对钙通道α－2－δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物的制作方法

专利名称：对钙通道α－2－δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药剂的脯氨酸衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物以及它们用于治疗下面列举的疾病的用途。
背景技术：
加巴喷丁(Neurontin))是用于治疗癫痫的抗惊厥剂，并且近来已经显示出治疗神经原性疼痛的潜在能力。它是下面结构式的1-(氨基甲基)-环己基乙酸 加巴喷丁是下式的系列化合物中的一种 其中R为氢或低级烷基，且n为4、5或6。这些化合物描述于US-A-4024175及其分案US-A-4087544。加巴喷丁用于治疗许多疾病，包括疼痛和癫痫。
加巴喷丁和相关化合物，例如普瑞巴林可以称作α-2-δ配体。α-2-δ受体配体是结合到人类钙通道α-2-δ亚基的任何亚型的任何分子。钙通道α-2-δ亚基包括一些亚型，这些亚型已经描述于文献中，例如N.S.Gee，J.P.Brown，V.U.Dissanayake，J.Offord，R.THURLOW和G.N.Woodruff，J-BIOL-CHEM 271(10)5768-76，1996，(类型1)；Gong，J.Hang，W.Kohler，Z.Li，和T-Z.Su，J.Membr.Biol.184(1)35-43，2001，(类型2和3)；E.Marais，N.KLUGBAUER和F.Hofmann，MOLPHARMACOL.59(5)1243-1248，2001(类型2和3)；和
N.Qin，S.Yagel，M.L.MOMPLAISIR，E.E.Codd，和M.R.D′Andrea.Mol.Pharmacol.62(3)485-496，2002，(类型4)。它们也可以称作GABA类似物。
国际专利申请号WO0230871和WO0222568分别描述了类型I和类型11的化合物， 其也具有对于加巴喷丁结合位置的亲合力，并具有与加巴喷丁类似的生理活性，特别是对于痛觉缺失的生理活性。
国际专利申请号WO0119817描述了3-吡咯烷氧基-3′-吡啶基醚化合物，其可用于控制神经递质释放。
国际专利申请号WO0222575描述了苄脒衍生物，其为丝氨酸蛋白酶抑制剂。
已经披露了包含在本发明最宽的化学式中的某些化合物用于与本发明无关的用途，特别是根据表1的化合物




发明内容本发明提供脯氨酸衍生物及其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型物和前体药物，可用于治疗各种疾病，包括癫痫、晕厥发作、运动机能减退、颅病、神经变性病、抑郁症、焦虑症、恐慌、疼痛、纤维肌痛、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、和神经病理性疾病。提供的该化合物也可以用于治疗内脏痛、功能性肠疾病例如胃食管反流、消化不良、过敏性肠综合症和功能性腹部疼痛综合症，以及炎性肠疾病例如克朗氏病、回肠炎、和溃疡性结肠炎，以及与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎相关的其它类型的内脏痛。它们也用作治疗月经前综合症。
因此，本发明提供下式(I)的化合物或其药物可接受的盐，溶剂化物或前体药物在医学治疗中的用途 式中或者X为O、S、NH或CH2和Y为CH2或直接的键，或者Y为O、S或NH和X为CH2；并且R为3-12元的环烷基、4-12元的杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任何环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羟基羰基、
C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基，氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C1-C6烷基氨基磺酰基、3-8元的环烷基、4-8元的杂环烷基、苯基和单环杂芳基。
本发明另一方面提供式(1)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗涉及α-2-δ受体的疾病的药物中的用途。适当地，涉及α-2-δ受体的疾病选自癫痫，晕厥发作，运动机能减退，颅病、神经变性病、抑郁症、焦虑症、恐慌、疼痛、纤维肌痛、过敏性肠综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理学疾病、内脏痛、功能性肠疾病、炎性肠疾病、与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛。
作为本发明再一方面的另一选择，提供治疗包括人类的哺乳动物涉及α-2-δ受体的疾病的方法，包括将式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物有效给药。
根据式(I)，合适地，X为O、S、NH或CH2和Y为CH2或直接的键，或X为CH2和Y为O。优选的，-Y-X-为亚甲基、亚甲基氧、亚甲基硫、氧化亚甲基、氨基、硫或氧键。特别优选地，-Y-X-为氧、亚甲基或氧化亚甲基键。
根据式(I)，R合适地为杂芳基、芳基、4-8元的杂环烷基或3-12元的环烷基，任选地被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、氰基、氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和单环杂芳基。R更合适地为任选取代的芳基、4-8元的杂环烷基或3-12元的环烷基。R优选为任选取代的苯基、环己基、二氢-苯并呋喃基或异喹啉基。R更优选地为任选取代的苯基。最优选地，R为在间位取代的苯基，并任选是二取代的。
根据式(I)，在R上合适的任选的取代基优选在间位，独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基或卤素，优选甲氧基、氟、氯或溴，更优选氟或氯。
本发明特别优选的化合物包括其中式(I)中的各个可变取代基(varvabre)选自用于各个可变取代基的适当基团的那些化合物。本发明更优选的化合物包括其中式(I)中的各个可变取代基选自用于各个可变取代基的优选或更优选基团的那些化合物。
可以理解，由式(I)表示的某些化合物(包括此处具体描述的那些)是新颖的，因此单独地并共同地构成本发明的又一方面。
优选的式(I)的化合物选自(2S，4S)-4-(苄硫基(benzylsulfanyl))-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[(4-氯苄基)氧]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[(4-溴苯硫基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-苯硫基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[2-氟苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[(4-氯苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[2-异喹啉氧基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(苄氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-环己基甲基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；和(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
更优选的式(I)的化合物选自
(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-环己基甲基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；和(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
式(I)范围内的某些化合物已经披露了非治疗用途。因此，作为另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前体药物，不包括以前现有技术披露用于非治疗用途的任何化合物，特别是那些在上表1中描述的化合物，即(2S，4S)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(苄硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-苯氧基吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(2-萘氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-甲氧基苄基)硫]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-甲基苯基)硫]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(2-萘硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-苄基吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[4-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-硝基苄基)氧]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-环己基苄基)硫]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯苄基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氟苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(3-甲硫基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(1-萘氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、三氟甲基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氟苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-乙酰氧基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯苄氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-苯基-苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-苯基-苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-甲基-苄氧基)吡咯烷-2-羧酸和(2S，4S)-4-(4-氟苄基)吡咯烷-2-羧酸。
另一方面，本发明提供式(1a)、(1b)或(1c)的化合物
式中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基羰基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基，氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C1-C6烷基氨基磺酰基、3-8元的环烷基、4-8元的杂环烷基、苯基和单环杂芳基；或医学治疗中其药物可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
条件是对于式(1a)和(1b)的化合物，Ra和Rb不能全是氢，并且当Rb为对位取代基时，Ra不能为氢，对于式(1a)的化合物，当Ra为甲基硫时，Rb不能为氢，并且对于式(1b)的化合物，当Ra为甲氧基时，Rb不能为氢。
对于式式(1a)、(1b)或(1c)，Ra合适地不是氢。
在上面的定义中，卤素指氟、氯、溴或碘。含有所需数目碳原子的烷基和烷氧基除非另外指出可以为未分支的或分支的链。烷基的实例包括直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括直链或支链基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在本文中涉及的链烯基和炔基包括分别具有1个双键或三键的直链或支链的环脂族基团。链烯基和炔基的实例分别包括乙烯基、丙-1-烯基(prop-1-enyl)、丙-2-烯基和乙炔基、丙-1-炔基和丙-2-炔基。
当在本文中使用时4-8元的杂环烷基指单独不饱和或部分不饱和的环系，其含有至少一个独立地选自O、S和N的环杂原子。当在本文中使用时4-12元的杂环烷基指单独不饱和或部分不饱和的环或稠环系，其含有至少一个独立选自O、S和N的环杂原子。因此含有一个或多个碳环稠合饱和、部分不饱和或芳族环的多环稠环系也在4-12元的杂环烷基的定义范围内，只要该环系也含有至少一个稠环，该稠环含有至少一个前述的杂原子。合适的杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、丫丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢噻二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢吖庚因基、哌嗪基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
当在本文中使用时杂芳基指单独芳族环或合适地稠合的双环芳族环系，其含有至少一个独立地选自O、S和N的环杂原子。含有一个或多个碳环稠合的饱和、部分不饱和或芳族环的多环稠环也在杂芳基定义范围内，只要该环系含有至少一个稠合芳环，该环含有至少一个前述杂原子。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑[3，4-b]吡啶基、邻二氮萘基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基(pyrindinyl)、苯并[b]苯硫基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。
本文中使用的C3-C8环烷基指单独饱和或部分不饱和碳环系。本文中使用的C3-C12环烷基指单独或稠合的碳环系，其含有至少一个饱和或部分不饱和的环，而稠合系统中其它的环可以为苯基。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满和1，2，3，4-四氢萘基。
当在本文中使用时芳基指苯基或萘基。
当在本文中使用时酰基指连接到羰基的脂族或环状烃，通过该酰基连接取代基。
发明详述本发明的化合物可以以未溶剂化或溶剂化物的形式存在。本文使用术语“溶剂化物”描述分子复合物，其包括本发明的化合物和一个或多个药物可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时使用术语“水合物”。
在本发明的范围内包括复合物，例如笼型物、药物-宿主包合复合物(drug-host inclusion complexes)，其中与前述的溶剂化物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或多种有机和/或无机成分的药物的复合物，这些成分可以为化学计量量或非化学计量量的。所得复合物可以为离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这些复合物的评述，参见Haleblian(1975年8月)的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288。
虽然式(I)的吡咯烷环上的立体化学是固定的，但是某些含有一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以两种或多种立体异构体的形式存在。当式(I)的化合物含有链烯基或亚烯基时，有可能有几何顺/反(或Z/E)异构体。当该化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分时，可能存在互变异构现象(互变异构)。其造成单一化合物可以显示多于一种类型的异构。
本发明的范围内包含式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体，包括显示出多于一种类型的异构的化合物以及它们一种或多种的混合物。还包括酸加成物或碱盐，其中反离子为光学活性的，例如D-乳酸根或L-赖氨酸；或外消旋的，例如DL-酒石酸根或DL-精氨酸。
顺/反异构体可以通过本领域普通技术人员公知的常规技术分离，例如通过色谱和分级结晶分离。
用于制备/分离各个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)的消旋体(或盐或衍生物的消旋体)的分离。
可选择地，消旋体(或外消旋的前体)可以与合适的光学活性的化合物，例如醇反应，或当式(I)的化合物含有酸或碱部分时，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。所得的非对映的混合物可以通过色谱和/或分级结晶分离，并且非对映异构体的一种或两种通过本领域普通技术人员公知的方式转化为相应的纯对映体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱，通常是HPLC以富含对映体的形式在不对称树脂上获得，流动相由烃组成，烃通常为庚烷或己烷，含有0～50％，通常为2～20％的异丙醇，和0～5％的烷基胺，通常为0.1％的二乙胺。洗脱液的浓缩物提供了浓缩的混合物。
立体异构的混合体可以通过本领域普通技术人员公知的常规技术分离，参见例如″Stereochemistry of Organic Compounds″，E L Eliel(Wiley，NewYork，1994)。
本发明还包括本发明化合物或其药物可接受的盐的所有合适的同位素变体。本发明化合物或其药物可接受的盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但是原子量不同于自然界中通常发现的原子量的原子取代的化合物。
适用于包括在本发明的化合物及其药物可接受的盐中的同位素的实例包括以下元素的同位素氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式(I)化合物和其药物可接受的盐的某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性异构体例如3H或14C，可用于药物和/或底物组织分布研究的化合物。考虑到其易于制备和现有检测设备，特别优选放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C同位素。
用较重同位素例如氘，即2H取代可以得到某些治疗优点，导至较高代谢稳定性，例如体内半寿期增加或需要剂量的降低，并因此在一些情况下是优选的。
用正电子发射同位素，例如11C、8F、15O和13N取代可以用于正电子发射技术(PET)研究，用于检查底物受体占位性。
同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域普通技术人员已知的常规技术制备，或通过类似于所附实施例和制备中描述的方法，使用适当的同位素标记的反应物代替先前使用的未标记的反应物而制备。
根据本发明，药物可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以为同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
本发明的化合物为氨基酸。因为氨基酸为两性的，药学相容的盐可以为适当的非毒性无机或有机酸或碱的盐。合适的酸加成盐为盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苄基苯甲酸盐、烟酸盐、羟乙磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐(esylate)、三氟乙酸盐和双氢萘酸盐。
从形成无毒盐的碱形成合适的碱盐。其实例包括钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、缓血酸胺盐、苄星盐、赖氨酸盐、胆英葡甲胺盐和二乙基胺盐。本发明的化合物也可以以两性离子形成。
用于本发明的氨基酸化合物的合适的盐为盐酸盐。关于合适盐的评述，参见Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
也可以用例如四甲基铵离子制备具有季铵离子的盐。研究发现可以通过制备“软”季盐而提高某些药物的口服吸收。该季盐称作“软”季盐是因为与正常季盐，例如R-N+(CH3)3不同，其可以在水解时释放活性药物。“软”季盐与碱性药物或其盐相比，具有有用的物理性能。与其它盐，例如盐酸盐相比，可以提高水溶解性，但是更重要的是可能提高药物经肠吸收。吸收的提高可能是由于以下事实，“软”季盐具有表面活性剂性能，并且能够用胆汁酸形成胶束和未离子化的离子对等，该胶束能够更有效地穿透肠上皮。吸收后，前体药物快速水解，同时释放活性母体药物。
式(I)的化合物的药物可接受的盐可以通过将式(I)的化合物和根据需要所需酸或碱的溶液混合在一起而制备。该盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂而回收。盐中离子化的程度可以从完全离子化变化到几乎未离子化。
下文中，式(I)的化合物的所有参考包括其盐、其溶剂化物和复合物的参考，以及其盐的溶剂化物和复合物的参考。
本发明的化合物包括上文中定义的式(I)的化合物、下文定义的多晶型物、前体药物及其异构体(包括光学、几何和互变异构体)和同位素标记的式(I)的化合物。
如所述的，本发明包括下文定义的式(I)的化合物的所有多晶型物。
本发明的范围内还包括所谓式(I)的化合物的“前体药物”。因此式(I)的化合物的某些衍生物(它们自身可能具有非常小或不具有药学活性)当在身体上或身体内给药时能够，例如通过水解裂解或或氧化代谢转化为具有所需活性的式(I)的化合物。这些衍生物称作“前体药物”。使用前体药物的进一步信息可以见于′Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in DrugDesign’Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。
可以例如通过用对本领域普通技术人员作为“前体部分(pro-moieties)已知的某些部分取代式(I)的化合物中存在的适当官能度而制备根据本发明的前体药物，如描述于″Design of ester Pro-drugs to enhance oral absorption ofpoorly permeable compounds″K.Beaumont等人，Current Drug Metabolism，2003 and″Design of Pro-drugs″H.Bundgaard(Elsevier)1985。此外，本发明的某些化合物可以作为本发明其它化合物的前体药物。本发明的化合物的所有受保护的衍生物和前体药物都包括在本发明的范围内。
本发明前体药物的一些实例包括(i)式(I)的化合物的羧酸官能度(-COOH)的酯，例如用(C1-C6)烷基代替氢，或其酰胺，例如用氨基官能度(-NH2、-NHR或NRR′，其中R和R′各自独立地为(C1-C6)烷基)代替羟基；(ii)式(I)化合物的仲氨基官能度(NHR其中R不为H)的酰胺，例如用(C1-C6)烷酰基代替氢。
根据前述实例的取代基的其它实例和其它前体药物类型的实例可以在前述参考文献中发现，将它们在此引入作为参考。
氨基酰基-乙醇酸和-乳酸酯作为氨基酸的前体药物是已知的(WermuthC.G.，Chemistry和Industry，1980433-435)。氨基酸的羰基可以通过已知的方法酯化。前体药物和软药物在本领域是已知的(Palomino E.，Drugs of theFuture，1990；15(4)361-368)。
本发明还涉及本发明的化合物作为治疗或减轻神经变性病的症状的药物的治疗用途。所述神经变性病包括例如阿耳茨海默氏病、亨延顿氏舞蹈病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)。本发明还包括治疗称为急性脑损伤的神经变性病。这些包括但不限于中风、头部创伤和窒息。中风指脑血管疾病并可以称作脑血管意外(CVA)，且包括急性血栓中风。中风包括局部和全心缺血(global ischemia)。并且还包括暂时性脑缺血中风和其它伴随有脑缺血的脑血管问题。通常可以在患者进行明确的颈动脉内膜切除术或其它脑血管或血管手术过程中，或包括脑血管造影等的诊断血管过程中发生这些血管疾病。其它事故为头部创伤、脊髓创伤或通常来自全身缺氧(general anoxia)、缺氧、低血压的伤害或在关节复位(embole)、hyperfusion和缺氧过程中见到的相似伤害。本发明可用于一定范围的意外，例如用于心脏分流手术(cardiac bypass surgery)过程中、用于颅内出血的意外中、用于产期窒息、用于心脏停止和癫痫持续状态中。
熟练医师将能够确定适当的情况，其中目标易于受到或有例如中风以及受到由本发明的方法给药造成的中风的风险。
本发明的化合物用于疼痛，特别是神经性疼痛的一般治疗。生理疼痛为重要的保护机制，设计用于警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险。该系统通过特定系列的一级感觉神经原操作，并通过末梢转换机理由毒性刺激激发(MILLAN 1999 Prog.Neurobio.571-164，用于整体回顾)。这些感觉纤维称作伤害性感受器，特征在于具有小传导速度的小直径的轴突。伤害性感受器将有害刺激的强度、持续时间和量以及刺激的位置编码，该刺激的位置由于它们地形学有组织的注入脊髓中而获得。在伤害性神经纤维上发现伤害性感受器。该纤维有两种主要类型A-δ纤维(有髓的)和C纤维(非-有髓的)。由伤害性感受器输入产生的活性在背角中综合加工后或者直接或者通过脑干中继细胞核传输到腹基底丘脑，然后传输到脑皮层，其中产生疼痛的感觉。
强烈的急性疼痛和慢性疼痛可以涉及病理生理学过程驱动的相同的途径，并且如所述的停止以提供保护机制并有助于减轻与宽范围的疾病状态相关的症状。疼痛为许多创伤和疾病状态的特征。当通过疾病或创伤对身体组织的实质伤害发生时，改变了伤害性感受器激活的特性。在局部围绕伤害并以伤害性感受器中止的位置为中心的周围有致敏。这导致在损害的位置和附近正常组织中的过敏性。在急性疼痛中，这些机制可能有用并考虑到发生修复过程，并且当治愈该伤害时，过敏性恢复正常。然而，在许多慢性疼痛状态下，过敏性比治愈过程持续得更长，并且通常是由于神经系统伤害。这种伤害经常导致传入纤维的不适应(Woolf & Salter 2000Science 2881765-1768)。当在患者症状中有不适和异常敏感性特性时，存在临床疼痛。患者倾向于非常异质，并伴随有各种疼痛症状存在。有一些典型的疼痛亚型1)自发性疼痛，其可以为迟钝的、燃烧般的或刺痛；2)增大了响应于疼痛有害刺激的疼痛(痛觉过敏)；3)通过正常的无害刺激产生的疼痛(异常性疼痛)(Meyer等人.，1994 Textbook of Pain 13-44)。虽然具有背痛、关节炎疼痛、CNS创伤、或神经性疼痛的患者可能具有相似的症状，下面的机理是不同的，并且因此可能需要不同的治疗策略。因此可以将疼痛因为病理生理学不同而划分为一些不同的区域，这些包括感受伤害的、炎性的、神经性疼痛等。应该指出一些类型的疼痛具有多种病因，并因此可以被划分到不止一个区域中，背痛、癌症疼痛同时具有感受伤害的和神经性成分。
感受伤害的疼痛由组织伤害或具有产生伤害的潜性的强烈刺激引起。传入的疼痛可以通过刺激被在伤害位置处的伤害性感受器的传导而激活，并使脊髓在它们的终止水平上敏化。然后这在脊束上中继到感觉到疼痛的大脑(Meyer等人.，1994 Textbook of Pain 13-44)。该伤害性感受器的激活活化了两种类型的传入神经纤维。有髓的A-δ纤维快速传输，并且是急剧和刺痛感觉的原因，而非有髓的C纤维以较低速度传输，并输送迟钝或酸痛。中等到严重急性感受伤害的疼痛为来自以下疼痛的突出特点，当不仅限于此应变/扭伤、术后疼痛(在任何类型的外科手术过程后的疼痛)、创伤后疼痛、灼伤、心肌梗塞、急性胰腺炎和肾绞痛。而且与癌相关的急性疼痛综合征通常是由于治疗的相互作用例如化学治疗毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法。中等到严重急性感受伤害的疼痛是癌疼痛的突出特点，但不限于此，其可以为为肿瘤有关的疼痛(例如骨痛、头痛和面痛、内脏痛)或与癌治疗相关(例如化学疗法后(postchemotherapy)综合征、慢性手术后疼痛综合征、放射后综合征)、背痛(其可能是由于患疝气或破裂的椎间盘或腰面关节异常、骶骨关节异常、脊柱旁肌肉异常或后纵韧带异常。
神经性疼痛定义为由神经系统中为原发性损害或机能不良引起或产生的疼痛(IASP定义)。神经损害可以由创伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括许多具有不同病因的病症。这些包括但不限于糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、背痛、癌神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、三叉神经痛、尿毒症或维生素缺乏症。神经性疼痛为病理学的，因为其没有保护作用。其通常在最初的原因消失后良好存在，一般持续几年，显著地降低了患者的生活质量(Woolf和Mannion 1999 Lancet 3531959-1964)。神经性疼痛的症状难于治疗，因为即使在患有相同疾病的患者之间，它们通常是异质的(Woolf & Decosterd 1999Pain Supp.6S141-S147；Woolf和Mannion 1999 Lancet 3531959-1964)。它们包括自发性疼痛，其可以为连续的或阵发的，和异常诱发的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激增加的敏感性)和异常性疼痛(对通常无害的刺激的敏感性)。
炎性过程为复杂的一系列生物化学和细胞事件，响应于组织伤害或杂质的存在而激发这些事件，这导致膨胀和疼痛(Levine和Taiwo 1994Textbook of Pain 45-56)。关节炎疼痛构成炎性疼痛总体的大多数。类风湿病在发达国家中为一种最普通的慢性炎性状态，并且风湿性关节炎为残疾的通常原因。RA确切的病因是未知的，但是目前的假说认为遗传和微生物学的因素可能很重要(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。估计大约1600万美国人患有骨关节炎的症状(OA)或退化的关节疾病，其中大部分人是60岁以上，并且随着人群年龄的增加，该人数预期将超过4000万，使得这成为极大的公众健康问题(Houge & Mersfelder 2002 AnnPharmacother.36679-686；McCarthy et AL.，1994 Textbook of Pain 387-395)。大部分患有OA的患者由于疼痛寻求药物治疗。关节炎对社会心理和物理功能具有巨大的冲击，并且已知是老年时残疾的主要原因。其它类型的炎性疼痛包括但不限于炎性肠病(IBD)，其它类型的疼痛包括但不限于-肌-骨骼疾病但不限于肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清反应阴性(非风湿性的)关节病、非关节风湿病、dystrophinopathy、糖原分解、多肌炎、化脓性肌炎。
-中枢性痛或通过由神经系统的损害或机能不良引起的疼痛定义的“丘脑疼痛”，但不限于中枢中风后疼痛、多发性硬化、脊髓伤害、帕金森氏病和癫痫。
-心脏和血管疼痛，但不限于心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏病、scleredoma、骨骼肌局部缺血。
-内脏痛和胃肠不适。内脏包括腹腔中的器官。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以划分为消化内脏痛和非消化内脏痛。通常碰到的胃肠(GI)疾病包括功能肠疾病(FBD)和炎性肠疾病(IBD)。这些GI病包括宽范围的疾病状态，这些状态目前仅仅适度控制，包括-用于FBD、胃食管反流、消化不良、过敏肠综合症(IBS)和官能性腹痛综合征(FAPS)，以及-用于IBD、克朗氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，这些全都有规律地产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛。
-头痛，包括但不限于偏头痛、先兆性偏头痛、无先兆性偏头痛、成簇性头痛、紧张性头痛。
-口面疼痛，包括但不限于牙痛、颞下颌肌盘膜痛。
本发明的化合物也预期可以用于治疗抑郁症。起因中，抑郁症可以为与个人损失有关的压力、其次器质性疾病的结果，或源发性的。一些形式的抑郁症具有强烈家族发生的倾向，暗示了对于至少一些形式的抑郁症的机械起因(mechanistic cause)。抑郁症的诊断主要通过量化患者情绪变化而进行。这些情绪的评价通常由医师或神经心里学家使用有效的评定量表，例如Hamilton抑郁症评定量表或Brief Psychiatric评定量表进行。开发了大量的其它量表以定量和测量患有抑郁症的患者情绪变化的程度，例如失眠、无法集中、缺乏能量、感觉没有价值和内疚。诊断抑郁症以及所有精神病诊断的标准收集在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版)称作DSM-IV-R manual，由American Psychiatric Association出版，1994。
另一方面，提供治疗选自以下的疾病方法癫痫、晕厥发作、运动机能减退、颅病、神经变性病、抑郁症、焦虑症、恐慌、疼痛、过敏性肠综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理学疾病、内脏痛、功能肠疾病、炎性肠疾病，与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛，包括将治疗有效量的式(I)的化合物给药于需要所述治疗的哺乳动物。
本发明的α-2-δ配体的生物活性可以使用[3H]加巴喷丁和来自猪脑组织的α2δ亚基，在放射性配体结合测定中测量(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，Woodruff G.N.，J.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。结果可以根据μM或nMα2δ结合亲合力表示。
本发明的化合物也可以单独地、同时或相继地与一种或多种其它药理学活性剂联合给药。合适的活性剂特别是用于治疗疼痛的活性剂，包括i)麻醉性镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢化吗啡酮、羟氢吗啡酮、左玛喃、烯丙左玛喃、美沙酮、哌替啶、吩太尼、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧吩、纳美吩、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、丁啡喃、纳布啡和喷它佐辛；ii)麻醉性拮抗药(opioid antagonists)，例如纳洛酮、纳曲酮；iii)非甾体抗炎药物(NSAIDS)，例如阿司匹林、二氯胺苯乙酸、diflusinal、衣托度酸、苯酮酸、苯氧苯丙酸、氯苯乙酰水杨酸、氯联苯丙酸、异丁苯乙酸、消炎痛、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、萘西美酮、甲氧萘丙酸、噁丙嗪、保泰松、吡氧噻嗪、苏灵大、甲苯酰吡咯乙酸、苯酰吡酸及其药物可接受的盐；iv)巴比土酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、烯丙异丙巴比妥、布塔巴比妥、butabital、甲基苯巴比妥、甲基巴比妥、甲己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、西可巴比妥、塔耳布妥、硫喷妥及其药物可接受的盐；v)具有镇静作用的苯并二氮类，例如利眠宁、氯氮、苯甲二氮、氟胺安定、氯羟去甲安定、去甲羟安定、羟基安定、三唑苯二氮、及其药物可接受的盐；vi)具有镇静作用的H1拮抗药，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏、氯环嗪及其药物可接受的盐；vii)混杂镇静剂，例如苯乙哌啶酮、甲苯氨酯、甲喹酮、二氯醛比林及其药物可接受的盐；viii)骨骼肌松弛药，例如巴克诺芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫、orphrenadine及其药物可接受的盐，ix)NMDA受体拮抗药，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基左吗喃)和其代谢物右玛喃((+)-3-羟基-N-甲基左吗喃)、开他敏、美金刚胺、吡咯并喹啉醌和顺-4-(膦酰基)-2-哌啶羧酸，及其药物可接受的盐；
x)α-肾上腺素活性化合物，例如多沙唑嗪、他索罗辛、可乐定和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；xi)三环抗抑郁药，例如脱甲丙味嗪、丙咪嗪、amytriptiline和去甲替林；xii)抗惊厥药，例如卡马西平和丙戊酸；xiii)血色素再摄取抑制剂，例如氟苯氧丙胺、帕罗西汀、西酞普兰和瑟特灵；xiv)混合的血色素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如米那普仑、文拉法辛和度洛西汀；xv)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀；xvi)快速激肽(NK)拮抗药，特别是NK-3、NK-2和NK-1拮抗药，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛[2，1-g][1，7]萘啶(naphthridine)-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；xvii)毒蕈碱拮抗药，例如oxybutin、托特罗定、丙哌凡林、氯化托斯必姆和达非那新；xviii)COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非克西和伐地考昔；xix)非选择性COX抑制剂(优选具有GI保护)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；xx)PDEV抑制剂，例如西地那非、伐地那非(Bayer)、tadalafil(Icos Lilly)、1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-二嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑[4，3-D]嘧啶-7-酮；xxi)煤焦油止痛药，特别是扑热息痛；xxii)精神安定剂，例如达哌啶醇；
xxiii)Vanilloid受体激动剂，例如抗尿失禁药(resinferatoxin)；xxiv)B-肾上腺素化合物，例如萘心安；xxv)局部麻醉剂，例如慢心率；xxvi)皮质类固醇，例如地塞米松；xxvii)血色素受体激动剂和拮抗药；xxviii)胆碱能药(烟碱的)止痛药；和xxix)混合剂(miscellaneous agents)例如Tramadol。
因此，本发明还提供一种联合药物(combination)，包括上面式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物，和选自(I)-(XXIX)类的化合物或化合物类。还提供一种药物组合物，包括该联合药物以及药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体，特别是用于治疗包含涉及α-2-δ配体的疾病。
因此，关于另一方面，本发明提供联合药物产物，包括式(I)的化合物或其药物可接受的盐和PDEV抑制剂。优选的PDEV抑制剂选自西地那非、伐地那非、tadalafil、1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮。
本发明的化合物和其它治疗剂的联合可以单独、相继或同时给药。
因为例如为了治疗特定的疾病或病症，可能需要将活性化合物的联合给药，这也在本发明的范围内，即两种或多种药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物，可方便地结合在适用于将该组合物同时给药的试剂盒中。
因此本发明的试剂盒包括两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本发明的式(I)的化合物，和单独保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。该试剂盒的实例为熟悉的用于包装片剂、胶囊等的泡罩包(blister pack)。
本发明的试剂盒特别适用于不同剂量形式的给药，例如口服和不经肠的，用于以不同的剂量间隔给药单独的组合物，或用于彼此逐步滴加单独的组合物。为了有助于顺应性，该试剂盒一般包括给药说明并且可以配备有所谓的记忆辅助器。
用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产品给药。它们可以例如作为固体栓剂、粉剂或薄膜，通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。为此目的可以使用微波或射频干燥。根据需要，本发明的化合物的合适制剂可以为亲水或憎水基体、离子交换树脂复合物、涂覆或未涂覆形式和其它类型，如US6,106,864所述。
本发明的化合物可以单独给药或与一种或多种其它药物(或作为其任意组合)联合给药。通常它们会以与一种或多种合适的药物可接受的赋形剂组合的制剂的形式给药。本文中使用的术语“赋形剂”描述不同于本发明的化合物的任何组分。赋形剂的选择很大程度上将取决于给药的特定模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型的本性。如果适当，可以加入助剂。助剂为防腐剂、抗氧剂、调味剂或着色剂。
适用于传送本发明的化合物的药物组合物和适用于其制备的方法对本领域普通技术人员是很显然的。这些组合物及其制备方法可以见于例如“Remingtons Pharmaceutical Sciences”，19版(Mack Publishing Company，1995)。
本发明的化合物可以口服。口服可能涉及吞咽，所以该化合物进入胃肠道或可以利用口腔给药或舌下给药，由此该化合物直接从嘴进入血流。
适用于口服的制剂包括固体制剂例如片剂、含有微粒的胶囊、液体或粉末、多微粒和纳米微粒、凝胶、薄膜(包括粘合剂(muco-adhesive))、粉末、珠粒(ovules)、酏剂、锭剂(包括填充液体的)、咀嚼剂(chews)、固溶体、脂质体、悬浮体、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮体、溶液、糖浆和酏剂。该制剂可以作为在软质或硬质胶囊中的填充剂形式使用，并且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甲基纤维素或合适的油和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。也可以通过例如从囊剂的固体重新配制制备液体制剂。
本发明的化合物也可以作为渗透性的剂型或以高能分散体的形式或作为涂覆的颗粒或速溶、速分解剂型给药，如在Liang和Chen的Expert Opinionin Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述。
对于片剂剂型，取决于剂量，该药可以占该剂型的1wt％～80wt％，更特别地5wt％～60wt％。除该药以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1wt％～25wt％，优选为5wt％～20wt％。
通常使用粘合剂以对片剂制剂赋予粘着性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以任选地包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和土温80和助流剂，例如二氧化硅和滑石。如果存在，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％～5wt％，和助流剂可以占片剂的0.2wt％～1wt％。
片剂通常还可以含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、十八烷基富马酸钠、和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt％～10wt％，优选为0.5wt％～3wt％。
其它可用的组分包括抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道屏蔽剂。
示例性的片剂含有高达约80％的药物，约10wt％～约90wt％的粘合剂，约0wt％～约85wt％的稀释剂，约2wt％～约10wt％的崩解剂和约0.25wt％～约10wt％的润滑剂。
可以将片剂掺合物直接或通过辊筒压制形成片剂。片剂掺合物或掺合物部分可以在压片前可选择地湿、干或熔融造粒，熔融凝结或挤出。最终的制剂可以包括一个或多个层，并可以为涂覆或未涂覆的；其还可以为包胶的。
片剂制剂在“Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1”，H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。
口服的固体组合物可以配制成即时和/或改进释放的。改进释放组合物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、目标释放和程序释放。适用于本发明目的的合适的改进释放组合物描述于美国专利6,106,864。其它适合的释放技术例如高能分散体和渗透和涂覆的颗粒的详细信息见于Verma等人Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。
相似类型的固体组合物也可以作为胶囊中的填充剂使用，胶囊例如明胶、淀粉或HPMC胶囊。这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。液体组合物可以作为软质或硬质胶囊，例如明胶胶囊中的填充剂使用。对于水性和油性悬浮体、溶液、糖浆和/或酏剂，本发明的化合物可以与各种增甜或调味剂、着色物质或染料结合，与乳化剂和/或悬浮剂结合，并和例如水、乙醇、丙二醇的稀释剂、甲基纤维素、藻酸或藻酸钠、甘油、水胶体剂(hydrocolloid agents)和其组合结合。另外，在使用前含有这些化合物和赋形剂的制剂可以作为干产品存在，用于与水或其它合适载体配制。
本发明的化合物也可以注射给药，即静脉内的、肌内的、皮内、或腹膜内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、脊柱内或皮下注射，或它们可以通过输注、针头(包括显微针)注射器、无针注射器或埋入注射技术给药。对于这些不经肠的给药，它们通常以无菌水溶液、悬浮体或乳液形式(或系统，以便可以包括胶束)使用，其可以含有其它本领域已知物质，例如足够的盐或碳水化合物，例如葡萄糖以使该溶液与血液等渗。如果需要该水溶液应该被合适地缓冲(优选缓冲到pH为3～9)。对一些形式的不经肠给药，它们可以以无菌的非水系统，例如非挥发油的形式使用，包括甘油单酯和二酯和脂肪酸(包括OLEIC酸)。在无菌条件下制备合适的不经肠的制剂，例如冷冻干燥易于通过本领域普通技术人员公知的标准制药技术进行。可选择地，使用前活性成分可以为粉末形式，用于与合适的载体(例如无菌无热原的水)配制。
在制备不经肠的溶液中使用的式(I)的化合物的溶解性可以通过使用适当的配制技术，例如引入溶解性增强剂来提高。
用于不经肠的给药的组合物可以配制成即时和/或改进释放。因此本发明的化合物可以以更多固体的形式配制，用于作为埋入缓释剂(implanteddepot)给药提供活性化合物的长期释放。
本发明的化合物也可以鼻内给药或通过吸入给药。它们方便地以干粉末形式(或者单独，作为混合物，例如与乳糖，或混合的组分颗粒，例如与磷脂一起的干掺合物)从干粉末吸入器或气溶胶喷雾器由加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选使用电液压动力学的喷雾器以产生细雾)或喷洒器(nebuliser)传递，使用或不使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳、另外的全氟烃例如Perflubron(商标)或其它合适气体。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂例如壳聚糖或环糊精。
在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以传递计量量而确定。加压的容器、泵、喷射器或喷洒器含有本发明的化合物的溶液或悬浮体，包括例如乙醇(含水乙醇)或合适的用于分散、增溶或延长释放的试剂和推进剂作为溶剂，其可以另外含有润滑剂，例如山梨醇三油酸酯或乳酸低聚物。
在用于吸入的干粉末制剂或悬浮体制剂中使用前，本发明的化合物将微粒化到适于通过吸入传递的尺寸(通常认为小于5微米)。微粒化可以通过一些方法进行，例如螺旋气流粉碎、流化床气流粉碎，使用形成纳米微粒的超临界流体加工、高压均浆或通过喷雾干燥。
在吸入器或吹入器中使用的胶囊(由例如明胶或HPMC制成)、气泡和药筒可以配制成含有以下物质的粉末混合物本发明的化合物，合适的粉末基质例如乳糖或点淀粉和性能改性剂，例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以为无水的或为一水合物的形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
每一次喷出(per actuation)，在使用电液压动力学的喷雾器以制备细雾中使用的合适的溶液制剂可以含有1微克～20毫克本发明的化合物，并且喷出体积可以从1微升变化到100微升。典型的制剂可以包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇的其它溶剂包括甘油或聚乙二醇。
合适的调味剂，例如薄荷醇和左薄荷醇或增甜剂，例如糖精或糖精钠可以加入到那些本发明用于吸入/鼻内给药的制剂中。
用于吸入/鼻内给药的组合物可以配制成即时和/或改进释放形式，使用例如(DL)-乳酸-乙醇酸(PGLA)共聚物。改进释放组合物包括延迟、持续、脉冲、受控、目标和程序释放。
可选择地，本发明的化合物可以局部地施用到皮肤或粘膜上，即皮或经皮给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳剂、软膏、扑粉、敷料、泡沫、膜状皮肤贴剂、薄膜、植入片、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。对于这些应用，本发明的化合物可以悬浮或溶解在例如具有下列中的一种或多种的混合物中矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚环氧乙烷聚环氧丙烷化合物、乳化蜡、非挥发油(包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)、水、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、土温60、十六烷基酯蜡、晶蜡醇、2-辛基十二醇、苯甲醇、醇例如乙醇。可以引入渗透增强剂-参见例如J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(1999，10月)。可以使用纳米微粒形式的以下物质聚合物、碳水化合物、蛋白质和磷脂(例如niosomes或脂质体)。
局部给药的其它方式包括通过以下传递离子电渗疗法、电穿孔、超声渗入疗法(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)和无针或微针注射(例如PowderjectTM，BiojectTM等)。
用于局部给药的组合物可以配制成即时和/或改进释放。改进释放组合物包括延迟、持续、脉冲、受控、目标和程序释放。
可选择地，本发明的化合物可以，例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式直肠给药。它们也可以通过阴道途径给药。例如，这些组合物可以通过混合药物和合适的非刺激性赋形剂而制备，赋形剂例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，这些赋形剂在常温下为固体，但是在腔中乳化和/或溶解以释放药物。
用于直肠/阴道给药的组合物可以配制成即时和/或改进释放。改进释放组合物包括延迟、持续、脉冲、受控、目标和程序释放。
本发明的化合物也可以直接给药到眼睛或耳朵，通常以在等渗的，pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮体或溶液的液滴的形式。其它适用于眼睛给药或耳部给药的制剂包括软膏、生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)或非生物降解的(例如硅氧烷)植入片、薄膜、透镜和微粒或泡状系统例如niosomes或脂质体。聚合物。例如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素类聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)，或可以一起引入杂多糖聚合物(例如琼脂糖胶(gelan gum))作为防腐剂，例如氯化苯甲烃铵。这些制剂也可以使用离子电渗疗法传递。
用于眼睛/耳部给药的组合物可以配制成即时和/或改进释放。改进释放组合物包括延迟、持续、脉冲、受控、目标和程序释放。
本发明的化合物也可以与可溶的大分子物质，例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以便改善它们用于前述任何给药模式中使用时的溶解性、溶解速度、味道屏蔽、生物有效率和/或稳定性。
例如药物-环糊精复合物通常可用于大部分剂型和给药途径。可以使用含复合物的形式，也可以使用不含复合物的形式。作为直接与药物复合的替换，环糊精可以作为辅助助剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂使用。通常主要使用α-、β-和γ-环糊精，其实例描述于WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148。
术语“给药”包括通过病毒性的或非病毒性的技术传递。病毒性传递机理包括但不限于腺病毒媒介物、腺相关的病毒(AAV)媒介物、疱疹病毒媒介物、逆转录病毒媒介物、慢病毒媒介物和杆状病毒媒介物。非病毒性传递机理包括脂质媒介的转变感染、lipomes、免疫脂质体、lipofectin、阳离子面部两亲物(CFAs)及其组合。这些传递机理的途径包括但不限于粘膜的、鼻的、口的、不经肠的、胃肠的、局部的或舌下的途径。
由此，本发明提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前体药物，以及药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
药物制剂的单元优选为单位剂型。在这样的形式中，制剂分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在瓶中或安瓿瓶中的粉末。而且，单位剂型可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以为包装形式的适当数量的这些剂型。根据特定的制剂和活性成分的效能，活性成分在单位剂量制剂中的量可以从0.1mg变化或调节到1g。在医药用途中，该药物可以每天给药1～3次，例如胶囊100或300mg。在治疗用途中，在本发明的药物方法中使用的化合物在最初的剂量中每天为约0.01mg～约100mg/kg。优选的每天的剂量范围为约0.01mg～约100mg/kg。
该剂量基于重量为约65kg～70kg的平均人类患者。医师将能够容易地确定重量在该范围外的患者的剂量，例如婴儿和老人。然而，剂量可能基于患者的需求、被治疗的病症的严重性和使用的化合物而变化。对于特定的条件确定适当的剂量是本领域普通技术人员掌握的。通常，以小于该化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。之后，通过少量的增加而提高剂量直至达到病症下的最佳效果。为方便起见，如果需要可以将总的每天剂量在一天中分为几次给药。
本发明的药物组合物如果需要可以含有一种或多种相容的治疗剂。具体地，该组合物可以与任意一种或多种可用于治疗疼痛的化合物(例如上面列举的那些)联用。因此，本发明提供药物组合物，其含有式(I)的化合物、一种或多种其它药理学活性剂和一种或多种药物可接受的载体。
为避免怀疑，本文中术语“治疗”包括治愈、减轻和预防治疗。
通用方法可以使用下面给出的各种方法合成式(I)的化合物根据第一方法，(A)，可以通过常规的方法，例如使用强酸例如三氟乙酸或盐酸，在适当的溶剂，例如二氧杂环己烷或二氯甲烷中酸解，而脱保护式(II)、(III)或(IV)的化合物制备式(I)的化合物 式中R、X和Y如上面对式(I)所述，R1为适当的羧酸保护基，例如C1-16烷基，且PG为适当的保护基例如叔丁氧基羰基。
可以通过水解裂解直接从式(III)的化合物制备式(I)的化合物。
式(II)的化合物可以通过水解化合物(III)的酯官能度而制备， 式中X、Y、R、PG和R1如上定义的，并且水解通过碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，在适当的溶剂中，例如含水二氧杂环己烷而促进。
式(III)的化合物可以通过下面的方法制备
i)式(VI)的化合物与化合物RYX-H在适当的溶剂，例如DMF中在温度20-140℃下反应，该反应使用适当的碱，例如碱金属盐，例如K2CO3或碱金属氢化物，例如NaH， 式中Z为适当的离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤素。
ii)当RYX-为ArO-时，其中Ar为任选取代的芳基或杂芳基环，式(VII)的化合物与式AROH的化合物，在适当的溶剂，例如THF中在温度25-60℃下反应，使用适当的叠氮二羧酸酯的Mitsunobu条件，例如DIAD和三苯基膦或三丁基膦。
iii)用适当的催化剂例如碳负载的钯氢解式(VIII)的化合物。
可以通过在适当的催化剂和添加剂的存在下，在适当的溶剂例如1∶1THF∶1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入有机金属化合物而从式(XII)的化合物制备式(VIII)的化合物，例如在NBu41、钯催化剂和膦配体存在下，加入苄基溴化锌制备。

通过在-78℃～-20℃下加入适当的碱，接着加入三氟甲磺酸化剂(triflating agent)，例如加入在适当的溶剂例如THF中的正丁基锂接着加入三氟甲磺酸酐，而从式(X)化合物制备式(XII)的化合物。
iv)当X为CH2时，用适当的催化剂，例如碳负载的钯氢解式(IX)的化合物。
可以使用Wittig反应，其中在室温下从合适的鏻盐和碱例如1M的tBuOK/THF或甲苯或二氯甲烷中的叔戊醇钠形成内鎓盐，从式(X)的化合物制备(IX)的化合物。
在碱性条件下，例如THF/H2O中的氢氧化锂水溶液，水解式(IX)的化合物成为式(XVII)的化合物。在室温下，使用标准偶合剂例如DCC，、DMAP和适当的醇例如二氯甲烷中的薄荷醇(R2)，从(XVII)的化合物制备式(XVIII)的化合物。
在室温下，在15psi的氢气氛下，使用适当的催化剂例如EtOAc和/或甲苯中的PtO2，氢化式(XVIII)的化合物1-18小时获得式(XIV)的化合物。
根据方法A的方法，在60℃-120℃，合适地使用6M盐酸完全脱保护式(XIV)的化合物18小时，得到式(I)的化合物，式中X为CH2。

可选择地，可以通过式(XI)的化合物的酸催化脱水制备式(VIII)和(IX)的化合物。
可以通过在适当的溶剂例如THF中，在-78℃-20℃的温度下，向式(VIII)化合物中加入有机金属，例如向VIII化合物中加入苄基溴化镁，制备式(XI)的化合物。
v)当Y为O和X为CH2时，式(XVI)化合物与式R-OH的化合物的反应，使用Mitsunobu条件。
式(XVI)的化合物可以通过式(XV)化合物的硼氢化反应制备。
通过水解酯官能度获得式(XIV)的化合物，接着再酯化，从式(XIII)的化合物制备式(XV)化合物。
可以在适当的溶剂例如甲苯中使用适当的亚甲基Wittig试剂，例如甲基三苯基溴化鏻和碱，例如叔丁醇钾，从式(X)的化合物制备式(XIII)的化合物。
也可以通过使用硼氢化剂例如BH3，在适当的溶剂例如THF中，在0-30℃的温度下，还原式(XVII)的羧酸制备式(XVI)的化合物。
可以通过使用适当的条件，例如氯化钌，和高碘酸钠，在溶剂混合物，例如H2O、EtOAc和CH3CN中，在室温下，式(XVIII)的化合物芳基氧化制备式(XVII)的化合物。
对于上面的通用方法，本领域普通技术人员易于理解，当存在保护基时，这些保护基团一般与其它具有相似特性的保护基可交换，例如当描述胺用叔丁氧基羰基保护时，其可以与任何合适的胺保护基交换。
通过下面非限定的实施例和中间体解释本发明，其中使用下面的缩写THF 氢呋喃DMF 二甲基甲酰胺DIAD 偶氮二羧酸二异丙基酯EtOAc酸乙酯DCM 二氯甲烷rt 室温MeOH 甲醇ETOH 乙醇TFA 三氟乙酸BOC 叔丁氧基羰基实施例1(2S，4S)-4-(苄硫基)-吡咯烷-2-羧酸
向(2S，4S)-4-苄硫基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制备2，130mg，3.3mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)，并且在氮气气氛，在室温下搅拌混合物36小时。减压除去溶剂，通过离子交换色谱纯化残余物，使用DowexTM50WX8-200树脂，首先用水洗脱，然后用10％氨水洗脱得到标题化合物(66mg，75％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝1.88-1.98(1H，m)；2.45-2.56(1H，m)；3.07-3.13(1H，m)；3.22-3.38(2H，m)；3.66-3.74(2H，s)；3.93-4.01(1H，m)；7.11-7.29(5H，m)LRMS(电喷雾)m/z[MH+]238；[MNa+]260；[MH]236微量分析发现C，59.36；H，6.33；N，5.77.C12H15NO2S.0.3H2O需要C，59.38；H，6.48；N，5.77实施例2(2S，4S)-4-[(4-氯苄基)氧]-吡咯烷-2-羧酸 将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-[(4-氯苄基)氧]-2-吡咯烷羧酸(制备4，96mg，0.38mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，使混合物在室温下过夜。将反应混合物在二氯甲烷(25ml)和水(25ml)之间分配。分离水层，再用二氯甲烷(25ml)洗涤，并蒸发得到干燥物。产物使用DowexTM50WX8-200树脂纯化，首先用水洗脱，然后用9∶1水∶氨水洗脱得到标题化合物(5mg，5％产率)白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.4-2.5(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，4.5-4.7(m，4H)，7.3-7.5(m，4H).
LCMS(电喷雾)m/z[M-]254实施例3(2S，4S)-4-[(4-溴苯硫基-吡咯烷-2-羧酸)
(2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(制备7，54mg，0.14mmol)溶解在二氧杂环己烷中的4M HCl中，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到乳状固体(32mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.20(1H，m)，2.83(1H，m)，3.32(1H，m)，3.70(1H，m)，4.15(1H，m)，4.50(1H，m)，7.40(2H，d)，7.55(2H，m).
LRMS(电喷雾)m/z[MH+]302，304.
微量分析发现C，39.01；H，4.23；N，4.14.C11H12NO2SBr.0.9 HCl需要C，39.44；H，3.88；N，4.18.
实施例4(2S，4S)-4-苯硫基-吡咯烷-2-羧酸 从制备8的标题化合物，通过实施例3的方法制备标题化合物。产率为60％和标题化合物为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.19(1H，m)，2.80(1H，m)，3.34(1H，m)，3.70(1H，m)，4.10(1H，m)，4.56(1H，m)，7.030-7.60(5H，m).
LCMS(电喷雾)m/z[MH+]224.
微量分析发现C，48.95；H，5.50；N，4.97.C11H13NO2S.HCl.0.5H2O需要C，49.16；H，5.63；N，5.21.
实施例5(2S，4S)-4-[2-氟苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸 从制备10的标题化合物，通过实施例3的方法制备标题化合物，产率74％。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ＝2.60-2.76(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，3.75(d，2H)，4.56-4.64(m，1H)，4.85(s，3H)，5.18-5.24(m，1H)，6.98-7.19(m，4H).
LRMS(电喷雾)[M-1]224，[MH+]226.
微量分析发现C，50.38；H，4.95；N，5.29％ C11H12FNO3需要C，50.49；H，5.01，N，5.35％
实施例6(2S，4S)-4-[(4-氯苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸 来自制备12的BOC保护的产物(250mg，0.73mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的4M HCl，0℃下搅拌2小时。加入二乙基醚(10ml)，滤去所得沉淀物，并用二乙基醚洗涤得到标题化合物(178mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ＝2.59-2.71(m，2H)，3.56-3.72(m，2H)，4.57-4.66(m，1H)，4.82-4.93(M，3H)，5.17-5.25(m，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.26-7.36(m，2H).
LRMS(电喷雾)[M-1]240，[MH+]242，[MNa+]264.
微量分析发现C，47.48；H，4.71；N，4.92.C11H12ClNO3.HCl 需要C，47.50；H，4.71；N，5.04％实施例7(2S，4S)-4-[2-异喹啉氧基]-吡咯烷-2-羧酸 (2S，4S)-4-(异喹啉-7-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(制备13，120mg，0.29mmol)在在室温下，在TFA(3ml)中搅拌4.5小时。真空除去溶剂，用二乙基醚研制得到极度吸湿的固体，将其再次溶解在2N HCl(3ml)中，并在室温下搅拌1小时。用二乙基醚(5ml)洗涤溶液1次，蒸发水得到泡沫状物。用乙醚研制得到玻璃状的标题化合物(24mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CH3OD)δ＝2.68-2.80(m，1H)，2.82-2.97(m，1H)，3.75-3.91(m，2H)，4.62-4.75(m，1H)，4.75-4.96(m，5H可转换的)，5.48-5.60(m，1H)，7.75-7.81(m，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.26(d，1H)，8.39-8.55(m，2H)，9.64(s，1H)LRMS(电喷雾)[M-1]257，[MH+]259实施例8(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸
从制备15的标题化合物，通过实施例6的方法制备标题化合物，用二乙基醚(2×20ml)洗涤产物，得到白色固体(52mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.70(d，1H)，4.60(dd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97(s，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H).
LRMS(电喷雾[MH+]242，[M-1]240.
微量分析发现C，46.97；H，4.70；N，4.90.C11H12ClNO3.HCl.0.1H2O需要C，47.20；H，4.75；N，5.00.
实施例9(2S，4S)4-(苄氧基)-吡咯烷-2-羧酸 将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(苄氧基)-吡咯烷-2-羧酸(制备17，150mg，0.47mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，将混合物在室温下过夜。在二氯甲烷(25ml)和水(25ml)之间分配反应混合物。除去水层，再用二氯甲烷(2ml)洗涤并蒸发得到干物质。使用离子交换柱(Dowex 50WX8-200树脂)纯化产物，首先用水洗脱，然后用9∶1水∶氨水洗脱得到标题化合物(34mg，33％产率)白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.3-2.5(m，1H)，3.1-3.18(m，1H)，3.4-3.5(d，1H)，3.9-3.95(m，1H)，4.2(s，1H)，4.4-4.55(dd，3H)，7.2-7.4(m，5H).
LCMS(电喷雾)m/z[MNa+]244.
实施例10(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸一盐酸盐
4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(制备35，0.91g，1.96mmol)溶于甲苯中(2ml)。加入6N盐酸(50ml)并在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。在减压下通过蒸发浓缩水层，得到标题化合物(417mg，81％)白色固体。1H-NMR显示7∶1比例的顺式∶反式非对映异构体，将产物从异丙基醇重结晶，得到标题化合物(170mg，65％)，NMR确定顺式∶反式比为14∶1。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非对应映异构体2S，4S∶2S，4R(14∶1))δ＝1.85(q，1H)，2.51(quin，1H)，2.69-2.85(m，3H)，3.07(t，1H)，3.41(dd，1H)，4.38和4.48(t，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.32(q，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+224.D25-1.27*(c＝9.00在甲醇中).
微量分析发现C，55.56；H，5.81；N，5.34％.C12H14FNO2.HCl需要C，55.50；H，5.82；N，5.39％.
实施例11(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸一盐酸盐 从制备37的标题化合物开始，通过实施例10的方法制备标题化合物，并通过用丙酮/乙醚重结晶纯化得到非对应异构体(2S，4S∶2S，4R(12∶1))的混合物的标题化合物白色固体，由1H-NMR(500mg，60％)测定。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非对映异构体顺式∶反式(12∶1))δ＝0.80-1.90(m，0.92H)，2.12-2.20(m，0.08H)，2.28-2.36(m，0.08H)，2.49-2.58(q，0.92H)，2.66-2.81(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，3.02-3.13(t，1H)，3.46(dd，1H)，4.40(dd，0.92H)，4.48-4.54(m，0.08H)，7.03-7.20(m，3H).
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+242.
微量分析发现C，51.42；H，5.08；N，5.01％.C12H13NO2F2.HCl需要C，51.90；H，5.08；N，5.04％.
实施例12(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸一盐酸盐 从制备36的标题化合物开始通过实施例10的方法制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非对应异构体2S，4S∶2S，4R(26∶1))δ＝1.86(q，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.75-2.83(m，3H)，3.09(t，1H)，3.45(q，1H)，4.39和4.49(2t，1H)26∶1，7.00-7.14(m，3H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+242.
微量分析发现C，50.18；H，4.94；N，4.83％.C12H13F2NO2.HCl需要C，51.90；H，5.08；N，5.04％.D25-0.22*(c＝1.84在甲醇中).
实施例13(2S，4S)-4-环己基甲基-吡咯烷-2-羧酸一盐酸盐 4-环己基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(制备38，316mg，0.70mmol)溶于甲苯中(2ml)。加入6N盐酸(50ml)并搅拌回流72小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通过在减压下蒸发浓缩得到标题化合物白色固体(80mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非对应异构体2S，4S∶2S，4R(6∶1))δ＝0.83-1.00(m，2H)，1.13-1.40(m，6H)，1.62-1.81(m，6H)，2.48(m，2H)，2.90(t，1H)，3.48(t，1H)，4.32和4.42(2t，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+212.D25-1.86*(c＝2.04在甲醇中).
实施例14(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸一盐酸盐
从制备39的标题化合物开始，通过实施例10的方法制备标题产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非对应异构体2S，4S∶2S，4R(15∶1))δ＝1.79-1.89(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.68-2.77(m，3H)，3.06(t，1H)，3.36(t，1H)，3.39(s，3H)，4.37和4.47(t，1H)，6.81(d，3H)，7.22(t，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+236.
微量分析发现C，56.77；H，6.62；N，5.06％.C13H17NO3.HCl需要C，57.46；H，6.68；N，5.15％.D25-6.90*(c＝3.1，MeOH).
实施例14A(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸一盐酸盐也可以通过J.Ezquerra，C.Pedegrel，B.Yrurtagoyena和A.Rubio in J.Org.Chem.1995，60，2925-2930中的方法制备。
实施例15(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸 4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯啉-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制备44，475mg，1.2mmol)溶解在无水氯化氢在二氧杂环己烷(4M，15ml)中的溶液中，并在50℃、氮气气氛下搅拌1小时。减压除去溶剂，用乙酸乙酯研制所得半固体得到白色固体，将该固体从乙酸乙酯/异丙醇重结晶以非对应异构体(～5∶12S，4S∶2S，4R)的混合物得到标题化合物白色固体盐酸盐(90mg，35％)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.04-2.09(m，0.8H)；2.33-2.47(m，0.4H)；2.65-2.75(m，0.8H)；2.88-3.00(m，1H)；3.33-3.40(m，1H)；3.52-3.60(m，0.8H)；3.60-3.68(0.2H)；3.96-4.04(m，1H)；4.04-4.12(m，1H)；4.42-4.51(m，0.8H)；4.40-4.56(m，0.2H)；6.65-6.80(m，3H)，7.21-7.30(m，1H)LRMS(电喷雾)[M+1]240；[M+23]262；[M-1]238.可通过与实施例15类似的方法获得下面的化合物实施例16(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苯氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸； 实施例17(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸； 和实施例18(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯啉-2-羧酸 实施例19(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸
P43-71 (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制备46，67mg，0.16mmol)溶解在无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液中(4M，5ml)，并在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，用乙酸乙酯研制残余物得到标题化合物白色固体盐酸盐(13mg，27％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.07-2.18(m，1H)；2.63-2.74(m，1H)；2.88-3.00(m，1H)；3.32-3.40(m，1H)；3.52-3.61(m，1H)；3.96-4.04(m，1H)；4.04-4.10(m，1H)；4.42-4.51(t，1H)；6.82-6.89(d，1H)；6.80-7.00(m，2H)；7.20-7.28(t，1H)LRMS(电喷雾)[M+1]256；[M+23]278；[M-1]254实施例20(2S，4S)-4(2.3-二氢-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-2-羧酸 通过实施例3的方法制备标题化合物浅黄色固体，产率100％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝2.35-2.56(m，2H)；2.86-3.04(m，2H)；3.35-3.65(m，2H)；4.10-4.26(m，3H)；4.97-5.05(m，1H)；6.20-6.36(m，2H)；7.02(d，1H).
LRMS(电喷雾)[MH+]250微量分析发现C54，16；H，5.78；N，4.72％.C13H15NO4.HCl.0.15H2O需要C，54.14；H，5.70；N，4.86.
实施例21(2S，4S)-4-3-氯-苯氨基)-吡咯烷-2-羧酸
将4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(制备41，155mg，0.456MMOL)在二氧杂环己烷(4ml)中的4M HCl中，在0℃搅拌2小时。加入乙醚(4ml)，并过滤出所得白色吸湿性固体，40℃真空干燥得到标题化合物(90mg，60.3％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)2.20-2.29(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.28-3.39(m，2H)；4.22-4.31(m，1H)；4.45-4.55(m，1H)；4.90(s，5H)；6.62(d，1H)；6.70-6.75(m，2H)；7.13(t，1H).
LRMS(电喷雾)[M-1]239.
微量分析发现C，40.37；H，5.07；N，8.46％.C11H13ClN2O2.2HCl，0.75H2O需要C，40.39；H，5.08；N，8.56.
制备1(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸 向20ml CH2Cl2中的(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(CAS Reg.No.170850-75-6)(1g，3.48mmol)溶液加入吡啶(3.9mol)和对甲苯磺酰氯(0.7g，3.67mmol)，并将混合物在室温下在氮气气氛中搅拌72小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(100ml)中，并用饱和柠檬酸溶液(50ml)，然后用水(50ml)洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷(3∶10)洗脱，得到标题化合物(1.5g，98％)无色胶状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.39-1.49(18H，m)，2.01-2.16(1H，m)，2.33-2.6(4H，m)，3.50-3.64(2H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.96-5.06(1H，m)；7.31-7.40(2H，m)，7.65-7.80(2H，m).
LRMS(电喷雾)m/z[MH+]464，[MH-]440制备2(2S，4S)-4-苄硫基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯
在氮气气氛下向制备1(200mg，4.53mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入苄硫基醇(0.107ml，8.86mmol)和叔丁醇钾(101mg，8.86mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(25ml)中，用水(10ml)洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到标题化合物(130mg，73％)无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.38-1.50(18H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.44-2.55(1H，m)，3.00-3.29(2H，m)，3.70-3.78(2H，s)，3.84-3.95(1H，m)，4.04-4.16(1H，m)，7.27-7.34(5H，m).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]416制备3(2S，4S)-4-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯 (2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(CAS Reg.No.227935-38-8)(300mg，1.0mmol)和60％氢化钠矿物油分散体(61mg，1.1mmol)在氮气下溶于0℃的无水二甲基甲酰胺(9ml)中，搅拌10分钟后，将CH2Cl2(1ml)中的4-氯苄基溴化物(265mg，1.2mmol)逐滴加入，在室温下搅拌反应混合物1小时。减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(25mol)中，用水(2×25ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压下蒸发。将残余物使用快速色谱纯化，用4∶1庚烷∶乙酸乙酯的溶剂成分洗脱，获得油状标题化合物(170mg，40％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4-1.5(m，9H)，2.0-2.45(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，4.05-4.2(s，1H)，4.25-4.4(m，1H)，4.4-4.55(m，2H)，7.3(m，4H).
LCMS(电喷雾)m/z[MNa+]392.
制备4(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-[(4-氯苄基)氧]-吡咯烷-2-羧酸 将来自制备3的标题化合物(157mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。将LiOH.H2O(54mg，1.3mmol)溶于水中(5ml)，将两种溶液混合，在室温下搅拌2天，然后减压下蒸发干燥。残留的残余物溶于乙酸乙酯(25ml)并用饱和柠檬酸(25mol)洗涤。干燥有机部分(硫酸镁)，过滤并减压下蒸发干燥。使用快速色谱纯化，20∶1二氯甲烷∶甲醇的溶剂组分洗脱，得到油状标题化合物(106mg，71％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(m，9H)，2.9-3.0(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，4.2-4.7(m，5H)，7.2-7.35(m，4H).
LCMS(电喷雾)m/z[M-]354制备5(2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯 在室温和氮气气氛下，将乙醇钠(112mg，1.65mmol)缓慢加入搅拌的4-溴苯硫酚(302mg，1.65mmol)在EtOH(6ml)中的溶液中。30分钟后加入(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CASReg.No.88043-21-4)(300mg，0.75mmol)在1ml EtOH中的溶液，将该溶液搅拌48小时。将反应混合物倒入0.5M的NaOH(50ml)中，并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。干燥合并的有机物(硫酸镁)并真空浓缩。快速柱色谱法得到粉红色固体产物(120mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(3H，t)，1.40(9H，s)，2.00(1H，s)，2.60(1H，m)，3.35(1H，m)，3.60(1H，m)，3.90(1H，s)，4.18(2H，q)，4.22(1H，m)，7.35(2H，d)，7.40(2H，d).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]454.
制备6(2S，4S)-4-(苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯 通过制备5的方法制备标题化合物，40％产率，粉红色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.23(3H，t)，1.41(9H，s)，2.00(1H，m)，2.61(1H，m)，3.38(1H，m)，3.62(1H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.15-4.35(3H，m)，7.20-7.50(5H，m).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]374.
制备7(2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 (2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(制备5，120mg，0.30mmol)溶于MeOH(6ml)，并加入2M氢氧化钠(0.83ml，1.66mmol)。搅拌溶液14小时，浓缩并加入0.5M HCl(50ml)中。用CH2Cl2(50ml)萃取水层，干燥并浓缩。快速柱色谱法(首先用CH2Cl2洗脱，然后用95％CH2Cl2/MeOH洗脱)得到酸的清澈液体(130mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.4-2.8(2H，m)，3.35(1H，m)，3.62(1H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.28(2H，m)，7.41(2H，m).
LRMS(电喷雾)m/z[M-]400，402.
制备8
(2S，4S)-4-(苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 通过制备7的方法，从制备6的标题化合物制备标题化合物，83％产率，清澈油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.10(0.5H，m)，2.38(0.5H，m)，2.50-2.75(1H，m)，3.36(1H，m)，3.62(1H，m)，3.82-4.03(1H，m)，4.25-4.41(1H，m)，7.20-7.45(5H，m).
LRMS(电喷雾)m/z[M-]322.
制备94-(2-氟-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 将(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CAS Reg.No.74844-91-0)(300mg，1.22mmol)溶于THF(10ml)，加入三苯基膦(385mg，1.47mmol)和2-氟苯酚(164.5mg，1.47mmol)。在冰中冷却反应物，逐滴加入DIAD(0.23ml，1.2mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。真空浓缩混合物，加入CH2Cl2(20ml)，并用2N NaOH(10ml)洗涤。相分离，并用饱和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶解在最小量的二乙基醚中，并加入戊烷直至刚好保持溶液。在用三苯基膦氧化物引晶(seeding)后，将溶液在冰中冷却，并过滤所得沉淀物。蒸发滤液，通过在硅胶上(50g)的快速色谱纯化残余物，首先用戊烷∶二乙基醚(2∶1体积比)洗脱，然后用戊烷∶二乙基醚(1∶1体积比)洗脱，以含有二异丙基二氨基甲酸酯作为杂质的不纯油状物得到标题产物(388mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.45(d，9H)，2.35-2.57(m，2H)，3.65-3.79(m，5H)，4.43-4.57(m，1H)，4.88-5.02(m，1H)，6.81-6.98(m，2H)，6.98-7.10(m，2H).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]362
制备10(2S，4S)-4-(2-氟-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 来自制备9的酯(400mg，1.18mmol)溶于THF(4ml)中，加入水(2ml)中的LiOH.H2O(106mg，3.53mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在用CH2Cl2(10ml)洗涤后，用饱和含水柠檬酸将水溶液调节到pH2，并用CH2Cl2(2×10ml)再萃取。用饱和盐水反洗合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到标题化合物白色固体(383mg，49％)，通过NMR发现其含有少量二异丙基二氨基甲酸酯(2％)杂质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.16-1.70(m，9H)，2.20-2.92(m，2H)，3.58-3.85(m，2H)，4.38-4.63(m，1H)，4.83-5.02(m，1H)，6.78-7.17(m，4H).
LRMS(电喷雾)m/z[M-1]324制备11(2S，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 (2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CAS Reg.No.74844-91-0)(1.10g，4.08mmol)溶于THF(25MUT)，加入4-氯苯酚(0.78g，6.12mmol)和三苯基膦(1.6g，6.12mmol)。在冰浴中冷却溶液，并逐滴加入DIAD(0.96ml，4.88mmol)。在室温下搅拌反应过夜。在蒸发溶剂后，将残余物溶于二乙基醚(20ml)中，加入戊烷直至刚好保持溶液。用三苯基膦氧化物引晶，并在冰中冷却溶液。过滤所得沉淀物，蒸发滤液。通过在硅胶(100g)上的快速色谱纯化残余物，柱填充有戊烷∶二乙基醚(2∶1体积比)，和用戊烷∶二乙基醚(1∶1体积比)洗脱得到标题化合物无色油状物(1.35g，69％)，通过NMR发现其含有少量二异丙基二氨基甲酸酯(CAS Reg.No.19740-72-8)杂质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.43(d，9H)，2.36-2.57(m，2H)，3.61-3.81(m，5H)，4.39-4.59(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.64-6.78(m，2H)，7.18-7.30(m，2H).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]378制备12(2S，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 将来自制备11的酯溶于THF(30MUT)，加入LiOH.H2O(440mg，10.56mmol)在水(15ml)中的溶液。室温下搅拌反应物过夜，然后真空蒸发溶剂。在CH2Cl2(20ml)和饱和含水柠檬酸溶液(10mol)之间分配残余物，并进行相分离。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，用MgSO4干燥，并蒸发。通过硅胶上(100g)的快速色谱部分纯化粗产物，首先用CH2Cl2洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH(25∶1体积比)洗脱得到通过NMR发现仍然含有二异丙基二氨基甲酸酯的物质。从EtOAc重结晶得到白色晶体，过滤该结晶并用EtOAc∶戊烷(1∶1)洗涤得到标题化合物(517mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.23-1.67(m，9H)，2.20-2.88(m，2H)，3.55-3.81(m，2H)，4,40-4.61(m，1H)，4.78-4.92(m，1H)，6.63-6.84(m，2H)，7.11-7.32(m，2H)LRMS(电喷雾)m/z[M-1]340制备13(2S，4S)-4-(异喹啉-7-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯
从(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(CAS Reg.No.170850-75-6)和异喹啉-7-醇，使用与制备11相同的方法，合成标题化合物，并得到标题化合物油状物，15％产率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41-1.53(m，18H)，2.43-2.63(m，2H)，3.68-3.97(m，2H)，4.30-4.52(m，1H)，4.99-5.06(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.41-7.77(m，，3H)，8.42(d，1H)，9.10-9.18(m，1H).
LCMS(电喷雾)m/z[MH+]415制备14(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 在N2下，向在0℃冷却的、搅拌的(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(CAS Reg.No.74844-91-0)(0.3g，1.22mmol)、3-氯苯酚(0.189g，1.47mmol)和三苯基膦(0.385G，1.47mmol)的THF(2ml)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.29ml，1.47mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，用硅胶上的色谱纯化产物，使用醚/正-戊烷40/60作为洗脱液获得0.27g(62％)的标题化合物和减少的偶氮二羧酸二异丙基酯(1/1)混合物油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.46，1.49(2×s，9H)，2.47(2H，m)，3.71(5H，m)，4.42(1H，m)，4.42，4.54(1H，2×m)，4.87(1H，m)，6.68(1H，m)，6.79(1H，s)，6.92(1H，m)，7.18(1H，m).
LRMS(电喷雾)m/z 378(MNa+).
制备15(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
向来自THF(4ml)中的制备14(0.25g，0.7mmol)的产物中加入氢氧化锂(50mg)在水(4ml)中的溶液。搅拌混合物过夜，然后加入水(10ml)和乙醚(20ml)。用乙醚(2×20ml)洗涤水相两次，并用2N HCl酸化，用乙醚萃取(2×20ml)。干燥醚相(硫酸镁)，过滤并蒸发得到标题化合物(80mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.42，1.48(2×s，9H)，2.30-2.70(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，6.71(m，1H)，6.82(m，1H)，6.94(m，1H)，7.16(m，1H).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]364，340[M-1]340.
制备16(2S，4S)-4-苄氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 0℃和氮气气氛下，将(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CAS Reg.No.227935-38-8)(300mg，1.2mmol)和60％氢化钠矿物油分散体(61mg，1.5mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(9ml)中。搅拌10分钟后，逐滴加入在CH2Cl2(1ml)中的苄基溴(0.153mol，1.3mmol)，室温下搅拌反应混合物1小时。减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(25ml)中，并用水(2×25mol)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下蒸发。使用快速色谱纯化残余物，用4∶1庚烷∶乙酸乙酯的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(167mg，42％产率)油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.2-1.6(m，12H)，2.2-2.45(m，1H)，3.4-3.8(m，4H)，4.05-4.2(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，7.15-7.4(m，5H).
LCMS(电喷雾)m/z[MNa+]358.
制备17(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(苄氧基)-吡咯烷-2-羧酸
将来自制备16(167mg，0.5mmol)的标题化合物溶于四氢呋喃(10ml)中。将LIOH.H2O(63mg，1.5mmol)溶于水(5ml)。混合两种溶液，在室温下搅拌两天，然后减压下蒸发干燥。将残留的残余物溶于乙酸乙酯(25ml)，并用饱和柠檬酸(25ml)洗涤。干燥有机部分(硫酸镁)，过滤并在减压下蒸发干燥。将粗化合物(150mg，94％产率)取出作为油状物在下一阶段(实施例9)使用。
LCMS(电喷雾)m/z[M-]320，[MNa+]344.
制备18(2S，4S)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 从(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基-酯2-甲基酯和2，3-二氢-苯并呋喃-6-醇，使用制备14的方法，制备标题化合物白色固体，41.6％产率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.43(d，9H)；2.36-2.50(m，2H)；3.03-3.17(m，2H)；3.59-3.80(m，5H)；4.15-4.41(m，3H)；4.78-4.83(m，1H)；6.21-6.32(m，2H)；6.98-7.02M，1H).
LRMS(电喷雾)[MNa+]386制备19(2S，4S)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
从4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，通过制备15的方法制备标题化合物白色固体，78％产率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.38-1.58(m，9H)；2.21-2.83(m，2H)；3.02-3.18(m，2H)；3.59-3.82(m，2H)；4.38-4.60(m，3H)；4.80-4.90(m，1H)；6.22-6.42(m，2H)；6.97-7.10(m，1H).
LRMS(电喷雾)[M-1]348制备204-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯2-甲基酯 在室温下，向间-氟苄基三苯基鏻2溴化物(8.08g，0.018mmol)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(1M，THF中，17.2ml，0.017mmol)，搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，并向该溶液中逐滴加入二氯甲烷(20ml)中的(2S)4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯3(3.8g，0.016mmol)。将混合物加热到室温，并搅拌18小时。用饱和氯化铵(100ml)猝灭反应，用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机物。减压下蒸发除去溶剂。通过硅胶上的快速色谱纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)的溶剂梯度洗脱得到标题化合物(3.48g，67％)无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(顺式和反式几何异 构体的混合物)δ＝1.44(s，10H)，1.50(s，8H)，2.79-2.94(m，2H)，3.20-3.37(m，2H)，3.66(d，3H)，3.72(d，3H)，4.20-4.38(m，4H)，4.42-4.48(m，1H)，4.52-4.60(m，1H)，6.42-6.51(m，2H)，6.89-7.10(m，6H)，7.30-7.40(m，2H).
LRMS(APCl)m/z[(M+H)-Boc]+236.
微量分析发现C，64.46；H，6.77；N，4.07％.C18H22FNO4.需要C，64.46；H，6.61；N，4.18％.
2.K.Rafizadeh和K.Yates；J.Org.Chem.1984，49，9，1500-1506.
3.Org.Lett，2001，3041-3043.
制备21-24通过与制备20相似的方法，使用合适的溴化鏻盐和(2S)4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯3制备下面列表的通式的实例
制备254-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯 向搅拌的4-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(3.23g，9.63mmol)在四氢呋喃(150ml)的溶液中加入水(50ml)中的1M氢氧化锂一水合物(1.21g，28.9mmol)。在室温下搅拌混合物3天。减压下蒸发除去四氢呋喃，用水(30ml)稀释残余物并使用1M盐酸酸化到pH 2.0-3.0。用二乙基醚(3×100ml)萃取水，用硫酸镁干燥合并的有机物。减压下蒸发除去溶剂得到标题化合物(2.37g，77％)白色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(顺式和反式几何异 构体的混合物)δ＝1.44(s，5H)，1.50(s，4H)，2.80-2.96(m，1H)，3.20-3.38(m，1H)，4.24-4.34(m，2H)，4.45-4.45(m，0.5H)，4.46-4.58(m，0.5H)，6.43-6.54(m，1H)，6.90-7.05(m，3H)，7.30-7.40(m，1H).
LRMS(APCl)m/z[M-H]+320.
微量分析发现C，63.10；H，6.53；N，4.05％.C17H20NO4F.需要C，63.54；H，6.27；N，4.36％.
制备26-29通过与制备25相似的方法，使用合适的原料酯，制备下面列表的通式的实例
制备304-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯 向4-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2.68g，8.35mmol)的溶液中加入1R，2S，5R(-)薄荷醇(1.31g，8.35mmol)，然后加入二甲基氨基吡啶(1.02g，8.35mmol)。将混合物冷却到0℃，一次加入二氯甲烷(10ml)中的二环己基碳二亚胺(1.89g，9.19mmol)。将混合物加热到室温18小时。过滤混合物，用1N盐酸(30ml)、碳酸氢钠盐(30ml)和水(30ml)洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机物，减压下蒸发除去溶剂。flashmaster柱色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(12∶1)洗脱得到标题化合物(1.20g，31％)无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.55(t，2H)，0.69(t，2H)，0.80-0.93(m，8H)，0.95-1.05(m，1H)，1.20-1.35(m，2H)，1.44(d，9H)，1.60-2.00(m，3H)，2.73-2.90(m，1H)，4.03-4.68(m，4H)，6.43-6.52(m，1H)，6.93-7.11(m，3H)，7.33-7.40(m，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+460.
制备31-34通过与制备30类似的方法，使用合适的原料酸，制备下面列表的通式的实例 制备35
4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯。
将4-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(1.20g，2.61mmol)溶于乙酸乙酯∶甲苯(1∶1，12ml)中。25℃和15psi下，将该溶液在氧化铂(120mg，10％重量)上氢化1小时。通过arbocel过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。通过flashmaster色谱纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱得到标题化合物无色油状物(1.11g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.72-1.37(m，13H)，1.44(d，9H)，1.43-1.75(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，2.31-2.58(m，2H)，2.83(d，2H)，3.07(t，1H)，3.50-3.65(m，1H)，4.13-4.30(dt，1H)，4.71(td，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.30(q，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH-BOC]+362.
制备36-39通过与制备35类似的方法，使用合适的原料烯属薄荷醇酯制备下面列表的通式的实例
附注1.使用氧化铝上的铑(5％)(44mg，10％重量)，在50℃，70psi下氢化制备33的标题化合物24小时。
制备40(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(364.5mg，1.5mmol)和3-氯苯胺(191mg，1.5mmol)溶于DCM(10ml)中。向该溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(413mg，1.95mmol)和乙酸(0.085mol，1.5mmol)，在室温下搅拌反应物过夜。用2N NaOH(5ml)、饱和盐水(5ml)洗涤反应混合物，用MgSO4干燥并蒸发。通过在硅胶上的快速色谱纯化残余物，用DCM洗脱得到标题化合物无色油状物(215mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.42(d，9H)；2.04-2.17(m，1H)；2.39-2.55(m，1H)；3.48-3.61(m，1H)；3.63-3.79(m，4H)；4.02-4.15(m，1H)；4.25-4.41(m，1H)；6.42-6.51(m，1H)；6.55-6.61(m，1H)；6.65-6.75(m，1H)；7.01-7.11(m，1H).
LRMS(电喷雾)[MNa+]377.
制备41(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 向(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(200mg，0.58mmol)的THF(2ml)溶液中加入LiOH.H2O(73mg 1.74mmol)溶液，在室温下搅拌反应过夜。真空浓缩溶剂，用DCM(2ml)洗涤残留的水溶液。用饱和柠檬酸水溶液将水层调节到pH5，并用DCM(2×10ml)再萃取。用MgSO4干燥这些合并的萃取物得到标题化合物白色泡沫(168mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18-1.69(m，9H)；2.11-2.45(m，1H)；2.53-2.61(m，1H)；3.44-3.62(m，2H)；4.04-4.11(m，1H)；4.48-4.53(m，1H)；6.38-6.61(m，2H)；6.65-6.74(m，1H)；7.04-7.15(m，1H).
LRMS(电喷雾)[M-1]339制备424-羟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮气气氛下，向2-甲基-2-丁烯(四氢呋喃中，2M，30ml，60mmol)无水四氢呋喃(40ml)的溶液中10分钟内逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(四氢呋喃中，1M，30mol，30mmol)，并保持搅拌2小时。将反应混合物冷却到-20℃，逐滴加入4-亚甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(2.84g，10mmol)(CAS reg 163 190-46-3)四氢呋喃(20ml)的溶液，并在室温搅拌18小时。小心加入水(40mol)，接着加入氢氧化钠(0.5M，20mol)，然后过氧化氢(27.5％w/w，水中，10mol)并在室温下搅拌2小时。减压下除去有机溶剂，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取水层。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并减压蒸发。通过硅胶上的色谱纯化残余物，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到标题化合物无色油状物，非对应异构体(-5∶1 2S，4S∶2S，4R)的混合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.39-1.49(m，18H)；1.63-1.75(m，0.8H)；1.96-2.07(m，0.4H)；2.32-2.47(m，1.8H)；3.11-3.20(m，1H)；3.46-3.53(m，2H)；3.53-3.60(m，0.2H)；3.60-3.68(m，0.8H)；4.09-4.2(m，1H)LRMS(电喷雾)[M+23]324；[M-1]300制备434-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯啉-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮气气氛下，向4-羟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制备42,500mg，1.66mmol)、三苯基膦(653mg，2.49mmol)和3-氟苯酚(0.23ml，2.49mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中5分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.49mol，2.49mmol)，并在室温下搅拌72小时。减压下除去溶剂，通过硅胶上的色谱纯化残余物，用10-15％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到标题化合物无色油状物，非对应异构体(～5∶1 2S，4S∶2S，4R)的混合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.39-1.49(m，18H)；1.81-1.95(m，0.8H)；2.09-2.20(m，0.4H)；2.44-2.59(m，0.8H)；2.65-2.80(m，1H)；3.22-3.33(m，1H)；3.65-3.75(m，1H)；3.91-4.00(m，1.8H)；4.00-4.07(m，0.2H)；4.14-4.26(m，1H)；6.60-6.74(m，3H)；7.20-7.28(m，1H)LRMS(电喷雾)[M+23]418制备44
(2S，4S)-吡咯烷-1，2，4-三羧酸1，2-二-叔丁基酯 0℃、氮气气氛下，向搅拌下的4-苯基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(CAS Reg.No.344 286-69-7)5(0.78g，2.24mmol)和高碘酸钠(5.77g，27mmol)在乙酸乙酯(5.5mol)、乙腈(5.5mol)和水(8.5ml)的混合物中加入三氯铑(10mg，0.05mmol)，并在室温下搅拌18小时。加入二乙基醚(20ml)，再搅拌1小时。加入1M盐酸(5ml)，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取混合物。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶上的色谱纯化残余物，用50∶50∶1乙酸乙酯∶庚烷∶冰醋酸洗脱得到标题化合物无色胶状物(501mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.49(m，18H)；2.26-2.40(m，1H)；2.42-2.56(m，1H)；3.02-3.12(m，1H)；3.65-3.80(m，1.4H) & 3.80-3.88(m，0.6H)[rotamers]；4.09-4.20(m，0.7H) & 4.20-4.26(m，0.3H)[rotamers]LRMS(电喷雾)[M-1]3145J.Org.Chem.，2001，3593-3596制备45(2S，4S)-4-羟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮气气氛下，向吡咯烷-1，2，4-三羧酸1，2-二-叔丁基酯(制备44，501mg，1.59mmol)在无水四氢呋喃(10MUT)的溶液中逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M，四氢呋喃中，3.16mol，3.18mmol)，并在室温下搅拌18小时。减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸(10ml)、饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发得到标题化合物的无色胶状物(单一的非对应异构体132mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.47(m，18H)；1.59-1.80(m，1H)；1.80-2.00(m，1H)；2.31-2.46(m，2H)；3.14-3.21(m，1H)；3.54-3.65(m，2H)；3.65-3.74(m，1H)；4.10-4.20(m，1H).
制备46(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮气气氛下，向4-羟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制备45，132mg，0.44mmol)、三苯基膦(172mg，0.66mmol)和3-氯苯酚(0.069ml，0.66mmol)在四氢呋喃(5ml)的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.129ml；0.66mmol)，并在室温下搅拌18小时。减压下除去溶剂，通过在硅胶上的色谱纯化残余物，用10％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到标题化合物的无色胶状物(66mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.56(m，18H)；1.80-1.91(m，1H)；2.40-2.54(m，1H)；2.61-2.70(m，1H)；3.24-3.33(m，1H)；3.67-3.74(m，0.3H) & 3.74-3.81(m，0.7H)[rotamers]；3.84-3.96(m，2H)；4.12-4.20(m，0.7H) & 4.20-4.26(m，0.3H)[rotamers]；6.67-6.75(m，1H)；6.82-6.86(m，1H)；6.86-6.93(m，1H)；7.10-7.19(m，1H)LRMS(电喷雾)[M+23]434药物组合物实施例在下面的实施例中，术语“活性化合物”或“活性成分”是指根据本发明的式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前体药物。
(i)片剂组合物可以通过用聚维酮的溶液湿法造粒(a)～(c)和(a)～(d)的成分，接着加入硬脂酸镁并压缩制备下面的组合物A和B。
组合物Amg/片mg/片(a)活性成分250250
(b)乳糖B.P.21026(c)淀粉乙醇酸钠20 12(d)聚维酮B.P. 15 9(e)硬脂酸镁53500300组合物Bmg/片 mg/片(a)活性成分250250(b)乳糖150 150-(c)Avicel PH 101 60 26(d)淀粉乙醇酸钠20 12(e)聚维酮B.P. 15 9(f)硬脂酸镁53500300组合物Cmg/片活性成分 100乳糖 200淀粉 50聚维酮 5硬脂酸镁4359可以通过直接压缩混合的成分制备下面的组合物D和E。制剂E中使用的乳糖为直接压缩型的。
组合物Dmg/片活性成分 250硬脂酸镁 4预糊化淀粉NF15146400组合物E
mg/片活性成分 250硬脂酸镁 5乳糖 145Avicel100500组合物F(受控释放组合物)mg/片(a)活性成分500(b)羟丙基甲基纤维素112(Methocel K4M Premium)(c)乳糖B.P.53(d)聚维酮B.P.C.28(e)硬脂酸镁7700可以通过用聚维酮的溶液湿法造粒成分(a)～(c)，接着加入硬脂酸镁并压缩制备组合物。
组合物G(肠涂覆的片)可以通过用25mg/片的肠溶聚合物例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲基酯(Eudragit L)的阴离子聚合物涂覆片剂，制备组合物C的肠涂覆的片剂。除了Eudragit L，这些聚合物应该还包括10％(相对于所用的聚合物重量)的增塑剂来防止在应用或储存中膜开裂。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙基酯、柠檬酸三丁酯和和甘油三乙酸酯。
组合物H(肠涂覆的受控释放片)可以通过用50mg/片的肠溶聚合物例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲基酯(Eudragit L)的阴离子聚合物涂覆片剂，制备组合物F的肠涂覆的片剂。除了Eudragit L，这些聚合物应该还包括10％(相对于所用的聚合物重量)的增塑剂来防止在应用或储存中膜开裂。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙基酯、柠檬酸三丁酯和和甘油三乙酸酯。
(ii)胶囊组合物组合物A可以通过混合上面的组合物D的成分，并用所得混合物填充两部分式(two-part)硬质明胶胶囊，制备胶囊。组合物B(下面)可以按照类似的方式制备。
组合物Bmg/胶囊(a)活性成分250(b)乳糖B.P.143(c)淀粉乙醇酸钠25(d)硬脂酸镁2420组合物Cmg/胶囊(a)活性成分250(b)Macrogol 4000 BP350600可以通过熔化Macrogol 4000 BP，在熔体中分散活性成分，并用其填充两部分式硬质明胶胶囊制备胶囊。
组合物Dmg/胶囊活性成分 250卵磷脂 100花生油100450可以通过将活性成分分散在卵磷脂和花生油中，并用该分散液填充软质、弹性明胶胶囊制备胶囊。
组合物E(受控释放胶囊)
mg/胶囊(a)活性成分250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纤维素13513可以通过使用挤出机挤出混合的成分(a)～(c)，然后spheronising并干燥挤出物，制备受控释放胶囊制剂。用受控释放膜(d)包覆干燥的丸粒，并填充进两部分式硬质明胶胶囊中。
组合物F(肠溶胶囊)mg/胶囊(a)活性成分250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖BP 125(d)纤维素醋酸邻苯二甲酸酯 50(e)邻苯二甲酸二乙酯5555可以通过使用挤出机挤出混合的成分(a)～(c)，然后spheronising并干燥挤出物，制备肠溶胶囊组合物。用含有增塑剂(e)的肠膜(d)包覆干燥的丸粒，并填充进两部分式硬质明胶胶囊中。
组合物G(肠溶包覆的受控释放胶囊)可以通过用50mg/胶囊的肠溶聚合物例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲基酯的阴离子聚合物(Eudragit L)包覆片剂，制备组合物E的肠溶胶囊。除了Eudragit L，这些聚合物应该还包括10％(相对于所用的聚合物重量)的增塑剂来防止在应用或储存中膜开裂。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙基酯、柠檬酸三丁酯和和甘油三乙酸酯。
(iii)静脉内注射组合物活性成分 0.200g无菌无热原的磷酸盐缓冲液(pH9.0)至10ml
在35-40℃将活性成分溶于大部分磷酸盐缓冲液中，制成一定体积，并通过无菌的微孔过滤器过滤至无菌的10ml玻璃小瓶(类型1)中，该玻璃小瓶用无菌盖子和外盖(overseals)密封。
(iv)肌肉注射组合物活性成分 0.20g苄醇 0.10gGlycofurol 75 1.45g注射水适量至 3.00ml将活性成分溶于glycofurol中。然后加入苄醇并溶解，加入水至3ml。然后通过无菌的微孔过滤器过滤该混合物，并密封在无菌的3ml玻璃瓶(类型1)中。
(v)糖浆组合物活性成分 0.25g山梨醇溶液 1.50g甘油 1.00g苯甲酸钠 0.005g调味剂 0.0125ml纯水适量至 5.0ml将苯甲酸钠溶于部分纯水中，并加入山梨醇溶液。加入活性成分并溶解。所得溶液与甘油混合，然后用纯水调节至所需体积。
(vi)栓剂组合物mg/栓剂活性成分 250Hard Fat，BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)17702020将1/5的Witepsol H15熔化于最高温度45℃的蒸汽夹套的容器中。通过2001m筛筛分活性成分，并在搅拌下通过使用装备有截割头的Silverson加入到熔化的基体中，直至获得均匀的分散液。在40℃保持混合物，残余的Witepsol H15加入悬浮体中，搅拌该悬浮体以确保均匀混合。然后在连续搅拌下，将全部悬浮体经过2501m的不锈钢筛网，使之冷却到40℃。在38-40℃的温度下，2.02g部分混合物填充进合适的塑料模具中，并使栓剂冷却到室温。
(vii)阴道栓剂组合物mg/栓剂活性成分(631m) 250无水葡萄糖 380马铃薯淀粉 363硬脂酸镁71000将上面的成分直接混合，并通过压缩所得混合物制备栓剂。
(viii)透皮组合物活性成分 200mg乙醇USP0.1ml羟基乙基纤维素用羟基乙基纤维素胶凝活性成分和乙醇USP。并装入表面积10cm2的透皮器具中。
在上面描述的试验中，本发明的化合物显示了生物活性，如下表所示。
权利要求
1.式(1)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物在医学治疗中的用途 式中X为O、S、NH或CH2和Y为CH2或直接的键，或者Y为O、S或NH和X为CH2；并且R为3-12元的环烷基、4-12元的杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任何环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羟基羰基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C1-C6烷基氨基磺酰基、3-8元的环烷基、4-8元的杂环烷基、苯基和单环杂芳基。
2.式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途癫痫、晕厥发作、运动机能减退、颅病、神经变性病、抑郁症、焦虑症、恐慌、疼痛、过敏性肠综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾病、内脏痛、功能肠疾病、炎性肠疾病，与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛。
3.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中R为任选取代的环己基、二氢苯并呋喃基、异喹啉基或苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中R为任选取代的苯基。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中R任选地被选自卤素、羟基和(C1-C6)烷氧基中的一个或两个基团取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中R被选自甲氧基、氟、氯和溴中的一个或两个基团取代。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中X为O、S、NH或CH2和Y为CH2或直接的键，或X为CH2和Y为O。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中-Y-X-为氧、硫代、氨基亚甲基、亚甲基硫、亚甲基氧或氧化亚甲基键。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中-Y-X-为氧、亚甲基或氧化亚甲基键。
10.治疗包括人类的哺乳动物选自以下疾病的的方法癫痫、晕厥发作、运动机能减退、颅病、神经变性病、抑郁症、焦虑症、恐慌、疼痛、过敏性肠综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理学的疾病，内脏痛、功能肠疾病、炎性肠疾病，与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛；包括将权利要求1所述的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物有效给药。
11.式(1a)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物 式中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基羰基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基，氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C1-C6烷基氨基磺酰基、3-8元的环烷基、4-8元的杂环烷基、苯基和单环杂芳基；条件是对于式(1a)和(1b)的化合物，Ra和Rb不能全是氢，并且当Rb为对位取代基时，Ra不能为氢，对于式(1a)的化合物，当Ra为甲基硫时，Rb不能为氢，并且对于式(1b)的化合物，当Ra为甲氧基时，Rb不能为氢。
12.选自下列的化合物(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-环己基甲基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3，6-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
13.药物组合物，包括权利要求1-12中任一项的式(1)化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
14.联合药物，包括式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物，和至少一种其它的治疗活性剂。
15.根据权利要求14的联合药物，其中所述其它的治疗活性剂为PDEV抑制剂。
全文摘要
式(1)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物是脯氨酸衍生物，其可以用于治疗癫痫、晕厥发作、运动机能减退、颅病、神经变性病、抑郁症、焦虑症、恐慌、疼痛、纤维肌痛、关节炎、神经病理性疾病、睡眠障碍、内脏痛疾病和胃肠疾病。包括用于制备最终产物的方法和可用于该方法中的中间产物。还包括含有一种或多种上述化合物的药物组合物。式中X为O、S、NH或CH
文档编号C07D207/16GK1711081SQ200380102497
公开日2005年12月21日 申请日期2003年10月22日 优先权日2002年10月31日
发明者戴维·J·罗森 申请人:美国辉瑞有限公司