用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物的制作方法

专利名称：用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的2-吡啶酮衍生物、其制备方法、包括这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
背景技术：
弹性蛋白酶可能为体内最具破坏性的酶，具有降解几乎所有结缔组织成分的能力。不受控制的弹性蛋白酶的蛋白酶解分解参与许多病理性状况。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(hNE)，为丝氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族的成员，是一种储存在嗜中性白细胞嗜天青颗粒中的33-KDa酶。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM，并且据估计其细胞总量高达3pg。一旦激活，NE快速从颗粒中释放到细胞外空间，一部分结合至嗜中性白细胞浆膜上(参见Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要细胞内生理功能是降解由嗜中性白细胞吞噬的外源性有机分子，其中细胞外弹性蛋白酶的主要靶标为弹性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其他的蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE独特之处在于其具有降解几乎所有的细胞外基质和关键的胞浆蛋白的能力(参见Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解广泛的细胞外基质蛋白如弹性蛋白、3型和4型胶原层粘连蛋白、纤维连接蛋白、细胞因子等。(Ohbayashi，H.，2002，ExpertOpin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是见于慢性肺病包括上皮损伤中的许多病理变化的主要共有介质(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
由于Laurell和Eriksson报道了慢性气流阻塞和肺气肿与血清α1-抗胰蛋白酶有关(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)，在几乎在40年以前就已经确立NE的破坏性作用。随后证实了α1-抗胰蛋白酶是最重要的内源性人NE抑制剂。据信人NE和内源性抗性蛋白酶之间的不平衡引起肺组织中的过量的人NE，这被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。过量的人NE显示出显著的破坏性，并积极地参与破坏正常的肺结构，然后导致呼吸空间的不可逆增大，正如在肺气肿中主要见到的。在α1-蛋白酶抑制剂-缺乏的小鼠中，募集至肺中的嗜中性白细胞的增加，这与增加的肺弹性蛋白酶负荷和肺气肿相关(Cavarra等，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支气管肺泡灌洗液中具有较高水平NE-α1蛋白酶抑制剂复合物的个体与较低水平的那些个体相比，显示出显著的肺功能加速下降(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中通过导管滴注人NE引起急性期的肺出血、嗜中性白细胞聚集以及慢性期的肺气肿变化(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已经表明仑鼠中NE引起的急性期的肺气肿以及肺出血可通过用NE抑制剂的预处理而得到抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白细胞-主导的气道炎症和气道粘液阻塞为COPD包括囊性纤维化以及慢性支气管炎的主要病理特征。NE削弱粘蛋白的产生，引起气道的粘液阻塞。据报道NE增加主要呼吸粘蛋白基因MUC5AC的表达(Fischer，B.M & Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。对豚鼠经气雾剂施用NE在接触20分钟之内产生广泛的上皮损伤(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE减轻体外人呼吸上皮细胞的纤毛鞭打频率(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，这与见于COPD病人中的下降的粘液纤毛清除相一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。将NE滴注入气道导致仓鼠中粘液腺体增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的作用也见于哮喘中的粘液分泌过多。在过敏原增敏豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂防止杯状细胞脱粒以及粘液分泌过多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
也已经表明NE在肺纤维化的致病机理中发挥作用。NEα1-蛋白酶抑制剂复合物在肺纤维化病人的血清中水平上升，这与这些病人的临床参数相关(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纤维化的鼠科模型中，NE抑制剂降低博来霉素-诱导的肺纤维化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究者表明NE缺乏小鼠对博来霉素-诱导的肺纤维化有抗性(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。发现在发展为ARDS的病人中，血浆NE水平升高，暗示NE在早期ARDS疾病致病机理中的重要作用(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。肺癌症区域可见增加的抗性蛋白酶以与抗性蛋白酶复合的NE(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的启动子区域的多态性与肺癌症的发展有关(Taniguchi等，2002，Clin.癌症Res.，8，1115-1120.
实验动物中由内毒素引起的急性肺损伤与NE的水平升高有关(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。小鼠中经气管内注射脂多糖引起的急性肺炎的支气管肺泡灌洗液中的NE活性升高，其可被NE抑制剂显著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在离体的灌注兔肺中，NE也在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导的急性肺损伤中观察到的嗜中性白细胞-诱导的肺微血管的渗透性的增加中发挥重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
研究暗示NE也在monocrotoline-诱导的肺血管壁增厚以及心脏肥大中发挥作用(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂逆转野百合碱-诱导的肺动脉高压以及大鼠肺动脉的重塑(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已经表明丝氨酸弹性蛋白酶，即，NE或血管弹性蛋白酶对豚鼠中由吸烟诱导的小肺动脉的肌化非常重要(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
在实验性脑缺血损伤(Shimakura等，2000，Brain Research，858，55-60)、缺血-再灌注肺损伤(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心脏的心肌缺血中，NE发挥重要作用(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)。在炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎中，血浆中人NE水平显著高于正常水平(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外，也已认为NE参与类风湿性关节炎的致病机理(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中胶原诱导的关节炎的发展可被NE抑制剂抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，已经公知人NE为最具破坏性丝氨酸蛋白酶之一并参与多种炎性疾病。重要的内源性人NE抑制剂为α1-抗胰蛋白酶。据信人NE和抗性蛋白酶之间的不平衡引起过量的人NE，从而导致不受控制的组织破坏。蛋白酶/抗性蛋白酶平衡可被不足的α1-抗胰蛋白酶破坏，或者通过氧化剂如吸烟引起的失活或遗传失能导致不能产生足量的血清水平。人NE参与促进或恶化许多疾病如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎和肺动脉高压。
WO 02/053543公开了对大麻素2-型受体具有亲和力的吡啶酮衍生物。
本发明公开了新颖的2-吡啶酮衍生物，其为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase)以及同源性丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰腺弹性蛋白酶的抑制剂，并因此可用于治疗。
发明公开本发明提供了式(I)化合物 其中X表示O或S；Y1表示N或CR2；并且当R1表示OH的时候，Y1也可，在互变异构体形式中，表示NR6；Y2表示CR3；并且当Y1表示CR2的时候，然后Y2也可表示N；R1表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、CHO、OR7、NR8R9、S(O)mR10和SO2NR11R12的取代基取代；并且，当Y1表示N的时候，R1也可表示OH；R7表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基取代；R2表示H、卤素或C1-6烷基；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳香环；或G1表示5-或6-员饱和的或部分不饱和的环烷基环；或G1表示5-或6-员饱和的或部分不饱和的包含一个独立地选自的杂原子O、S和NR13的杂环，其中R13表示H或C1-6烷基；R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选进一步被一或多个F原子取代；n表示整数1、2或3并且当n表示2或3的时候，各R5基团独立地进行选择；R4和R6独立地表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选进一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L连接一起以使基团-NR4L表示任选包含另外一个选自O、S和NR16的杂原子的5～7员氮杂环；L表示化学键、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选进一步被OH或OMe取代；G2表示单环体系，选自i)苯基或苯氧基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基；或G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自i)苯基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基；并且所述的两个环稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基分离，所述的单环或二环体系任选进一步被1～3个独立地选自下列基团中的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基和被SO2R39或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；或当L不表示化学键的时候，G2也可表示H；m、p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；R8和R9独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基或C2-6烷酰基；所述的烷基任选进一步被苯基取代，所述的苯基任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或SO2R30取代；或基团NR8R9一起表示5～7员氮杂环，任选包含另外一个选自O、S和NR28的杂原子；R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选进一步被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选进一步被一个或多个独立地选自下列基团中的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR43的杂原子的C4～7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选进一步被一个或多个独立地选自下列基团中的取代基取代卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR47和NHCOCH3；R26和R27独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基或C2-6烷酰基；R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R38表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R10、R11、R12、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47独立地表示H或C1-6烷基；以及其可药用盐，条件是下述化合物排除在外N-苄基-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；N-(2-苯乙基)-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺；
4-[2-[[[1，2-二氢-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；以及4-[2-[[(1-环己基-1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸。
式(I)化合物可以对映体的形式存在。应该理解为所有的对映体、非对映体、消旋体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
式(I)化合物也可以互变异构体的形式存在。因此，例如，式(I)化合物其中R1表示OH且Y1表示N，为其中R6表示H的式(Ia)的化合物的互变体。
所有可能的互变体形式以及其混合物都包括在本发明的范围之内。式(Ia)的化合物其中R6表示H或任选取代的C1-6烷基因此具体地包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，这里所指的术语″C1-6烷基″表示具有1～6个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基。术语″C1-3烷基″和″C1-4烷基″可作类似的解释。
“被一或多个F原子取代的C1-3烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有说明，这里的术语″C1-6烷氧基″表示键连氧取代基的具有1～6个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。术语″C1-3烷氧基″和″C1-4烷氧基″可作类似的解释。
“被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基”的实例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有说明，这里的术语″C2-6烷酰基″表示通过羰基键连至分子的具有1～5个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，这里的术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳香环实例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁二唑、异噁唑、咪唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有说明，这里的术语“C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基”表示任选包含一或多个双键的3～6员非芳香碳环。实例包括环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。术语“5-或6-员饱和的或部分不饱和的环烷基环”可作类似的解释。
除非另有说明，这里的术语“包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环”表示4～7员非芳香的杂环，任选包含一或多个双键并任选包含羰基。实例包括四氢呋喃、硫代环戊烷1，1-二氧化物、四氢吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、1，3-二氧环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉、全氢氮杂庚因、吡咯烷酮和哌啶酮。术语“饱和的或部分不饱和的包含一个独立地选自O、S和NR13的杂原子的5-或6-员杂环”可作类似的解释。
“任选包含另外一个选自O、S和NR16的杂原子的5～7员氮杂环”的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和哌嗪。
在L的定义中，“C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子”包括1～6个碳原子的直链或支链链排列，其中任何两个碳原子任选被O、S或NR16分开。因此该定义包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、六亚甲基、乙基亚乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基分离的二环体系的实例包括联苯基、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、色满基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、quinuclidyl、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、吗啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧环己烯基以及3，4-二氢-异色烯基。
其中两个环被连接基S(O)q分离的二环体系的实例包括4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基、4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基、4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基、4-(4-吡啶基磺酰基)苯基、4-(苯基磺酰基)苯基、4-(噻唑基磺酰基)苯基、4-(嘧啶-2-基磺酰基)苯基、4-(咪唑基磺酰基)苯基、4-(三唑基磺酰基)苯基和4-(噁唑基磺酰基)苯基。
在一个实施方案中，R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基。在另一个实施方案中，R5表示卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基或被一或多个F原子取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，R5表示卤素、CH3、CN、OCH3或CF3。
在一个实施方案中，n表示整数1或2。在另一个实施方案中，n表示整数1。
在一个实施方案中，R5表示卤素、CN或CF3；n表示整数1；并且G1表示苯基。
一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示任选取代的C1-6烷基；G1表示苯基或包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳香环；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任选取代的单环体系，选自i)苯基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示C1-6烷基；R2和R3各自表示H；G1表示苯基或包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳香环；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任选取代的单环体系，选自i)苯基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示N或NR6且R1表示OH或互变异构体；Y2表示CR3；G1表示苯基或包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳香环；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任选取代的单环体系，选自i)苯基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示C1-6烷基；R2和R3各自表示H；G1表示苯基或吡啶基；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任选取代的苯基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示C1-6烷基；R2和R3各自表示H；G1表示苯基或吡啶基；R4表示H；L表示亚甲基；并且G2表示任选取代的苯基。
在一个实施方案中，式(I)中的X表示O。
在一个实施方案中，本发明公开了式(I)化合物，其中Y1表示CR2且Y2表示CR3。在另一个实施方案中，本发明公开了式(I)化合物，其中Y1表示CR2且Y2表示CR3且R2和R3各自表示H。
在另一个实施方案中，Y1表示N。在另一个实施方案中，R1表示为互变异构体的形式中的OH且Y1表示NR6。
在一个实施方案中，R1表示任选取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R1表示C1-6烷基，尤其是甲基。
在一个实施方案中，G1表示苯基或包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳香环。在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基。在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基且(R5)n表示在3-位的CF3。
在一个实施方案中，R4表示H。
在一个实施方案中，L表示C1-6烷基。在另一个实施方案中，L表-CH2-。在另一个实施方案中，L表示NR29且R29表示H。
在一个实施方案中，G2表示任选取代的单环体系，选自i)苯基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基。
在另一个实施方案中，G2表示任选取代的苯基。在另一个实施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19取代的苯基(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基。
另一方面，本发明具体地提供了一或多个如在实施例中记载的化合物，或其非盐形式或其可药用盐。
具体的化合物包括N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-苄基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯苄基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-乙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-溴苯基)-N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-溴苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-(4-氯苄基)-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-苄基-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯苄基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯苄基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯4-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸1-(3-氰基苯基)-N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-苄基-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-2，3-二氢-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-溴苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-溴苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-溴苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-溴苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(4-甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-乙氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(3-甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(2-甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-[({[1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-2，3-二氢-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(1 S)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(4-甲基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-乙氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(3-甲基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(2-甲基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，5-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基苄基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮N-[(4-氰基环己基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮N-[2-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(2R)-2-苯基环丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-羟基-2-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-环戊基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-羟基环己基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-1H-1，2，4-三唑-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺3-{[3-(3，4-二氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-羟基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙基酯N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯4-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸N-(4-氯苄基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-4′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1-(2，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-苄基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2-氯苄基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-乙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-6-丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-(甲氧基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-(羟基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3-氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-乙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(2-氯-4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3，4-二氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺4-{[({1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氯苄基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴苄基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺4-[({[3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴苄基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氟苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，4-二氯苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(3，4-二氟苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
1-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯苄基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(4-氰基环己基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯苄基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[(4-氰基环己基)甲基]-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴苄基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴苄基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(3，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(3，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[(4-氰基环己基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-[(甲硫基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-(氰基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-异丙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[3-溴-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[3-氰基-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲硫基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(苄基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(丙基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(丁基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(异丁基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(仲-丁基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)磺酰基]-苄基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(氰基甲基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(4-氰基苄基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-氰基乙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(3-羟基丙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基}苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺3-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]丙酸乙基酯
2-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]乙酸乙酯N-{4-[(3-氰基苄基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺3-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]丙酸甲基酯6-甲基-N-(4-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]磺酰基}苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-{4-[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]苄基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(3-氰基丙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]磺酰基}苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-{[4-(乙酰基氨基)苄基]磺酰基}苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-({2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-溴-苯氧基)-酰胺6-甲基-2-氧代-N-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氨基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢脯氨酸-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[双(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[[4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]苯基]甲基]-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺
6-甲基-N-{4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[[4-[丁基(甲基磺酰基)氨基]苯基]甲基]-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(1-甲基乙基)(甲基磺酰基)-氨基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺N-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-氰基乙基)(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)丙基氨基]-苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺N-[[4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯基]-甲基]-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺2-丙烷磺酸，4-[[[[1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]甲基]苯基酯N-[(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-碘-N-{4-[异丙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基]-甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺5-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N′-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼N′-(4-溴苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(4-氰基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N′-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼6-甲基-2-氧代-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N′-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼6-甲基-2-氧代-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺2-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3-糠酸甲基酯6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3-氮杂环庚-1-基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(乙酰基氨基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N′-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼6-甲基-N-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-甲基-4-{[({({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-2-糠酸乙基酯N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁烯-8-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N′-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N′-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼N-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氢-1H-异色烯-1-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-氯-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺N-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(苯基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(1H-咪唑-2-基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-氟-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺5-乙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺以及其可药用盐。
本发明包括盐形式的式(I)化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括那些与有机以及无机酸形成的盐。所述的酸加成盐通常为可药用的，尽管非可药用盐可用于制备以及纯化要求的化合物。因此，优选的盐包括那些与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸以及苯磺酸形成的盐。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述的方法包括将式(II)的化合物 其中R1、R5、Y1、Y2、X、G1和n如式(I)中定义并且L1表示离去基，与式(III)的胺或其盐反应 其中R4、G2和L如式中定义(I)，并且其中需要或必要地将得到的式(I)化合物，或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；并且其中需要的时候将得到的式(I)化合物转化成其光学异构体的形式。
所述的方法在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间在合适的溶剂如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。所述的方法任选在碱存在和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的条件下进行。合适的离去基L1包括OH和卤素，尤其是OH。
式(II)的化合物，其中Y1为CR2，Y2为CR3，L1为OH且R2和R3二者都为氢，可通过下述方法进行制备将式(IV)的化合物
其中R1如式中定义(I)，与式(V)的化合物在合适的碱如甲醇钠存在下，在合适的溶剂如乙醇中，进行缩合 其中G1、R5和n如式(I)中定义，然后利用合适的碱如氢氧化钠进行水解。
通常，式(IV)和(V)的化合物是已知的或可利用本领域的普通技术人员明了的方法进行制备。例如，式(IV)的化合物可根据方法S.M Brombridge等，Synthetic Communications，1993，23，487-494进行制备。并且式(V)的化合物可根据方法Igor V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338进行制备。
式(II)的化合物，其中Y1为CR2，Y2为CR3，L1为OH且R1为氢，可利用下述方法进行制备将式(VI)的化合物 其中G1、R5和n如式(I)中定义，与式(VII)的化合物在合适的温度如160℃进行反应
其中R2或R3如式(I)中定义，然后进行碱促进环化以及酸水解。式(VII)的化合物可根据US 3,838,155进行制备。
式(II)的化合物，其中Y1为CR2，Y2为CR3，L1为OH，R1为甲基且R2和R3二者都为氢，可通过下述方法进行制备将式(VIII)的化合物与4-甲氧基-3-丁烯-2-酮在合适的碱，如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，在合适的温度在合适的溶剂如二乙二醇单甲基醚中进行缩合， 其中G1、R5和n如式(I)中定义，然后酸水解。
式(II)的化合物，其中R1为OH，Y1为氮且Y2为CR3，可通过下述方法进行制备将式(IX)的化合物 其中G1、R5和n如式(I)中定义，与式(X)的化合物在合适的碱，如乙醇钠存在的条件下，在合适的温度在合适的溶剂如乙醇中进行缩合。
式(IX)的化合物可通过用氨水在乙腈中处理从相应的异氰酸酯衍生物制备得到。
式(I)化合物的盐可通过将游离碱或盐、对映体、互变体或其保护的衍生物，与一或多当量的合适的酸反应而形成。反应可在其中盐不溶的溶剂或介质中或在其中盐溶的溶剂中进行，然后真空去除溶剂或冻干。合适的溶剂包括，例如，水、二噁烷、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或乙醚，或其混合物。反应可为置换方法或可在离子交换树脂上进行。
式(I)化合物和中间体可制备成其自身或为其保护形式。官能团的保护和脱保护，记载在，例如，‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本发明的化合物以及中间体可从其反应混合物中分离出来，并且如果必要，进一步利用标准技术进行纯化。
式(I)化合物可以对映体或非对映体的形式或其混合物的形式存在，所有的这些形式包括在本发明的范围之内。利用常规的技术例如分步结晶或HPLC，分离化合物的消旋混合物分离得到多种光学异构体。或者，单个的对映体可通过适当的光学活性的起始原料在不引起消旋化的条件下反应而制备得到。
中间体化合物也可以对映体的形式存在，并可以纯净的对映体、非对映体、消旋体或其混合物的形式使用。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其可药用盐用作药物。
式(I)化合物以及其可药用盐由于在动物中具有药理活性，因此有用。式(I)化合物具有作为药物的活性，尤其作为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶以及同源性丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3以及胰腺弹性蛋白酶调节剂的活性，并因此预期可用于治疗。式(I)化合物尤其是可用作人嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。因此其可用于治疗或预防炎性疾病以及病症。
这些病症的实例为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血-再灌注损伤。本发明的化合物也可用于调节内源性和/或外源性生物刺激物，后者引起和/或传播动脉硬化症、糖尿病、心肌梗塞；肝疾病包括不限于肝硬化、全身性红斑狼疮、淋巴系统包括不限于T淋巴细胞、B淋巴细胞、胸腺细胞炎性疾病；自体免疫性疾病、骨髓；关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)；胃肠道炎症(尤其是炎性肠病、溃疡性结肠炎、胰腺炎和胃炎)；皮肤炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或入侵；与不受控制的细胞外基质分解有关的疾病如骨关节炎；骨吸收疾病(如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管发生有关的疾病；与糖尿病有关的增加的胶原重塑、牙周病(如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾病(如结肠吻合)和皮肤伤口愈合；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(如多发性硬化症)；年龄相关的疾病如痴呆，心血管起源的炎性疾病；肉芽肿疾病；肾病包括但不限于肾炎和多动脉炎；癌症；肺动脉高压，摄入毒药，皮肤接触、螫伤、咬伤；哮喘；鼻炎；HIV疾病进展；用于将器官移植包括不限于人器官中的器官排斥减少至最小；以及蛋白酶抑制剂的替代疗法。
因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或预防其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的疾病或病症；以及一种治疗其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的疾病或病症的方法，或降低患疾病或病症的方法风险，所述的方法包括对患所述的疾病或病症的病人，或处于患所述疾病或病症风险的病人，施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途；以及一种治疗炎性疾病或病症，或降低患炎性疾病或病症的风险的方法，所述的方法包括对患炎性疾病或病症的病人，或处于患炎性疾病或病症风险的病人，施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
具体地，本发明的化合物可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘、鼻炎、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉硬化症和胃粘膜损伤。
预防特别是有关下述人群的治疗已经经受所述疾病或病症的前述发作，或认为处于患所述疾病或病症的风险增加。处于发展具体的疾病或病症风险的人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人，或那些通过遗传检测或筛选已经确证易于发展所述疾病或病症的人。
用于上述治疗用途的时候，给药的化合物的剂量将依据使用的化合物、治疗的疾病、给药方式、病人的年龄、体重和性别而定。这些因素由医师确定。但是，通常，但是，下述给药剂量通常可得到满意的结果以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分计量)的日剂量对病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身施用，或为适当的药用制剂的形式，所述的制剂包括本发明的化合物以及可药用稀释剂、佐剂或载体。尤其优选是所述的组合物不包含能引起副反应例如过敏反应的组合物。选择的常规方法和合适的药用制剂的制备方法记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据本发明，提供了一种药用制剂包括优选地少于95％重量以及更优选地少于50％重量的式(I)化合物以及可药用稀释剂或载体。
我们还提供了一种制备所述的药用制剂的方法，包括混和所述的成分。
化合物可经局部的方式例如对肺和/或气道进行给药，以溶液、悬浮液、HFA气雾剂或干粉制剂例如在已知为Turbuhaler的吸入器装置中的制剂；或全身给药，例如，以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服给药；或经肠胃外给药，例如以无菌的肠胃外溶液或悬浮液的形式；或经直肠给药，例如，以栓剂的形式。
本发明的化合物的干粉制剂以及压力HFA气雾剂可经口或鼻腔吸入给药。对于吸入给药，所述的化合物合适地细分。细分的化合物优选质量中位直径(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散剂如C8-C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟代或聚乙氧基化的表面活性剂或其他的药用分散剂悬浮在抛射剂的混合物中。
本发明的化合物还可借助干粉吸入器进行给药。吸入器可为单或多剂量吸入器，并可为呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将细分的化合物与载体物质例如单-，二-或多糖、糖醇或以及其他的多羟基化合物进行混和。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。或者，细分的化合物可用另一种物质进行包衣。粉末混合物还可分散到硬明胶胶囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一种可能性是将细分的粉末加工成小球，在吸入的过程中破裂。这种球形化的(spheronized)粉末可装填到例如已知为Turbuhaler多剂量吸入器的药物容器中，其中给药元件计量病人吸入需要的剂量。利用这种体系，活性化合物，有或无载体物质，就递送给病人。
为了口服给药，活性化合物可与佐剂或载体，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸酶，硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等进行混和，并且然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，如上制备的片芯，可用浓缩的糖溶液进行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。或者，片剂可用溶解在容易挥发的有机溶剂的合适的聚合物进行包衣。
为了制备软明胶胶囊，化合物可与，例如，植物油或聚乙二醇进行混和。硬明胶胶囊可包含利用上述制备片剂的赋形剂制备得到的化合物颗粒。并且药物的液体或半固体制剂也可填充到硬明胶胶囊中。
口服的液体制剂可为糖浆或悬浮液的形式，例如，包含化合物的溶液，平衡物质为糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物。任选地所述的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧基甲基纤维素或本领域普通技术人员公知的其他赋形剂。
本发明的化合物也可与用于治疗上述疾病的其他化合物组合给药。
下述实施例在于对本发明进行解释，但不以任何方式限制本发明的范围。
一般方法1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz仪器上记录。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亚碸-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中央峰用作内参。低分辨质谱在装配APCI离子化室的Agilent 100 LC-MS系统上记录。柱层析利用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行。
除非另有说明，起始物质为市售产品。所有的溶剂以及商业试剂为实验级的并以接受的状态使用。除非另有说明，有机溶液利用无水Na2SO4干燥。
除非另有说明，下述方法用于HPLC和LC/MS分析LC/MS-方法A仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；Mass APCI；流速0.7ml/分钟；波长254nm；溶剂A水+0.1％ TFA；B乙腈+0.1％ TFA；梯度洗脱15-95％/B8分钟，95％B1分钟。
LC-方法B仪器Agilent 1100；柱KR100-5C18 150×4.6mm；流速1.0ml/分钟；波长220nm；溶剂A水+0.1％ TFA；B乙腈+0.1％ TFA；梯度洗脱20-100％/B 8分钟，100％B 2分钟。
使用了下述缩写HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HOBT 1-羟基苯并三唑HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑DIEA N，N-二异丙基乙基胺NMP 1-N-甲基-2-吡咯烷酮THF 四氢呋喃TFA 三氟乙酸实施例1N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)3-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙基酯标题化合物基本上按照I.V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338记载的方法进行。
b)1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯将3-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙基酯(1g，4mmol)、4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(0.42g，4.2mmol)和甲醇钠(0.22g，4.1mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加热回流5小时。冷却后，蒸除溶剂。将残留物在硅胶上层析，利用庚烷/乙酸乙酯(1∶1～1∶5)洗脱，得到标题化合物(297mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d)；7.49(2H，d)；7.13(2H，d)；6.21(1H，d)；4.34(2H，q)；2.03(3H，s)；1.35(3H，t)。
c)1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸将1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯(297mg，1.0mmol)溶解在1M氢氧化钠溶液(6ml)和THF(5ml)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后利用5M盐酸酸化至pH2，并且然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(268mg，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d)；7.59(2H，d)；7.18(2H，d)；6.53(1H，d)；2.15(3H，s)。
d)N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(100mg，0.38mmol)、HBTU(59mg，0.42mmol)、HOBT(64mg，0.42mmol)和DIEA(195μl，1.14mmol)在NMP(1ml)中的混合物加入至4-氯苄基胺(108mg，0.76mmol)的NMP(0.5ml)溶液中。将反应混合物搅拌18小时，蒸除溶剂，并将残留物利用制备性HPLC纯化得到标题化合物(60mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.91(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.53(2H，d)；7.24(4H，s)；7.13(2H，d)；6.42(1H，d)；4.53(2H，d)；2.07(3H，s)。
利用实施例1中描述的一般方法，制备实施例1.1～1.27的化合物实施例1.16-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，t)；8.57(1H，d)；7.85(2H，d)；7.80(1H，d)；7.73(1H，t)；7.50(3H，brd)；7.42(1H，d)；6.46(1H，d)；4.65(2H，d)；3.00(3H，s)；2.07(3H，s)。
实施例1.26-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(1H，brt)；8.38(1H，d)；7.89-7.87(2H，m)；7.79(1H，t)；7.70(1H，d)；7.15(2H，d)；6.87(2H，d)；6.62(1H，d)；4.36(2H，d)；3.72-3.69(4H，m)3.05-3.03；(4H，m)；2.00(3H，s)。
APCI-MSm/z472[MH+].
实施例1.36-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ12.00(1H，s)；8.66(1H，d)；7.92-7.85(5H，m)；7.79(1H，t)；7.56(1H，s)；7.49(1H，d)；6.55(1H，d)；3.04(3H，s)；2.13(3H，s)。
APCI-MSm/z451[MH+].
实施例1.4N-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.67(1H，brs)；8.57(1H，d)；7.78(1H，d)；7.71(1H，t)；7.49(1H，s)；7.41(1H，d)；7.21(2H，brd)；6.72(2H，brs)；6.43(1H，d)；4.50(2H，d)；2.91(6H，s)；2.05(3H，s)。
实施例1.5N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(1H，brs)；8.37(1H，d)；7.91(1H，s)；7.89(1H，d)；7.80(1H，t)；7.75(2H，d)；7.72(1H，d)；7.45(2H，d)；7.27(2H，s)；6.62(1H，d)；4.54(2H，s)；2.02(3H，s)。
实施例1.6N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.72(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.79(1H，d)；7.72(1H，t)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d)；7.24(2H，d)；6.82(2H，d)；6.44(1H，d)；4.52(2H，d)；3.76(3H，s)；2.05(3H，s)。
实施例1.7N-苄基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，brs)；8.62(1H，d)；7.81(1H，d)；7.74(1H，t)；7.52(1H，s)；7.44(1H，d)；7.36-7.21(5H，m)；6.47(1H，d)；4.61(2H，d)；2.08(3H，s)。
实施例1.8N-(4-氯苄基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.48(1H，d)；7.40-7.36(1H，m)；7.30(4H，s)；7.25(1H，t)；7.19(1H，dd)；6.62(1H，d)；4.56(2H，q)；2.39(3H，s)；2.13(3H，s)。
实施例1.9N-(3-氯苄基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.48(1H，d)；7.40-7.36(1H，m)；7.33-7.32(1H，m)；7.29-7.22(4H，m)；7.20(1H，dd)；6.62(1H，d)；4.57(2H，q)；2.39(3H，s)；2.13(3H，s)。
实施例1.101-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.48(1H，d)；7.40-7.36(1H，m)；7.27-7.21(3H，m)；7.02(1H，dd)；6.86(2H，d)；6.62(1H，d)；4.50(2H，q)；3.75(3H，s)；2.39(3H，s)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z381[MH+].
实施例1.11N-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.45(1H，t)；7.23(2H，d)；7.04-7.01(1H，m)；6.80(2H，d)；6.78-6.75(1H，m)；6.70(1H，t)；6.39(1H，d)；4.51(2H，d)；3.82(3H，s)；3.76(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z379[MH+].
实施例1.12N-(3-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.47(1H，t)；7.30(1H，brs)；7.19(3H，brs)；7.05-7.01(1H，m)；6.80-6.75(1H，m)；6.72(1H，t)；6.41(1H，d)；4.55(2H，d)；3.83(3H，s)；2.11(3H，s)。
实施例1.13N-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brs)；8.56(1H，d)；7.48(1H，t)；7.28(4H，s)；7.07-7.03(1H，m)；6.81-6.77(1H，m)；6.73(1H，t)；6.41(1H，d)；4.56(2H，d)；3.85(3H，s)；2.12(3H，s)。
实施例1.14N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.99(1H，t)；8.55(1H，d)；7.84(2H，d)；7.53-7.49(2H，m)；7.46(1H，d)；7.25-7.24(1H，m)；7.14-7.10(1H，m)；6.44(1H，d)；4.72(2H，brs)；4.64(2H，d)；2.10(3H，s)。
实施例1.15N-(4-氯苄基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.93(1H，brs)；8.56(1H，d)；7.44(1H，d)；7.28(4H，s)；7.24(1H，d)；7.03(1H，dd)；6.43(1H，d)；4.56(2H，d)；2.46(3H，s)；2.12(3H，s)。
实施例1.161-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.40(1H，d)；7.23(2H，d)；7.20(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.81(2H，d)；6.39(1H，d)；4.51(2H，d)；3.76(3H，s)；2.43(3H，s)；2.09(3H，s)。
实施例1.17N-(4-氯苄基)-1-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
1H NMR(CDCl3)δ10.04(1H，brs)；8.58(1H，d)；7.31-7.24(6H，m)；6.96-6.94(1H，m)；6.45(1H，d)；4.63-4.50(2H，m)；2.38(3H，s)；2.03(3H，s)；1.95(3H，s)。
实施例1.18N-(4-氯苄基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.83(1H，brs)；8.57(1H，d)；7.38-7.32(2H，m)；7.27(4H，s)；7.15-7.11(1H，m)；6.45(1H，d)；4.57(2H，d)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z405.1，407[MH+].
实施例1.191-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.72(1H，brs)；8.58(1H，d)；7.39-7.31(2H，m)；7.26(2H，d)；7.14-7.10(1H，m)；6.84(2H，d)；6.43(1H，d)；4.54(2H，d)；3.79(3H，s)；2.11(3H，s)。
实施例1.20N-(4-氯苄基)-1-(3-乙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.03(1H，brs)；8.56(1H，d)；7.49(1H，t)；7.36(1H，d)；7.28(4H，s)；7.02(2H，d)；6.42(1H，d)；4.61-4.50(2H，m)；2.75(2H，q)；2.09(3H，s)；1.29(3H，t)。
实施例1.211-(3-溴苯基)-N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.67-7.64(1H，m)；7.45(1H，t)；7.39(1H，t)；7.25(4H，s)；7.17-7.15(1H，m)；6.42(1H，d)；4.54(2H，d)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z431.1，433[MH+].
实施例1.221-(3-溴苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
1H NMR(CDCl3)δ9.74(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.65-7.63(1H，m)；7.44(1H，t)；7.38(1H，t)；7.23(2H，d)；7.16-7.14(1H，m)；6.81(2H，d)；6.40(1H，d)；4.52(2H，d)；3.76(3H，s)；2.07(3H，s)。
实施例1.23N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.70(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.79(1H，d)；7.73(1H，t)；7.50(1H，s)；7.43(1H，d)；7.17(1H，s)；7.05(1H，d)；6.69(1H，d)；6.44(1H，d)；4.56-4.50(4H，m)；3.16(2H，t)；2.06(3H，s)。
APCI-MS m/z429[MH+].
实施例1.246-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.55(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.45(1H，d)；3.44-3.33(6H，m)；2.38(2H，t)；2.05-1.98(2H，m)；2.08(3H，s)；1.86-1.79(2H，m)。
APCI-MS m/z422[MH+].
实施例1.25N-(4-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，brs)；8.58(1H，d)；7.81(1H，d)；7.73(1H，t)；7.51(1H，s)；7.43(1H，d)；7.41(2H，d)；7.20(2H，d)；6.46(1H，d)；4.59-4.49(2H，m)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z465.1，467[MH+].
实施例1.26N-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z407[MH+].
实施例1.276-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z297[MH+].
实施例2N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈将氰基N-乙酰苯胺(0.80g，5mmol)、4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(1g，10mmol)和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(0.55g，5mmol)在二乙二醇单甲基醚的混合物在125℃加热5小时。将反应混合物在二氯甲烷(100ml)和2M盐酸(100ml)之间分配。分离出有机层，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上纯化，利用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(660mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d)；7.52(3H，m)；7.17(2H，dd)；6.22(1H，d)；2.06(3H，s)。
b)6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸将6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈(300mg，1.4mmol)溶解在2.5M硫酸(10ml)中。将混合物在100℃加热16小时。冷却后，将溶液倾入到水中，并用5M氢氧化钠溶液调节碱性。将水相用二氯甲烷洗涤，然后利用2M盐酸酸化至pH2-3。将酸化的水相用二氯甲烷萃取，干燥，过滤并蒸发得到标题化合物。(300mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ13.96(1H，s)；8.50(1H，d)；7.59(3H，m)；7.23(2H，dd)；6.53(1H，d)；2.13(3H，s)。
c)N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用在实施例1步骤(d)中记载的类似的方法，标题化合物从6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸和4-甲氧基苄基胺制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(1H，brs)；8.56(1H，brd)；7.52(3H，m)；7.23(2H，d)；7.18(2H，d)；6.79(2H，d)；6.40(1H，d)；4.51(2H，d)；3.75(3H，s)；2.04(3H，s)。
利用在实施例1或2中记载的类似方法，制备实施例2.1～2.174的化合物。
实施例2.1N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，s)；8.54(1H，d)；7.54(3H，m)；7.23(4H，s)；7.18(2H，d)；6.41(1H，d)；4.54(2H，d)；2.06(3H，s)。
实施例2.2N-(4-氯苄基)-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，brs)；8.52(1H，d)；7.23(4H，s)；7.11(1H，s)；6.78(2H，s)；6.38(1H，d)；4.53(2H，d)；2.36(6H，s)；2.07(3H，s)。
实施例2.3N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.14(1H，brs)；8.51(1H，d)；7.82(2H，d)；7.45(2H，d)；7.12(1H，s)；6.79(2H，s)；6.41(1H，d)；4.72(2H，s)；4.62(2H，d)；2.36(6H，s)；2.09(3H，s)。
实施例2.41-(3，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.24(2H，s)；7.11(1H，s)；6.81(2H，d)；6.79(2H，s)；6.38(1H，d)；4.52(2H，d)；3.77(3H，s)；2.37(6H，s)；2.07(3H，s)。
实施例2.5N-苄基-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，brs)；8.57(1H，d)；7.36-7.19(5H，m)；7.13(1H，s)；6.82(2H，s)；6.41(1H，d)；4.61(2H，d)；2.39(6H，s)；2.10(3H，s)。
实施例2.6N-(4-氯苄基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.46(1H，d)；7.47(1H，t)；7.36(1H，d)；7.30(4H，s)；7.10(1H，s)；7.06(1H，d)；6.60(1H，d)；4.56(2H，s)；2.42(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z367[MH+].
实施例2.7N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.45(1H，d)；7.44(1H，t)；7.33(1H，d)；7.22(2H，d)；7.07(1H，s)；7.03(1H，d)；6.84(2H，d)；6.58(1H，d)；4.49(2H，s)；3.74(3H，s)；2.41(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z363[MH+].
实施例2.8N-(3-氯苄基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.46(1H，d)；7.46(1H，t)；7.35(1H，d)；7.32-7.21(4H，m)；7.10(1H，s)；7.06(1H，d)；6.60(1H，d)；4.56(2H，s)；2.42(3H，s)；2.09(3H，s)。
实施例2.9N-(4-氯苄基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(1H，t)；8.35(1H，d)；7.59-7.58(3H，m)；7.39-7.29(5H，m)；6.60(1H，d)；4.46(2H，d)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z387.1，389[MH+].
实施例2.10N-(3-氯苄基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t)；8.36(1H，d)；7.59-7.58(3H，m)；7.39-7.32(4H，m)；7.25(1H，d)；6.60(1H，d)；4.48(2H，d)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z387.1，389[MH+].
实施例2.111-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.73(1H，t)；8.34(1H，d)；7.56(2H，d)；7.34-7.31(1H，m)；7.19(2H，d)；6.85(2H，d)；6.58(1H，d)；6.60(1H，d)；4.38(2H，d)；3.69(3H，s)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z383[MH+].
实施例2.124-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，t)；8.36(1H，d)；7.91(2H，d)；7.60-7.58(3H，m)；7.41(2H，d)；7.38-7.35(1H，m)；6.60(1H，d)；4.56(2H，d)；3.83(3H，s)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z411[MH+].
实施例2.134-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(1H，brs)；9.91(1H，t)；8.36(1H，d)；7.88(2H，d)；7.59-7.58(3H，m)；7.39(2H，d)；7.38-7.35(1H，m)；6.60(1H，d)；4.55(2H，d)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z397[MH+].
实施例2.141-(3-氰基苯基)-N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z350[MH+].
实施例2.151-(3-氰基苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z334[MH+].
实施例2.161-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z345[MH+].
实施例2.17N-苄基-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z344[MH+].
实施例2.181-(3-氰基苯基)-N-2，3-二氢-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z370[MH+].
实施例2.191-(3-氰基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z374[MH+].
实施例2.201-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z434[MH+].
实施例2.211-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
实施例2.221-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
实施例2.231-(3-氰基苯基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z365[MH+].
实施例2.24N-(4-氯苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z378[MH+].
实施例2.251-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z374[MH+].
实施例2.26N-(3-氯苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z378[MH+].
实施例2.271-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z350[MH+].
实施例2.281-(3-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z308[MH+].
实施例2.291-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z374[MH+].
实施例2.301-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z345[MH+].
实施例2.311-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
实施例2.321-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z365[MH+].
实施例2.33N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
实施例2.341-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z359[MH+].
实施例2.35N-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
实施例2.361-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.37N-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
实施例2.381-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.391-(3-氰基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
实施例2.401-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z426[MH+].
实施例2.411-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
实施例2.421-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
实施例2.431-(3-氰基苯基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z362[MH+].
实施例2.44N-[2-(4-溴苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z438[MH+].
实施例2.45N-(3-溴苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z424[MH+].
实施例2.46N-(4-溴苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z424[MH+].
实施例2.47N-(2-溴苄基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z424[MH+].
实施例2.481-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z350[MH+].
实施例2.491-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(4-甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
实施例2.501-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z394[MH+].
实施例2.511-(3-氰基苯基)-N-(2-乙氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.521-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z422[MH+].
实施例2.531-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(3-甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
实施例2.541-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z362[MH+].
实施例2.55N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.561-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z412[MH+].
实施例2.571-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(2-甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
实施例2.581-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z380[MH+].
实施例2.591-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z412[MH+].
实施例2.601-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z348[MH+].
实施例2.611-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z384[MH+].
实施例2.621-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
实施例2.631-(3-氰基苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
实施例2.641-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
实施例2.65N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
实施例2.661-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z380[MH+].
实施例2.671-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z386[MH+].
实施例2.684-[({[1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z402[MH+].
实施例2.691-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436[MH+].
实施例2.701-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z370[MH+].
实施例2.711-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z350[MH+].
实施例2.721-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z349[MH+]实施例2.731-(3-氰基苯基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z362[MH+].
实施例2.741-(3-氰基苯基)-N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z334[MH+].
实施例2.751-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z410[MH+].
实施例2.761-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z426[MH+].
实施例2.77N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z423[MH+].
实施例2.78N-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402[MH+].
实施例2.791-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z364[MH+].
实施例2.801-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z386[MH+].
实施例2.811-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z372[MH+].
实施例2.82N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z437[MH+].
实施例2.831-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[(1 S)-1-苯基乙基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
实施例2.84N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z393[MH+].
实施例2.85N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z377[MH+].
实施例2.866-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.87N-2，3-二氢-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z413[MH+].
实施例2.88N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
实施例2.896-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z381[MH+].
实施例2.906-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z477[MH+].
实施例2.91N-(3-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
实施例2.92N-(2，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z447[MH+].
实施例2.93N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z408[MH+].
实施例2.94N-(2-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
实施例2.95N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
实施例2.96N-(3-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
实施例2.976-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z393[MH+].
实施例2.98N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z351[MH+].
实施例2.99N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
实施例2.1006-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.101N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z461[MH+].
实施例2.102N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
实施例2.1036-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
实施例2.1046-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z408[MH+].
实施例2.1 05N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435[MH+].
实施例2.1066-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402[MH+].
实施例2.107N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
实施例2.108N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435[MH+].
实施例2.109N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
实施例2.110N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z419[MH+].
实施例2.111N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z469[MH+].
实施例2.112N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419[MH+].
实施例2.113N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z418[MH+].
实施例2.114N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
实施例2.115N-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z481[MH+].
实施例2.1166-甲基-2-氧代-N-[(1 S)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
实施例2.117N-(3-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467[MH+].
实施例2.118N-(4-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467[MH+].
实施例2.119N-(2-溴苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467[MH+].
实施例2.120N-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z393[MH+].
实施例2.1216-甲基-N-(4-甲基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
实施例2.1226-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z437[MH+].
实施例2.123N-(2-乙氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
实施例2.1246-甲基-N-(3-甲基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MSm /z401[MH+].
实施例2.125N-(4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
实施例2.126N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
实施例2.127N-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z456[MH+].
实施例2.1286-甲基-N-(2-甲基苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
实施例2.129N-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z423[MH+].
实施例2.130N-(2-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
实施例2.131N-(2-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z439[MH+].
实施例2.132N-(3，4-二氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z456[MH+].
实施例2.1336-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z391[MH+].
实施例2.1346-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z427[MH+].
实施例2.135N-(2，3-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z447[MH+].
实施例2.1 36N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z434[MH+].
实施例2.137N-(2，5-二氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z423[MH+].
实施例2.1384-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z445[MH+].
实施例2.1396-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z479[MH+].
实施例2.140N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z411[MH+].
实施例2.1416-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z392[MH+].
实施例2.142N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
实施例2.143N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z377[MH+].
实施例2.1446-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z453[MH+].
实施例2.1456-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基苄基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z469[MH+].
实施例2.146N-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z445[MH+].
实施例2.1476-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z407[MH+].
实施例2.148N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z457[MH+].
实施例2.1496-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z415[MH+].
实施例2.150N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z480[MH+].
实施例2.1516-甲基-2-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
实施例2.1523-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮APCI-MS m/z472[MH+].
实施例2.153N-[(4-氰基环己基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z418[MH+].
实施例2.1543-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮APCI-MS m/z460[MH+].
实施例2.155N-[2-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z495[MH+].
实施例2.156N-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
实施例2.1576-甲基-2-氧代-N-[(2R)-2-苯基环丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z413[MH+].
实施例2.158N-[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z504[MH+].
实施例2.1596-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z410[MH+].
实施例2.160N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435[MH+].
实施例2.161N-(2-羟基-2-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
实施例2.162N-环戊基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z365[MH+].
实施例2.163N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z391[MH+].
实施例2.164N-(3，5-二甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z447[MH+].
实施例2.165N-(4-羟基环己基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z395[MH+].
实施例2.1666-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402[MH+].
实施例2.1676-甲基-2-氧代-N-1H-1，2，4-三唑-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z364[MH+].
实施例2.168N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z383[MH+].
实施例2.1693-{[3-(3，4-二氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮APCI-MS m/z512[MH+].
实施例2.1706-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
实施例2.171N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z355[MH+].
实施例2.172N-(2-羟基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z355[MH+].
实施例2.1734-[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙基酯APCI-MS m/z452[MH+].
实施例2.174N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
实施例3N-(4-氯苄基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)[3-乙氧基丙-2-烯基亚基(prop-2-enylidene)]丙二酸二乙基酯用30分钟，将丙二酸二乙基酯(160g，1.0mole)滴加至搅拌的、回流的1，1，3，3-四乙氧基丙烷(330g，1.5mol)、乙酸酐(306g，2.0moles)和氯化锌(10g，0.073mole)溶液中。将混合物加热1小时，并且在连接Dean-Stark仪器后，蒸除低沸点成分。再加入乙酸酐(150ml)并继续回流1小时。将反应混合物蒸馏得到黄色油状的标题化合物(182g，75％)，b.p.139-143℃/0.8mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d，J＝12.1Hz)；7.04(1H，d，J＝12.2Hz)；6.19(1H，t，J＝12.1Hz)；4.27(2H，q)；4.21(2H，q)；3.96(2H，q)；1.36-1.24(9H，m)。
b){3-[(3-甲基苯基)氨基]丙-2-烯基亚基}丙二酸二乙基酯将[3-乙氧基丙-2-烯基亚基]丙二酸二乙基酯(9.7g，40mmol)和m-甲苯胺(4.3g，40mmol)溶解在乙醇(150ml)中，并在室温搅拌3天。蒸发去除溶剂。进行硅胶柱层析，利用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂得到油状的标题化合物，放置数天后固化(10g，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝12.4Hz)；7.39(2H，brd，J＝7.7Hz)；7.19(1H，t，J＝7.7Hz)；6.85(1H，d，J＝7.7Hz)；6.75(1H，s)；6.73(1H，d，J＝6.5Hz)；6.46(1H，m，J＝12.4，6.5Hz)；4.32(2H，q)；4.25(2H，q)；2.35(3H，s)；1.36(3H，t)1.33(3H，t)。
APCI-MS m/z304[MH+].
c)1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸将{3-[(3-甲基苯基)氨基]丙-2-烯基亚基}丙二酸二乙基酯(10g，33mmol)与2M氢氧化钠溶液(100ml)混和并在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(洗涤)，并将水相用盐酸酸化至pH3-4。出现橙色的沉淀并过滤出来，用水洗涤并干燥得到标题化合物(7.3g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ14.08(1H，s)；8.64(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)；7.72(1H，dd，J＝6.7，2.2Hz)；7.47(1H，t，J＝7.7Hz)；7.37(1H，d，J＝7.7Hz)；7.23(1H，s)；7.21(1H，brd)；6.67(1H，t，J＝7.2，6.7Hz)；2.47(3H，s)。
APCI-MS m/z230[MH+].
d)N-(4-氯苄基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(115mg，0.5mmol)、HATU(209mg，0.55mmol)、HOAT(75mg，0.55mmol)和DIEA(275μl，1.6mmol)在二氯甲烷(2.5ml)的混合物中加入4-氯苄基胺(71mg，0.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。将反应在室温搅拌1小时。加入更多的二氯甲烷，并将粗产物用碳酸氢钠水溶液、0.5M柠檬酸水溶液以及水洗涤两次。真空去除溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，利用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂以几乎定量产率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.10(1H，brt)；8.68(1H，dd)；7.58(1H，dd)；7.43(1H，t)；7.33-7.25(5H，m)；7.20-7.14(2H，m)；6.53(1H，t)；4.59(2H，d)；2.45(3H，s)。
APCI-MS m/z353[MH+].
实施例4N-(4-氯苄基)-6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酰胺a){3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]丙-2-烯基亚基}丙二酸二乙基酯将[3-乙氧基丙-2-烯基亚基]丙二酸二乙基酯(1.7g，7mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(1.08g，10mmol)(无溶剂)在140℃加热6小时。将反应混合物按照在实施例3(b)中记载的方法进行后处理得到标题化合物。
APCI-MS m/z305[MH+].
b)6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酸利用在实施例3(c)中记载的方法，标题化合物从{3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]丙-2-烯基亚基}丙二酸二乙基酯制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ14.02(1H，brs)；8.65(1H，dd)；8.20(1H，dd)；7.84(1H，t)；7.68(1H，d)；7.33(1H，d)；6.72(1H，t)；2.64(3H，s)。
APCI-MS m/z231[MH+].
c)N-(4-氯苄基)-6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酰胺利用在实施例3(d)中记载的方法，标题化合物从6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酸和4-氯苄基胺制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ10.04(1H，brt)；8.68(1H，dd)；7.95(1H，dd)；7.79(1H，t)；7.55(2H，d)；7.29(5H，brd)；6.58(1H，t)；4.61(2H，d)；2.62(3H，s)。
APCI-MS m/z354[MH+].
利用类似于实施例4的方法，制备得到实施例4.1～4.18的化合物。
实施例4.1N-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，brt)；8.68(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.42(1H，t)；7.32-7.25(3H，m)；7.18-7.13(2H，m)；6.84(2H，d)；6.52(1H，t)；4.56(2H，d)；3.79(3H，s)；2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z349[MH+].
实施例4.24-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.98(2H，d)；7.59(1H，dd)；7.46-7.40(3H，m)；7.32(1H，d)；7.20-7.16(2H，m)；6.54(1H，t)；4.69(2H，d)；3.92(3H，s)；2.45(3H，s)。
APCI-MS m/z377[MH+].
实施例4.34-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸将4-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯(120mg，0.32mmol)和2M氢氧化钠溶液(0.5ml)在甲醇(20ml)以及水(10ml)中的悬浮液在40℃搅拌过夜。蒸发去除甲醇，并将水溶液用1M盐酸(1ml)酸化。过滤出浅褐色的沉淀，用水洗涤两次并干燥得到标题化合物(110mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(1H，s)；10.05(1H，t)；8.45(1H，dd)；7.99(1H，dd)；7.88(2H，d)；7.43-7.38(3H，m)；7.30(1H，d)；7.27(1H，s)；7.24(1H，d)；6.61(1H，t)；4.57(2H，d)；2.35(3H，s)。
APCI-MS m/z363[MH+].
实施例4.4N-(4-氯苄基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.97(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.51(1H，dd)；7.31-7.26(5H，m)；7.21-7.15(2H，m)；6.56(1H，t)；4.59(2H，brs)；2.40(3H，s)。
APCI-MS m/z371[MH+].
实施例4.51-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.49(1H，dd)；7.30-7.25(3H，m)；7.20-7.14(2H，m)；6.84(2H，d)；6.54(1H，t)；4.56(2H，brd)；3.79(3H，s)；2.39(3H，s)。
APCI-MS m/z367[MH+].
实施例4.6N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.78(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.47(1H，dd)；7.27(1H，dd)；7.22(2H，d)；7.19-7.13(2H，m)；6.68(2H，d)；6.53(1H，t)；4.53(2H，brd)；2.92(6H，s)；2.39(3H，s)。
APCI-MS m/z380[MH+].
实施例4.7N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCCl3)δ10.11(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.86(2H，d)；7.54(1H，dd)；7.48(2H，d)；7.30(1H，dd)；7.20(2H，d)；7.17(2H，brd)；6.58(1H，t)；4.68(2H，brd)；2.41(3H，s)。
APCI-MS m/z416[MH+].
实施例4.8N-(4-氯苄基)-4′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，brt)；8.68(1H，dd)；8.48(1H，d)；7.94(1H，dd)；7.58(1H，s)；7.30-7.28(4H，m)；7.23(1H，d)；6.58(1H，t)；4.61(2H，d)；2.48(3H，s)。
APCI-MS m/z354[MH+].
实施例4.9N-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.11(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.47(1H，dd)；7.29-7.20(6H，m)；7.02(1H，s)；6.54(1H，t)；4.59(2H，m)；2.38(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z367[MH+].
实施例4.101-(2，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.97(1H，brt)；8.67(1H，dd)；7.43(1H，dd)；7.27-7.16(4H，m)；6.99(1H，s)；6.81(2H，d)；6.50(1H，t)；4.53(2H，m)；3.77(3H，s)；2.35(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z363[MH+].
实施例4.11N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.91(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.43(1H，dd)；7.26-7.19(4H，m)；7.01(1H，s)；6.68(2H，d)；6.52(1H，t)；4.52(2H，m)；2.92(6H，s)；2.37(3H，s)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z376[MH+].
实施例4.12N-(4-氯苄基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，brt)；8.72(1H，dd)；7.69(1H，dd)；7.53(1H，d)；7.50(1H，s)；7.46(1H，dd)；7.28(4H，s)；6.60(1H，t)；4.59(2H，m)；2.23(3H，s)。
APCI-MS m/z421[MH+].
实施例4.13N-(4-甲氧基苄基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，brt)；8.71(1H，dd)；7.65(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.47(1H，s)；7.42(1H，dd)；7.27-7.24(4H，m)；6.82(2H，d)；6.56(1H，t)；4.54(2H，m)；3.76(3H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z417[MH+].
实施例4.14N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，brt)；8.73(1H，dd)；7.67(1H，dd)；7.52(1H，d)；7.49(1H，s)；7.42(1H，dd)；7.23(2H，d)；6.69(2H，d)；6.57(1H，t)；4.53(2H，m)；2.92(6H，s)；2.21(3H，s)。
APCI-MS m/z430[MH+].
实施例4.15N-苄基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z387[MH+].
实施例4.16N-(2-氯苄基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
实施例4.175-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
实施例4.18N-(4-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z407[MH+]实施例56-乙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)6-乙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸利用在实施例1步骤(a)和(b)中记载的方法，标题化合物从3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯和1-甲氧基戊-1-烯-3-酮制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ13.75(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.87(1H，d)；7.79(1H，t)；7.55(1H，s)；7.49(1H，d)；6.61(1H，d)；2.37(2H，q)；1.20(3H，t)。
APCI-MS m/z312[MH+].
b)6-乙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用在实施例3(d)中记载的方法，标题化合物从6-乙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸和4-(甲基磺酰基)苄基胺盐酸盐制备得到。
1H NMR(CDCCl3)δ10.00(1H，brt)；8.64(1H，d)；7.88(2H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.53(2H，d)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.51(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.31(2H，q)；1.17(3H，t)。
APCI-MS m/z479[MH+].
利用类似于实施例5中记载的方法，制备得到实施例5.1和5.2的化合物。
实施例5.1N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-6-丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt)；8.62(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.75(1H，t)；7.53(2H，d)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.26(2H，t)；1.55(2H，sxt)；0.87(3H，t)。
APCI-MS m/z493[MH+].
实施例5.26-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt)；8.62(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.75(1H，t)；7.54(2H，d)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.03(3H，s)；2.29(2H，t)；1.49(2H，qv)；1.24(2H，sxt)；0.80(3H，t)。
APCI-MS m/z507[MH+].
实施例66-(甲氧基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸标题化合物通过在四氯化碳/氯仿(2∶1，5ml)中将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(297mg，1mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(240mg，1.3mmol)和2，2’-偶氮双-2-甲基丙腈(AIBN)(15mg)回流过夜而进行制备。蒸发溶剂得到标题化合物。
APCI-MS m/z376/378[MH+].
b)6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸标题化合物通过将粗制的6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸与过量的甲醇钠在甲醇中在40℃加热15分钟而进行制备。去除有机溶剂，加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯洗涤。将水相用盐酸酸化至pH3-4。过滤出出现的微黄色沉淀，洗涤(水以及水/甲醇，1∶1)并干燥得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ13.66(1H，brs)；8.63(1H，d)；7.87(1H，d)；7.77(1H，t)；7.58(1H，s)；7.50(1H，d)；6.84(1H，d)；3.96(2H，d)；3.27(3H，s)。
APCI-MS m/z328[MH+].
c)6-(甲氧基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用在实施例3(d)中记载的方法，标题化合物从6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸和4-(甲基磺酰基)苄基胺盐酸盐制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，brt)；8.67(1H，d)；7.87(2H，d)；7.82(1H，d)；7.73(1H，t)；7.53(3H，m)；7.47(1H，d)；6.72(1H，d)；4.67(2H，m)；3.92(2H，d)；3.23(3H，s)；3.01(3H，s)。
APCI-MS m/z495[MH+].
实施例76-(羟基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)6-(羟基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸标题化合物通过将6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸和稀释氢氧化钠在甲醇中加热数分钟而得到制备。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤。将水相用盐酸酸化。将出现的沉淀从乙酸乙酯/甲醇中重结晶数次得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H，brs)；8.53(1H，d)；8.00(1H，s)；7.94(1H，d)；7.83(1H，t)；7.81(1H，d)；6.94(1H，d)；5.85(1H，t)；3.99(2H，d)。
APCI-MS m/z314[MH+].
b)6-(羟基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用在实施例3(d)中记载的方法，标题化合物从6-(羟基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸和4-(甲基磺酰基)苄基胺盐酸盐制备得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，brt)；8.49(1H，d)；7.92-7.81(4H，m)；7.78(1H，t)；7.71(1H，d)；7.53(2H，d)；6.78(1H，d)；5.71(1H，t)；4.57(2H，brd)；3.95(2H，brd)；3.16(3H，s)。
APCI-MS m/z481[MH+].
实施例8N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
a)2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸将3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(3.52g，22mmol)快速加入至剧烈搅拌的冰冷却的氨水(10ml，33％)的乙腈(40ml)溶液中。将混合物在40℃加热10分钟并且然后蒸发溶剂。将形成的脲溶解在干燥的乙醇(15ml)中，并加入乙氧基亚甲基-丙二酸二乙基酯(5ml，24.7mmol)并最后加入乙醇钠溶液(50mmol的乙醇溶液)，并将混合物回流2小时。加入水(10ml)，并将混合物冷却，然后用乙酸乙酯洗涤，用浓盐酸酸化至pH～3并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥并蒸发得到固体物质。从庚烷/乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物(0.5g，7％)。
1H NMR(CDCl3)δ.12.41(1H，brd，J＝6.4Hz)；8.15(1H，d，J＝6.4Hz)；7.46(1H，d，J＝7.6Hz)；7.40(1H，t，J＝7.6Hz)；7.30(brs，1H)；7.22(1H，d，J＝7.6Hz)。
APCI-MS m/z300[MH+].
b)N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺利用在实施例1(d)中记载的方法，标题化合物从2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸和N-[4-(氨基磺酰基)-苄基胺盐酸盐制备得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(1H，brd)；9.11(1H，t)；8.29(1H，s)；7.81(2H，d)；7.77-7.70(3H，m)；7.65(1H，d)；7.44(1H，d)；7.28(2H，s)；4.46(2H，d)。
利用实施例8中记载的一般方法，制备得到实施例8.1～8.8的化合物。
实施例8.1N-[4-(二甲基氨基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺三氟乙酸盐1H NMR(CD3CN)δ.9.73(1H，brd)；8.96(1H，brt)；8.35(1H，d)；7.79(1H，d)；7.72(1H，t)；7.63(1H，s)；7.55(1H，d)；7.36(2H，d)；7.23(2H，d)；4.49(2H，d)；3.04(6H，s)。
实施例8.2N-(4-氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
1H NMR(CD3CN)δ9.65(1H，brd)；8.96(1H，brt)；8.39(1H，d)；7.80(1H，d)；7.72(1H，t)；7.63(1H，s)；7.56(1H，d)；7.33(2H，d)；7.25(2H，d)；4.49(2H，d)。
实施例8.3N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d)；7.76(1H，m)；7.67(1H，m)；7.53(1H，m)；7.44(1H，m)，7.13(1H，m)；7.04(1H，m)；6.68(1H，d)；5.28(2H，d)；4.57(2H，t)；3.19(2H，t)。
APCI-MS m/z432[MH+].
实施例8.4N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.05(1H，m)；8.52(1H，d)；8.40(1H，m)；7.88(2H，d)；7.75(1H，d)；7.66(1H，t)；7.53(1H，m)；7.49(2H，d)；7.44(1H，d)；4.65(2H，d)；3.01(3H，s)。
APCI-MS m/z468[MH+].
实施例8.5N-(4-溴苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，m)；8.50(1H，d)；8.32(1H，m)；7.74(1H，d)；7.65(1H，m)；7.52(1H，m)；7.42(3H，m)；7.16(2H，d)；4.50(2H，d)。
APCI-MS m/z467[MH+].
实施例8.6N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.86(1H，m)；8.62-8.53(2H，m)；7.77(1H，m)；7.69(1H，m)；7.55(1H，m)，7.47(1H，m)，7.24(2H，m)；6.86(1H，m)；4.52(2H，d)；3.80(3H，s)。
APCI-MS m/z420[MH+].
实施例8.7N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.93(1H，m)；8.71(1H，m)；8.54(1H，t)；7.76(1H，d)；7.68(1H，t)；7.54(1H，m)；7.46(1H，d)；7.27(1H，s)；6.85(1H，d)；6.76(1H，d)；5.95(2H，d)；4.56(1H，d)；4.48(1H，d)。
APCI-MS m/z434[MH+].
实施例8.8N-(3-氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.07(1H，d)；9.11(1H，t)；8.54(1H，d)；7.78(1H，d)；7.69(1H，t)；7.55(1H，m)；7.47(1H，d)；7.29(1H，m)；7.26(2H，m)；7.19(1H，m)；4.58(2H，d)。
APCI-MS m/z424[MH+].
实施例91-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺a)N-丁基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲将1-异氰酰-3-(三氟甲基)苯(0.74ml，5.34mmol)加入至冰冷的正丁基胺(1.06ml，10.68mmol)的乙腈(10ml)溶液中。将混合物搅拌10分钟并且然后蒸发溶剂得到为白色固体的标题化合物(1.37g，99％)。
APCI-MS m/z261[MH+].
b)1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙基酯在100℃下，向N-丁基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲(1.37g，5.26mmol)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯(2.13ml，10.68mmol)在NMP(6ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.10g，0.89mmol)，并将混合物搅拌1小时。加入乙酸乙酯，并将混合物用1M盐酸、盐水以及水洗涤。蒸发溶剂，并将得到的油状物经HPLC纯化得到标题化合物(667mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(1H，s)；7.70(1H，d)；7.62(1H，t)；7.51(1H，s)；7.41(1H，d)；4.35(2H，q)；3.89(2H，t)；1.81-1.74(2H，m)；1.45-1.33(5H，m)；0.99(3H，t)。
APCI-MS m/z385[MH+].
c)1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸将1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙基酯(101mg，0.26mmol)和0.5M氢氧化钠溶液(700μl，0.35mmol)在THF中的溶液搅拌2小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯洗涤。酸化水相，用乙酸乙酯萃取并去除溶剂得到标题化合物(65mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)；7.79(1H，d)；7.70(1H，t)；7.55(1H，s)；7.46(1H，d)；3.96(2H，t)；1.85-1.75(2H，m)；1.50-1.37(2H，m)；1.00(3H，t)。
APCI-MS m/z357[MH+].
d)1-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺将4-甲基磺酰基苄基胺盐酸盐(30mg，0.14mmol)和DIEA(24μl，0.14mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入搅拌的1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸(44mg，0.12mmol)、HATU(52mg，0.14mmol)、HOAT(19mg，0.14mmol)和DIEA(63μl，0.37mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中。将得到的混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，并将产物经HPLC以及快速层析纯化得到标题化合物(22mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.14(1H，t)；8.55(1H，s)；7.89(2H，d)；7.75(1H，d)；7.67(1H，t)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d)；7.44(1H，d)；4.66(2H，d)；3.93(2H，t)；3.03(3H，s)；1.83-1.75(2H，m)；1.47-1.38(2H，m)；0.99(3H，t)。
APCI-MS m/z524[MH+].
利用实施例9中记载的一般方法，制备得到实施例9.1～9.4的化合物实施例9.11-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.13(1H，t)；8.61(1H，s)；7.90(2H，d)；7.75(1H，d)；7.67(1H，t)；7.54(1H，s)；7.51(2H，d)；7.45(1H，d)；4.66(2H，d)；4.12(2H，t)；3.68(2H，t)；3.40(3H，s)；3.03(3H，s)。
APCI-MS m/z526[MH+].
实施例9.21-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.10(1H，t)；8.57(1H，s)；7.90(2H，d)；7.76(1H，d)；7.67(1H，t)；7.52(1H，s)；7.50(2H，d)；7.43(1H，d)；4.66(2H，d)；3.61(3H，s)；3.03(3H，s)。
APCI-MS m/z482[MH+].
实施例9.31-乙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.13(1H，t)；8.58(1H，s)；7.90(2H，d)；7.75(1H，d)；7.67(1H，t)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d)；7.44(1H，d)；4.66(2H，d)；4.01(2H，q)；3.03(3H，s)；1.45(3H，t)。
APCI-MS m/z496[MH+].
实施例9.4N-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.99(1H，t)；8.60(1H，s)；7.74(1H，d)；7.66(1H，t)；7.53(1H，s)；7.44(1H，d)；7.30-7.22(4H，m)；4.54(2H，d)；4.11(2H，t)；3.67(2H，t)；3.40(3H，s)。
APCI-MS m/z482[MH+].
实施例105-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将N-碘代琥珀酰亚胺(9.7mg，0.043mmol)加入至搅拌的6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(20mg，0.043mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟。加入二氯甲烷(10ml)，并将有机相用碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液以及水洗涤。将萃取物干燥并蒸发得到标题化合物(100％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，brt)；8.86(1H，s，)；7.88(2H，d)；7.82-7.69(3H，m)；7.48(2H，d)；7.40(1H，d)；4.65(2H，m)；3.01(3H，s)；2.28(3H，s)。
利用在实施例9(c)中记载的方法制备下述中间体1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸APCI-MS m/z359[MH+].
3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸APCI-MS m/z325[MH+].
1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(1H，br s)；8.79(1H，s)；7.39(1H，t)；7.01(1H，dd)；9.91(1H，t)；6.85(1H，d)；3.89(2H，t)；3.74(3H，s)；1.61(2H，五重峰)；1.30(2H，六重峰)；0.89(3H，t)。
1-丁基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.55(1H，brs)；8.76(1H，s)；7.84-7.60(4H，m)；3.89(2H，t)；1.63(2H，五重峰)；1.30(2H，六重峰)；0.89(3H，t)。
1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸APCI-MS m/z 323[MH+].
1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.30(1H，brs)；8.74(1H，s)；7.94-7.85(2H，m)；7.75-7.69(2H，m)；3.89(2H，t)；1.63(2H，五重峰)；1.30(2H，六重峰)；0.89(3H，t)。
实施例11N-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺将1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸(0.016mmol，0.2M的NMP溶液)加入至PS-碳二亚胺树脂(60mg)、HOBT(0.032mmol，0.3M的NMP溶液)和NMP(200μl)中。将混合物搅拌15分钟并加入4-氯苄基胺(0.019mmol，0.3M的NMP溶液)。振荡过夜后，利用PS-三胺树脂(45mg)去除过量的HOBT，振荡2小时，然后过滤去除树脂试剂。利用制备性HPLC纯化后得到标题化合物。
APCI-MS m/z482.4[MH+].
利用一般在实施例11中记载的方法，从1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸以及合适的胺制备实施例11.1～11.13实施例11.1N-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z478.5[MH+]实施例11.21-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z449.4[MH+].
实施例11.3N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z522.5[MH+].
实施例11.41-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.5[MH+].
实施例11.51-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z462.5[MH+]实施例11.61-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z526.5[MH+].
实施例11.7N-(4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z466.4[MH+].
实施例11.8N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.5[MH+].
实施例11.9N-(2-氯-4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z500.4[MH+].
实施例11.10N-(3，4-二氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z516.4，518.4[MH+].
实施例11.114-{[({1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z506.5[MH+].
实施例11.121-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z453.4[MH+].
实施例11.131-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z514.5[MH+].
利用在实施例11中记载的一般方法，从3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸以及适当的胺制备得到实施例11.14～11.29实施例11.14N-(4-氯苄基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z448.4，450.4[MH+].
实施例11.153-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z444.4[MH+].
实施例11.163-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z415.4[MH+].
实施例11.173-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z488.5[MH+].
实施例11.183-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z458.5[MH+].
实施例11.19N-(3-溴苄基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.4，494.3[MH+].
实施例11.203-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z428.4[MH+].
实施例11.213-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.4[MH+].
实施例11.223-(3-氯苯基)-N-(4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z432.4[MH+].
实施例11.23N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z458.4[MH+].
实施例11.243-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z450.3[MH+].
实施例11.25N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z466.4，468.4[MH+].
实施例11.263-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z482.3，484.3[MH+].
实施例11.274-[({[3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z472.4[MH+].
实施例11.283-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z419.4[MH+].
实施例11.293-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.5[MH+].
利用在实施例11中记载的一般方法，从1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸以及适当的胺，制备得到实施例11.30～11.38实施例11.301-丁基-N-(4-氯苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z442.4[MH+].
实施例11.311-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z452.3[MH+].
实施例11.32N-(3-溴苄基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z486.4，488.4[MH+].
实施例11.331-丁基-N-(4-氟苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z426.3[MH+].
实施例11.34N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z452.4[MH+].
实施例11.351-丁基-N-(2，4-二氯苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z476.4，478.4[MH+].
实施例11.361-丁基-N-(3，4-二氟苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z444.3[MH+]实施例11.371-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z460.3[MH+].
实施例11.381-丁基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z450.5[MH+].
利用在实施例11中记载的一般方法，从1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸以及适当的胺，制备得到实施例11.39～11.58实施例11.391-丁基-N-(4-氯苄基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z446.4，448.4[MH+].
实施例11.401-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z442.4[MH+].
实施例11.411-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z413.3[MH+].
实施例11.421-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z486.4[MH+].
实施例11.431-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z456.4[MH+].
实施例11.44N-(3-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.3，492.3[MH+].
实施例11.45N-(4-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.3，492.3[MH+].
实施例11.461-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z426.4[MH+].
实施例11.471-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.4[MH+].
实施例11.481-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z430.4[MH+].
实施例11.49N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z456.4[MH+].
实施例11.501-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.3，482.3[MH+].
实施例11.511-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z448.4[MH+].
实施例11.521-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z464.4，466.4[MH+].
实施例11.531-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.3，482.4[MH+].
实施例11.541-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z452.4[MH+].
实施例11.551-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(4-氰基环己基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z443.3[MH+].
实施例11.561-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z417.3[MH+].
实施例11.571-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z478.4[MH+].
实施例11.581-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
APCI-MS m/z447.3[MH+].
利用在实施例11中记载的一般方法，从1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸以及适当的胺，制备得到实施例11.59～11.77制备实施例11.591-丁基-N-(4-氯苄基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z437.4[MH+].
实施例11.601-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z433.5[MH+].
实施例11.611-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z404.3[MH+].
实施例11.621-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z477.4[MH+].
实施例11.631-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z447.3[MH+].
实施例11.64N-(3-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z481.4，483.4[MH+].
实施例11.65N-(4-溴苄基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺
APCI-MS m/z481.4，483.4[MH+].
实施例11.661-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z417.4[MH+].
实施例11.671-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z481.4[MH+].
实施例11.681-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z421.3[MH+].
实施例11.69N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z447.4[MH+].
实施例11.701-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z471.4，473.4[MH+].
实施例11.711-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z439.4[MH+].
实施例11.721-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z455.4[MH+].
实施例11.731-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z471.4，473.5[MH+].
实施例11.741-丁基-N-[(4-氰基环己基)甲基]-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z434.5[MH+].
实施例11.751-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z408.4[MH+].
实施例11.761-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z469.5[MH+].
实施例11.771-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z438.4[MH+].
利用在实施例11中记载的一般方法，从1-丁基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸以及适当的胺，制备得到实施例11.78～11.97实施例11.781-丁基-N-(4-氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.4，482.4[MH+].
实施例11.791-丁基-N-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z476.5[MH+].
实施例11.801-丁基-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z447.4[MH+].
实施例11.811-丁基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z520.4[MH+].
实施例11.821-丁基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.4[MH+].
实施例11.83N-(3-溴苄基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z524.4，526.5[MH+].
实施例11.84N-(4-溴苄基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z524.4，526.5[MH+].
实施例11.851-丁基-N-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z460.4[MH+].
实施例11.861-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z524.5[MH+].
实施例11.871-丁基-N-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z464.4[MH+].
实施例11.88N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.5[MH+].
实施例11.891-丁基-N-(2，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z514.4，516.4[MH+].
实施例11.901-丁基-N-(3，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z482.5[MH+].
实施例11.911-丁基-N-(2-氯-4-氟苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z498.4，500.4[MH+].
实施例11.921-丁基-N-(3，4-二氯苄基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z514.4，516.4[MH+].
实施例11.931-丁基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z486.5[MH+].
实施例11.941-丁基-N-[(4-氰基环己基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z477.5[MH+].
实施例11.951-丁基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z451.3[MH+].
实施例11.961-丁基-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z512.5[MH+].
实施例11.971-丁基-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z481.4[MH+]实施例126-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物通过将6-(羟基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(48mg，0.1mmol)和过量的亚硫酰氯(1ml)在CH2Cl2(10ml)中回流1小时制备得到。去除溶剂并用乙醚研磨后得到为白色固体的产物(50mg，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，brt)；8.67(1H，d)；7.88(2H，d)；7.86(1H，d)；7.76(1H，t)；7.61(1H，s)；7.54(1H，d)；7.52(2H，d)；6.75(1H，d)；4.68(2H，m)；4.12(2H，s)；3.02(3H，s)。
APCI-MS m/z499[MH+].
实施例13N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-[(甲硫基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物通过将6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(40mg，0.08mmol)与过量的甲硫醇钠(28mg，0.4mmol)在NMP(10ml)中在室温搅拌过夜而制备得到。加入水，并将反应混合物用EtOAc萃取。将粗产物经硅胶柱层析纯化，利用EtOAc/庚烷(4∶1)作为洗脱剂得到15mg(37％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.97(1H，brt)；8.63(1H，d)；7.88(2H，d)；7.81(1H，d)；7.73(1H，t)；7.62(1H，s)；7.53(3H，m)；6.5 1(1H，d)；4.67(2H，m)；3.26(2H，d)；3.02(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z511[MH+].
实施例14N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物通过将6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺与过量的4-(甲基磺酰基)苄基胺盐酸盐和DIEA在NMP中在室温搅拌过夜而制备得到。将粗产物经制备性HPLC纯化。
APCI-MS m/z648[MH+].
实施例15N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物通过将6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺与过量的吗啉在THF中在50℃搅拌过夜而制备得到。将粗产物经制备性HPLC纯化。
APCI-MS m/z550[MH+].
实施例166-(氰基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物通过将6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺与过量的氰化钠在THF中在50℃搅拌过夜而制备得到。将粗产物经制备性HPLC纯化。
APCI-MS m/z490[MH+]实施例176-异丙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)6-异丙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸将3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯(5.5g，20mmol)、1-甲氧基-4-甲基戊-1-烯-3-酮(利用S.M.Bromidge等，Synth.Commun.，23(4)，487-494(1993)方法制备得到(2.7g，21mmol)和甲醇钠(2g，40mmol)在乙醇(50ml)中的混合物加热回流5小时并且然后冷却。加入水(50ml)和2MNaOH，并将混合物在室温搅拌过夜。去除有机溶剂，并将反应混合物用EtOAc萃取。水相用0.5M柠檬酸酸化至pH3-4，过滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥得到0.4g(6％)的褐色粉末的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ13.74(1H，s)；8.59(1H，d)；7.87(1H，d)；7.78(1H，t)；7.54(1H，brs)；7.48(1H，d)；6.64(1H，d)；2.54(1H，m)；1.20(6H，t)。
APCI-MS m/z326[MH+].
b)6-异丙基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向6-异丙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(98mg，0.3mmol)、HATU(126mg，0,33mmol)、HOAT(45mg，0,33mmol)和DIEA(162μl，0.95mmol)在NMP(3ml)中的混合物中加入4-(甲基磺酰基)苄基胺盐酸盐(69mg，0.31mmol)，用DIEA调节pH至约pH8-9。将混合物在室温搅拌1小时。加入EtOAc，并将有机相用碳酸氢钠、0.5M柠檬酸以及水洗涤两次。真空去除溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，利用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)作为洗脱剂以定量产率得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.99(1H，brt)；8.65(1H，d)；7.87(2H，d)；7.82(1H，d)；7.74(1H，t)；7.51(3H，m)；7.44(1H，d)；6.54(1H，d)；4.67(2H，m)；3.01(3H，s)；2.49(1H，m)；1.17(6H，t)。
APCI-MS m/z493[MH+].
实施例18N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯向[4-(甲基磺酰基)苄基]胺(600mg，2.7mmol)在THF(9ml)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁基酯(590mg，2.7mmol)和DIEA(926μl，5.4mmol)，并将混合物搅拌过夜。去除溶剂后，将粗产物经快速层析纯化得到小标题化合物(650mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d)；7.49(2H，d)；5.00(1H，bs)；4.42(2H，d)；3.05(3H，s)；1.48(9H，s)。
APCI-MS m/z169.1，186.1[MH+].
b)[4-(乙基磺酰基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯在-72℃下，向[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg，1.4mmol)在THF(5ml)的溶液中，滴加正丁基锂(1750μl，2.8mmol)同时保持温度为-70℃。加毕后，将温度升至-40℃并加入碘甲烷(105μl，1.7mmol)。将混合物搅拌1小时，加入NH4Cl的水溶液并且然后，将混合物用EtOAc萃取。将有机层经用NH4Cl溶液洗涤并蒸发。将粗产物经制备性HPLC纯化得到小标题化合物(148mg，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d)；7.49(2H，d)；4.98(1H，bs)；4.43(2H，bs)；3.11(2H，q)；1.48(9H，s)；1.28(3H，t)。
APCI-MS m/z183.2，200.2[MH+].
c)[4-(乙基磺酰基)苄基]胺三氟乙酸盐将[4-(乙基磺酰基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯(148mg，0.5mmol)在10％TFA的CH2Cl2溶液中搅拌3小时，蒸发溶剂得到标题化合物(191mg)。
APCI-MS m/z200.1[MH+].
d)N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用如在实施例17中记载的类似的步骤，标题化合物从4-(乙基磺酰基)苄基胺三氟乙酸盐和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ9.98(1H，t)；8.59(1H，d)；7.84-7.81(3H，m)；7.74(1H，t)；7.52-7.50(3H，m)；7.45(1H，d)；6.48(1H，d)；4.74-4.63(2H，m)；3.08(2H，q)；2.09(3H，t)；1.26(3H，t)。
APCI-MS m/z479.3[MH+].
实施例19N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛在-5℃，向2-氯茴香硫醚(1.25ml，9.5mmol)在CH2Cl2中的搅拌溶液中，用10分钟滴加氯化钛(IV)(2076μl，18.9mmol)并同时保持温度低于0℃。加毕后，将混合物搅拌10分钟，然后滴加α，α-二氯甲基甲基醚(0.94ml，10.4mmol)并保持温度低于0℃。加毕后，将混合物恢复至环境温度并倾入到饱和的碳酸氢钠水溶液(70ml)中。将混合物过滤滤过celite塞，用CH2Cl2洗涤，分离各相，并将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并真空去除溶剂。将粗产物经快速层析纯化得到小标题产物(535mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.91(1H，s)；7.84(1H，d)；7.75(1H，dd)；7.27(1H，d)；2.56(3H，s)。
APCI-MS m/z187.1[MH+].
b)[3-氯-4-(甲硫基)苯基]甲醇向3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛(332mg，1.8mmol)在THF(6ml)以及水(0.6ml)的溶液中，加入NaBH4(269mg，7.1mmol)。将混合物搅拌2小时，将反应用1M HCl水溶液终止并加入EtOAc。分离各相后，将有机层经用水洗涤，干燥并蒸发得到小标题化合物(350mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H，d)；7.26(1H，dd)；7.17(1H，d)；4.66(2H，s)；2.49(3H，s)。
APCI-MS m/z170.9[MH+].
c)[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇将[3-氯-4-(甲硫基)苯基]甲醇(350mg，1.9mmol)溶解在氢氧化钠水溶液(0.5M，4.44ml)中，并搅拌20分钟，加入碳酸氢钠(1.23g)和丙酮(1.5ml)然后加入Oxone(1.85g，3.0mmol)的EDTA(6.5ml，0.4mM)溶液。搅拌2小时后，将反应通过加入亚硫酸钠(0.9g)的水溶液而终止。加入EtOAc，并将溶液用2M HCl水溶液酸化。将氯化钠加入到水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层合并并用水、盐水洗涤并干燥。蒸发得到为白色固体的小标题化合物(359mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，d)；7.60(1H，d)；7.44(1H，dd)；4.81(2H，s)；3.27(3H，s)。
d)4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯将[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(239mg，1.1mmol)加入到二噁烷中。将淤浆搅拌并加热至40℃然后加入PBr3(71μl，0.8mmol)。将反应在100℃加热1小时并且然后冷却。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层经用水洗涤然后盐水洗涤并干燥，蒸发得到小标题化合物(310mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d)；7.61(1H，d)；7.49(1H，dd)；4.46(2H，s)；3.28(3H，s)。
e)[3-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]胺将4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(160mg，0.56mmol)溶解在甲醇(3ml)中，并加入至等量的氨水(28％)和甲醇(10ml)的混合物中。将反应在40℃搅拌1小时并蒸发。将粗产物溶解在EtOAc和6M硫酸溶液中。分离水相，利用氢氧化钠调节至pH14并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2相干燥并蒸发得到标题化合物(65mg，53％)。
APCI-MS m/z219.9[MH+].
f)N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物按照实施例17中记载的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ10.03(1H，t)；8.58(1H，d)；8.07(1H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.52(2H，d)；7.45(1H，d)；7.41(1H，d)；6.49(1H，d)；4.69-4.57(2H，m)；3.23(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z499.0[MH+].
实施例206-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺a)4-环丙烷磺酰基-苄基胺将1-环丙烷磺酰基-4-甲基-苯，按照W.E.Truce，等，J.Org.Chem.，1961，26，1463-1467的方法进行制备，(190mg，0.969mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(190mg，1.07mmol)和苯甲酰过氧化物(benzoyl peroxide)(12mg)在四氯化碳(4ml)中加热回流24小时，冷却，过滤并浓缩。用10分钟，将残留物的甲醇溶液(1ml)分批加入至氢氧化铵(28％，2ml)在甲醇(2ml)中的溶液中。2小时后，将溶液在EtOAc(10ml)和硫酸(0.4M，10ml)之间分配，利用2M KOH水溶液将水层的pH至14并且然后用二氯甲烷萃取三次，将有机相干燥并浓缩得到小标题化合物(83mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H，bd)；7.35(2H，bd)；2.46(3H，s)；2.46(1H，m)；1.34(2H，m)；1.02(2H，m)。
APCI-MS m/z212[MH+].
也存在相应的二苄基胺(12％)。
b)6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺利用类似于在实施例17中记载的方法，标题化合物从4-环丙烷磺酰基-苄基胺和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ9.93(1H，brt)；8.38(1H，d)；7.89(2H，bd)；7.84-7.80(3H，m)；7.73(1H，bd)；7.53(2H，d)；6.26(1H，d)；4.58(2H，d)；2.80(1H，m)；2.02(3H，s)；1.08(2H，m)；1.01(2H，m)。
APCI-MS m/z491.1[MH+].
实施例21N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇将[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]甲醇，利用Garcia等SupramolecularChemistry，1992，1，31-45中记载的方法制备，(75mg，0.4mmol)溶解在氢氧化钠水溶液(0.5M，1.22ml)中并搅拌30分钟。按照在实施例19(c)继续进行反应，用甲苯研磨后，得到为白色晶体的小标题化合物(47mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J 8.0Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.08(d，J 8.0Hz，1H)；4.81(d，J 5.4Hz，2H)；4.04(s，3H)；3.32(s，3H)。
APCI-MS m/z217[MH+].
b)4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-(甲基磺酰基)苯在40℃，向[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(69mg，0.32mmol)和甲苯的淤浆中加入PBr3(30μl，0.32mmol)。将反应在100℃加热1小时，冷却并加入水。将反应混合物用EtOAc稀释，用水以及盐水洗涤并干燥。蒸发得到浅黄色油状的小标题化合物(62mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J 8.0Hz，1H)；7.14(dd，J 8.0，1.4Hz，1H)；7.10(d，J 1.2Hz，1H)；4.50(s，2H)；4.05(s，3H)；3.24(s，3H)。
APCI-MS m/z280[MH+].
c)3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苄基胺将4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-(甲基磺酰基)苯(62mg，0.22mmol)的甲醇溶液缓慢地加入至等量的氨水(28％)和甲醇混合物中。将反应在室温搅拌2小时并蒸发。将反应混合物在EtOAc和6M硫酸水溶液中分配。将水相利用氢氧化钠调节碱性并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2相干燥并蒸发得到标题化合物(36mg，76％)。
APCI-MS m/z216[MH+].
d)N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用类似于在实施例17中记载的方法，标题化合物从3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苄基胺和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ10.03(s，1H)；8.60(d，J 7.5Hz，1H)；7.91(d，J 8.1Hz，1H)；7.83(d，J 8.3Hz，1H)；7.76(t，J 7.8Hz，1H)；7.54(d，J 4.7Hz，1H)；7.46(d，J 7.2Hz，1H)；6.50(d，J 7.2Hz，1H)；7.05(td，J 7.9，5.3Hz，2H)；4.64(t，J 6.3Hz，2H)；3.98(s，3H)；3.19(s，3H)；2.11(s，3H)。
APCI-MS m/z495[MH+].
实施例22N-[3-溴-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)3-溴-4-(甲硫基)苯甲醛向3-溴-4-氟苯甲醛(0.5g，2.5mmol)的NMP(10ml)溶液中，加入碳酸钾(0.68g，4.92mmol)和甲硫醇钠(0.26g，3.69mmol)。将混合物在70℃加热7小时，冷却并在EtOAc以及水之间分配。将有机相干燥，过滤，蒸发并经硅胶柱层析纯化，利用庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱剂得到标题化合物(0.25g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.89(1H，s)；8.00(1H，d)；7.79(1H，dd)；7.23(1H，d)；2.54(3H，s)。
APCI-MS m/z465.3[MH+].
b)[3-溴-4-(甲硫基)苯基]甲醇向3-溴-4-(甲硫基)苯甲醛(0.25g，1.08mmol)在甲醇(15ml)的溶液中加入硼氢化钠(0.2g，5.4mmol)。将溶液室温搅拌4小时，加入水，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层经干燥，过滤并蒸发得到0.24g(95％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，d)；7.29(1H，dd)；7.12(1H，d)；4.64(2H，s)；2.48(3H，s)。
c)[3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇将氢氧化钠(2.5ml，1.25mmol)和[3-溴-4-(甲硫基)苯基]甲醇(0.24g，1.03mmol)的悬浮液在环境温度下搅拌20分钟，然后加入碳酸氢钠(0.69g，8.2mmol)和丙酮(1ml)，然后用10分钟加入Oxone溶液(1.6g，6ml，0.4mMEDTA的溶液)。将悬浮液在室温搅拌过夜。加入EtOAc，并将溶液用5M HCl酸化。将有机相用水洗涤数次并且然后干燥，过滤并蒸发得到标题化合物0.19g(70％)。
APCI-MS m/z249.1，251[MH+].
d)2-溴-4-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)苯将[3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(0.19g，0.72mmol)与甲苯(5ml)和三溴化磷(30μl，0.32mmol)在40℃下混和，并将混合物在100℃搅拌20分钟。将EtOAc(100ml)加入至冷却的溶液中，并且然后用水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发得到0.23g(97％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.06(1H，d)；8.02(1H，d)；7.73(1H，dd)；4.76(2H，s)；3.38(3H，s)。
e)[3-溴-4-(甲基磺酰基)苄基]胺用30分钟，将2-溴-4-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)苯(230mg，0.70mmol)在甲醇(3ml)和THF(1ml)中的溶液加入至NH4OH(7ml，28％)中。4小时后，将溶液用0.5M HCl酸化，用CH2Cl2洗涤两次并且然后用5M氢氧化钠碱化至pH14。将水相用CH2Cl2萃取，并将有机层经干燥，过滤并蒸发得到80mg(43％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99(1H，d)；7.89(1H，d)；7.58(1H，dd)；3.79(2H，s)；3.31(3H，s)。
APCI-MS m/z264，266[MH+].
f)N-[3-溴-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用类似于在实施例17中记载的方法，标题化合物从[3-溴-4-(甲基磺酰基)苄基]胺和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸制备得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.94(1H，t)；8.37(1H，d)；8.02(1H，d)；7.93-7.68(5H，m)；7.54(1H，d)；6.61(1H，d)；4.55(2H，d)；3.33(3H，s)。
APCI-MS m/z543.2，545.2[MH+].
实施例23N-[3-氰基-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)5-甲酰基-2-(甲硫基)苄腈小标题化合物用类似于实施例22a的方法制备，但是在室温反应1小时代替加热反应混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(1H，s)；8.07(1H，d，J1.7Hz)；8.01(1H，dd，J8.3，1.8Hz)；7.40(1H，d，J8.3Hz)；2.64(3H，s)。
GC-MS m/z177[M+].
b)5-(羟基甲基)-2-(甲硫基)苄腈小标题化合物用类似于实施例22b的方法制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(1H，s)；7.53(1H，d，J8.3Hz)；7.32(1H，d，J8.3Hz)；4.70(2H，s)；2.57(3H，s)。
c)5-(羟基甲基)-2-(甲基磺酰基)苄腈小标题化合物用类似于实施例22c的方法制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(1H，d，J 8.1Hz)；7.93(1H，s)；7.79(1H，d，J 8.2Hz)；4.88(2H，s)；3.27(3H，s)。
d)5-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苄腈小标题化合物用类似于实施例22d的方法制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(1H，d，J 8.1Hz)；7.93(1H，d，J 1.7Hz)；7.82(1H，dd，J 8.2，1.6Hz)；4.51(2H，s)；3.29(3H，s)。
e)5-(氨基甲基)-2-(甲基磺酰基)苄腈小标题化合物用类似于实施例22e的方法制备。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(1H，d，J8.2Hz)；8.04(1H，s)；7.88(1H，d，J8.1Hz)；3.97(2H，s)；3.29(3H，s)APCI-MS m/z211[MH+].
f)N-[3-氰基-4-(甲基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物用类似于实施例17的方法制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.19(1H，t，J 5.7Hz)；8.56(1H，d，J 7.4Hz)；8.11(1H，d，J 8.1Hz)；7.85-7.71(4H，m)；7.53(1H，s)；7.46(1H，d，J8.0Hz)；6.51(1H，d，J 7.5Hz)；4.71(1H，dd，J 15.9，6.2Hz)；4.65(1H，dd，J 15.9，6.0Hz)；3.23(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z490[MH+].
实施例246-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)3-甲基-4-(甲硫基)苯甲醛小标题化合物用类似于实施例22a的方法制备。
GC-MS m/z166[M+].
b)[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]甲醇小标题化合物用类似于实施例22b的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.09(3H，m)；4.57(2H，s)；2.44(3H，s)；2.32(3H，s)。
c)[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇小标题化合物用类似于实施例22c的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(1H，d，J 18.7Hz)；7.35-7.29(2H，m)；4.73(2H，s)；3.05(3H，s)；2.66(3H，s)。
d)4-(溴甲基)-2-甲基-1-(甲基磺酰基)苯小标题化合物用类似于实施例22d的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(1H，d，J 8.1Hz)；7.42-7.28(2H，m)；4.46(2H，s)；3.07(3H，s)；2.70(3H，s)。
e)[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苄基]胺小标题化合物用类似于实施例22e的方法制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，d，J 8.2Hz)；7.35-7.29(2H，m)；3.93(2H，s)；3.06(3H，s)；2.70(3H，s)。
APCI-MS m/z200[MH+].
f)6-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物用类似于实施例17的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.91(1H，bt，J 5.7Hz)；8.58(1H，d，J 7.5Hz)；7.95(1H，d，J 8.1Hz)；7.83-7.27(6H，m)；6.47(1H，dd，J 7.5，0.5Hz)；4.68-4.53(2H，m)；3.03(3H，s)；2.66(3H，s)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z479[MH+].
实施例256-甲基-N-[4-(甲硫基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(1.29g，4.35mmol)和[4-(甲硫基)苄基]胺(0.66g，4.35mmol)溶解在NMP(18ml)中。在室温加入HBTU(1.81g，4.79mmol)和纯净的DIEA(1.86ml，10.9mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到EtOAc中。将有机相用2.5％碳酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤三次并干燥。利用快速层析纯化(EtOAc∶环己烷9∶1)得到标题化合物(1.3g，69％)。
1H-HMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(1H，t，J 5.8Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.91-7.69(4H，m，)；7.22(4H，m)；6.62(1H，d，J 7.6Hz)；4.42(2H，d，J 5.9Hz)；2.43(3H，s，)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z433.1[MH+].
实施例266-甲基-N-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将6-甲基-N-[4-(甲硫基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(1.26g，2.93mmol)溶解在CH2Cl2(12ml)中。将溶液冷却至-15℃。向搅拌的溶液中，分批加入3-氯过氧苯甲酸(672mg，2.93mmol)。将反应搅拌1小时。撤去冷浴，并将反应温热至室温。2小时后，加入CH2Cl2以及稀释的硫代硫酸钠溶液。将混合物振荡并分离水相。将有机层经用饱和的NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤依次并最终干燥。利用快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 9∶1)得到标题化合物(1.1g，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(1H，t，J 5.9Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.69(4H，m，)；7.62(2H，d，J 8.2Hz)；7.47(2H，d，J 8.2Hz)；6.62(1H，d，J 7.7Hz)；4.54(2H，d，J 6.0Hz)；2.70(3H，s，)；2.02(3H，s，)。
APCI-MS m/z449.1[MH+].
实施例27N-[4-(苄基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将6-甲基-N-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.30g，0.67mmol)溶解在干燥的乙腈(3ml)中并加入2，6-二甲基吡啶(0.24ml，2.08mmol)。将溶液冷却至-20℃并加入三氟乙酸酐(0.28ml，2.0mmol)。将反应在-10℃和0℃之间保持1小时，并且然后恢复至室温。在30℃蒸发所有的挥发性成分。将粗制的残留物冷却至0℃。加入冷却至0℃的脱气的干燥的三乙基胺(1.1ml)和甲醇(1.1ml)的1∶1的混合物。将反应在室温搅拌30分钟并且然后蒸发。将残留物溶解在甲醇和6M盐酸的1∶1混合物中，并在50℃搅拌20分钟。蒸发溶剂的主要部分。加入乙酸乙酯以及水。分离水相并再次用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发并以粗产物用于下一步骤。
LC-MS；方法BRT8.19分钟，APCI-MS m/z419.3[MH+].
b)N-[4-(苄基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺在氩气充填过的小瓶中，将N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)溶解在干燥、脱气的乙醇(0.1ml)中，并冷却至0℃。加入叔丁醇钾(7.8mg，0.7mmol)的乙醇(0.2ml)溶液。将反应搅拌45分钟。加入(溴甲基)苯(12μl，0.105mmol)的乙醇(0.1ml)溶液。撤去冰浴，并将反应搅拌过夜。加入乙酸乙酯和1M NH4Cl水溶液的混合物。将有机层经分离，干燥并蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2(240μl)中，并在冷却至-15℃下搅拌。加入3-氯过氧苯甲酸(35mg，0.154mmol)的CH2Cl2(200μl)溶液。除去冷浴，并将反应搅拌过夜。加入EtOAc和5％硫代硫酸钠水溶液。将有机层分离，用5％碳酸钠水溶液、盐水洗涤并干燥。经制备性HPLC纯化得到标题化合物(11mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.81(4H，m)；7.66(2H，d，J 8.4Hz)；7.46(2H，d，J 8.2Hz)；7.31-7.11(5H，m，)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.62(2H，s，)；4.57(2H，d，J 6.1Hz)；2.03(3H，s，)。
APCI-MS m/z541.4[MH+].
按照实施例27(b)的一般方法，制备实施例28～33的化合物实施例286-甲基-2-氧代-N-[4-(丙基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴丙烷(10μl，0.105mmol)制备得到。产率12mg(35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.94-7.70(6H，m)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；3.22(2H，m)；2.02(3H，s，)；1.52(2H，q，J 7.6Hz)；0.89(3H，t，J 7.4Hz)。
APCI-MS m/z493.3[MH+].
实施例29N-[4-(丁基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴丁烷(11μl，0.105mmol)制备得到。产率14mg，0.028mmol(39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.93-7.70(6H，m)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.7Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.24(2H，m)；2.02(3H，s，)；1.48(2H，m)；1.31(2H，m)；0.81(3H，t，J 7.3Hz)。
APCI-MS m/z507.3[MH+].
实施例30N-[4-(异丁基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(11μl，0.105mmol)制备得到。产率10mg，0.020mmol(28％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.0Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.94-7.69(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.7Hz)；4.58(2H，d，J 6.2Hz)；3.16(2H，d，J 6.5Hz)；2.02(3H，s，)；1.96(1H，五重峰，J 6.6Hz)；0.95(6H，d，J 6.7Hz)。
APCI-MS m/z507.3[MH+].
实施例31N-[4-(仲-丁基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴丁烷(11μl，0.105mmol)制备得到。产率12mg，0.024mmol(35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.69(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；6.63(1H，d，J 7.8Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.17(1H，dq，J 13.4，6.7Hz)；2.02(3H，s，)；1.77(1H，m)；1.29(1H，m)；1.11(3H，d，J 6.9Hz)；0.89(3H，t，J 7.5Hz)。
APCI-MS m/z507.4[MH+].
实施例32N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴丙烷(10μl，0.105mmol)制备得到。产率11mg，0.022mmol(33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.94-7.69(6H，m，)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.7Hz)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.36(1H，septet，J 6.2Hz)；2.03(3H，s，)；1.13(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z493.3[MH+].
实施例336-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(13μl，0.105mmol)制备得到。产率11mg，0.021mmol(31％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.94-7.69(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.5Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.23(2H，m)；2.02(3H，s，)；1.57(1H，septet，J 6.8Hz)；1.39(2H，m)；0.80(6H，d，J 6.6Hz)。
APCI-MS m/z521.4[MH+].
按照实施例27的一般方法，制备实施例34～52的化合物实施例34N-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和(溴甲基)环丙烷(10μl，0.105mmol)。产率13mg，0.027mmol(38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.2Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.70(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.21(2H，d，J 7.2Hz)；2.02(3H，s，)；0.80(1H，m)；0.43(2H，m)；0.09(2H，m)。
APCI-MS m/z505.3[MH+].
实施例356-甲基-2-氧代-N-{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)磺酰基]-苄基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(12μl，0.105mmol)。产率8mg，0.015mmol(22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.0Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.70(6H，m，)；7.51(2H，d，J 8.2Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；4.05(1H，五重峰，J 6.5Hz)；3.59(1H，q，J 7.4Hz)；3.50(3H，m)；2.02(3H，s，)；1.94(1H，m)；1.75(2H，m)；1.54(1H，m)。
APCI-MS m/z535.4[MH+].
实施例36N-{4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴乙醇(7μl，0.105mmol)。产率12mg，0.025mmol(36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.93-7.70(6H，m，)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；3.65(2H，t，J 6.4Hz)；3.40(2H，t，J 6.5Hz)；2.02(3H，s，)。
APCI-MS m/z495.3[MH+].
实施例37N-{4-[(氰基甲基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和氯代乙腈(7μl，0.105mmol)。产率8mg，0.017mmol(24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(1H，t，J 6.1Hz)；8.37(1H，d，J 7.5Hz)；7.95-7.69(6H，m，)；7.62(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；5.20(2H，s，)；4.61(2H，d，J 6.2Hz)；2.03(3H，s，)。
APCI-MS m/z490.3[MH+]实施例38N-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴乙酰胺(14mg，0.105mmol)。产率15mg，0.029mmol(41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.95-7.46(10H，m，)；6.62(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；4.18(2H，s，)；2.02(3H，s，)。
APCI-MS m/z508.3[MH+].
实施例39N-{4-[(4-氰基苄基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(溴甲基)苄腈(21mg，0.105mmol)。产率3mg，0.004mmol(6％)。
LC-MS；方法BRT7.80分钟，APCI-MS m/z566.4[MH+].
实施例40N-{4-[(2-氰基乙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-氯丙烷腈(8μl，0.105mmol)。产率1mg，0.002mmol(3％)。
LC-MS；方法BRT7.16分钟，APCI-MS m/z504.3[MH+].
实施例41N-{4-[(3-羟基丙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-溴丙烷-1-醇(9μl，0.105mmol)。产率6mg，0.012mmol(18％)。
LC-MS；方法BRT6.40分钟，APCI-MS m/z509.3[MH+].
实施例42N-(4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基}苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(11μl，0.105mmol)。产率10mg，0.019mmol(27％)。
LC-MS；方法BRT6.61分钟，APCI-MS m/z536.4[MH+].
实施例433-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]丙酸乙基酯从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-溴丙酸乙基酯(13μl，0.105mmol)。产率5mg，0.009mmol(13％)。
LC-MS；方法BRT7.64分钟，APCI-MS m/z551.4[MH+].
实施例442-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]乙基乙酸酯从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴乙酸乙酯(12μl，0.105mmol)。产率7mg，0.014mmol(20％)。
LC-MS；方法BRT7.19分钟，APCI-MS m/z537.3[MH+].
实施例45N-{4-[(3-氰基苄基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-(溴甲基)苄腈(21mg，0.105mmol)。产率2mg，0.004mmol(6％)。
LC-MS；方法BRT7.77分钟，APCI-MS m/z566.3[MH+].
实施例463-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]丙酸甲基酯从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-溴丙酸甲基酯(11μl，0.105mmol)。产率2mg，0.005mmol(7％)。
LC-MS；方法BRT7.28分钟，APCI-MS m/z537.3[MH+].
实施例476-甲基-N-(4-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]磺酰基}苄基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐(19mg，0.105mmol)。产率11mg，0.017mmol(24％)。
LC-MS；方法BRT7.21分钟，APCI-MS m/z562.3[MH+].
实施例486-甲基-2-氧代-N-{4-[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]苄基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(17mg，0.105mmol)。产率5mg，0.008mmol(11％)。
LC-MS；方法BRT5.79分钟，APCI-MS m/z542.3[MH+].
实施例49N-{4-[(3-氰基丙基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-溴丁烷腈(10μl，0.105mmol)。产率11mg，0.022mmol(31％)。
LC-MS；方法BRT7.19分钟，APCI-MS m/z518.3[MH+].
实施例50N-(4-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]磺酰基}苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑(13μl，0.105mmol)。产率9mg，0.013mmol(19％)。
LC-MS；方法BRT7.50分钟，APCI-MS m/z560.4[MH+].
实施例51N-(4-{[4-(乙酰基氨基)苄基]磺酰基}苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和N-[4-(氯甲基)苯基]-乙酰胺(19mg，0.105mmol)。产率7mg，0.013mmol(18％)。
LC-MS；方法BRT6.98分钟，APCI-MS m/z598.4[MH+].
实施例526-甲基-N-[4-({2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺从N-(4-巯基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴-N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺(25mg，0.105mmol)。产率4mg，0.006mmol(9％)。
LC-MS；方法BRT6.62分钟，APCI-MS m/z606.2[MH+].
实施例536-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(67mg，0.22mmol)、HATU(93.7mg，0.25mmol)、HOAT(34mg，0.25mmol)、DIEA(150μl，.87mmol)和NMP(2ml)的混合物中，加入O-[4-(甲基磺酰基)苯基]羟基胺，根据J.Med.Chem.，1967，512中的步骤进行制备(41mg，0.22mmol)。室温搅拌3小时后，将混合物在EtOAc以及水之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物进一步经制备性HPLC纯化得到为白色固体的标题化合物(41mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.19(1H，s)；8.58(1H，d，J7.4Hz)；7.92-7.86(3H，m)；7.80(1H，t，J7.9Hz)；7.57(1H，s)；7.50(1H，d，J7.9Hz)；7.30-7.26(5H，m)；6.56(1H，d，J7.5Hz)；3.03(3H，s)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z567[MH+].
实施例546-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-溴-苯氧基)-酰胺将6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.060g，0.20mmol)在CH2Cl2(5ml)和SOCl2(5ml)中的溶液在室温搅拌3小时并且然后浓缩得到为固体的粗制中间体酸氯化物。将固体溶解在1，4-二噁烷中，并加入O-(4-溴-苯基)-羟基胺，根据J.Med.Chem.，1967，512中的步骤进行制备，(0.10g，0.53mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。去除挥发性成分，并将残留物在制备性HPLC上纯化，得到0.055g(58％)灰白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.08(1H，s)；8.57(1H，d，J7.42Hz)；7.84(1H，d，J8.01Hz)；7.77(1H，t，J8.01Hz)；7.55(1H，s)；7.47(1H，d，J8.01Hz)；7.38(2H，d，J8.87Hz)；7.00(2H，8.90Hz)；6.52(1H，d，J7.48Hz)；2.13(3H，s)APCI-MS m/z467.1和469.0[MH+].
实施例556-甲基-2-氧代-N-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物起始自O-苯基羟基胺按照实施例53中记载的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ12.04(1H，s)；8.58(1H，d)；7.85-7.74(2H，m)；7.55(1H，brs)；7.48(1H，d)；7.32-7.26(2H，m)；7.12(2H，d)；7.02(1H，t)；6.51(1H，d)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z389[MH+].
实施例56N-(4-氨基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢脯氨酸-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(212mg，0.7mmol)、HATU(272mg，0.7mmol)、HOAT(97mg，0.7mmol)和DIEA(275mg，2.13mmol)在NMP(3ml)中的混合物中加入(4-氨基苄基)胺(87mg，0.7mmol)的NMP(1ml)溶液。将反应在室温搅拌12小时，将反应混合物用水(1.0ml)稀释，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上纯化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分钟的流速洗脱。冻干混合物得到标题化合物(140mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ9.74(1H，t，J5.4Hz)，8.56(1H，d，J7.5Hz)，7.78(1H，m)，7.50(1H，s)，7.43(1H，d，J7.8Hz)，7.27(1H，s)，7.15(2H，d，J8.1Hz)，6.81(2H，d，J8.2Hz)，6.43(1H，d，J7.4Hz)，4.49(2H，m)，2.06(3H，s，J9.1Hz)APCI-MS m/z402.2[MH+].
实施例576-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向N-(4-氨基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢脯氨酸-3-羧酰胺(80mg，0.2mmol)在CH2Cl2的混合物中，加入甲磺酰氯(23mg，0.2mmol)和DIEA(26mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。蒸发去除CH2Cl2，并将残留物溶解在CH3CN/水中，并在Xterra@Prep MSC8柱(19×50mm)上纯化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分钟的流速洗脱。冻干混合物得到标题化合物(67mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(1H，s)，8.59(1H，d，J7.4Hz)，7.80(1H，d，J7.9Hz)，7.73(1H，t，J7.8Hz)，7.51(1H，s)，7.43(1H，d，J7.9Hz)，7.31(2H，d，J8.4Hz)，7.14(2H，d，J8.4Hz)，6.46(1H，d，J7.4Hz)，6.38(1H，s)，4.57(m，1H)，2.97(3H，s，J3.9Hz)，2.08(3H，s，J4.3Hz)。
APCI-MS m/z480.1[MH+].
实施例58N-{4-[双(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物为利用实施例57在中记载的方法制备得到的副产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(t，J5.6Hz，1H)，8.59(d，J7.4Hz，1H)，7.82(d，J7.9Hz，1H)，7.75(t，J7.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.45(t，J5.6Hz，3H)，7.29(d，J9.7Hz，2H)，6.47(d，J7.5Hz，1H)，4.64(t，J5.1Hz，2H)，3.39(s，6H)，2.09(s，3H)。
APCI-MS m/z558.4[MH+].
实施例59N-[[4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]苯基]甲基]-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺按照实施例57中记载的方法，标题化合物从N-(4-氨基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢脯氨酸-3-羧酰胺和二甲基氨基磺酰氯(2mg，10％)制备得到。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(1H，d，J7.5Hz)；7.86(1H，d，J7.4Hz)；7.79(2H，t，J7.9Hz)；7.73(1H，s，)；7.59(1H，d，J8.5Hz)；7.25(2H，d，J8.6Hz)；7.17(2H，d，J8.5Hz)；6.63(1H，d，J7.6Hz)；4.52(2H，s，)；2.74(6H，s，)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z509.3[MH+].
实施例606-甲基-N-{4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向6-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(10mg，0.02mmol)在二氯甲烷中的混合物中，加入碘甲烷(4mg，0.03mmol)和DIEA(3.9mg，0.03mmol)。将反应在微波炉中在60℃搅拌10分钟。蒸发溶剂后，将残留物溶解在CH3CN/水中，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上纯化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分钟的流速洗脱。冻干混合物得到标题化合物(6mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(1H，t，J5.9Hz)，8.38(1H，d，J7.5Hz)，7.89(2H，d，J8.7Hz)，7.80(1H，t，J7.7Hz)，7.71(1H，d，J8.0Hz)，7.32(4H，m)，6.62(1H，d，J7.5Hz)，4.48(2H，d，J5.9Hz)，3.20(3H，s)，2.91(3H，s)，2.01(3H，s)
APCI-MS m/z494.1[MH+].
按照实施例60的一般方法，制备得到实施例60.1～60.7的化合物实施例60.1N-[[4-[丁基(甲基磺酰基)氨基]苯基]甲基]-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用1-碘丁烷。产率(7mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，s，)；8.38(1H，d，J7.3Hz)；7.89(2H，d，J9.5Hz)；7.80(1H，t，J7.4Hz)；7.72(1H，d，J8.2Hz)；7.32(4H，s，)；6.63(1H，d，J7.2Hz)；4.49(2H，d，J5.8Hz)；3.58(2H，s，)；2.91(3H，s，)；2.02(3H，s，)；1.27(4H，s，)；0.81(3H，t，J6.2Hz)。
APCI-MS m/z536.4[MH+].
实施例60.21，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(1-甲基乙基)(甲基磺酰基)-氨基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用2-碘丙烷。产率(10mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(2H，t，J6.0Hz)；8.39(2H，d，J7.4Hz)；7.89(4H，d，J11.6Hz)；7.80(3H，t，J7.8Hz)；7.72(2H，d，J8.1Hz)；7.33(4H，d，J8.3Hz)；7.22(4H，d，J8.3Hz)；6.63(2H，d，J7.6Hz)；4.52(4H，d，J6.1Hz)；4.30(2H，五重峰，J6.7Hz)；3.02(7H，s，)；2.02(6H，s，)；1.04(12H，d，J6.8Hz)。
APCI-MS m/z522.4[MH+].
实施例60.3N-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用2-溴乙基甲基醚。产率(15mg，33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J5.9Hz)；8.38(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J9.3Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.32(4H，d，)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.49(2H，d，J6.0Hz)；3.73(2H，t，J5.8Hz)；3.29(2H，t，J5.7Hz)；3.17(3H，s，)；2.98(3H，s，)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z538.4[MH+].
实施例60.4N-{4-[(2-氰基乙基)(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用3-溴丙腈。产率(3mg，19％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，)；8.39(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J9.3Hz)；7.80(1H，t，J0.0Hz)；7.72(1H，d，J7.5Hz)；7.36(4H，s，)；6.63(1H，d，J7.5Hz)；4.50(2H，d，J6.2Hz)；3.86(2H，t，J6.4Hz)；3.00(3H，s，)；2.60(2H，t，J6.3Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z533.1[MH+].
实施例60.5N-{4-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用碘乙烷。产率(6mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J5.9Hz)；8.38(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J9.3Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J8.1Hz)；7.32(4H，dd，J11.6，8.7Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.49(2H，d，J6.0Hz)；3.62(2H，q，J7.1Hz)；2.93(3H，s，)；2.02(3H，s，)；0.96(3H，t，J7.1Hz)；APCI-MS m/z508.4[MH+].
实施例60.61，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)丙基氨基]-苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用1-碘丙烷。产率(6mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J6.0Hz)；8.38(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.8Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J8.2Hz)；7.32(4H，s，)；6.62(1H，d，J7.7Hz)；4.49(2H，d，J6.0Hz)；3.54(2H，t，J7.1Hz)；2.92(3H，s，)；2.01(3H，s，)；1.31(2H，q，J7.2Hz)；0.80(3H，t，J7.3Hz)。
APCI-MS m/z522.4[MH+].
实施例60.7N-[[4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯基]-甲基]-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用3-溴丙酰胺。产率(7mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J6.0Hz)；8.39(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J10.5Hz)；7.80(1H，t，J7.7Hz)；7.72(1H，d，J7.8Hz)；7.32(5H，dd，J11.0，8.8Hz)；6.81(1H，s，)；6.63(1H，d，J7.6Hz)；4.50(2H，d，J6.0Hz)；3.80(2H，t，J7.5Hz)；2.96(3H，s，)；2.17(2H，t，J7.6Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z551.4[MH+].
实施例611，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺a)N-(4-羟基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(1g，3.36mmol)、HATU(1.28g，3.36mmol)、HOAT(457mg，3.36mmol)和DIEA(1.7g，13.36mmol)在NMP(10ml)中的混合物中加入(4-羟基苄基)胺氢溴酸盐(686mg，3.36mmol)的NMP(5ml)溶液。将反应在室温搅拌12小时。将反应混合物用水(75.0ml)稀释，并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到标题化合物(1.2g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，t，J5.7Hz)；9.27(1H，s，)；8.36(1H，d，J7.4Hz)；7.86(2H，d，J4.5Hz)；7.78(1H，t，J8.0Hz)；7.68(1H，d，J7.9Hz)；7.06(2H，d，J8.3Hz)；6.67(2H，d，J8.5Hz)；6.60(1H，d，J7.4Hz)；4.33(2H，d，J5.8Hz)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z403.3[MH+].
b)1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺按照在实施例57中记载的方法，标题化合物从N-(4-羟基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺和甲磺酰氯制备得到(200mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(1H，t，J6.0Hz)；8.38(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.9Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.39(2H，d，J8.6Hz)；7.29(2H，d，J8.6Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.50(2H，d，J6.0Hz)；3.35(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z481.3[MH+].
实施例622-丙烷磺酸，4-[[[[1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]甲基]苯基酯按照在实施例57中记载的方法，标题化合物从N-(4-羟基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺和异丙基磺酰氯制备得到。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(1H，t，)；8.35(1H，d，J7.5Hz)；7.86(2H，d，J8.7Hz)；7.78(1H，t，J7.7Hz)；7.69(1H，d，J7.3Hz)；7.35(2H，d，J8.5Hz)；7.22(2H，d，J8.6Hz)；6.60(1H，d，J7.3Hz)；4.46(2H，d，J6.2Hz)；3.66(1H，m)；1.99(3H，s)；1.38(6H，d，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z509.4[MH+].
实施例63N-[(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-甲醛和2，3-二氢-1-苯并噻吩-7-甲醛小标题化合物根据WO 01/12602中记载的步骤进行制备。
b)2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基甲醇和2，3-二氢-1-苯并噻吩-7-基甲醇将2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-甲醛和2，3-二氢-1-苯并噻吩-7-甲醛(4.3g，26mmol)与硼氢化钠(3.78g，100mmol)在THF(100ml)以及水(10ml)的混合物中在室温搅拌过夜制备标题化合物。缓慢加入1M盐酸以终止过量的硼氢化物。将混合物用EtOAc萃取并用水洗涤。真空去除溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，利用庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱剂得到2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基甲醇(1.84g)1H-NMR(CDCl3)δ7.22(1H，brs)；7.20(1H，d，J8.3Hz)；7.11(1H，brd，J8.3Hz)；4.61(2H，s)；3.41-3.25(4H，m)；以及2，3-二氢-1-苯并噻吩-7-基甲醇(1.18g)(总产率70％)1H-NMR(CDCl3)δ7.18(1H，d，J7.5Hz)；7.15(1H，d，J7.5Hz)；7.05(1H，t，J7.5Hz)；4.63(2H，s)；3.41-3.28(4H，m)。
c)1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲醇标题化合物通过将2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基甲醇(1.08g，6.38mmol)、oxone(5.8g，9.4mmol)、EDTA水溶液(22ml，0.4mM)以及碳酸氢钠(4.8g)在丙酮以及水的混合物在pH7.5在室温搅拌过夜而进行制备。将反应混合物用EtOAc萃取并用水洗涤。真空去除溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，利用庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱剂得到小标题化合物(1.0g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，d，J7.9Hz)；7.43(1H，d，J7.9Hz)；7.42(1H，s)；4.79(2H，s)；3.53-3.36(4H，m)。
d)5-(溴甲基)-2，3-二氢-1-苯并噻吩1，1-二氧化物标题化合物通过将(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(1.0g，5mmol)与三溴化磷(0.524g，0.188ml，2mmol)在干燥的甲苯(20ml)中回流1小时而进行制备。加入水，并将粗制的混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤并干燥。真空去除溶剂得到小标题化合物(1.15g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J8.0Hz)；7.51(1H，d，J8.0Hz)；7.43(1H，s)；4.51(2H，s)；3.53(2H，t，J6.8Hz)；3.43(2H，t，J6.8Hz)。
e)(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基胺标题化合物通过将5-(溴甲基)-2，3-二氢-1-苯并噻吩1，1-二氧化物(1.14g，4.36mmol)与氨水(43ml)在甲醇/THF 1∶1(30ml)中搅拌过夜而得到制备。真空去除溶剂得到小标题化合物(700mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(2H，brs)；7.82(1H，d，J8.3Hz)；7.63(1H，s)；7.61(1H，d，J8.3Hz)；4.15(2H，s)；3.62(2H，t，J6.9Hz)；3.36(2H，t，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z198[MH+].
f)N-[(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺起始自6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(743mg，2.5mmol)和(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基胺(500mg，2.5mmol)，利用在实施例17中记载的方法，得到标题化合物(1.05g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.94(1H，brt，J6.0Hz)；8.39(1H，d，J7.5Hz)；7.93(1H，s)；7.91(1H，d，J7.7Hz)；7.83(1H，t，J7.7Hz)；7.74(1H，d，J7.7Hz)；7.70(1H，d，J8.0Hz)；7.45(1H，d，J8.0Hz)；7.43(1H，s)；6.64(1H，d，J7.5Hz)；4.58(2H，d，J6.0Hz)；3.57(2H，t，J6.9Hz)；3.34(2H，t，J6.9Hz)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z477[MH+].
实施例64N-[(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向N-[(1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(102mg，0.21mmol)、二氯甲烷(1.8ml)和TFA(0.9ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(47mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌4小时并且然后在真空去除溶剂。将残留物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配，并将有机萃取物用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗产物经制备性HPLC纯化得到为白色固体的标题化合物(87mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，t，J5.7Hz)；8.91(1H，s)；7.83(1H，d，J8.1Hz)；7.76(1H，t，J8.0Hz)；7.68(1H，d，J8.0Hz)；7.49(1H，s)；7.41(2H，d，J8.0Hz)；7.34(1H，s)；4.64(2H，t，J6.5Hz)；3.48(2H，t，J6.9Hz)；3.35(2H，t，J7.0Hz)；2.32(3H，s)。
APCI-MS m/z603[MH+].
实施例655-碘-N-{4-[异丙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物按照实施例64中的记载的方法进行制备，但是起始自N-{4-[异丙基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺。白色粉末(4mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.77(1H，t，J6.1Hz)；8.61(1H，s)；7.90(2H，t，J8.2Hz)；7.81(1H，t，J7.9Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.33(2H，d，J8.2Hz)；7.21(2H，d，J8.3Hz)；4.51(2H，d，J6.0Hz)；4.30(1H，五重峰，J6.7Hz)；3.02(3H，s)；2.20(3H，s)；1.04(6H，d，J6.7Hz)。
APCI-MS m/z648[MH+].
实施例661，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基]-甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺a)6-甲基-N-{4-[(甲硫基)甲基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(412mg，1.39mmol)、TBTU(527mg，1.39mmol)和DIEA(719mg，5.56mmol)在NMP的混合物中加入[(甲硫基)甲基]苯(232mg，1.39mmol)的NMP(1ml)溶液。将反应在室温搅拌1小时，然后用水(15ml)稀释，并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到粗制的标题产物(620mg)，其直接用于下一步骤。
b)1，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺向冷却至-150℃的粗制的6-甲基-N-{4-[(甲硫基)甲基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(620mg 1.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，加入m-氯过氧苯甲酸(483mg，2.8mmol)。将混合物搅拌30分钟并且然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用更多的CH2Cl2稀释，并用水、硫代硫酸钠、碳酸氢钠和盐水洗涤。真空去除溶剂，并将25mg的残留物溶解在CH3CN/水(2.0ml)中，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上纯化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分钟的流速洗脱。冻干混合物得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，t，J5.7Hz)；9.27(1H，s，)；8.36(1H，d，J7.4Hz)；7.86(2H，d，J4.5Hz)；7.78(1H，t，J8.0Hz)；7.68(1H，d，J7.9Hz)；7.06(2H，d，J8.3Hz)；6.67(2H，d，J8.5Hz)；6.60(1H，d，J7.4Hz)；4.33(2H，d，J5.8Hz)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z479.3[MH+].
实施例676-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺a)6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈标题化合物基本上按照Gibson.等J.Org.Chem.1994，59，1072-1077和Hoornaert等Tetrahedron，1990，46，5715-5732描述的方法进行制备。
b)6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸将6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈(100mg，0.38mmol)在11M硫酸(10ml)的溶液在90℃加热16小时。加入水(200ml)。将水相用二氯甲烷萃取。将有机层经干燥，过滤并蒸发得到小标题化合物(20mg，19％)。
APCI-MS m/z279.2[MH+]，HPLC Chromolith speedROD RP 18e 50-4.6mm，流速2.5ml/分钟，波长254nm，时间1.93分钟。
c)6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺标题化合物起始自6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸和(4-甲基磺酰基)苄基胺，按照在实施例1 7中记载的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(1H，t)；7.87(2H，d)；7.57(2H，d)；7.49(1H，t)；7.36(1H，d)；7.19(2H，d)；4.59(2H，d)；3.18(3H，s)；2.36(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z446.3[MH+].
实施例685-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯标题化合物通过将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(20.8g，70mmol)与碳酸钠(8.16g，77mmol)在NMP(150ml)的混合物进行搅拌而制备。缓慢加入碘乙烷(15.6g，100mmol)(约10-15分钟)，并将混合物在室温搅拌4小时。加入水，并将粗产物用EtOAc萃取，用水洗涤并干燥以及过滤。真空去除溶剂，并将残留物用乙醚(100ml)研磨，过滤，用乙醚洗涤并干燥得到为白色固体的小标题化合物(18g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d，J7.4Hz)；7.75(1H，d，J7.9Hz)；7.68(1H，t，J7.9Hz)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d，J7.9Hz)；6.25(1H，d，J7.4Hz)；4.36(2H，q，J7.2Hz)；2.03(3H，s)；1.37(3H，t，J7.2Hz)。
APCI-MS m/z326[MH+].
b)5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯小标题化合物(3.25g，98％)通过将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯(2.25g，6.9mmol)与N-溴代琥珀酰亚胺(2.45g，13.8mmol)和苯甲酰过氧化物(35mg，0.14mmol)在四氯化碳(40ml)在70℃搅拌4小时而得到制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，s)；7.82(1H，d，J7.9Hz)；7.72(1H，t，J7.9Hz)；7.62(1H，s)；7.56(1H，d，J7.9Hz)；4.38(2H，q，J7.1Hz)；4.16-4.08(2H，m)；1.37(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z482/484/486[MH+].
c)5-溴-6-(羟基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯小标题化合物通过5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯与碳酸氢钠水溶液在含水的THF中在60℃搅拌过夜而以定量的产率得到制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，s)；7.78(1H，d，J7.9Hz)；7.68(1H，t，J7.9Hz)；7.57(1H，s)；7.50(1H，d，J7.9Hz)；4.45-4.33(4H，m)；1.37(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z420/422[MH+].
d)5-溴-6-甲酰基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯在-70℃下在氩气气氛下，将二甲基亚碸(1.14g，1.036ml，14.6mmol)滴加至草酰氯(0.93g，0.64ml，7.3mmol)在干燥的CH2Cl2(40ml)溶液中。搅拌10分钟后，加入5-溴-6-(羟基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯(2.8g，6.66mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，并继续搅拌20分钟，然后加入三乙基胺(3.34g，4.6ml，33mmol)。在低温下再搅拌15分钟后，将反应混合物升温至-15℃，并加入水(20ml)。继续搅拌直至反应混合物至室温。然后用水和CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥并过滤。真空去除溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，利用CH2Cl2作为洗脱剂得到标题化合物(1.46g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(1H，s)；8.31(1H，s)；7.75(1H，d，J7.9Hz)；7.65(1H，t，J7.9Hz)；7.46(1H，s)；7.41(1H，d，J7.9Hz)；4.41(2H，q，J7.1Hz)；1.39(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z418/420[MH+].
e)5-溴-6-(二氟甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯小标题化合物通过5-溴-6-甲酰基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯(0.98g，2.34mmol)与(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST)(378mg，2.34mmol)在干燥的CH2Cl2(20ml)中搅拌过夜而进行制备。加入水，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。真空去除溶剂得到1.06g(100％)的小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，brt，J1.1Hz)；7.77(1H，d，J8.1Hz)；7.65(1H，t，J8.1Hz)；7.53(1H，s)；7.46(1H，t，J8.1Hz)；6.82(1H，t，J55.1Hz)；4.39(2H，q，J7.1Hz)；1.38(2H，q，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z440/442[MH+].
f)5-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用在实施例17中记载的方法，标题化合物从5-溴-6-(二氟甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[利用碱水解从5-溴-6-(二氟甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙基酯制备得到]以及4-(甲基磺酰基)苄基胺盐酸盐制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ9.79(1H，brt，J5.2Hz)；8.78(1H，s)；7.89(2H，d，J8.4Hz)；7.82(1H，d，J7.8Hz)；7.70(1H，t，J7.8Hz)；7.55(1H，s)；7.50(2H，d，J8.4Hz)；7.47(1H，d，J7.8Hz)；6.92(1H，t，J51.9Hz)；4.67(2H，m)；3.02(3H，s)。
APCI-MS m/z579/581[MH+].
实施例696-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物通过利用钯碳(Pd/C)以及甲酸铵在甲醇中氢化5-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺而制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt，J5.8Hz)；8.76(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.2Hz)；7.87(1H，d，J7.9Hz)；7.77(1H，t，J7.9Hz)；7.58(1H，s)；7.52(1H，d，J7.9Hz)；7.51(2H，d，J8.2 Hz)；6.98(1H，d，J7.5Hz)；6.10(1H，t，J53.0Hz)；4.70(2H，m)；3.03(3H，s)。
APCI-MS m/z501[MH+].
利用类似于在实施例1和2中记载的方法，制备在实施例70.1～70.50中记载的化合物实施例70.1N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，t)；8.38(1H，d)；7.88(2H，d)；7.80(1H，t)；7.70(1H，d)；6.79-6.70(3H，m)；6.62(1H，d)；4.34(2H，d)；4.18(4H，s)。
APCI-MS m/z466.3[MH+].
实施例70.26-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，t)；8.38(1H，d)；7.95-7.45(8H，m)；6.62(1H，d)；4.58(2H，d)；3.18(3H，s)。
实施例70.36-甲基-N′-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2二氢吡啶-3-碳酰肼1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)；9.62(1H，d)；7.99-7.74(4H，m)；7.65(2H，d)；6.80(2H，d)；6.67(1H，d)；3.07(3H，s)。
实施例70.4N′-(4-溴苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(1H，s)；8.35(1H，d)；7.99-7.73(4H，m)；7.29(2H，d)；6.66(3H，dd)。
实施例70.5N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435.2[MH+].
实施例70.6N-(4-氰基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z412.3[MH+].
实施例70.7N-{[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z484.4[MH+].
实施例70.8N′-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z413.3[MH+].
实施例70.96-甲基-2-氧代-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467.3[MH+].
实施例70.10N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z445.2[MH+].
实施例70.116-甲基-N-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467.3[MH+].
实施例70.12N′-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z422.2[MH+].
实施例70.136-甲基-2-氧代-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z409.4[MH+].
实施例70.14N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
实施例70.15N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z486.3[MH+].
实施例70.166-甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436.3[MH+].
实施例70.172-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3-糠酸甲基酯APCI-MS m/z558.3[MH+].
实施例70.186-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z391.2[MH+].
实施例70.19N-(3-氮杂环庚-1-基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436.3[MH+].
实施例70.206-甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z424.3[MH+].
实施例70.2 16-甲基-2-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z422.3[MH+].
实施例70.22N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z433.3[MH+].
实施例70.23N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z450.4[MH+].
实施例70.246-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
实施例70.25N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+].
实施例70.26N-[4-(乙酰基氨基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z444.2[MH+].
实施例70.276-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
实施例70.286-甲基-2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388.3[MH+].
实施例70.296-甲基-N-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467.3[MH+].
实施例70.306-甲基-N′-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z402.2[MH+].
实施例70.316-甲基-N-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436.3[MH+].
实施例70.326-甲基-2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421.3[MH+].
实施例70.335-甲基-4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-2-糠酸乙基酯APCI-MS m/z463.3[MH+].
实施例70.34N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁烯-8-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z463.3[MH+].
实施例70.356-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402.2[MH+].
实施例70.36N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
实施例70.376-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402.2[MH+].
实施例70.38N′-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z406.2[MH+].
实施例70.396-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z390.3[MH+].
实施例70.406-甲基-2-氧代-N′-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z388.3[MH+].
实施例70.41N-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+].
实施例70.426-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
实施例70.43N-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z397.3[MH+].
实施例70.44N-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z443.3[MH+].
实施例70.45N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
实施例70.46N-[2-(3，5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+].
实施例70.47N-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z420.3[MH+].
实施例70.48N-(3，4-二氢-1H-异色烯-1-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z443.2[MH+].
实施例70.49N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z408.3[MH+].
实施例70.506-甲基-2-氧代-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z381.2[MH+].
实施例715-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
a)N-[4-(苄硫基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺小标题化合物按照制备N-[4-(苄基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺[实施例27(b)]的方法进行制备，但是排除氧化步骤。小标题产物经制备性HPLC纯化(x-terra柱，0.2％氨水，乙腈)得到标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ9.78(1H，t，J6.0Hz)；8.37(1H，d，J7.5Hz)；7.91-7.68(4H，m)；7.35-7.16(9H，m)；6.62(1H，d，J7.6Hz)；4.47-4.37(2H，m)；4.20(2H，s)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z509[MH+].
b)5-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向N-[4-(苄硫基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(92mg，0.18mmol)中加入50％甲酸/水(18ml)和CH2Cl2(9ml)。将反应混合物冷却至-20℃并通入氯气1分钟。蒸发过量的氯气后，将反应混合物在CH2Cl2以及水之间分配。将有机相用0.5M NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且然后干燥。过滤后，真空去除溶剂，并将残留物溶解在乙醇(10ml)中。加入5.6M二甲基胺的乙醇溶液(250μl)，并将混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂后，将残留物经制备性HPLC纯化(x-terra，0.2％氨水，乙腈)得到标题化合物(41mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.88-9.81(1H，m)；8.65(1H，s)；7.85-7.67(4H，m)；7.51-7.39(4H，m)；4.73-4.59(2H，m)；2.68(6H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z528[MH+].
实施例72N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将5-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(15mg，0.028mmol)溶解在热甲醇(1ml)中。冷却至室温后，加入甲酸铵(6mg，0.1mmol)和10％钯炭(3mg)。将反应混合物在密封管中在室温搅拌4小时。滤过Celite后，蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，利用CH2Cl2/甲醇(982)作为洗脱剂得到标题化合物(6mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.01-9.92(1H，m)；8.59(1H，d，J7.5Hz)；7.85-7.66(4H，m)；7.55-7.41(4H，m)；6.48(1H，d，J7.5Hz)；4.75-4.59(2H，m)；2.68(6H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z494[MH+].
实施例735-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用实施例71的一般方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.99-9.82(2H，m)；8.64(1H，d，J8.2Hz)；7.86-7.62(4H，m)；7.53-7.39(4H，m)；4.76-4.55(2H，m)；3.86-2.92(8H，m)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z569[MH+].
利用实施例72的一般方法，制备得到实施例74～78的化合物实施例746-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.11-9.79(2H，m)；8.67-8.50(1H，m)；7.89-7.38(8H，m)；6.52-6.43(1H，m)；4.78-4.52(2H，m)；3.89-3.62(2H，m)；3.49-2.94(6H，m)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z535[MH+].
实施例756-甲基-N-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.05-9.95(1H，m)；8.58(1H，d，J7.5Hz)；7.84-7.64(4H，m)；7.54-7.41(4H，m)；6.48(1H，dd，J7.4，0.8Hz)；4.75-4.59(2H，m)；3.76-3.69(4H，m)；3.01-2.94(4H，m)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z536[MH+].
实施例766-甲基-2-氧代-N-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.02-9.92(1H，m)；8.60(1H，d，J7.3Hz)；7.84-7.64(4H，m)；7.54-7.41(4H，m)；6.48(1H，dd，J7.5，0.5Hz)；4.74-4.59(2H，m)；2.99-2.91(4H，m)；2.09(3H，s)；1.68-1.35(6H，m)。
APCI-MS m/z534[MH+].
实施例776-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.02-9.92(1H，m)；8.59(1H，d，J7.3Hz)；7.86-7.70(4H，m)；7.54-7.41(4H，m)；6.48(1H，d，J7.3Hz)；4.73-4.58(2H，m)；4.29(1H，s)；2.63(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z480[MH+].
实施例786-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00-9.91(1H，m)；8.60(1H，d，J7.5Hz)；7.85-7.68(4H，m)；7.53-7.40(4H，m)；6.48(1H，dd，J7.5，0.7Hz)；4.76-4.58(2H，m)；3.26-3.16(4H，m)；2.09(3H，s)；1.80-1.70(4H，m)。
APCI-MS m/z520[MH+].
实施例795-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用实施例71的一般方法，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.89-9.79(1H，m)；8.66(1H，s)；7.86-7.72(4H，m)；7.52-7.40(4H，m)；4.74-4.59(2H，m)；3.25-3.17(4H，m)；2.19(3H，s)；1.78-1.72(4H，m)。
APCI-MS m/z5 54[MH+].
实施例805-氯-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺[实施例1.1](50mg，0.108mmol)溶解在乙腈(1ml)中，并冷却至0℃。加入KNO3(16mg，0.16mmol)和硫酰氯(13μl，0.16mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入饱和的Na2CO3水溶液和乙醚。将水相用乙醚萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤并干燥。过滤后，真空去除溶剂，将残留物溶解在甲醇中，出现白色的沉淀并过滤出并干燥得到标题化合物(22mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.93-9.80(1H，m)；8.64(1H，s)；7.94-7.69(4H，m)；7.57-7.37(4H，m)；4.75-4.57(2H，m)；3.01(3H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z499[MH+].
实施例81N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]苄基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺[实施例1.5](16mg，0.034mmol)溶解在CH2Cl2(1ml)中。加入粉末状的KOH(6mg，0.11mmol)和10％乙酰氯的CH2Cl2溶液(25μl，0.035mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。加入水和1M HCl水溶液。将反应混合物用CH2Cl2萃取。将有机相用水、盐水洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将残留物经制备性HPLC纯化(x-terra，0.2％氨水，乙腈)得到标题化合物(7mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.03-9.96(1H，m)；8.58(1H，d，J7.4Hz)；8.16(1H，s)；7.98-7.93(2H，m)；7.83-7.71(2H，m)；7.53-7.42(4H，m)；6.47(1H，d，J7.4Hz)；4.72-4.59(2H，m)；2.08(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z508[MH+].
利用实施例10的一般方法，制备得到实施例82和83的化合物实施例82N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，t，J5.7Hz)；8.91(1H，s)；7.83-7.80(3H，m)；7.76(1H，t，J7.9Hz)；7.50-7.48(3H，m)；7.41(1H，d，J7.8Hz)；4.68(2H，t，J6.2Hz)；3.15(1H，m)；2.31(3H，s)；1.28(6H，d，J6.89Hz)。
APCI-MS m/z619[MH+].
实施例83N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，t，J5.8Hz)；8.90(1H，s)；7.83-7.80(3H，m)；7.75(1H，t，J7.8Hz)；7.49-7.47(3H，m)；7.40(1H，d，J7.8Hz)；4.66(2H，t，J5.7Hz)；2.42(1H，m)；2.31(3H，s)；1.32(2H，m)；1.01(2H，m)。
APCI-MS m/z617[MH+].
实施例841，2-二氢-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用实施例61的一般方法，标题化合物(31mg，46％)从N-(4-羟基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺和苯磺酰氯制备得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(1H，t，J6.0Hz)；8.38(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.9Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.39(2H，d，J8.6Hz)；7.29(2H，d，J8.6Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.50(2H，d，J6.0Hz)；3.35(3H，s，)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z543.3[MH+].
实施例85N-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺利用实施例56的一般方法，标题化合物(12mg，9.5％)从N-(4-氨基苄基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢脯氨酸-3-羧酰胺和3-氯丙烷磺酰氯制备得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(1H，t，J5.8Hz)；8.37(1H，d，J7.4Hz)；7.88(2H，d，J7.6Hz)；7.79(1H，t，J7.8Hz)；7.70(1H，d，J8.2Hz)；7.28(2H，d，J8.6Hz)；7.14(2H，d，J8.5Hz)；6.61(1H，d，J7.5Hz)；4.43(2H，d，J5.8Hz)；3.69(2H，t，J6.5Hz)；3.47(2H，t，J7.4Hz)；2.38(2H，五重峰，J7.0Hz)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z 506.3[MH+].
实施例866-甲基-2-氧代-N-[[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)1-[4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基]甲胺向4-巯基吡啶(0.8g，7.2mmol)和K2CO3(2.0g，14.4mmol)在NMP中的混合物中，加入4-氟苯甲醛(0.99g，8.0mmol)。然后，将混合物在70℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用水(5.0ml)稀释，并用EtOAc萃取。蒸发有机溶剂，并将残留物溶解在甲醇中。加入硼氢化钠(0.57g，15mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。加水后，真空去除甲醇，并将残留物用CH2Cl2萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，并蒸发，并将残留物溶解在甲苯(10ml)中。将甲苯溶液加热至40℃，加入三溴化磷(0.25g，0.92mmol)，并将温度升至100℃并保持30分钟。冷却后，加入水(50ml)，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相蒸发，将残留物溶解在甲醇中，并缓慢加至25％氨水(15ml)在甲醇(10ml)中的混合物中。在室温搅拌3小时后，得到为白色固体的小标题化合物(0.30g，37％)。
APCI-MS m/z217.2[MH+].
b)6-甲基-2-氧代-N-[[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(0.28g，0.92mmol)、HBTU(0.35g，0.92mmol)和DIEA(0.24g，1.84mmol)在NMP中的混合物中，加入1-[4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基]甲胺(0.20g，0.92mmol)的NMP溶液(1ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水(15ml)稀释，并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。向溶解在CH2Cl2(10ml)并冷却至-15℃的残留物中，加入m-氯过氧苯甲酸(0.48g，2.76mmol)。将混合物搅拌30分钟并且然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用更多的CH2Cl2和水稀释，并用Na2S2O3、NaHCO3和盐水洗涤。真空去除溶剂，并将25mg的残留物溶解在乙腈/水(2.0ml)中，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上纯化，利用乙腈/水梯度溶液以20ml/分钟的流速洗脱。冻干混合物得到标题化合物(12mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，t，J6.0Hz)；8.85(2H，dd，J4.4，1.6Hz)；8.34(1H，d，J7.5Hz)；7.96(2H，dd，J6.7，1.7Hz)；7.90(4H，m，)；7.87(1H，t，J4.4，1.6Hz)；7.71(1H，d，J7.9Hz)；7.54(2H，d，J8.4Hz)；6.61(2H，d，J8.2Hz)；4.55(2H，d，J6.0Hz)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z528.4[MH+].
起始自6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸和合适的甲胺衍生物，并利用实施例86的一般方法，制备实施例87～91、92(b)和93(b)的化合物实施例876-甲基-2-氧代-N-[4-(苯基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(34mg，21％)利用1-[4-(苯硫基)苯基]甲胺(由苯硫酚和4-氟苯甲醛制备得到)进行制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，t，J6.0Hz)；8.34(1H，d，J7.5Hz)；7.90(6H，m)；7.80(1H，t，J8.1Hz)；7.78(2H，m)；7.59(2H，t，J7.5Hz)；7.49(2H，d，J8.4Hz)；6.60(1H，d，J7.7Hz)；4.53(2H，d，J6.2Hz)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z527.4[MH+].
实施例886-甲基-2-氧代-N-[4-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(50mg，21％)利用1-[4-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)苯基]甲胺(由2-巯基噻唑和4-氟苯甲醛制备得到)进行制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(1H，t，J6.1Hz)；8.32(1H，d，J11.8Hz)；8.23(1H，d，J7.9Hz)；8.06(1H，d，J3.1Hz)；7.95(2H，d，J8.4Hz)；7.87(2H，d，J7.2Hz)；7.78(1H，t，J7.9Hz)；7.68(1H，t，J7.5Hz)；7.54(2H，d，J8.4Hz)；6.59(1H，d，J7.7Hz)；4.54(2H，d，J6.4Hz)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z534.3[MH+].
实施例896-甲基-2-氧代-N-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(10mg，23％)利用1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)苯基]甲胺(由2-巯基嘧啶和4-氟苯甲醛制备得到)进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(1H，t，J6.1Hz)；8.69(1H，d，J4.9Hz)；8.05(1H，d，J7.5Hz)；7.60(4H，q，J8.6Hz)；7.45(3H，m)；7.23(2H，d，J8.3Hz)；6.30(1H，d，J7.4Hz)；4.27(2H，d，J6.6Hz)；1.70(3H，s)。
APCI-MS m/z529.3[MH+].
实施例90N-[4-(1H-咪唑-2-基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(8mg，16％)利用1-[4-(1H-咪唑-2-基磺酰基)苯基]甲胺(由2-巯基咪唑和4-氟苯甲醛制备得到)进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.91(1H，t，J6.2Hz)；8.35(2H，d，J7.4Hz)；7.88(4H，t，J8.4Hz)；7.80(1H，t，J7.7Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.52(2H，d，J8.3Hz)；7.27(1H，s)；6.61(1H，d，J7.5Hz)；5.75(1H，s)；4.54(2H，d，J6.0Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z517.3[MH+].
实施例916-甲基-N-{4-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(6mg，15％)利用1-{4-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰基]苯基}甲胺(由3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和4-氟苯甲醛制备得到)进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(1H，t，J6.0Hz)；8.74(1H，s)；8.36(1H，d，J7.5Hz)；7.99(2H，d，J8.4Hz)；7.89(2H，d，J8.5Hz)；7.80(2H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.8Hz)；7.59(2H，d，J8.4Hz)；6.62(1H，d，J7.3Hz)；4.59(2H，d，J6.3Hz)；3.86(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z532.3[MH+].
实施例926-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)1-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺酰基]苯基}甲胺向5-甲基-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噁唑(根据J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，2000，527-531进行制备)(3.7g，15.6mmol)溶解在氯苯的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.5g，19.6mmol)和2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.27g，1.6mmol)。然后，将反应混合物搅拌并加热至60℃。加入溴(0.104g，0.65mmol)，并将混合物在90℃加热2小时。冷却后，加入2％NaHSO3水溶液(10ml)以及水(40ml)，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相蒸发，将残留物溶解在甲醇中，并缓慢加至25％氨水(150ml)在甲醇(100ml)中的混合物中。在室温搅拌3小时后，真空去除氨水，并将水相用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到小标题化合物(2g，51％)。
b)6-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺酰基]苄基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(7mg，21％)利用1-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺酰基]苯基}甲胺进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，t，J6.0Hz)；8.39(1H，s)；8.35(1H，d，J7.4Hz)；7.88(4H，t，J5.4Hz)；7.80(1H，t，J8.2Hz)；7.71(1H，d，J8.2Hz)；7.52(2H，d，J8.1Hz)；6.61(1H，d，J7.5Hz)；4.55(2H，d，J6.1Hz)；2.64(3H，s)；2.02(3H，s)；1.91(2H，s)。
APCI-MS m/z532.3[MH+].
实施例936-甲基-N-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺a)1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲胺向2-氯吡啶-5-甲醛(0.50g，3.5mmol)的THF(5ml)溶液中，加入甲硫醇钠(0.50g，7.0mmol)。然后，将混合物在70℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用水(15ml)稀释，并用EtOAc萃取。将有机相蒸发，并将残留物溶解在甲醇中。加入硼氢化钠(0.26g，7.0mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。加水后，真空去除甲醇，并将残留物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发并用CH2Cl2(50ml)处理。向CH2Cl2的混合物中，加入三溴化磷(0.25g，0.92mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后加入水(50ml)，并将混合物用EtOAc萃取。最后，将有机相蒸发，将残留物溶解在甲醇中，并缓慢加入至25％氨水(20ml)在甲醇(20ml)中的混合物中。在室温搅拌3小时后，得到小标题化合物。
b)6-甲基-N-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺标题化合物(12mg，24％)利用[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基胺1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲胺进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(1H，t，J6.1Hz)；8.71(1H，s)；8.36(1H，d，J7.5Hz)；8.01(2H，s)；7.90(2H，d，J8.3Hz)；7.81(1H，t，J7.7Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.61(2H，d，J6.1Hz)；3.25(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z466.3[MH+].
实施例945-氟-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺在氩气下，向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺[实施例1.1](0.25g，0.54mmol)的乙腈(4.5ml)溶液中，加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷-双(四氟硼酸盐)(0.45g，1.27mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。然后加入水，并将产物在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上纯化，利用乙腈/水梯度溶液以20ml/分钟的流速洗脱。冻干混合物得到标题化合物(75mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，t，J5.4Hz)；8.57(1H，d，J9.0Hz)；7.88(2H，d，J8.4Hz)；7.84(1H，d，J8.1Hz)；7.76(1H，t，J7.9Hz)；7.51(4H，d，J8.4Hz)；7.44(1H，d，J8.0Hz)；4.67(2H，t，J5.7Hz)；3.05(3H，s)；2.08(3H，d，J3.3Hz)。
APCI-MS m/z483.3[MH+].
实施例95N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺在氩气下，将三氯氧化磷(1.8ml，19.7mmol)滴加至搅拌的冰冷的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)的溶液中。加毕后，终止冷却，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入干燥的二氯甲烷(10ml)，并将溶液冷却至-20℃。以小部分加入6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(1.1g，2.4mmol)，加入的速率以使温度不高于1℃。在0℃下15分钟后，加入碳酸钾(3.4g，24.6mmol)，并将混合物加热回流20分钟。将反应混合物冷却，并倾入到冷却的50％碳酸钠水溶液(200ml)中，并在室温搅拌5小时。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩得到黑色的油状物。部分油状物经制备性HPLC纯化得到黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，t，J5.3Hz)；9.47(1H，s)；8.66(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J8.2Hz)；7.82(1H，d，J8.1Hz)；7.71(1H，t，J7.9Hz)；7.53-7.49(3H，m)；7.41(1H，d，J8.2Hz)；6.50(1H，d，J7.4Hz)；4.69(2H，t，J5.6Hz)；3.60(2H，s)；3.02(3H，s)。
APCI-MS m/z493[MH+].
实施例965-乙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺将6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(专利申请SE 0302487-4)(58mg，0.12mmol)、5％钯炭(11mg)在乙醇(15ml)和EtOAc(15ml)中的混合物在氢气气氛下剧烈搅拌16小时。将混合物滤过Celit，将滤液蒸发至干，并将残留物经制备性HPLC纯化得到为白色固体的标题化合物(33mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.09(1H，t，J5.7Hz)；8.55(1H，s)；7.87(2H，d，J8.3Hz)；7.80(1H，d，J7.8Hz)；7.74(1H，t，J7.9Hz)；7.52(2H，d，J8.4Hz)；7.50(1H，s)；7.43(1H，d，J7.6Hz)；4.67(2H，t，J6.4Hz)；3.01(3H，s)；2.59(2H，q，J7.5Hz)；2.04(3H，s)；1.23(3H，t，J7.5Hz)。
APCI-MS m/z493[MH+].
筛选人嗜中性白细胞弹性蛋白酶淬灭-FRET分析该分析使用从血清纯化得到的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。将HNE在-20℃贮存在添加30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH5.5中。使用的蛋白酶底物为弹性蛋白酶底物V Fluorogenic，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。将底物在-20℃储存在DMSO中。按照以下顺序加入分析成分将测试化合物以及对照以1μL的100％DMSO溶液加入至黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入30μL含有0.01％TritonX-100的HNE在分析缓冲液中的溶液。分析缓冲液组成为100mMTris(pH7.5)和500mM NaCl。将酶和化合物在室温孵育15分钟，然后加入30μl底物在分析缓冲液中的溶液。在室温孵育30分钟后，加入60μl中止溶液(140mM乙酸，200mM单氯代乙酸钠，60mM乙酸钠，pH4.3)终止分析。在Wallac 1420 Victor 2仪器上测量荧光，仪器设置为激发波长380nm，发射波长460nm。利用模型205拟和Xlfit曲线确定IC50值。
在上述分析中，实施例的化合物抑制人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的IC50值小于30μM，表明本发明的化合物预期具有有用的治疗特性。样品结果显示在下表中
权利要求
1.式(I)化合物 其中X表示O或S；Y1表示N或CR2；并且当R1表示OH的时候，Y1也可，在互变异构体形式中，表示NR6；Y2表示CR3；并且当Y1表示CR2的时候，则Y2也可表示N；R1表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、CHO、OR7、NR8R9、S(O)mR10和SO2NR11R12的取代基取代；并且，当Y1表示N的时候，R1也可表示OH；R7表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基取代；R2表示H、卤素或C1-6烷基；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳香环；或G1表示饱和的或部分不饱和的5-或6-员环烷基环；或G1表示饱和的或部分不饱和的包含一个独立地选自O、S和NR13的杂原子的5-或6-员杂环，其中R13表示H或C1-6烷基；R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选进一步被一或多个F原子取代；n表示整数1、2或3，并且当n表示2或3的时候，各R5基团独立地进行选择；R4和R6独立地表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选进一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L连接一起以使基团-NR4L表示任选包含另外一个选自O、S和NR16杂原子的5～7员氮杂环；L表示化学键、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选进一步被OH或OMe取代；G2表示单环体系，选自i)苯基或苯氧基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)饱和的或部分不饱和的C3-6环烷基，或iv)饱和的或部分不饱和的C4-7杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基；或G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自i)苯基，ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，iii)饱和的或部分不饱和的C3-6环烷基，或iv)饱和的或部分不饱和的C4-7杂环，包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基；并且所述的两个环稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基分离，所述的单环或二环体系任选进一步被1～3个独立地选自下列基团中的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39取代的或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；或当L不表示化学键的时候，G2也可表示H；m、p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；R8和R9独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基或C2-6烷酰基；所述的烷基任选进一步被苯基取代，所述的苯基任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或SO2R30取代；或基团NR8R9一起表示5～7员氮杂环，所述的氮杂环任选包含另外一个选自O、S和NR28的杂原子；R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选进一步被卤素、CN、C1～4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选进一步被一个或多个独立地选自下列基团中的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR43的杂原子的C4～7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选进一步被一个或多个独立地选自下列基团中的取代基取代卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR47和NHCOCH3；R26和R27独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基或C2-6烷酰基；R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R38表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R10、R11、R12、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47独立地表示H或C1-6烷基；以及其可药用盐，条件是下述化合物排除在外N-苄基-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；N-(2-苯乙基)-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酰胺；4-[2-[[[1，2-二氢-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；以及4-[2-[[(1-环己基-1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸。
2.根据权利要求1的化合物，其中X表示O。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自表示H。
4.根据权利要求1～3中任一项的式(I)化合物，其中G1表示苯基或吡啶基。
5.根据权利要求1的式(I)的化合物，或其可药用盐用作药物。
6.一种药用制剂，包括根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，或其可药用盐，任选以及可药用稀释剂或载体。
7.一种治疗其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的人类疾病或病症或降低患所述疾病风险的方法，所述的方法包括对患所述疾病或病症或易于患所述的疾病或病症的人施用治疗有效量的根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，或其可药用盐。
8.根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
9.根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，或其可药用盐，在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。
10.一种制备根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，以及光学异构体、其消旋体以及互变体以及其可药用盐的方法，所述的方法包括将式(II)的化合物 其中R1、R5、Y1、Y2、X、G1和n如权利要求1中定义并且L1表示离去基，与式(III)的胺或其盐反应 其中R4、G2和L如权利要求1中定义，并且其中如果需要或必要的时候，将得到的式(I)化合物或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；并且其中需要的时候，将得到的式(I)化合物转化成其光学异构体。
全文摘要
本发明提供了新的式(I)化合物以及光学异构体、其消旋体以及互变体，以及其可药用盐，其中R
文档编号C07D211/00GK1711243SQ200380103085
公开日2005年12月21日 申请日期2003年11月11日 优先权日2002年11月12日
发明者哈坎·布莱德, 托马斯·克林斯蒂特, 乔金·拉森, 卡罗利纳·拉维茨, 马蒂·莱皮斯托, 汉斯·朗, 格里戈里奥斯·尼基蒂迪斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司