稀释。反应混合物继续搅拌18小时。过滤N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，然后在40℃下真空干燥。
实施例241-(4-氯苯基)丙-1-酮的制备将N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂悬浮于乙醚(0.7ml)中，然后用乙基溴化镁(1.0M THF溶液，0.225ml，0.225mmol)处理。反应混合物在腕振动器上搅动18小时。加入HCl的5％乙醇溶液终止反应。再继续搅拌30分钟，然后将所得混合物用小硅胶塞过滤以除去无机物。浓缩所得滤液得到1-(4-氯苯基)丙-1-酮。MS(EL-LRP)m/z 168/170 Cl〔M+〕，169/171 Cl〔M+H〕+；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.98(q，2H)，7.42(d，2H)，7.9(d，2H).
实施例25N-〔3-(4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 按照实施例16的方法，用3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸代替3-(4-甲氧基苯基)丙酸，制备N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。IR C＝O 1691.6cm-1(宽峰)。元素分析计算值N，1.02％；S，2.34％。测定值N，1.03％；S，2.5％。
实施例26N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺的制备按照实施例7的方法，用TFA处理N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，制备N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰)丙酰胺。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ2.25(t，2H)，3.42(t，2H)，3.85(s，3H)，7.13(d，2H)，7.79(d，2H)；LC MS(离子喷雾)m/z 259〔M+〕，面积＝44％。
实施例27N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(2g，2mmol)悬浮于15ml二氯甲烷中并在腕振动器上振摇10分钟，并加入284mg(383μl，2.2mmol)二异丙基乙胺。将所得混和物摇动30分钟。再加入氯甲酸烯丙酯(265mg，233μl，2.2mmol)。混合物摇动过夜。15ml二氯甲烷，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，然后真空干燥。
实施例28N-4-溴苄基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将实施例27制备的N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂悬浮于15ml甲苯中。加入DBU(1.522g，1.5ml，10mmol〕和4-溴代苄基溴，所得混合物摇动70小时。用15ml DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷洗涤N-4-溴苄基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，然后真空干燥。
实施例29N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备
将按实施例28制备的N-4-溴苄基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂溶胀于6ml THF，6ml DMSO，3ml的0.5n HCl中。再加入Pd(Ph3P)4(347mg，15％(重量))，所得混合物振摇5分钟。加入吗啉(4.3ml)，将所得混合物振摇过夜。倒出试剂，并用DMF(2×)，THF(2×)，二氯甲烷(2×)，0.5％二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液(3×)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠的DMF溶液(3×)，DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，然后真空干燥过夜。
实施例30N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将按实施例29制备的N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(1.17g，1mmol)悬浮于150ml DMF中。再加入吲哚-2-甲酸(483mg，3mmol)和575.1mg(3mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-二乙基碳化二亚胺盐酸盐，所得混合物振摇16小时。倒出N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，并用15ml DMF(3×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤，然后真空干燥。
实施例31吲哚-2-甲醛的制备将干燥的N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂溶胀于12ml THF中，振摇并在0℃冷却30分钟。加入LiAlH4(0.62ml，3当量)，混合物在0℃振摇30分钟。然后加入饱和KHSO4溶液(0.5ml)和0.3ml酒石酸钠钾溶液，所得混合物升至室温同时摇动30分钟。加入无水的Na2SO4并再摇动15分钟除去过量H2O。混合物在低压氮气下过滤，并用8ml二氯甲烷涤洗3次，然后过滤，滤液用Na2SO4干燥，再通过硅胶60短柱(1英寸)柱色谱(颗粒尺寸0.040-0.063mm)过滤两次，真空除去溶剂，得到吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，s)，9.22(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.14-7.48(4H，m)；MS(EI)m/z＝146〔M+H+〕。
实施例32N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸醛的制备按照实施例30和31的方法，用N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸代替吲哚-2-甲醛，制备所需化合物。
实施例33N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-树脂的制备 4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(1g，1mmol)用DMF(15ml)洗涤，然后将其悬浮于15mlDMF中，并加 624.6mg(3mmol，3位过量)3，4-二甲氧基肉桂酸和575.1mg(3mmol 3倍过量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，所得混合物振摇16小时。倒出所得树脂并用15ml DMF(1×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)，二氯甲烷(3×)洗涤，然后真空干燥过夜。
实施例34N-4-溴苄基-N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将干燥的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂在15ml甲苯中摇动10分钟，然后加0.9ml(6mmol，6倍过量)DBU，混合物摇动2小时。加入对溴苄基溴(1.5g，6mmol，6倍过量)，将混合物摇荡3天。将树脂真空干燥过夜。
实施例353’-4-二甲氧基肉桂醛的制备将干燥的N-4-溴苄基-N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂溶胀于12ml无水THF中，摇荡并在0℃冷却30分钟。加入LiAlH4的THF溶液(0.5ml，2当量)，所得混合物在0℃摇动30分钟。加入饱和KHSO4水溶液(0.5ml)和酒石酸钠钾溶液(0.3ml)，混合物升至室温同时摇动30分钟。加入无水Na2SO4并摇动15分钟以除去过量H2O。混合物在低压氮气下过滤，并用8ml二氯甲烷洗涤3次，然后过滤，滤液用Na2SO4再次干燥，并通过短(1英寸)硅胶60色谱柱(颗粒尺寸0.040-0.063mm)过滤，真空除去溶剂，得到3，4-二甲氧基肉桂醛。1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12(1H，d)，7.06(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.90(6H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H〕+。
实施例36-43实施例36-43的化合物根据实施例33-35的步骤，由所需羧酸起始原料制备。
实施例36邻氨基苯甲醛的制备1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.52-7.58(1H，d)，7.11-7.38(7H，m)，6.81(1H，t)；MS(EI)m/z＝198〔M+H+〕。
实施例37
2-联苄醛的制备1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，s)，7.83(1H，d)，7.14-7.52(8H，m)，3.30(2H，t)，2.87(2H，t)；MS(EI)m/z＝211〔M+H+〕。
实施例384-甲氧基-2-喹啉甲醛的制备1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，s)，8.27(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.62(1H，t)，7.38(1H，s)，4.12(3H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H+〕实施例393-乙酰氨基苯甲醛的制备1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，2.21(3H，s)。MS(EI)m/z＝164〔M+H+〕实施例404-(4-N-丙苯基)苯甲醛的制备1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，s)，7.92(2H，d)，7.72(2H，d)，7.53(2H，d)，7.26(2H，d)，2.65(2H，t)，1.68(2H，dt)，0.95(3H，t)；MS(EI)m/z＝225〔M+H+〕实施例413-喹啉甲醛的制备1H NMR(CDCl3)δ10.26(1H，s)，9.38(1H，s)，8.64(1H，s)，8.20(1H，d)，7.98(1H，t)，7.89(1H，t)，7.65(1H，t)；MS(EI)m/z＝158〔M+H+〕。
实施例423-(3，4-亚甲二氧基)丙醛的制备1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.60-7.74(3H，m)，5.92(2H，s)，2.88(2H，t)，2.74(2H，t)；MS(EI)m/z＝179〔M+H+〕实施例432-苯基-4-喹啉甲醛的制备1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，s)，9.00(1H，d)，8.19-8.30(4H，m)，7.82(1H，t)，7.70(1H，t)，7.47-7.59(3H，m)；MS(EI)m/z＝234〔M+H+〕。
实施例444-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂的制备 将Merrifield树脂(2mmol/g，600mg，1.2mmol)溶胀于无水DMF(20ml)中。加入水合2，3，5，6-四氟-4-羟基苯甲酸(2.28g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)，然后在85℃下将混合物温和搅拌12小时。过滤反应混合物并将4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂用DMF(5×)，20％DMF水溶液(5×)，THF(5×)和二氯甲烷洗涤并干燥过液。IR(显微，cm-1)1640(C＝O〕；19FNMR(纳米探针)-144.4ppm，-160.2ppm。
能谱(EDS)能量发散X-射线是由连接有PGT数字探测器的扫描电镜测量的。熔珠(beads)装在铝棒(stub)上，测试时没有导电涂层。经背景校正后得到净X-射线计数。原子数目，荧光或吸收未做校正。
权利要求
1.一种如下式所示的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物 其中●为固体载体；L不存在或为连接基；并且P为胺保护基，前提是P不能是4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
2.根据权利要求1的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物，其中L为连接基。
3.根据权利要求2的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物，其中L为如下式所示的连接基 其中，A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，C1-15烷基，苯基，或被-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，Y为-O-或-NH-，n为从1到6的整数，并且Z为-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a独立地表示-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，卤素，氰基或-NO2；以及R3和R4独立地为-H，C1-15烷基，苯基或被一个或多个选自C1-15烷基，C1-15烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子连接在一起形成如下式所示的连接基 其中R1′为-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，卤素，氰基或-NO2；以及R6，R7和R8独立地选自-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
4.根据权利要求3的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物，其中P为烯丙氧羰基，苄氧羰基，对-甲氧基苄氧羰基，对-硝基苄氧羰基，三甲基甲硅烷基乙氧羰基，2，4-二甲氧基苄氧羰基，邻-硝基苄氧羰基，邻-硝基苄基磺酰基，对-硝基苄基磺酰基，和2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基。
5.根据权利要求4的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物，其中P为烯丙氧羰基。
6.根据权利要求5的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物，该树脂化合物为N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-〔4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基〕-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-〔4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基〕-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-O-羟胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-树脂，N-烯丙氧羰基-O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％-二乙烯苯-树脂，N-烯丙氧羰基-5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％-二乙烯苯树脂，N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，N-烯丙氧基羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％-二乙烯苯树脂，或N-烯丙氧羰基-3-羟基-呫吨氢醇胺-共聚苯乙烯-1％-二乙烯苯树脂。
7.根据权利要求5的聚合物N-保护的羟胺树脂化合物，该树脂合物为N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂。
全文摘要
本发明涉及固相合成醛，酮，肟，胺和异羟肟酸化合物的方法以及对合成这些化合物有用的聚合物羟胺脂化合物。
文档编号C07CGK1496999SQ20031011382
公开日2004年5月19日 申请日期1997年12月17日 优先权日1996年12月19日
发明者J·M·萨尔威诺, J M 萨尔威诺, G·C·莫顿, 莫顿, H·J·梅森, 梅森, R·F·拉巴迪尼尔, 拉巴迪尼尔 申请人:阿温蒂斯药物公司