专利名称：米力农的制备方法
技术领域：
本发明是对化合物米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4`-双吡啶]-5-甲腈)的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
米力农(Milirinone，1)系-1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4`-双吡啶]-5-甲腈的通用名称，其结构式为 米力农是美国于1987年上市的第二代双吡啶类强心药物。米力农是氨力农(Amrinone)的同系物，对磷酸二酯酶III选择性更高，强心活性为氨力农的10～30倍，不良反应很少，且口服有效。因此，该药自上市以来，已有多家公司通过多条线路完成了米力农的制备。但普遍存在合成线路复杂、设备要求较高、原材料价格昂贵且不易得等缺点。最常用来制备米力农的方法是首先以1-(4-吡啶基)-丙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)-乙烯基甲基酮，该产物经索氏提取器提取、纯化后，在甲醇钠-DMF体系中与α-氰基乙酰胺反应，制备米力农。
发明内容
本发明力图通过简化工艺流程，探索最佳反应溶剂、反应温度、反应时间，而力求得到一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现，适于工业化生产的制备米力农的方法。
本发明采用1-(4-吡啶基)-丙酮为原料，与原甲酸三乙酯发生缩合反应，缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农，其特征在于采用“一锅法”工艺，中间产物不经纯化，于0℃～35℃，反应0.5～30小时。
本发明采用的溶媒是乙醇、四氢呋喃、甲醇钠-DMF体系，其中以乙醇为最佳。
本发明反应时温度控制在0℃～35℃，以15℃～25℃为宜，以20℃～25℃为最佳。反应时间0.5～30小时，以10～30小时为宜，以12～15小时最佳。
本发明是按照下述方法实现的1-(4-吡啶基)-丙酮在乙酸、乙酸酐的存在下与原甲酸三乙酯反应，经减压浓缩后加入一定量的乙醇，调节至规定pH值，与α-氰基乙酰胺发生环合反应，经N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶纯化得到米力农。
采用价廉易得的原甲酸三乙酯与1-(4-吡啶基)-丙酮反应，缩合物无须提纯，即直接溶于乙醇中与α-氰基乙酰胺反应制备米力农，简化了操作，减少了“三废”污染，收率可达60％-70％。
本发明革除了价格昂贵的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，以原甲酸三乙酯为缩合反应物，降低了成本；所得缩合产物无须提纯，直接与α-氰基乙酰胺反应制备米力农，简化了工艺过程。
①本工艺采用“一锅法”，反应缩合物不经纯化，直接用于米力农的合成，简化了操作，可控性强，减少了“三废”污染；②原料原甲酸三乙酯价廉易得；③以乙醇体系替代国外工艺路线中的甲醇钠-DMF体系，降低了生产成本，改善了操作环境；④反应总收率为60％-70％，高于已有技术50％的收率，适宜于工业化生产。
具体实施例方式
通过以下实验例来说明本发明。
实例1于3升三口瓶中投入1-(4-吡啶基)-丙酮147g、冰乙酸235ml、乙酐195ml、原甲酸三乙酯300ml，安上温度计，搅拌，于室温下连续反应15小时，减压浓缩后，依次加入乙醇1500ml，α-氰乙酰胺120g，0℃下以2N NaOH水溶液调pH≥10后，过滤，并用乙醇浸洗滤饼一次，抽干，干燥得粗产品181.2g，后用DMF重结晶，收集米力农精品151.8g，收率为66％。
实例2于3升三口瓶中投入1-(4-吡啶基)-丙酮100g、冰乙酸180ml、乙酐160ml、原甲酸三乙酯195ml，安上温度计，搅拌，于室温下连续反应15小时，减压浓缩后，依次加入四氢呋喃1000ml，α-氰乙酰胺90g，0℃下以2N NaOH水溶液调pH≥11后，过滤，并用乙醇浸洗滤饼一次，抽干，干燥得粗产品121g，后用DMF重结晶，收集米力农精品99.4g，收率为63.5％。
权利要求
1.一种以1-(4-吡啶基)-丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应，缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应制得米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4`-双吡啶]-5-甲腈)的方法，其特征在于采用“一锅法”工艺，中间产物不经纯化。
2.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法，其特征在于采用的溶媒是乙醇、四氢呋喃、甲醇钠-DMF体系，其中以乙醇为最佳。
3.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应时温度控制在0℃～35℃，反应时间为0.5～30小时。
4.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应时温度以15℃～25℃为宜，反应时间以10～30小时为宜。
5.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应时温度以20℃～25℃为最佳，以12～15小时为最佳。
全文摘要
本发明采用1－(4－吡啶基)－丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应，缩合物不经纯化直接与α－氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农，其特征在于采用“一锅法”工艺，中间产物不经纯化。米力农是重要的化工产品，可用作强心类药物等。
文档编号C07D213/84GK1629141SQ20031011844
公开日2005年6月22日 申请日期2003年12月17日 优先权日2003年12月17日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司