1,4－二取代哌啶衍生物及其用作11－βHSD1抑制剂的用途的制作方法

专利名称：1,4－二取代哌啶衍生物及其用作11－βHSD1抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些化合物或其药物学上可接受的盐，这些化合物具有人1型11-β-羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)抑制活性，因此具有治疗包括代谢综合征在内的疾病的价值，它们可用于温血动物(例如人)的治疗方法中。本发明还涉及制备所述化合物、包含它们的药物组合物的方法，而且还涉及它们在制备抑制温血动物(例如人)地11βHSD1药物上的用途。
糖皮质激素(人皮质醇、啮齿动物皮质酮)是反调节激素，即糖皮质激素对抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF et al.1993；Front Neuroendocrinol 14，303-347)。糖皮质激素调节涉及糖异生的肝酶表达，通过从脂肪组织释放丙三醇(增加脂解)以及从肌肉释放氨基酸(减少蛋白质合成和增加蛋白质降解)增加底物供应。糖皮质激素对于前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞也很重要，成熟脂肪细胞能够贮藏甘油三酯(Bujalska IJ et al.1999；Endocrinology 140，3188-3196)。这对于“应激反应”诱发的糖皮质激素疾病是至关重要的，这些疾病伴有向心性肥胖，而向心性肥胖本身就是2型糖尿病、高血压和心血管疾病的高危因素(Bjorntorp P&Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。
现在完全确定，糖皮质激素活性不仅通过分泌皮质醇控制而且于组织水平通过活性皮质醇和非活性可的松的细胞内互变控制，这种互变通过11-β羟类固醇脱氢酶，即11βHSD1(它激活可的松)和11βHSD2(它灭活皮质醇)完成(Sandeep TC&Walker BR 2001Trendsin Endocrinol&Metab.12，446-453)。这种机理对于人可能是重要的，最初见于用甘珀酸(一种抑制11βHSD1和2的抗溃疡药)治疗，这种治疗(Walker BR et al.1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)导致胰岛素敏感度提高，说明11βHSD1可通过降低活性糖皮质激素的组织水平有效调控胰岛素作用(Walker BR et al.1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。
临床上，库兴氏综合征伴有皮质醇过量，而皮质醇过量又伴随葡萄糖耐受不良、向心性肥胖(通过刺激这种贮存的前脂肪细胞分化引起)、血脂异常和高血压。库兴氏综合征在很多方面与代谢综合征完全类似。尽管代谢综合征通常与过量循环的皮质醇水平无关(Jessop DS et al.2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但组织内异常高的11βHSD1活性会有同样的作用。肥胖人群显示，尽管具有与消瘦型对照人群类似或者较低的血浆皮质醇水平，皮下脂肪的11βHSD1活性仍然有很大的提高(Rask E et al.2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。此外，伴有代谢综合征的中心脂肪比皮下脂肪表达更高的11βHSD1活性水平(Bujalska IJ et al.1997；Lancet 349，1210-1213)。因此在糖皮质激素、11βHSD1和代谢综合征之间似乎有某种关联。
11βHSD1敲出小鼠对禁食的反应是糖皮质激素诱导性糖异生酶活化作用减弱，而对应激反应或肥胖的反应是血浆葡萄糖水平降低(Kotelevtsev Y et al.1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)，表明利用11βHSD1抑制效用可降低2型糖尿病的血浆葡萄糖和肝葡萄糖的输出量。此外，这些小鼠显示抗致动脉粥样硬化脂蛋白特征低甘油三酯、HDL胆固醇增加和载脂蛋白AI水平增高。(Morton NM et al.2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。这种表型归功于脂肪分解酶和PPARα在肝中表达增加。再次表明利用11βHSD1抑制效用可治疗代谢综合征的血脂异常。
最近对过表达11βHSD1的转基因小鼠的研究为代谢综合征与11βHSD1有关提供了最令人信服的证据(Masuzaki H et al.2001；Science 294，2166-2170)。当表达受脂肪特异性启动子控制时，11βHSD1转基因小鼠具有高脂肪水平的皮质酮、向心性肥胖、胰岛素抵抗性糖尿病、高血脂和摄食过多。最重要的是，这些小鼠脂肪中增加的11βHSD1活性水平与在肥胖患者中观测到的相似。肝的11βHSD1活性与血浆皮质酮水平都正常，然而肝门静脉的皮质酮水平增加3倍，人们认为它是肝脏代谢作用的原因。
综上所述，现已明确，对小鼠仅在脂肪以相似于肥胖者的水平过表达11βHSD1可模拟完全的代谢综合征。
11βHSD1组织分布广泛并且与糖皮质激素受体的分布区域重迭。因此，11βHSD1抑制可能在许多生理学/病理学作用中对抗糖皮质激素作用。11βHSD1存在于人骨骼肌，糖皮质激素对抗蛋白质更新和葡萄糖代谢方面的胰岛素组成代谢效应(Whorwood CB et al2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。因此，骨骼肌一定是基于11βHSD1治疗的重要靶。
糖皮质激素也减少胰岛素分泌，而这可加剧糖皮质激素诱发的胰岛素抵抗作用。胰岛表达11βHSD1而甘珀酸在胰岛素释放上可抑制11-脱氢皮质酮的作用(Davani B et al.2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此在糖尿病治疗方面，11βHSD1抑制剂不仅可于组织水平对胰岛素抵抗起作用而且提高胰岛素自身分泌。
骨骼发育和骨机能也通过糖皮质激素作用调控。11βHSD1存在于人骨破骨细胞和造骨细胞，用甘珀酸对健康志愿者治疗显示，骨再吸收的标志减少而骨形成标志没有变化(Cooper MS et al 2000；Bone27，375-381)。抑制骨的11βHSD1活性可用作治疗骨质疏松症的保护机理。
糖皮质激素也可涉及眼疾病例如青光眼。11βHSD1对人的眼压有影响，抑制11βHSD1可预期减轻青光眼伴有的眼压增高(Rauz Set al.2001；Investigative Opthalmology&Visual Science 42，2037-2042)。
有力的证据表明啮齿动物和人的11βHSD1和代谢综合征有关。证据显示，对2型肥胖糖尿病患者特异性抑制11βHSD1的药物通过减少肝糖异生降低血糖、降低向心性肥胖、改善致动脉粥样硬化脂蛋白表型、降低血压和降低胰岛素抵抗。肌肉的胰岛素作用将增强，而且还可增加胰岛β细胞分泌胰岛素。
当前，代谢综合征的公认定义主要有两种。1)Adult Treatment Panel(ATP III 2001 JMA)的代谢综合征定义指出，如果患者具有下列3种或3种以上症状，就表示其患有代谢综合征
男性腰围至少40英寸(102cm)，女性35英寸(88cm)；
血清甘油三酯水平至少150mg/dl(1.69mmol/l)；
男性高密度脂蛋白胆固醇水平小于40mg/dl(1.04mmol/l)，女性小于50mg/dl(1.29mmol/l)；
血压至少135/80mm Hg；和/或
血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl(6.1mmol/l)。
2)WHO会议推荐没有因果关系的下列定义，并且建议作为及时改进的工作定义
患者具有至少一种下列情况葡萄糖耐受不良、葡萄糖耐受减退(IGT)或糖尿病和/或胰岛素抵抗；和2种或2种以上下列情况
动脉压升高；
血浆甘油三酯升高
向心性肥胖
微量白蛋白尿
我们已经发现，本发明定义的化合物或其药物学上可接受的盐为有效的11βHSD1抑制剂，因此可用于治疗与代谢综合征相关的疾病。
因此，提供以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
其中
环A选自碳环基或杂环基；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R13的基团取代；
R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1；
q为0或1。
本发明的再一个特征是提供以下结构式(I′)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
其中
环A选自芳基或杂芳基；当所述杂芳基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Y-和杂环基C0-4亚烷基-Y-；或者相邻碳上的两个R1可形成氧基C1-4烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
X为-C(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
Y为C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Y-和杂环基C0-4亚烷基-Y-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基和杂环基；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4、R5、R7和R9独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
相应地提供以下结构式(I″)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
其中
环A选自碳环基或杂环基；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-CH2-；其中R11选自氢和C1-4烷基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4、R5、R7和R9独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为甲基或乙基；
m为0或1；
q为0或1。
本发明进一步提供以下结构式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐，其中
其中
环A为噻吩基、呋喃基或噻唑基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；或者相邻碳上的两个R1可形成氧基C1-4烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
X为-C(O)-或-S(O)2-；
Y为C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基和杂环基；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4、R5和R7独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；前提条件是所述化合物不为
1-乙酰基-4-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基]哌啶；
1-乙酰基-4-[(4-甲基-5-溴噻吩2-基)羰基]哌啶；或
1-苯甲酰基-4-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]哌啶。
本发明进一步提供以下结构式(Ib)化合物或其药物学上可接受的盐，其中
其中
环A为吡啶基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；或者相邻碳上的两个R1可以形成氧基C1-4烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
X为-C(O)-或-S(O)2-；
Y为C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基和杂环基；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4、R5和R7独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基，-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；前提条件是所述化合物不为
1-(哌啶-4-基羰基)-4-(吡啶-2-基羰基)哌啶。
本发明进一步提供以下结构式(Ic)化合物或其药物学上可接受的盐
其中
环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；或者相邻碳上的两个R1可以形成氧基C1-4烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
Y为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基和杂环基；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4和R7独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；前提条件是所述化合物不为
1-(2-羟基吡啶-3-基甲基)-4-(噻吩-2-基羰基)哌啶；
1-(2-甲氧基吡啶-3-基甲基)-4-(噻吩-2-基羰基)哌啶或
1-苄基-4-(噻吩-2-基羰基)哌啶。
本发明的再一个特征是提供以下结构式(Id)化合物或其药物学上可接受的盐
其中
环A为苯基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；或者相邻碳上的两个R1可以形成氧基C1-4烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
Y为苯基、呋喃基或噻唑基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基和杂环基；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4和R7独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；前提条件是所述化合物不为
1-(噻吩-2-基甲基)-4-(4-甲磺酰基氨基苯甲酰基)哌啶或
1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲磺酰基氨基苯甲酰基)哌啶。
本发明进一步提供以下结构式(Ie)化合物或其药物学上可接受的盐
其中
环A选自碳连接的吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基；
A为O或S；
B为O或N；
环D为碳环基或杂环基；其中环D可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；并且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-CH2-；其中R11选自氢和C1-4烷基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；并且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4、R5和R7独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为甲基或乙基；
m为0或1；
q为0或1；
前提条件是所述化合物不为
1-(2-氰基-4，5-二甲氧基苯氨基硫代羰基)-4-(噻吩-2-基羰基)哌啶。
本发明进一步提供以下结构式(If)化合物或其药物学上可接受的盐
其中
环A选自碳连接的吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基；
环D为碳连接的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基；其中环D可任选在碳上被一个或多个R2取代；其中所述噻唑基可任选于氮被选自R5的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-CH2-；其中R11选自氢和C1-4烷基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；并且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R4、R5和R7独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为甲基或乙基；
m为0或1；
q为0或1。
本发明进一步提供以下结构式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐
其中
R1为碳上的取代基并且选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)2、N-(C1-4烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
Y为苯基、嘧啶、呋喃、噻吩或噻唑；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基或N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基或C1-4烷基磺酰基氨基；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1；
前提条件是所述化合物不为
(1)1，4-二苯甲酰基哌啶；
(2)4-羟基-1，4-二苯甲酰基哌啶；
(3)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1-苯甲酰基哌啶；
(4)1，4-二-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
(5)1-(4-氯苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(6)1-(3-硝基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(7)1-(2-甲氧基-4，6-双三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
(8)1-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(9)1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
(10)1-(4-氨基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
(11)1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(12)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(13)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(14)1-(2，4-二羟基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
(15)1-(4-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
(16)1-(吡啶-3-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
(17)1-(噻吩-2-基羰基)-4-苯甲酰基哌啶；
(18)1-(噻吩-2-基羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；或
(19)1-(呋喃-2-基羰基)-4-苯甲酰基哌啶。
本发明进一步提供以下结构式(Ih)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
其中
环A选自碳环基或杂环基；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选于碳被一个或多个R8取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R13的基团取代；
R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1。
为了避免疑问，X为-C(O)NR11-、-C(S)NR11-或-C(O)O-时，由C(O)或C(S)与结构式(I)的哌啶环的氮连接。
同样为了避免疑问，本文提到结构式(I)化合物的用途等时，应当理解为还包括结构式(I′)和(I″)化合物的用途。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但涉及个别烷基例如“丙基”时，仅特指直链型。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，涉及个别烷基例如‘丙基’时，仅特指直链型，涉及个别支链烷基例如‘异丙基’时，仅特指支链型。类似约定适用于其它基团，因此，“碳环基C1-4烷基”应包括1-碳环基丙基、2-碳环基乙基和3-碳环基丁基。术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解的是此定义包括所有的取代基都选自其中一个指定基团，或者所有取代基选自其中的2个或2个以上的指定基团。
“杂芳基”指包含3-12个原子的完全不饱和单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则可以由碳或氮连接。合适的“杂芳基”指完全不饱和的包含5-6个原子的单环或包含8-10个原子的双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则可由碳或氮连接。术语“杂芳基”的实例和合适基团为噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、吡啶基和喹啉基。“杂芳基”优选噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、咪唑基或吡唑基。
“芳基”指包含3-12个原子的完全不饱和单碳环或双碳环。合适的“芳基”为包含5-6个原子的单环或包含9-10个原子的双环。“芳基”的合适基团包括苯基或萘基。“芳基”优选苯基。
“杂环基”是指包含3-15个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环、双环或三环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则由碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-或-C(S)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“杂环基”优选包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则由碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-或-C(S)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“杂环基”尤其优选包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则由碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。更优选“杂环基”为包含5-6个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则由碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，或环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适基团为噻吩基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、1，2，4-三唑基、硫代吗啉基、香豆素基、嘧啶基、2-苯并[c]呋喃酮基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、四氢呋喃基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶基、哌啶基、吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基和吡咯烷基。术语“杂环基”的进一步实例和合适基团为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘧啶基、2，1-苯并异噁唑基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和吡啶基。术语“杂环基”的进一步实例和合适基团为苯并呋喃基、2，1-苯并异噁唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂庚英基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、呋喃基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基或噻吩基。
“碳环基”为包含3-15个原子的饱和、部分饱和或不饱和单碳环、双碳环或三碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。“碳环基”优选包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单碳环或双碳环；其中的-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。优选“碳环基”为包含5-6个原子的单环或包含9-10个原子的双环。“碳环基”的合适基团包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”优选环己基、苯基、萘基或2-6-二氧代环己基。“碳环基”尤其指苯基、萘基、环丙基、环戊基、环己基、1，2，3，4-四氢萘基或茚基。“碳环基”尤其是指萘基、苯基、环丙基、环己基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、环戊基或(3r)-金刚烷基。
“C1-4烷酰氧基”的一个实例为乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“氧基C1-4烷氧基”的实例包括氧基甲氧基、氧基乙氧基和氧基丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4链炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲氨基羰基和甲基乙氨基羰基。“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例为甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基。“C0-4亚烷基”的实例为化学键、亚甲基和亚乙基。
本发明化合物的合适药物学上可接受的盐为例如，足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、柠檬酸或马来酸。另外，足够酸性的本发明化合物的合适药物学上可接受的盐为碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐；或者与给予生理学上可接受阳离子的有机碱的盐，例如盐与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
一些结构式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应当理解的是本发明包括所有这样的具有11βHSD1抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有11βHSD1抑制活性的结构式(I)化合物的所有互变异构形式。
还应当理解的是某些结构式(I)化合物可以溶剂化物和非溶剂化物形式例如水合物形式存在。应当理解的是本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有这样的溶剂化物形式。
可变基团的优选基团如下。这样各基团可以应用于上文或下文中说明的任何定义、权利要求或实施方案的适当位置。
环A为芳基。
环A为杂芳基；当所述杂芳基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代。
环A为芳基或杂芳基；当所述杂芳基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代。
环A为碳环基。
环A为杂环基；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代。
环A为苯基。
环A选自苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、环戊基、吡啶基或呋喃基。
环A为苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、环戊基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
环A选自苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、噻吩-2-基、环戊基、吡啶-2-基或呋喃-2-基。
环A为苯基，其中与(CH2)q基团相邻的位置未被取代或被氟取代，优选未被取代。
R1选自卤基或C1-4烷基。
R1为碳上的取代基并且选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中R3为卤基；并且Z为-S(O)a-；其中a为2。
R1为碳上的取代基并且选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中
R3选自卤基、羟基、C1-4烷氧基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；且
Z为-S(O)a-或-O-；其中a为0-2。
R1选自氟、氯或甲基。
R1选自氟、氯、甲氧基或甲基。
R1为碳上的取代基并且选自氟、氯、溴、甲基、叔丁基、丙基、甲氧基、苯基或6-溴萘-2-基磺酰基。
R1为碳上的取代基并且选自氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、萘-2-基硫基、萘-2-基磺酰基、苯基、甲硫基、异丙硫基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和二甲氨基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中
R3选自氟、溴、羟基、甲氧基、苄氧基和噻吩基；且
Z为-S(O)a-；其中a为0-2。
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同。
n为0-2；其中R1各基团可相同或不同。
n为0或1。
n为2；其中R1各基团可相同或不同。
n为1。
n为0。
环A为苯基，n为1并且该取代基在结构式(I)羰基的对位。
环A、R1和n一起形成苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯基、4-苯基苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2，4-二甲基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、环戊基、吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基和呋喃-2-基。
环A、(R1)n和(CH2)q一起形成苯基、4-溴苯基、3-丁氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-二甲氨基苯基、3-乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-(异丙硫基)苯基、4-(异丙基亚磺酰基)苯基、4-(异丙基磺酰基)苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-(甲氧基甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-丙基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-(苄氧基甲基)-4-氯苯基、3-(羟甲基)-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-乙氧基-4-氯苯基、4-(6-溴萘-2-基硫基)苯基、4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯基、苄基、环戊基、联苯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、噻吩-3-基、6-甲基吡啶-2-基、吡啶-2-基、呋喃-2-基、5-氰基呋喃-2-基、4，5-二甲基呋喃-2-基、噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、苯并呋喃-2-基、5-氯苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基，
环A、R1和n一起形成4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基。
X为-C(O)-。
X为-S(O)2-。
X为-CH2-。
X为-C(O)NR11-；其中R11选自氢。
X为-C(O)NR11-；其中R11选自C1-4烷基。
X为-C(O)NR11-；其中R11选自甲基。
X为-C(S)NR11-；其中R11选自氢。
X为-C(S)NR11-；其中R11选自C1-4烷基。
X为-C(O)O-。
X为化学键。
X为-C＝NR11)-；其中R11选自氢。
X为-C(＝NR11)-；其中R11选自C1-4烷基。
Y为C1-6烷基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代。
Y为碳环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代。
Y为杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代。
Y为苯基、噻吩基、甲基、呋喃基、环丙基或环己基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代。
Y为苯基、噻吩-2-基、甲基、呋喃-2-基、环丙基或环己基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代。
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代。
Y为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、萘基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环己基、噻唑基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、异噁唑基、异喹啉基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并呋喃基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、2，1-苯并异噁唑基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、环戊基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、四氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，3-苯并噻唑基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂庚英基、(3r)-金刚烷基、吡咯烷基、噁唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、喹喔啉基或4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代。
Y为4-甲基苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、甲基、呋喃-2-基、环丙基或环己基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代。
R2为碳上的取代基并且选自卤基或C1-4烷基。
R2为碳上的取代基并且选自氟或甲基。
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0或2、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代。
R6选自卤基、硝基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基。
R8选自卤基。
Z为-S(O)a-、-O-、-C(O)-或-OC(O)NR10；其中a为0或2；其中R10选自氢。
当Y为苯基时，R2与X为对位。
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；其中
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0或2、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6选自卤基、硝基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基；
R8选自卤基；且
Z为-S(O)a-、-O-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0或2；其中R10选自氢。
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；其中
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6选自卤基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、N，-4(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代。
R5选自C1-4烷基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢；且
R8选自卤基。
Y为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、丁基、叔丁基、烯丙基、乙炔基、苯基、萘基、环丙基、环戊基、环己基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘧啶基、2，1-苯并异噁唑基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基或吡啶基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；如果所述吡咯基、吲哚基、哌啶基、吗啉基或吡唑基包含-NH-基团，则该氮可任选被选自R5的基团取代；其中
R2为碳上的取代基并且选自氟、氯、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲硫基、甲磺酰基、叔丁氧羰基氨基、N-(叔丁氧羰基)-N-(丁基)氨基、苯基、噻吩基、异噁唑基、吗啉代、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基、吡咯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苯甲酰基、苄氧羰基氨基、噻吩基羰基、嘧啶-2-基硫基和吗啉代磺酰基；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6选自氟、氯、溴、硝基、甲基、乙烯基、甲氧基、叔丁氧基氧基羰基氨基、苯基、苯氧基和苯甲酰基；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自甲基、乙基和叔丁氧羰基；且
R8选自溴。
Y为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、萘基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环己基、噻唑基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、异噁唑基、异喹啉基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并呋喃基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、2，1-苯并异噁唑基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、环戊基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、四氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，3-苯并噻唑基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂庚英基、(3r)-金刚烷基、吡咯烷基、噁唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、喹喔啉基或4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；其中如果任何杂环基包含-NH-基团，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙酰基、苯基、噻吩基、吗啉代、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、甲氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲氨基、甲硫基、甲磺酰基、吲哚基、吗啉代磺酰基、乙酰氨基、苄氧基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基羰基、苯氧基、苯硫基、嘧啶基硫基、叔丁氧羰基氨基、三氟甲氧基、苯甲酰基、吡咯基、N-丁基-N-叔丁氧羰基氨基、N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(叔丁基)氨磺酰基、哌啶基、二甲基氨基硫代羰基硫基、哒嗪基或苯氨基；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6为氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、乙烯基、叔丁氧羰基氨基、二甲氨基或吗啉代；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自甲基、乙基、叔丁氧羰基和乙酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢；且
R8为溴。
X和Y一起形成6-氯萘-2-基甲基、苄基、噻吩2-基甲基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、N-(苯基)氨基甲酰基、N-(2-氟苯基)氨基甲酰基、N-(4-氟苯基)氨基甲酰基、N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酰基、N-(3-氯苯基)氨基甲酰基、N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基、N-(苄基)氨基甲酰基、吗啉代羰基、哌啶-1-基羰基、吡啶-4-基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-甲氧基苯基、嘧啶-2-基、苯氧基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧羰基、苄氧羰基、异丙氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、吡咯-2-基羰基、4-溴吡咯-2-基羰基、1-甲基吡咯-2-基羰基、4-硝基吡咯-2-基羰基、1，5-二甲基吡咯-2-基羰基、2，5-二甲基吡咯-3-基羰基、噻吩-2-基羰基、噻吩-3-基羰基、3-氯噻吩-2-基羰基、3-甲基噻吩-2-基羰基、5-氯噻吩-2-基羰基、3-溴噻吩-2-基羰基、5-溴噻吩-2-基羰基、5-甲基噻吩-2-基羰基、2-氯-3-甲氧基噻吩-4-基羰基、噻吩-2-基甲基羰基、5-甲磺酰基噻吩-2-基羰基、呋喃-2-基羰基、5-溴呋喃-2-基羰基、3-甲基呋喃-2-基羰基、呋喃-3-基羰基、2，5-二甲基呋喃-3-基羰基、2，3-二甲基呋喃-5-基羰基、2-甲基呋喃-3-基羰基、2-甲基-5-叔丁基呋喃-3-基羰基、5-三氟甲基呋喃-2-基羰基、吡啶-2-基羰基、环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2-乙基苯甲酰基、3-乙基苯甲酰基、4-乙基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酰基、4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酰基、2，3-二氟苯甲酰基、2，4-二氟苯甲酰基、2，5-二氟苯甲酰基、3，4-二氟苯甲酰基、3，5-二氟苯甲酰基、2，3，4-三氟苯甲酰基、3，4，5-三氟苯甲酰基、2，4，5-三氟苯甲酰基、2，3，4，5-四氟苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，5-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-三甲氧基苯甲酰基、2，4，6-三甲氧基苯甲酰基、2-乙氧基苯甲酰基、3-乙氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、3-丙氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、3-(异丁氧基)苯甲酰基、3-(叔丁氧基)苯甲酰基、4-(叔丁氧基)苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、4-甲氨基苯甲酰基、4-二甲氨基苯甲酰基、2-甲硫基苯甲酰基、4-甲硫基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、3-(苄氧羰基氨基)苯甲酰基、2-(苯乙基)苯甲酰基、2-(苯氧基甲基)苯甲酰基、4-(苯氧基甲基)苯甲酰基、2-(三氟甲氧基)苯甲酰基、3-(三氟甲氧基)苯甲酰基、3-苯氧基苯甲酰基、4-苯氧基苯甲酰基、3-苯甲酰基苯甲酰基、3-苄氧基苯甲酰基、3-(烯丙氧基)苯甲酰基、4-吡咯-1-基苯甲酰基、4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰基、4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(丁基)氨基]苯甲酰基、2-氟-5-甲氧基苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基苯甲酰基、5-氟-2-甲氧基苯甲酰基、3-氟-4-甲基苯甲酰基、2-甲基-3-氟苯甲酰基、2-氯-3-甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基-3-甲基苯甲酰基、3-甲氧基-4-甲基苯甲酰基、2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基、2-甲基-3-甲氧基苯甲酰基、2-甲基-4-甲氧基苯甲酰基、3-甲基-4-甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基-3-甲基苯甲酰基、3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰基、4-(吗啉代磺酰基)苯甲酰基、3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰基、2-乙基丁酰基、4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基、4-(吲哚-3-基)丁酰基、4-(5-溴噻吩-2-基羰基)丁酰基、4-吗啉代苯甲酰基、异噁唑-5-基羰基、3-甲基异噁唑-5-基羰基、3，5-二甲基异噁唑-4-基羰基、4-(吡唑-1-基)苯甲酰基、噻唑-4-基羰基、2-甲基噻唑-4-基羰基、3-氯噻唑-5-基羰基、2，4-二甲基噻唑-5-基羰基、2-(吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-基羰基、2-(吡咯烷-1-基)吡嗪-6-基羰基、2-苯基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、2-(2-硝基苯基)苯甲酰基、3-(4-氟苯基)苯甲酰基、4-乙酰基苯甲酰基、吲哚-6-基羰基、吲哚-7-基羰基、5-氟吲哚-2-基羰基、1-甲基吲哚-3-基羰基、3-甲基吲哚-1-基羰基、5-甲氧基吲哚-2-基羰基、异喹啉-1-基羰基、喹啉-2-基羰基、喹啉-3-基羰基、喹啉-4-基羰基、喹啉-6-基羰基、2-甲基喹啉-6-基羰基、3-甲基茚-2-基羰基、1，2，3，4-四氢萘-5-基羰基、苯并呋喃-2-基羰基、1，2，3-噻二唑-4-基羰基、1，2，5-噻二唑-3-基羰基、吡唑-3-基羰基、1-甲基吡唑-3-基羰基、5-甲基吡唑-3-基羰基、1，5-二甲基吡唑-3-基羰基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基羰基、1-甲基-5-氯吡唑-4-基羰基、1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基羰基、2，1-苯并异噁唑-3-基羰基、2-(2-氯苯基)乙炔基羰基、3-(5-溴-1，3-苯并二氧杂环戊烯-6-基)丙酰基、2-甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、2-乙基庚酰基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基羰基、6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基羰基、N-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基羰基、N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基、N-(叔丁氧羰基)吗啉2-基羰基、四氢呋喃-2-基羰基、四氢呋喃-3-基羰基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基羰基、四氢吡喃基羰基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基羰基、乙酰基、(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙酰基、(4-氟苯基)乙酰基、(2-硝基苯基)乙酰基、(4-溴苯甲酰基甲硫基)乙酰基、(2，4-二氯-6-甲氧基苯氧基)乙酰基、(2-硝基-4-氯苯硫基)乙酰基、(嘧啶-2-基硫基)乙酰基、(异二氢吲哚-2-基)乙酰基、噻吩-2-基磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、2-甲基苯磺酰基、3-甲基苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2，5-二甲基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、3-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、3-氟苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、3-溴苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、2-三氟甲磺酰基、3-三氟甲磺酰基、4-三氟甲磺酰基、4-乙酰氨基苯磺酰基、2，4-二氟苯磺酰基、2，6-二氟苯磺酰基、2，4，5-三氟苯磺酰基、2-氰基苯磺酰基、2-氯-4-氟苯磺酰基、2-氯-6-甲基苯磺酰基、3-氟-6-甲基苯磺酰基、2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基、3-氯-4-氨基苯磺酰基、2-氯-4-氰基苯磺酰基、苄基磺酰基、4-氟苄基磺酰基、噻吩-3-基磺酰基、5-氯噻吩-2-基磺酰基、2，5-二氯噻吩-3-基磺酰基、1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-基磺酰基、3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基和(4-氟苯氨基)硫代羰基。
X和Y一起形成氢、叔丁氧羰基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、乙磺酰基、丁基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧羰基、异丙基羰基、庚-3-基羰基、叔丁基羰基、戊-3-基羰基、异丙氧基羰基、二甲基氨基硫代羰基硫基乙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、4，4，4-三氟丁酰基、2-甲基-4，4，4-三氟丁酰基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基、2-(N-甲基-叔丁氧羰基氨基)乙酰基、2-氨基乙酰基、吡啶-4-基、4-氟苯基、嘧啶-2-基、4-三氟甲基苯基、4-乙酰基苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-甲氧基苯基、6-氯萘-2-基甲基、苄基、噻吩-2-基甲基、4-乙酰基苯甲酰基、3-烯丙氧基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、3-苯甲酰基苯甲酰基、3-苄氧基苯甲酰基、4-苄氧基苯甲酰基、3-(苄氧基羰基氨基)苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、苯甲酰基、4-(N-丁基-叔丁氧羰基氨基)苯甲酰基、2-叔丁氧羰基氨基苯甲酰基、4-叔丁氧羰基氨基苯甲酰基、4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰基、3-叔丁氧基苯甲酰基、4-叔丁氧基苯甲酰基、4-丁基氨基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、4-二氟甲氧基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、2-二氟甲氧基苯甲酰基、4-二氟甲氧基苯甲酰基、4-二甲氨基苯甲酰基、4-(3-二甲氨基哒嗪-6-基)苯甲酰基、苯甲酰基、2-乙氧基苯甲酰基、3-乙氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰基、2-乙基苯甲酰基、3-乙基苯甲酰基、4-乙基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、3-(4-氟苯基)苯甲酰基、3-异丁氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、4-异丙基氨基苯甲酰基、2-异丙基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氨基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2-甲硫基苯甲酰基、4-甲硫基苯甲酰基、4-吗啉代苯甲酰基、3-吗啉代磺酰基苯甲酰基、4-吗啉代磺酰基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-(2-硝基苯基)苯甲酰基、2-苯乙基苯甲酰基、3-苯氧基苯甲酰基、4-苯氧基苯甲酰基、2-苯氧基甲基苯甲酰基、2-苯基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-哌啶-1-基苯甲酰基、3-丙氧基苯甲酰基、4-吡唑-1-基苯甲酰基、4-吡咯-1-基苯甲酰基、2-三氟甲氧基苯甲酰基、3-三氟甲氧基苯甲酰基、4-三氟甲氧基苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、2，3-二氟苯甲酰基、2，4-二氟苯甲酰基、2，5-二氟苯甲酰基、3，4-二氟苯甲酰基、3，5-二氟苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，5-二甲氧基苯甲酰基、3，5-双三氟甲基苯甲酰基、2-(3-三氟甲基苯氨基)苯甲酰基、2-氟-6-甲氧基苯甲酰基、2-氟-4-氯苯甲酰基、2-氟-4-氰基苯甲酰基、2-氟-5-甲氧基苯甲酰基、2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基、2-氟-5-甲基苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基苯甲酰基、3-氟-4-甲基苯甲酰基、3-氟-4-三氟甲基苯甲酰基、2-甲基-3-氟苯甲酰基、2-甲基-4-甲氧基苯甲酰基、2-甲基-3-甲氧基苯甲酰基、3-甲基-4-甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基-3-氟苯甲酰基、2-甲氧基-5-氟苯甲酰基、2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基、2-甲氧基-3-甲基苯甲酰基、2-甲氧基-4-氯苯甲酰基、3-甲氧基-4-甲基苯甲酰基、3-甲氧基-4-氯苯甲酰基、3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰基、2-(叔丁基氨磺酰基)-5-氯苯甲酰基、2-三氟甲基-4-氟苯甲酰基、3-三氟甲基-4-氟苯甲酰基、3-三氟甲基-4-甲氧基苯甲酰基、3-三氟甲基-4-甲基苯甲酰基、3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基、2-氯-4-氟苯甲酰基、2-氯-5-氟苯甲酰基、2-氯-3-甲氧基苯甲酰基、2-氯-5-三氟甲基苯甲酰基、2-氯-5-(吡咯-1-基)苯甲酰基、2-氯-4-吗啉代苯甲酰基、3-氯-4-氟苯甲酰基、3-氯-4-三氟甲氧基苯甲酰基、3-甲磺酰基-4-氯苯甲酰基、2，3，4-三氟苯甲酰基、2，4，5-三氟苯甲酰基、3，4，5-三氟苯甲酰基、2，3，4-三甲氧基苯甲酰基、2，4，6-三甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基-3-甲基苯甲酰基、2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4，5-四氟苯甲酰基、环丙基羰基、1-苯基环丙基羰基、1-(4-甲氧基苯基)环丙基羰基、环戊基羰基、1-苯基环戊基羰基、环己基羰基、4-(4-氯苯氧基)环己基羰基、4，4-二氟环己基羰基、3-甲基茚-2-基羰基、1，2，3，4-四氢萘-5-基羰基、(3r)-金刚烷-1-基羰基、噻吩-2-基羰基、噻吩-3-基羰基、2-氯-3-甲氧基噻吩-4-基羰基、3-甲基噻吩-2-基羰基、5-甲基噻吩-2-基羰基、3-氯噻吩-2-基羰基、5-氯噻吩-2-基羰基、5-溴噻吩-2-基羰基、3-溴噻吩-2-基羰基、5-甲磺酰基噻吩-2-基羰基、5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基羰基、5-乙酰基噻吩-2-基羰基、5-甲硫基噻吩-2-基羰基、呋喃-2-基羰基、呋喃-3-基羰基、5-溴呋喃-2-基羰基、5-三氟甲基呋喃-2-基羰基、3-甲基呋喃-2-基羰基、5-乙氧基呋喃-2-基羰基、2-甲基-5-叔丁基呋喃-3-基羰基、2，5-二甲基呋喃-3-基羰基、2，3-二甲基呋喃-5-基羰基、2-甲基呋喃-3-基羰基、5-甲基呋喃-2-基羰基、5-(4-氯苯基)呋喃-2-基羰基、5-(二甲氨基甲基)呋喃-2-基羰基、5-(吗啉代甲基)呋喃-2-基羰基、5-苯基呋喃-2-基羰基、2-三氟甲基-5-苯基呋喃-3-基羰基、2-甲基-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)呋喃-3-基羰基、噻唑-4-基羰基、2-甲基噻唑-4-基羰基、2-苯基噻唑-4-基羰基、2-(4-氯苯基)噻唑-4-基羰基、噻唑-5-基羰基、2-苯基-4-甲基噻唑-5-基羰基、2-氯噻唑-5-基羰基、2，4-二甲基噻唑-5-基羰基、2-(吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-基羰基、2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑5基羰基、吡嗪-2-基羰基、2-甲氨基吡嗪-6-基羰基、2-(吡咯烷-1-基)吡嗪-6-基羰基、吡咯-2-基羰基、1-甲基吡咯-2-基羰基、4-溴吡咯-2-基羰基、1，2-二甲基吡咯-5-基羰基、1，5-二甲基吡咯-3-基羰基、4-硝基吡咯-2-基羰基、吲哚-2-基羰基、1-乙酰基吲哚-2-基羰基、5-氟吲哚-2-基羰基、5-三氟甲氧基吲哚-2-基羰基、5，7-二氟吲哚-2-基羰基、吲哚-5-基羰基、吲哚-6-基羰基、吲哚-7-基羰基、1-甲基吲哚-3-基羰基、1-甲基吲哚-7-基羰基、喹啉-2-基羰基、喹啉-3-基羰基、喹啉-4-基羰基、喹啉-6-基羰基、2-甲基喹啉-6-基羰基、吡啶-2-基羰基、3-甲基吡啶-2-基羰基、6-甲基吡啶-2-基羰基、3-丙氧基吡啶-2-基羰基、3-(4-氯苯甲酰基)吡啶-2-基羰基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-三氟甲基吡啶-3-基羰基、4-三氟甲基吡啶-3-基羰基、2-(3-三氟甲基苯氨基)吡啶-3-基羰基、异喹啉-1-基羰基、苯并呋喃-2-基羰基、2-甲基苯并呋喃-6-基羰基、异噁唑-5-基羰基、3-甲基异噁唑-5-基羰基、3，5-二甲基异噁唑-4-基羰基、1，2，3-噻二唑-4-基羰基、1，2，5-噻二唑-3-基羰基、吡唑-3-基羰基、1-甲基吡唑-3-基羰基、5-甲基吡唑-3-基羰基、1，5-二甲基吡唑-3-基羰基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基羰基、1-甲基-5-氯吡唑-3-基羰基、1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基羰基、吗啉代羰基、哌啶-1-基羰基、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基羰基、1-(叔丁氧羰基)-4-苯基哌啶-4-基羰基、2，1-苯并异噁唑-3-基羰基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基羰基、6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基羰基、1-(叔丁氧羰基)-哌啶-3-基羰基、1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基羰基、四氢呋喃-2-基羰基、四氢呋喃-2-基羰基、四氢呋喃-3-基羰基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基羰基、4-(叔丁氧羰基)-吗啉-2-基羰基、四氢吡喃-4-基羰基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基羰基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基羰基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基羰基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基羰基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基羰基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、苯并二氢吡喃-2-基羰基、2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基羰基、1，2，3，4-四氢喹啉-6-基羰基、1，3-苯并噻唑-6-基羰基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂庚英基-7-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基羰基、2-甲基-5-三氟甲基噁唑-4-基羰基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基羰基、喹喔啉-2-基羰基、2-甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基羰基、2-(噻吩-2-基)乙酰基、2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙酰基、2-(4-氟苯基)乙酰基、2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基、2-(2-硝基苯基)乙酰基、2-(4-溴苯甲酰基甲硫基)乙酰基、2-(2，4-二氯-6-甲氧基苯氧基)乙酰基、2-(嘧啶-2-基硫基)乙酰基、2-(异二氢吲哚-2-基)乙酰基、2-(苯氧基)乙酰基、2-(4-氟苯氧基)乙酰基、2-(4-异丙基苯氧基)乙酰基、2-(3-氯苯氧基)乙酰基、2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰基、2-(4-叔丁基苯氧基)乙酰基、2-(叔丁氧基苯氧基)乙酰基、2-(4-氰基苯氧基)乙酰基、2-(3-三氟甲基苯氧基)乙酰基、2-(4-甲硫基苯氧基)乙酰基、2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基、2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基、2-(3-三氟甲基-4-氟苯基)乙酰基、2-(3-三氟甲基-5-氟苯基)乙酰基、2-(3，5-双三氟甲基苯基)乙酰基、4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基、4-吲哚-3-基丁酰基、4-(5-溴噻吩-2-基羰基)丁酰基、2-(4-氯苯氧基)-2-(甲基)丁酰基、3-(2-氯苯基)丙炔酰基、3-(5-溴-1，3-苯并二氧杂环戊烯-6-基)丙酰基、3-(3-甲基吲哚-1-基)丙酰基、3-(4-三氟甲基苯基)丙酰基、2-(4-氯苯氧基)丙酰基、2-(4-氯苯基)-2-(甲基)丙酰基、2-(4-氯苯氧基)-2-(甲基)丙酰基、2-(苯氧基)-2-(甲基)丙酰基、2-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(甲基)丙酰基、4-乙酰氨基苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、3-溴苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、2-氰基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、3-氟苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、3-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、2-甲基苯磺酰基、3-甲基苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-三氟甲基苯磺酰基、3-三氟甲基苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、2，5-二甲基苯磺酰基、2，4-二氟苯磺酰基、2，6-二氟苯磺酰基、2-氯-4-氟苯磺酰基、2-甲基-5-氟苯磺酰基、2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基、2-甲基-6-氯苯磺酰基、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基、3-氯-4-氨基苯磺酰基、2-氯-4-氰基苯磺酰基、2，4，5-三氟苯磺酰基、噻吩-2-基磺酰基、噻吩-3-基磺酰基、5-氯噻吩-2-基磺酰基、2，5-二氯噻吩-3-基磺酰基、1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-基磺酰基、3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基、苄基磺酰基、4-氟苄基磺酰基、苯氨基羰基、N-甲基苯氨基羰基、2-氟苯氨基羰基、4-氟苯氨基羰基、4-氟苯氨基硫代羰基、3-氯苯氨基羰基、3-甲基苯氨基羰基、2-乙基苯氨基羰基、2-三氟甲基苯氨基羰基、2，3-二氟苯氨基羰基、2，5-二氟苯氨基羰基、2，6-二氟苯氨基羰基、3，4-二氟苯氨基羰基、2，6-二甲基苯氨基羰基、4-(吡啶-2-基)苯氨基羰基、N-甲基-4-氟苯氨基羰基、苄基氨基羰基、4-甲氧基苄基氨基羰基、4-甲基苄基氨基羰基、2-氟苄基氨基羰基、3-氟苄基氨基羰基、苯氧基羰基、苄氧羰基、4-氟苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、[(1R)-1-苯基乙基]氨基羰基或亚氨基苯基甲基。
R12为4-甲基。
R12为4-乙基。
R12为4-丙基。
R12为3-甲基。
m为0。
m为1。
q为0。
q为1。
本发明的再一个特征是提供结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途，其中
环A为苯基；
R1选自卤基或C1-4烷基；
n为1；
X为-C(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
Y为苯基、噻吩基、甲基、呋喃基、环丙基或环己基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；且
R2为碳上的取代基并且选自卤基或C1-4烷基；
q为0。
本发明的再一个特征是提供结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途，其中
环A选自苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、环戊基、吡啶基或呋喃基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中R3为卤基；并且Z为-S(O)a-；其中a为2；
n为0-2；其中R1各基团可相同或不同；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-CH2-；其中R11选自氢和甲基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；其中
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0或2、o、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基；
R8选自卤基；且
Z为-S(O)a-、-O-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0或2；其中R10选自氢；
R12为甲基或乙基；
m为0或1；且
q为0或1。
本发明的再一个特征是提供结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途，其中
环A为苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、环戊基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中
R3选自卤基、羟基、C1-4烷氧基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；且
Z为-S(O)a-或-O-；其中a为0-2；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6选自卤基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自C1-4烷基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢；且
R8选自卤基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1；且
q为0或1。
再一方面，合适的本发明化合物为任何一个实施例的化合物或其药物学上可接受的盐。
再一方面，合适的本发明化合物为任何一个参考实施例的化合物或其药物学上可接受的盐。
再一方面，优选本发明实施例57、76、101、103、161、206、210、213、215、233和398的化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明进一方面提供选自以下A组的化合物或其药物学上可接受的盐
1)1-[2-羟基-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
2)1-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
3)1-(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
4)1-(7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
5)1-[2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
6)1-(4-溴吲哚-2-基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；和
7)1-(3-苯基-5-甲基异噁唑-4-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶。
本发明进一方面提供选自以下B组的化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
1)1-[2-((1H，3H)-2，4-二氧代喹唑啉-3-基)乙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
2)1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
3)1-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-3-基)乙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
4)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
5)1-(叔丁氧羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
6)1-(乙酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
7)1-(叔丁氧羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
8)1-(2，4-三氟甲基-6-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
9)1-(3，4-二氯苯磺酰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
10 1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
11)1-(苯氨基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
12)1-[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基羰基]-4-(苯甲酰基)哌啶；
13)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
14)1-[(5-三氟甲基吡啶-2-基硫基)乙酰基]-4-(苯甲酰基)哌啶；
15)1-[(4-氯苯硫基)乙酰基]-4-(苯甲酰基)哌啶；
16)1-(呋喃-2-基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
17)1-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
18)1-(噻吩-2-基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
19)1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
20)1-(丙基氨基硫代羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
21)1-(5-硝基呋喃-2-基羰基)-4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰基)哌啶；
22)1-(3，5-双三氟甲基苯磺酰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
23)1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
24)1-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
25)1，4-双-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
26)1-(3，5-双三氟甲基苯磺酰基)-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶；
27)1-(2，4-二氟苯磺酰基)-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶；
28)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)哌啶；
29)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
30)1-[2-((1H，3H)-2-硫代羰基-4-氧代喹唑啉-3-基)乙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
31)1-(三氟乙酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
32)1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
33)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
34)1-(2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
35)1-[(4-氯苯磺酰基)乙酰基]-4-(苯甲酰基)哌啶；
36)1-(4-氯苯氨基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
37)1-[3-甲基-4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-2-基羰基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
38)1-(噻吩-2-基羰基)-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶；
39)1-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-4-(苯甲酰基)哌啶；
40)1-{1-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基]乙基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
41)1-(3，5-双三氟甲基苯氨基硫代羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
42)1-(2-甲基-4-溴苯氨基硫代羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
43)1-(4-氟苯氨基硫代羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
44)1-(噻吩-2-基羰基)-4-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)哌啶；
45)1-(环丁基羰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
46)1-(2，4-二氯苯氨基硫代羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶。
本发明进一方面提供选自以下C组的化合物或其药物学上可接受的盐
1)1-[2-(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)-2-羟乙基]-4-苯甲酰基哌啶；
2)1-[2-(5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)-2-羟乙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
3)1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟基丙基]-4-苯甲酰基哌啶；
4)1-[2-(S)-(2-(S)-5，6-二氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)-2-羟乙基]-4-苯甲酰基哌啶；
5)1-(5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基-4-苯甲酰基哌啶；
6)1-[3-(9，10-二氢-9，10-桥亚甲基蒽-9-基甲氨基)丙基]-4-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶；
7)1-[3-(2-氯-9，10-二氢-9，10-桥亚甲基蒽-9-基甲氨基)丙基]-4-苯甲酰基哌啶；
8)1-(5-甲基-4-氰基-4-苯基己基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
9)1-(2，4-二氟苯磺酰基)-4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰基)哌啶；
10)1-[N-(1-甲基-3-苯基吡唑-5-基)氨基甲酰基甲基]-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
11)1-[N-(3-甲基-4-溴异噁唑-5-基氨基甲酰基)甲基]-4-苯甲酰基哌啶；
12)1-(4，6-二甲基吲哚-2-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
13)1-[5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基羰基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
14)1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-4-(2-氟苯甲酰基)哌啶。
本发明进一方面提供选自以下D组的化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
1)1-[2-(1，3-二氧代-2，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
2)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-4-苯甲酰基哌啶；
3)1-(2-氯-9，10-二氢-9，10-桥亚甲基蒽-9-基甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶；
4)1-(叔丁氧羰基)-4-(吡啶-3-基)哌啶；
5)1-(3-硝基吡啶-2-基)-4-苯甲酰基哌啶；
6)1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-苯甲酰基哌啶；
7)1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
8)1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
9)1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶；
10)1-(2-硝基-4-乙酰基苯基)-4-苯甲酰基哌啶；
11)1-苄基羰基-4-苯甲酰基哌啶。
再一方面，本发明提供制备结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的方法，该方法(除非另有说明，否则其中可变基团与结构式(I)定义相同)包括
方法1)对于X为-C(O)-的结构式(I)化合物；以下结构式(II)的胺与结构式(III)的酸或其活化衍生物反应
结构式(III)
方法2)对于X为-S(O)2-的结构式(I)化合物；结构式(II)的胺与以下结构式(IV)的磺酰卤反应
其中Z为氟或氯；
方法3)对于X为-CH2-的结构式(I)化合物；结构式(II)的胺与以下结构式(V)化合物反应
其中L为可置换基团；或
方法4)对于X为-CH2-的结构式(I)化合物；将X为C-(O)-的结构式(I)化合物还原；
方法5)对于X为化学键的结构式(I)化合物；结构式(II)的胺与式(VI)化合物反应
L-Y
(VI)
方法6)对于X为-C(O)NR11-且R11为氢的结构式(I)化合物；结构式(II)的胺与式(VII)的异氰酸酯反应
O＝C＝N-Y
(VII)
方法7)对于X为-C(S)NR11-且R11为氢的结构式(I)化合物；结构式(II)的胺与式(VIII)的异硫氰酸酯反应
S＝C＝N-Y
(VIII)
方法8)对于X为-C(O)O-的结构式(I)化合物；结构式(II)的胺与式(IX)化合物反应
L-C(O)-O-Y
(IX)
其中L为可置换基团；
方法9)对于q为0的结构式(I)化合物；以下结构式(X)的Weinreb酰胺与结构式(XI)化合物反应
结构式(XI)
其中M为有机金属试剂；
方法10)使结构式(XII)化合物脱羧
方法11)以下结构式(XIII)化合物与结构式(XIV)化合物反应
其中M为有机金属试剂，结构式(XIV)
然后，如果需要的话
i)将一种结构式(I)化合物转化为另一种结构式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成其药物学上可接受的盐。
L为可置换基团，L的合适基团包括卤基，尤其是氯或溴，或者甲磺酰基氧基。
M为有机金属试剂，优选格利雅试剂，更优选溴化镁。
上述反应可在本领域技术人员已知的标准条件下进行。上述中间体购买获得、是本领域已知的或者可通过已知的方法制备。
应当知道，本发明化合物中的某些不同环取代基可通过标准芳族取代反应导入，或者在进行上述方法前或进行上述方法后立即通过常规官能团修饰产生，这类方法包括在本发明的方法中。这类反应和修饰方法包括，例如，通过芳族取代反应方法导入取代基、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基。这类方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸导入硝基、使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下导入酰基；使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下导入烷基；以及导入卤素。修饰方法的具体实例包括将硝基还原为氨基，例如用镍催化剂催化氢化或用铁在盐酸存在下同时加热处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当知道，在本文提及的一些反应中，可能需要保护化合物的所有敏感基团。什么情况下需要保护以及合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可依照标准操作规程使用常规保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基等基团，可能需要在本文提及的某些反应中保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件必需根据保护基的不同选择而不同。因此，例如酰基，如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可用例如合适的碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱去。或者酰基例如叔丁氧羰基可用例如合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或者三氟醋酸)处理脱去，而芳基甲氧羰基例如苄氧羰基可通过例如催化剂(如碳载钯)氢化脱去，或用路易斯酸例如三(三氟醋酸)硼处理脱去。伯氨基的其它合适保护基为例如邻苯二甲酰，其可用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或肼处理脱去。
羟基的合适保护基为例如，酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基的脱保护条件应当根据保护基的不同选择而不同。因此，例如酰基(如烷酰基或芳酰基)可用例如合适的碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱去。或者芳基甲基例如苄基可通过例如催化剂(如碳载铂)氢化脱去。
羧基的合适保护基为例如，酯化基团(例如甲基或乙基)，其可用例如碱(如氢氧化钠)水解脱去；或者例如叔丁基，其可用酸(例如有机酸(如三氟醋酸))处理脱去；或者例如苄基，其可通过例如催化剂(如碳载钯)氢化脱去。
保护基可用化学领域公知的方法于合成的任何适宜阶段脱去。
根据上文介绍，本发明定义的化合物具有11βHSD1抑制活性。这些特性可用下列测定评估。
测定
将HeLa细胞(人宫颈癌细胞)用包含四个拷贝的连接β-半乳糖苷酶报告基因(3kb lac Z基因，衍生于pSV-B-半乳糖苷酶)的糖皮质激素反应元件(GRE)的构建体稳定转染。将这些细胞用包含全长人11βHSD1酶(在pCMVHyg中)的构建体进一步稳定转染以建立GRE4-βGal/11βHSD1细胞。测定重点如下。让细胞自由吸收可的松，可的松通过11βHSD1氧代还原酶活性转化为皮质醇，皮质醇(而不是可的松)结合并激活糖皮质激素受体。然后激活的糖皮质激素受体结合GRE后启动β-半乳糖苷酶转录和翻译。然后通过比色分析高灵敏度地测定酶活性。11βHSD1抑制剂将减少可的松转化为皮质醇并因此降低β-半乳糖苷酶的产生。
将细胞常规培养于DMEM中(Invitrogen，Paisley，Renfrewshire，UK)，DMEM包含10％胎牛血清(LabTech)、1％谷酰胺(Invitrogen)、1％青霉素&链霉素(Invitrogen)、0.5mg/ml G418(Invitrogen)&0.5mg/ml潮霉素(Boehringer)。测试培养基为不含酚红的DMEM，其包含1％谷酰胺、1％青霉素&链霉素。
将受试化合物(1mM)溶于二甲亚砜(DMSO)，连续稀释到包含10％DMSO的测试培养基。然后将稀释的化合物接种到透明平底384孔板(Marix，Hudson NH，USA)。
测定在384孔微量滴定板(Marix)中进行，总容积50μl的测试培养基包含可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，1μM)、HeLa GRE4-βGal/11βHSD1细胞(10,000个细胞)加受试化合物(3000-0.01nM)。然后将板在5％O2、95％CO2中于37℃温育过夜。
第二天，通过测量β-半乳糖苷酶产量分析各板。
每个孔中加入由10X Z-缓冲液(600mM Na2HPO4、400mMNaH2PO4.2H2O、100mM KCl、10mM MgSO4.7H2O、500mMβ-巯基乙醇，pH 7.0)、SDS(0.2％)、氯酚红-β-D-吡喃半乳糖苷(5mM，RocheDiagnostics)组成的混合物(25μl)，然后将板于37℃温育3-4小时。β-半乳糖苷酶活性用Tecan Spectrafluor Ultra通过测量由黄到红的颜色变化(于570nm的吸光率)指示。
用Origin 6.0(Microcal Software，Northampton MA USA)计算抑制剂的50％抑制浓度(IC50)值。以有关最大信号(可的松，没有化合物)的每种抑制剂浓度的OD单位绘制每种抑制剂的剂量响应曲线，计算IC50值。通常，本发明化合物的IC50值＜10uM。例如获得以下结果
本发明进一方面提供一种药用组合物，其包含上文定义的结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、A组或C组化合物或其药物学上可接受的盐，或者实施例的化合物或其药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的稀释剂或载体。
组合物可为适于口服的形式，例如片剂或胶囊剂；适于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适于局部给药的软膏剂或乳膏剂或者适于直肠给药的栓剂。
一般说来，上述组合物可用常规赋形剂依照常规方法制备。
结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐通常以0.1-50mg/kg的单位剂量给予温血动物，这种剂量通常提供了治疗有效剂量。单位剂型(例如片剂或胶囊剂)通常应包含例如1-1000mg的活性成分。然而日剂量必须根据治疗的主题、具体给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。因此，由治疗任何特定患者的主治医师确定最佳剂量。
我们发现，本发明定义的化合物或其药物学上可接受的盐为有效的11βHSD1抑制剂，因此可用于治疗代谢综合征相关的疾病。
应该知道，本文使用的术语“代谢综合征”是指1)和/或2)的定义或代谢综合征的任何其它公认的定义。本领域使用的“代谢综合征”的同义词包括Reaven氏综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。应当理解的是当本文使用术语“代谢综合征”时，也是指Reaven氏综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。
本发明进一方面提供上文定义的结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、A组或C组的化合物或其药物学上可接受的盐，或者实施例的化合物或其药物学上可接受的盐用于温血动物(例如人)的预防性或治疗性治疗方法中。
因此，本发明这方面提供上文定义的结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、A组或C组的化合物或其药物学上可接受的盐，或者实施例的化合物或其药物学上可接受的盐作为药物的应用。
本发明的再一个特征是提供上文定义的结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、A组或C组的化合物或其药物学上可接受的盐，或者实施例的化合物或其药物学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在温血动物(例如人)产生11βHSD1抑制作用。
本发明的再一个特征是提供选自上文定义的参考实施例的化合物或其药物学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于温血动物(例如人)产生11βHSD1抑制作用。
当提及产生11βHSD1抑制作用时，是指治疗代谢综合征。或者，当提及产生11βHSD1抑制作用时，是指治疗糖尿病、肥胖、高血脂、高血糖、高胰岛素血症或高血压，尤其是糖尿病和肥胖。或者，当提及产生11βHSD1抑制作用时，是指治疗青光眼、骨质疏松症、肺结核、痴呆、认知障碍或抑郁症。
本发明这方面的再一个特征是对需要这种治疗的温血动物(例如人)提供产生11βHSD1抑制作用的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明这方面的再一个特征是对需要这种治疗的温血动物(例如人)提供产生11βHSD1抑制作用的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的B组或C组化合物或者结构式(Ih)化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明这方面的再一个特征是对需要这种治疗的温血动物(例如人)提供产生11βHSD1抑制作用的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、A组或C组的化合物或其药物学上可接受的盐，或者实施例的化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明这方面的再一个特征是对需要这种治疗的温血动物(例如人)提供产生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的选自参考实施例的化合物或其药物学上可接受的盐。
除治疗药物用途外，结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐还可在体外和体内测试系统的开发以及标准化中用作药理学工具，所述测试系统在寻找新的治疗药物中用于评价11βHSD1抑制剂在实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的作用。
本文介绍的11βHSD1抑制可用作单独治疗或除本发明化合物外可包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合疗法可通过同时、序贯或单独给予治疗各种治疗来完成。同时治疗可为单一的片剂或独立的片剂。例如可与11βHSD1抑制剂(特别是本发明的抑制剂)联合给药的药物可能包括以下的主要治疗类型
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)和膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)胰岛素敏感剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗西格列酮)；
4)抑制肝葡萄糖产量的药物(例如甲福明)；
5)降低肠吸收葡萄糖的药物(例如阿卡糖)；
6)治疗长期多糖症并发症的药物；例如，醛糖还原酶抑制剂；
7)其它抗糖尿病药物，包括磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡萄糖6-磷酸酶抑制剂、高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖1，6双磷酸酶抑制剂、谷酰胺果糖-6-磷酸酯酰氨转移酶抑制剂；
8)抗肥胖药物(例如西布曲明和奥利司他)；
9)抗血脂异常药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，如普伐他汀)；PPARα激动剂(贝特类，如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物stanols，合成的抑制剂)；回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)、胆固醇酯转移蛋白质抑制剂以及烟酸和类似物(烟酸和缓慢释放剂)；
10)抗高血压药物，例如β阻滞剂(例如阿替洛尔、心得安)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；
11)止血调节剂，例如抗血栓形成剂、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板剂(例如阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物、水蛭素)和华法令；和
12)抗炎症药物，例如非甾族抗炎症药物(例如阿斯匹林)和甾族抗炎症药物(例如可的松)。
在上述其它药用组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，本文介绍的本发明化合物的替代物和优选实施方案同样适用。
实施例
本发明将通过下列非限制性实施例说明，其中熟练的化学工作者已知的标准技术以及类似于这些实施例介绍的技术可在适当的地方使用，除非另有说明，否则其中
(i)蒸发通过真空旋转蒸发进行，后续处理步骤在过滤除去残余固体(例如干燥剂)后进行；
(ii)所有反应在惰性气氛下于室温进行，通常在18-25℃，用HPLC级溶剂在无水条件下进行，除非另有说明；
(iii)柱色谱法(快速步骤)在硅胶40-63μm(Merck)上进行；
(iV)给出的产量仅作举例，未必是可得到的最大值；
(V)结构式(I)最终产物的结构一般通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；磁共振化学位移值用氘化CDCl3(除非另有说明)的δ数值范围(以四甲基硅烷低场的ppm表示)度量。除非另有说明，否则引用质子数据；光谱用Varian Mercury-300MHz、VarianUnity加-400MHz、Varian Unity加-600MHz或者Varian Inova-500MHz分光计记录，除非另有说明，否则数据于400MHz记录；峰多重性表示如下s，单峰；d，双峰；dd，双峰；t，三重峰；tt，三三峰；q，四重峰；tq，三四峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB双峰，ABdd，AB双双峰；dABq，双重AB四重峰；LCMS用Waters ZMD、LC柱xTerra MS C8(Waters)记录，用配备二极管阵列检测器的HP 1100MS检测；质谱(MS)(环)用配备二极管阵列检测器的HP-1100MS于VG Platform II(FisonsInstruments)记录；除非另有说明，否则引用的质量离子为(MH+)；
(vi)除非正文进一步详述，分析性高效液相色谱法(HPLC)使用制备 型LC 2000(Waters)、Cromasil C8，7μm(Akzo Nobel)；MeCN和去离子水10mM醋酸铵作为流动相，含合适的成分；
Vii)中间体一般不全部表征，纯度通过薄层色谱法(TLC)、HPLC、红外线(IR、MS或NMR分析评估；
Viii)用硫酸钠作干燥剂干燥溶液；
(ix)当提及“ISOLUTE-Si”柱时，是指包含1或2g硅胶的柱，硅 胶包含于6ml一次性使用的注射管中并通过54孔径的多孔板承载，由International Sorbent Technology获得名叫“ISOLUTE”；“ISOLUTE”为注册商标；
(X)上文或下文使用的缩写词如下-
DCM 二氯甲烷；
MeCN 乙腈；
THF 四氢呋喃；
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷
酸盐；
PS-DIEA 聚合物支撑的-二异丙基乙胺(Argonaut
Technologies)；
DIEA 二异丙基乙胺；
PS-Trisamine 三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯；
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；
TFA 三氟醋酸；和
EtOAc 乙酸乙酯。
xi)当提及Isolute SCX-2柱时，是指吸附碱性化合物的“离子交换”萃取柱，即聚丙烯管，其包含苯磺酸强碱型阳离子交换吸附剂，按照International Sorbent Technologies Limited，Dyffryn BusinessPark，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF827RJ提供的制造商说明书使用；
xii当提及Isolute-NH2柱时，是指吸附酸性化合物的“离子交换”萃取柱，即聚丙烯管，其包含共价连接二氧化硅粒子的氨基硅烷，按照由International Sorbent Technologies Limited，DyffrynBusiness Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ提供的制造商说明书使用；
xiii)当提及Mettler Toledeo Myriad ALLEX液体-液体萃取器时，是指能够分离水相和有机相的自动液体-液体萃取工作站；
xiv)当提及Isco CombiFlach Optix-10并行快速色谱法系统时，是指使用预装二氧化硅柱通过快速色谱法能够并行进行至多10次提纯的自动化色谱工作站；
xv)当提及“Biotage Quad3+快速色谱法系统”时，是指使用预装硅胶柱通过快速色谱法能够并行进行至多12次提纯的自动化色谱工作站，例如Si 12+M，可从Biotage Inc.A Dyax Corp.Company获得；
xvi)当提及“相分离柱”时，是指可从International Sorbent Technology获得的Isolute相分离器(70ml)；和
xvii)当提及“反相键合洗脱”时，是指由Varrian供应的各种规格的反相滞留洗脱柱。
实施例1
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶
向(4-氯苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(187mg，0.72mmol)和三乙胺(240μl，1.71mmol)溶于DCM(3ml)的搅拌溶液加入4-氟苯甲酰氯(109mg，0.69mmol)。反应物于室温搅拌1小时，然后移入分液漏斗，用DCM稀释至大约10ml。这种溶液用2M HCl(5ml)、水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后干燥，过滤后蒸发，获得固体产物(70mg，29％)。NMR(DMSO-d6，100℃)1.60(m，2H)，1.85(m，2H)，3.15(t，2H)，3.65(m，1H)，4.00(m，2H)，7.20(t，2H)，7.45(m，2H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H)；m/z346。
实施例2-16和参考实施例1-2
重复实施例1介绍的步骤，使用合适的试剂替换“4-氟苯甲酰氯”和“(4-氯苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐”获得下述化合物。某些情况下先用碱洗涤(NaHCO3)，然后用盐水洗涤。
1经柱色谱法提纯(10g二氧化硅，40％EtOAc/异己烷)
实施例17
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向5-氯噻吩-2-甲酸(35.5mg，0.2mmol)溶于DCM(8ml)的搅拌溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(57.5mg，0.3mmol)和N,N二异丙基乙胺(69.7mg，0.5mmol)，搅拌混合物15分钟。加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(58mg，0.24mmol)，反应物于室温搅拌16小时。用Mettler Toledeo Myriad ALLEX液体-液体萃取器，以2M HCl(5ml)、饱和碳酸钠溶液(5ml)、水(5ml)洗涤溶液，然后干燥，过滤后蒸发，获得固体产物(33.6mg，43％)。M/z 351。
实施例18-122
下列化合物用实施例17的方法制备。“*”表示该碳原子与结构式(A)的羰基连接。
实施例123
1-(2-氰基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶
向试管加入2-氰基苯甲酸(49mg，0.33mmol)、4-(4-氯苯甲酰基)哌啶盐酸盐(86mg，0.33mmol)、N-甲基吗啉(36μl，0.33mmol)和无水THF(4ml)。所得悬浮液于室温搅拌15分钟，然后加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯水合物(106mg，0.36mmol)。反应物于室温搅拌过夜再后续处理。加入1M HCl(2ml)后封闭反应物，短暂震荡后静置。将有机层移入4打兰的小瓶然后蒸发，获得粗产物。这种物质经制备型LCMS(1-40％，9.5分钟内，MeCN/水，以恒定速度5ml/分钟4％甲酸/MeCN)提纯，获得固体标题化合物(19mg，16％)。m/z 353。
实施例124-129
重复实施例123介绍的步骤，用合适的试剂替换“2-氰基苯甲酸”获得下述化合物。
1NMR1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，3.20(m，2H)，3.70 9m，1H)，3.80(s，3H)，4.10(br s，2H)，6.95(m，2H)，7.00(d，1H)，7.35(t，1H)，7.60(d，2H)，8.00(d，2H)
下列通用方法用于制备实施例130-345和参考实施例3-5。
通用方法XX
向2-打兰玻璃小瓶中的酸(A)依次加入PS-DIEA(B)和HATU(C)溶于DMF(D)的溶液。搅拌混合物后静置5-10分钟，然后加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(E)和DIEA(F)溶于DMF(G)的溶液。震荡混合物(如果需要，用超声波以达到溶解)后不搅拌静置16h。将反应混合物倒上Isolute SCX-2柱(1g，0.4mmol/g)，通过Isolute-NH2柱(1g，0.6mmol/g)校正，用DCM(0.5ml)移转。然后将柱在大气压下用DCM(2.5柱体积)洗脱。真空蒸发洗脱液，溶于MeCN(1ml)，取出LC-MS分析样品(10μl)后再次真空蒸发，获得最终化合物。
通用方法YY
向2-打兰玻璃小瓶中的酸(A)依次加入PS-DIEA(B)、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(E)和DIEA(F)溶于DMF(G)的溶液和HATU(C)溶于DMF(D)的溶液。震荡混合物(如果需要，用超声波以达到溶解)，不搅拌静置16h。反应混合物经6ml双重烧结贮器过滤，残余物用DCM(0.5ml)洗涤，真空浓缩滤液。样品经制备型HPLC提纯。进行制备型反相HPLC用Xterra 19×50mm C18柱，以梯度水(A)/MeCN(B)25ml/分钟，典型如下表所示。在进行色谱法时用5％氨的MeCN溶液(C)流修改洗脱液。
通用方法ZZ
遵照XX的方法，只是将化合物进一步溶于EtOAc，加样于Isolute-Si 1g柱，然后用EtOAc(3柱体积)洗脱。从滤液取出15μl分析样品(用于LC-MS)后真空蒸发剩余物，获得所需化合物。
通用方法AA
遵照YY的方法，只是用Isco CombiFlash Optix-10并行快速色谱法系统进行提纯。将蒸发的样品溶于EtOAc(1ml)后加样于2gIsolute-Si柱。将这些加入12g二氧化硅柱Optics-10系统，然后按照下列方法之一操作
i)异己烷/EtOAc的梯度，流速30ml/分钟
0-3分钟，50％-100％EtOAc
3-6分钟，100％EtOAc
ii)异己烷/EtOAc的梯度，流速30ml/分钟
0-5分钟，100％EtOAc
上述通用方法的特定变化见下表
通用方法BB
遵照YY的方法，只是使用Biotage Quad3+快速色谱法系统提纯。将蒸发的样品溶于DCM(1ml)后加样于Biotage Si 12+M柱，将其加入Biotage系统，根据化合物的极性使用异己烷(25％)/EtOAc(75％)或异己烷(50％)/EtOAc(50％)进行色谱处理。
实施例130-345和参考实施例3-5
下列化合物用上述通用方法制备。“*”表示该碳原子连接结构式(A)的羰基。
1NMR(300MHz)1.8-2.2(4H)，3.0-3.4(2H)，3.4-4.0(2H)，4.5-4.8(1H)，7.2(2H)，7.6(2H)，8.0(2H)，8.4(2H)。
实施例346-351
下列通用方法用于制备实施例346-351。
向含酸(R3-C(O)-OH)(1.83mmol)的4-打兰玻璃小瓶依次加入PS-DIEA(880mg)和HATU(1.83mmol)溶于DMF(6ml)的溶液。搅拌混合物后静置5-10分钟，然后加入苯甲酰基哌啶(R1-PhC(O)-哌啶)(1.83mmol)和DIEA(2.01mmol)溶于DMF(6ml)的溶液。震荡混合物(如果需要，用超声波以达到溶解)后不搅拌静置16小时。将反应混合物倒上Isolute SCX-2柱(10g)，用DCM(2ml)移转，用DCM(2.5柱体积)洗脱，滤液通过Isolute-NH2柱(20g)，用DCM洗脱。然后真空蒸发洗脱液，溶于EtOAc后再次真空蒸发，获得哌啶酰胺。将酰胺(0.29mmol)溶于THF(2.5ml)，依次加入LHMDS(0.46ml，1.6M的THF溶液)和烷化剂(R2-Br)(1.18mmol)。反应物于室温及氩气氛下搅拌19小时，然后用水猝灭。真空浓缩反应混合物，用DCM稀释后通过相分离柱。粗产物用Biotage Quad3+快速色谱系统提纯，用25％EtOAc/异己烷洗脱，获得最终化合物。
实施例352-353
下列通用方法用于制备实施例352-353。
将相应的Boc保护酰胺(10mg)溶于1，4-二氧杂环己烷(1ml)后加入4M HCl(1ml)。反应物于室温静置24小时。真空浓缩反应混合物，获得相应的盐酸盐。
实施例354-356和参者实施例6
下列通用方法用于制备实施例354-356和参考实施例6。
向酸(0.3mmol)的DMF(1ml)溶液依次加入PS-DIEA(190mg，3.56mmol/g)和HATU(0.3mmol)的DMF(1ml)溶液。静置混合物5-10分钟，然后加入胺(0.3mmol)和DIEA(0.3mmol)溶于DMF(1ml)的溶液。震荡混合物2小时，然后静置16小时。过滤反应混合物除去PS-DIEA。将反应混合物倒上Isolute SCX-2柱(1g，0.4mmol/g)，通过Isolute-NH2(1g，0.6mmol/g)校正，用DCM(0.5ml)移转。然后用DCM(2.5柱体积)在大气压下洗脱该柱。取出LCMS样品，然后真空蒸发洗脱液，获得最终化合物。
实施例357
1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向2-打兰玻璃小瓶中的对甲氧基苯甲酸(34mg，0.225mmol)加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(0.25mmol(60mg)、HATU(0.25mmol，95mg)和DIEA(0.75mmol，130μl)在THF(2ml)中的悬浮液，再用1ml THF移转。搅拌混合物19h，经Isolute SCX-2(2×2g)过滤，用THF(1柱容积)洗涤。然后将滤液用Isolute-NH2(1g)过滤，用THF(1柱容积)洗涤。真空蒸发滤液，获得无色油状物。用甲醇溶解后蒸发，获得白色固体标题化合物。产率64.6mg，76.8％。NMR(300MHz)1.8-2.0(4H)，3.0-3.2(2H)，3.4-3.6(1H)，3.9(3H)，4-4.6(2H)，6.9(2H)，7.2(2H)，7.4(2H)，8.0(2H)；m/z 342.47。
实施例358
4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸盐
向Rieke镁(101mg，4.15mmol)在无水THF(8ml)中的悬浮液加入1-溴-4-(三氟甲氧基)苯溶于无水THF(4ml)的溶液。将反应物静置5分钟后再搅拌5分钟。向所得溶液加入1-(叔丁氧羰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(J.Med.Chem.2000，43，21，3895-3905；282mg，1.04mmol)溶于无水THF(4ml)的溶液。所得反应物于室温搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液(20ml)猝灭。反应混合物在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配，分离各层，水层用EtOAc(10ml)反萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得固体。将固体溶于DCM(10ml)后用TFA(1.5ml)处理，所得反应物于室温搅拌1小时，然后稀释至约20ml，用1M NaOH(20ml)和盐水(10ml)洗涤。减压蒸发DCM，获得橙色油状物。将油状物加样于IsoluteSCX-2柱，然后用MeOH冲洗，当所有杂质都洗脱后，用1％NH3/MeOH溶液洗脱该产物。将产物溶于EtOH(20ml)后用1.1当量1M HCl的二乙醚处理。蒸发溶剂，获得标题化合物(80mg，25％)。M/z 274。
实施例359
1-(环己基羰基)-4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌啶
向4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸盐(实施例358；100mg，0.32mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)溶于DCM(5ml)的搅拌溶液加入环己烷碳酰氯(43mg，0.29mmol)。反应物于室温搅拌3小时，然后用1M HCl(2×3ml)、饱和NaHCO3溶液(3ml)和盐水洗涤。蒸发所得溶液，获得产物(28mg，25％)。M/z 384。
实施例360-362
重复实施例359介绍的步骤，用合适的试剂替换“环己烷碳酰氯”获得下述化合物。另外，产物经柱色谱法(10g二氧化硅，20-60％EtOAc/异己烷)提纯。
实施例363
1-(2-氟-5-甲基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
标题化合物用实施例17的方法制备。M/z 344。
实施例364
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-氯苯甲酰基)哌啶
向1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；327mg，1.11mmol)溶于无水THF(8ml)的搅拌溶液于0℃加入0.5M3-氯苯基溴化镁的THF(6.66ml，3.33mmol)溶液。反应物于0℃搅拌10分钟，然后升温至室温，再搅拌30分钟。反应物用饱和NH4Cl溶液(约20ml)猝灭后用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤然后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。油状物经柱色谱法(10g二氧化硅，20％EtOAc/异己烷-40％EtOAc/异己烷)提纯，获得固体标题化合物(55mg，15%)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.85(m，2H)，3.20(t，2H)，3.70(m，1H)，4.00(m，2H)，7.20(t，2H)，7.40(m，2H)，7.50(t，1H)，7.65(m，1H)，7.90(m，2H)；m/z 346。
实施例365-376
重复实施例364介绍的步骤，用合适的试剂替换“3-氯苯基溴化镁”获得下述化合物。
1经制备型LCMS进一步提纯(1-40％，9.5分钟内，MeCN/水，以恒量5ml/分钟4％甲酸/MeCN)
2经制备型LCMS进一步提纯(9-95％，9.5分钟内，MeCN/水，以恒量5ml/分钟4％甲酸/MeCN)
3经制备型LCMS进一步提纯，下表中的条件A为水；B为MeCN；而C为36％氨/MeCN。于254nm收集。
实施例377
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-甲氧基甲基苯甲酰基)哌啶
向Rieke Mg(36mg)在THF(1.4ml)中的悬浮液于室温及氩气氛下加入(3-溴苯基)甲基甲醚的溶液(JACS，1989，111(16)，6311-20；301mg，1.5mmol)。反应物静置10分钟，然后缓慢搅拌5分钟。向所得黄色溶液加入1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；150mg，0.51mmol)溶于THF(1ml)的溶液。反应物于室温搅拌3.5小时，然后用饱和NH4Cl溶液(约10ml)猝灭，用EtOAc(2×5ml)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机层后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。该油状物经柱色谱法(20g二氧化硅，20-60％EA/异己烷)提纯，获得白色固体产物(40mg，30%)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，3.20(t，2H)，3.35(s，3H)，3.70(m，1H)，4.00(m，2H)，4.50(s，2H)，7.20(t，2H)，7.50(br m，3H)，7.55(d，1H)，7.90(s，2H)；m/z 356。
实施例378-392
重复实施例377介绍的步骤，用合适的试剂替换“(3-溴苯基)甲基甲醚”获得下述化合物。
1起始原料方法10
2起始原料J.Med.Chem.，(1998)，41(26)，5198-5218
3起始原料方法11
实施例393
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)哌啶
将Rieke镁(100mg)在THF(4ml)中的悬浮液加入试管。向该悬浮液加入1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(1g，4.1mmol)溶于THF(2ml)的溶液，所得反应物于室温搅拌20分钟，然后加入1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；301mg，1mmol)溶于THF(3ml)的溶液。搅拌反应物2.5小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。用水(2ml)处理反应物，封闭震荡后静置。倾析出有机层后蒸发，获得油状物。该油状物经柱色谱法(40g Si，20-100％EA/异己烷)提纯，获得白色固体产物(86mg，21％)。NMR(DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.80(brm，1H)，3.75(m，1H)，7.25(t，2H)，7.45(m，2H)，7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，8.05(d，1H)；m/z 396。
实施例394-395
重复实施例393介绍的步骤，用合适的试剂替换“1-溴-3-(三氟甲氧基)苯”获得下述化合物。
1起始原料J.Med.Chem.，40，23，1997，3804-3819
实施例396
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-甲磺酰基苯甲酰基)哌啶；和
实施例397
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-甲基亚磺酰基苯甲酰基)哌啶；
向1-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-甲硫基苯甲酰基)哌啶(实施例376；250mg，0.7mmol)溶于THF(5ml)的搅拌溶液加入3-氯过苯甲酸(75％)(242mg，1.05mmol)。所得反应物于室温搅拌2小时，然后移入分液漏斗。反应混合物用1M NaOH(3ml)洗涤，分离各层，用EtOAc(5ml)反萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤然后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得固体。固体经柱色谱法(5g Si，EtOAc-10％MeOH/EtOAc)提纯，获得两种化合物。实施例396NMR(DMSO-d6)1.65(m，2H)，1.90(m，2H)，3.20(t，2H)，3.25(s，3H)，3.75(m，1H)，4.00(br d，2H)，7.25(t，2H)，7.45(m，2H)，8.05(d，2H)，8.15(d，2H)；m/z 390。实施例397NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.80(s，3H)，3.20(m，2H)，3.75(m，1H)，4.00(br d，2H)，7.25(t，2H)，7.45(m，2H)，7.80(d，2H)，8.10(d，2H)；m/z 374。
实施例398-400
重复实施例396和397介绍的步骤，用合适的试剂替换实施例376，获得下述化合物。
实施例402
1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶
将装有1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(实施例187；80mg，0.25mmol)、吗啉(45mg，0.52mmol)和DMF(4ml)的小瓶于190℃用微波加热45分钟。重复该步骤3次，将所得的粗制反应混合物合并以用于后续处理及提纯。减压除去挥发物，所得油状物经柱色谱法(20g二氧化硅，20-60％EtOAc/异己烷)提纯，获得固体产物(118mg，29％)。NMR(DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.70(br s，2H)，2.30(s，3H)，3.00(s，6H)，3.60(m，1H)，6.70(d，2H)，7.25(m，4H)，7.85(d，2H)；m/z 351。
实施例403
1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(4-氰基苯甲酰基)哌啶
将装有1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(实施例187；80mg，0.24mmol)、KCN(16mg，0.24mmol)和DMF(4ml)的小瓶于180℃用微波加热55分钟。重复该步骤2次，将这3份粗制反应混合物合并后减压蒸发。所得橙色固体在EtOAc(30ml)和水(30ml)之间分配，有机层分离后用盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得树胶状固体。用EtOH重结晶，获得40mg标题化合物。蒸发EtOH滤液，残余物经柱色谱法(10g二氧化硅，20-60％EtOAc/异己烷)提纯，再获得46mg产物。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.40(s，3H)，3.20(t，2H)，3.75(m，1H)，4.05(brd，2H)，7.30(m，4H)，7.90(d，2H)，8.10(d，2H)；m/z 333。
实施例404
1，4-双-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基哌啶
向1，4-双-(4-氟苯甲酰基)哌啶(实施例8；200mg，0.61mmol)溶于无水THF(5ml)的搅拌溶液加入1M双(三甲基)氨基化锂的THF(1.53ml，1.53mmol)溶液。反应物于室温搅拌15分钟，然后加入MeI(346mg，2.44mmol)。于室温搅拌反应物过夜。将水(2ml)加入反应物后减压除去挥发物。产物在1M HCl(15ml)和DCM(20ml)之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3溶液(15ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发获得油状物。该油状物经柱色谱法(10g二氧化硅，10％EtOAc/异己烷-40％EtOAc/异己烷)提纯，获得固体标题化合物(83mg，39％)。NMR(DMSO-d6)1.40(s，3H)，1.65(m，2H)，2.10(m，2H)，3.35(m，2H)，3.60(m，2H)，7.25(m，4H)，7.45(m，2H)，7.80(m，2H)；m/z 344。
实施例405
3，4-顺式-1，4-双-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌啶
向3-甲基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(方法4；119mg，0.46mmol)和三乙胺(140mg，1.39mmol)溶于DCM(4ml)的搅拌溶液加入4-氟苯甲酰氯(66mg，0.41mmol)。反应物于室温搅拌30分钟再后续处理。将反应物移入分液漏斗，用DCM稀释至10ml，然后用1M HCl(2×5ml)、饱和NaHCO3溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤后蒸发，获得固体标题化合物(101mg，71％)。NMR(DMSO-d6)0.70(d，3H)，1.60(m，1H)，1.95(m，1H)，2.25(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.80(m，2H)，3.95(br m，1H)，7.25(t，2H)，7.30(t，2H)，7.45(m，2H)，8.05(m，2H)；m/z 344。
实施例406-407
重复实施例405介绍的步骤，用合适的试剂替换“4-氟苯甲酰氯”获得下述化合物(其中以下结构式描述的立体化学是相对的而不是绝对的，即这些化合物为顺式异构体)。
实施例408
1-(噻吩-2-基磺酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶
向(4-氯苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(100mg，0.41mmol)和三乙胺(104mg，1.03mmol)溶于DCM(4ml)的搅拌溶液加入2-噻吩磺酰氯(71mg，039mmol)。反应物于室温搅拌1小时，然后用DCM稀释至大约10ml，移入分液漏斗。用2MHCl(5ml)、水(5ml)和盐水(5ml)洗涤溶液，然后干燥，过滤后蒸发，获得固体产物(83mg，55％)。NMR(DMSO-d6)1.55(m，2H)，1.90(d，2H)，2.55(m，2H)，3.50(m，1H)，3.65(d，2H)，7.30(s，1H)，7.50(d，2H)，7.60(br s，1H)，8.00(d，2H)，8.05(m，1H)；m/z 370。
实施例409-426
重复实施例408介绍的步骤，用合适的试剂替换“2-噻吩磺酰氯”，获得下列化合物。在一些情况下先用碱洗涤(NaHCO3)，然后用盐水洗涤。
1产物经柱色谱法(10g二氧化硅，40％EtOAc/异己烷)提纯，获得白色固体。
2使用的磺酰氯为4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯，在反应/后续处理时脱去乙酰基。
实施例427
1-(3-氯苯磺酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(51mg，0.21mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)溶于DCM(8ml)的搅拌溶液加入3-氯苯磺酰氯(40mg，0.19m.mol)，反应物于室温搅拌16小时。然后用Mettler ToledeoMyriad ALLEX液体-液体萃取器萃取，用2M HCl(5ml)、饱和碳酸钠溶液(5ml)和水(5ml)洗涤该溶液，然后干燥，过滤后蒸发，获得固体产物(58.8mg，62.4％)。M/z 382。
实施例428-456
重复实施例427介绍的步骤，用合适的试剂获得下述化合物。
实施例457
1-(4-氟苯磺酰基)-4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶
向1-(4-氟苯磺酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法8；250mg，0.76mmol)溶于无水THF(5ml)的搅拌溶液于0℃加入1M3-甲氧基苯基溴化镁的THF(2.66ml，2.66mmol)溶液。反应物于0℃搅拌10分钟，然后升温，再搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，然后用EtOAc(2×15ml)萃取。合并有机层，用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。该油状物经柱色谱法(10g二氧化硅，20％EtOAc/异己烷-40％EtOAc/异己烷)提纯，获得白色固体标题化合物(115mg，40％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.70(m，2H)，3.50(m，1H)，3.70(m，2H)，3.85(s，3H)，7.20(m，1H)，7.50(m，5H)，7.85(m，2H)；m/z 378。
实施例458-464
重复实施例457介绍的步骤，用合适的试剂替换“3-甲氧基苯基溴化镁”获得下述化合物。
1经初始色谱法回收的物质用制备型LCMS(1-40％，9.5分钟内，MeCN/水，以恒量5ml/分钟4％甲酸/MeCN)提纯。
2经初始色谱法回收的物质用制备型LCMS(5-95％，9.5分钟内，MeCN/水，以恒量5ml/分钟4％甲酸/MeCN)提纯。
3产物通过EtOAc重结晶提纯。
实施例465-466
重复实施例457介绍的步骤，用合适的试剂替换“3-甲氧基苯基溴化镁”，用1-(异丙基磺酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法9)获得下述化合物。
实施例467
1-(4-氟苯磺酰基)-4-(3-氟苯甲酰基)哌啶
向1-(4-氟苯磺酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法8；36mg，0.11mmol)溶于无水THF(1ml)的搅拌溶液加入0.5M 3-氟苯基溴化镁的THF(0.78ml，0.39mmol)溶液。反应物于室温搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。加入水(1ml)和EtOAc(3ml)，封闭反应物，短暂震荡后静置。将有机层移入经称量的小瓶，然后蒸发，获得粗产物。该产物经制备型LCMS提纯，获得树胶状标题化合物(9mg，20％)。M/z 366。
实施例468-474
重复实施例467介绍的步骤，用合适的试剂替换“3-氟苯基溴化镁”获得下述化合物。
1NMR(DMSO-d6)0.85(t，3H)，1.55(m，4H)，1.80(brd，2H)，2.60(t，2H)，3.40(m，1H)，3.65(m，2H)，7.30(d，2H)，7.50(t，2H)，7.85(m，4H)
实施例475
1-(4-氟苯磺酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)-4-乙基哌啶
向1-(4-氟苯磺酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(实施例419；200mg，0.55mmol)溶于无水THF(5ml)的搅拌溶液于0℃加入1M双(三甲基)氨基化锂的THF(1.1ml，1.1mmol)溶液。短暂搅拌反应物，然后加入碘乙烷(171mg，1.1mmol)。让反应物升至室温，搅拌过夜。减压除去挥发物，所得树胶状固体在水和EtOAc之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。该油状物经柱色谱法(20g二氧化硅，10％EtOAc/异己烷-40％EtOAc/异己烷)提纯，获得白色固体标题化合物(16mg，7％)。NMR(DMSO-d6)0.70(t，3H)，1.65(m，2H)，1.85(q，2H)，2.25(br d，2H)，2.40(m，2H)，3.35(m，2H)，7.25(t，2H)，7.50(t，2H)，7.70(m，2H)，7.80(m，2H)；m/z 394。
实施例476
1-(噻吩-2-基甲基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶
向(4-氯苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(200mg，0.82mmol)在THF(6ml)中的搅拌悬浮液加入2-噻吩甲醛(101mg，0.90mmol)。反应物于35℃搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(434mg，2.05mmol)。反应物于35℃搅拌48小时，然后加入水(10ml)猝灭。减压除去挥发物，所得固体在水和DCM之间分配。分离DCM层，用DCM反萃取水层。合并有机相，用盐水洗涤后干燥，过滤后蒸发，获得粗产物。将粗产物溶于DCM后用PS-Trisamine(60mg)和PS-甲苯磺酰氯(290mg)处理12小时。滤出聚合物结合的试剂后除去溶剂，获得产物(98mg，38％)。NMR1.85(m，4H)，2.00(m，2H)，3.00(m，2H)，3.20(m，1H)，3.75(s，2H)，6.95(m，2H)，7.25(m，1H)，7.40(d，2H)，7.85(d，2H)。
实施例477
1-(苄基)-4-(4-溴苯甲酰基)哌啶
向N-苄基异烟酸乙酯(5.7g，24.2mmol)溶于甲醇(60ml)的搅拌溶液加入1M NaOH溶液(60ml，60mmol)。搅拌所得混合物4小时。加入2M HCl溶液(30ml，60mmol)中和该溶液，然后真空除去溶剂。残余物用THF(3×100ml)研磨，合并磨碎物后蒸发，获得4.12g N-苄基六氢异烟酸，不再进一步提纯直接使用。将N-苄基六氢异烟酸(3.94g，18.0mmol)于氩气氛下悬浮于THF(100ml)，然后冷却至-78℃。滴加入2M二异丙基氨基化锂溶液并搅拌(22.5ml，45mmol)。然后让反应物升至室温，于氩气氛下回流1小时(油浴温度50℃)。然后将让该溶液冷却至室温。用一个单独的烧瓶将4-溴苯甲酰氯(5.93g，27mmol)溶于THF(100ml)，冷却至-78℃。将二价阴离子溶液于30分钟内滴加入酰基氯溶液。反应混合物于-78℃再搅拌30分钟，然后让其升至室温过夜。加入含2M HCl(36ml，72mmol)的100g碎冰猝灭反应。用3×200ml DCM萃取产物，MgSO4干燥后蒸发，获得棕色油状物。进行快速柱色谱法，用0-5％MeOH的DCM洗脱。获得1.7g橙色固体纯物质。M/z 358。
实施例478
1-(嘧啶-2-基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(300mg，1.23mmol)、2-氯嘧啶(141mg，1.23mmol)和三乙胺(261mg，2.58mmol)溶于EtOH(10ml)的溶液于回流搅拌5小时。然后冷却反应物至室温，减压除去溶剂。粗产物在EtOAc(20ml)和水(20ml)之间分配。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得粗产物。这种物质经柱色谱法(DCM洗脱剂)提纯，获得油状产物，其静置结晶(123mg，35％)。NMR(DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.83(br d，2H)，3.10(m，2H)，3.75(m，1H)，4.65(br d，2H)，6.60(t，1H)，7.35(t，2H)，8.10(m，2H)，8.30(d，2H)；m/z 286。
实施例479
1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
将碘化亚铜(10mg，0.05mmol)、K3PO4(636mg，3mmol)和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(292mg，1.2mmol)加入玻璃管。用subaseal密封管后抽空，再用充入氩。重复3次所述氩净化步骤。然后经注射器加入异丙醇(1ml)、乙二醇(111μl)和4-碘代三氟甲苯(272mg，1mmol)。将反应物升温至75℃后于该温度下搅拌过夜。冷却反应物至室温，在水(10ml)和乙醚(15ml)之间分配。分离各层，水层用乙醚反萃取。合并的有机层用盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。该油状物经柱色谱法(10g二氧化硅，用10％EtOAc/异己烷-40％EtOAc/异己烷洗脱)提纯，获得固体标题化合物(54mg，15％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.85(br d，2H)，3.00(t，2H)，3.70(m，1H)，3.90(br d，2H)，7.05(d，2H)，7.35(t，2H)，7.45(d，2H)，8.10(m，2H)；m/z 352。
实施例480-483
重复实施例479介绍的步骤，用合适的试剂替换“4-碘代三氟甲苯”获得下述化合物。当“碘代”化合物为固体时，其于反应开始时加入，然后进行氩气净化。
实施例484
1-(吡啶-4-基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶
向1-(吡啶-4-基)4-(羧基)哌啶(10.31g，50mmol)在DCM(200ml)中的搅拌悬浮液于4℃加入草酰氯(13ml，151.3mmol和DMF(cat)。让混合物升至室温后搅拌18小时。蒸发除去挥发物，获得固体。将固体缓慢加入氯化铵(40.0g，300mmol)和茴香醚(40ml，368mmol)的搅拌混合物。将混合物加热至85℃后搅拌3小时，然后冷却至室温，再搅拌16小时。将混合物倒入冰/水混合物。用DCM(400ml)萃取。用水(150ml)、盐水(50ml)、水(2×200ml)依次洗涤萃取物，用MgSO4干燥。蒸发除去挥发物后获得固体，其经快速色谱法提纯，用5-10％甲醇的DCM洗脱，获得固体。用乙醇重结晶，获得固体标题化合物(0.839g)。NMR(d6-DMSO)1.55(m，2H)，1.78(m，2H)，3.00(t，2H)，3.68(m，1H)，3.83(s，3H)，3.94(m，2H)，6.80(d，2H)，7.03(d，2H)，7.98(d，2H)，8.10(d，2H)，MS(ESP+)m/z 297.0。
实施例485
1-(6-氯萘-2-基甲基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
将包含2-氯-6-氯甲基萘(European Journal of Medicinal Chemistry(1984)，19(3)，205-14；0.11g；0.5mmol)的DMF(3ml)溶液加入含4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(称量0.5mmol)的DMF(3ml)。加入固体碳酸钾，混合物于100℃搅拌3小时。冷却后，蒸发混合物至约1ml，加入水(7ml)。经过滤收集固体产物，用水(1ml)洗涤。产率90％。M/z 3822。
实施例486
1-(4-氟苯氨基硫代羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(300mg，1.22mmol)和三乙胺(134mg，1.32mmol)溶于DCM(6ml)的搅拌溶液加入异硫氰酸4-氟苯基酯(170mg，1.1mmol)。反应物于室温搅拌15分钟再后续处理。将反应物移入分液漏斗，用DCM稀释至大约5ml。用1M HCl(10ml)、水(10ml)和盐水(5ml)洗涤DCM溶液后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得固体标题化合物(300mg，68％)。NMR(DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.85(br d，2H)，3.30(t，2H)，3.70(m，1H)，4.75(br d，2H)，7.10(t，2H)，7.30(m，2H)，7.35(t，2H)，8.10(m，2H)，9.25(s，1H)；m/z 361。
实施例487
1-(苯氧基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(244mg，1mmol)在DCM(10ml)中的搅拌悬浮液加入PS-DIEA，3.66mmol/g，683mg。搅拌反应物15分钟，然后加入氯甲酸苯酯(188mg，1.2mmol)。搅拌反应物16小时。加入PS-Trisamine(3.75mmol/g，133mg)，搅拌1小时，然后经PTFE相分离膜过滤。产物经快速柱色谱法(10g二氧化硅)提纯，用25％EtOAc/异己烷洗脱，分离获得白色固体标题化合物(118mg，36％)。NMR(DMSO-d6)1.40-1.70(br s，2H)，1.86(d，2H)，3.00-3.20(brm，2H)，3.71(m，1H)，4.0-4.3(br d，2H)，7.10(d，2H)，7.20(t，1H)，7.36(t，4H)，8.10(m，2H)。M/z 391.47(M+MeCN+Na)+。
实施例488-493和参考实施例7和8
用实施例487给出的方法合成下列实施例，只是用合适的氯甲酸酯试剂代替氯甲酸苯酯。
实施例494
1-(4-氟苯氨基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(200mg，0.82mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)溶于DCM(4ml)的搅拌溶液加入异氰酸4-氟苯基酯(101mg，0.74mmol)。反应物于室温搅拌15分钟再后续处理。将反应物移入分液漏斗，用DCM稀释至大约5ml。用1M HCl(10ml)、水(10ml)和盐水(5ml)依次洗涤DCM溶液后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得固体标题化合物(153mg，54％)。NMR(DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.80(br d，2H)，2.95(t，2H)，3.65(m，1H)，4.10(brd，2H)，7.05(t，2H)，7.35(t，2H)，7.45(m，2H)，8.10(m，2H)，8.50(s，1H)；m/z 345。
实施例495-515和参考实施例9和10
重复实施例494介绍的步骤，用合适的试剂替换“4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐”和“异氰酸4-氟苯基酯”，获得下述化合物。
实施例516
1-[4-(吡啶-2-基)苯氨基羰基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向4-(2-吡啶基)苯胺(172mg，1.01mmol)和PS-DIEA(2mmol)在DCM(5ml)中的搅拌悬浮液加入三氯乙酰氯(134μl，1.2mmol)。搅拌溶液72小时。过滤反应物后真空蒸发滤液。将残余物溶于DMSO(3ml)，用碳酸钠(424mg，4mmol)和4-氟苯甲酰基哌啶(约1mmol，溶于2ml DMSO)于80℃处理6小时。冷却反应混合物至室温，高真空蒸发。生成的树胶状物用EtOAc(10ml)研磨后过滤，获得乳白色固体产物(135mg，33％)。NMR(DMSO-d6)1.41-1.61(m，2H)，1.73-1.88(br d，2H)，3.01(t，2H)，3.59-3.77(m，1H)，4.08-4.25(br d，2H)，7.18-7.28(app t，1H)，7.36(t，2H)，7.57(d，2H)，7.73-7.90(m，2H)，7.96(d，2H)，8.03-8.15(m，2H)，8.59(d，1H)，8.66(s，1H)；m/z 371.51。
实施例517
1-(N-甲基-4-氟苯氨基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向三光气(297mg，1.0mmol)溶于DCM的搅拌溶液一次性加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(293mg，1.2mmol)和DIEA(383μl，2.2mmol)。反应物于室温搅拌30分钟，然后加入4-氟-N-甲基苯胺(126mg，1.0mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜再后续处理。将反应物移入分液漏斗，用DCM稀释至大约5ml。用2MHCl(10ml)、水(10ml)和盐水(5ml)洗涤DCM溶液后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得固体标题化合物(65mg，18％)。NMR(DMSO-d6)1.2-1.38(m，2H)，1.60(brd，2H)，2.75(t，2H)，3.03(s，3H)，3.43-3.58(m，1H)，3.70(br d，2H)，7.16(d，4H)，7.35(t，2H)，8.0(dd，2H)；m/z 359。
实施例518-521
下列化合物通过实施例517的方法制备。
实施例522
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(2-氟苯甲酰基)哌啶
将镁(55mg，2.25mmol)加入烧瓶后用乙醚(6ml)覆盖。反应物于氩气氛下短暂搅拌，然后加入晶体碘。将反应物冷却至0℃后缓慢加入2-氟碘苯(500mg，2.25mmol)溶于乙醚(2ml)的溶液。然后将反应物缓慢升温至30℃但是似乎没有放热曲线。这时加入1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；1g，3.38mmol)，搅拌反应物3小时。然后用饱和NH4Cl溶液(10ml)猝灭反应，用EtOAc(2×10ml)萃取。合并的有机部分用盐水(10ml)洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。所述油状物经柱色谱法(10％EtOAc/异己烷-50％EtOAc/异己烷)提纯，获得油状物。该油状物含有杂质，因此经制备型LCMS(1-40％，9.5分钟内，MeCN/水，以恒量5ml/分钟4％甲酸/MeCN)进一步提纯，获得固体标题化合物(1mg，0.14％)。m/z 330。
实施例523
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(吡啶-2-基羰基)哌啶
将乙基溴化镁(1M的THF溶液-380μl，0.38mmol)于室温及惰性气氛下加入2-碘吡啶(70mg，0.34mmol)溶于THF(4ml)的溶液。搅拌40分钟后，加入1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；120mg，0.41mmol)溶于THF(1ml)的溶液。于室温搅拌过夜后，再加入Grignard试剂(1.36mmol-预先制备)。再搅拌反应混合物64h，然后用饱和氯化铵溶液(10ml)猝灭。用DCM(2×10ml)萃取混合物，然后干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物经柱色谱法(50％EtOAc/异己烷-80％EtOAc/异己烷)提纯。产率-31mg(29％)。NMR0.95(m，2H)，1.77(m，2H)，2.00(m，2H)，3.14(m，2H)，4.17(m，1H)，7.08(m，2H)，7.45(m，3H)，7.85(m，1H)，8.06(m，1H)，8.68(m，1H)；m/z 313。
实施例524
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(呋喃-2-基羰基)哌啶
将正丁基锂(1.6M的己烷溶液-1.23ml，1.97mmol)在惰性气氛下于0℃(冰浴)滴加入呋喃(120μl，1.64mmol)溶于THF(8ml)的溶液。让反应混合物升至室温后搅拌20分钟，然后再次冷却至0℃。将溴化镁(363mg，1.97mmol)加入反应混合物，然后加入含1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；120mg，0.41mmol)的THF(1ml)。让混合物升至室温后搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(20ml)猝灭反应，然后用EtOAc(2×20ml)萃取。有机相用水(20ml)进一步洗涤后干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。所得黄色树胶状物用Et2O/异己烷研磨，获得黄色固体标题化合物(60mg，49％)。NMR(DMSO-d6)1.52(m，2H)，1.77(m，2H)，3.07(m，2H)，3.43(m，1H)，6.72(m，1H)，7.25(m，2H)，7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，7.98(m，1H)；m/z 302。
实施例525
1-(呋喃-2-基羰基)-4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶
向4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶(方法3；52mg，0.24mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)溶于DCM(3ml)的搅拌溶液加入2-糠酰氯(28mg，0.21mmol)。反应物于室温搅拌1小时再后续处理。将反应物移入分液漏斗，用DCM稀释至约10ml。然后用1M HCl(5ml)、饱和NaHCO3溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤DCM溶液，MgSO4干燥，过滤后蒸发，获得固体标题化合物(18mg，24％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，3.25(t，2H)，3.75(m，1H)，3.90(s，3H)，4.30(d，2H)，6.60(m，1H)，6.90(m，1H)，7.20(m，1H)，7.50(m，2H)，7.60(d，1H)，7.75(s，1H)；m/z 314。
实施例526
1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-氯-3-(羟甲基)苯甲酰基]哌啶
向1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-氯-3-(苄氧基甲基)苯甲酰基]哌啶(实施例386；50mg，0.11mmol)溶于DCM的搅拌溶液于-78℃及氩气氛下加入1M BBr3的DCM(0.11ml，0.11mmol)溶液。反应物于-78℃搅拌10分钟，然后让其升至0℃，再搅拌20分钟。用水(5ml)猝灭反应，用DCM(2×5ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。该油状物经柱色谱法(10g二氧化硅，20％-60％EtOAc/异己烷)提纯，获得固体产物(21mg，51％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，3.20(m，2H)，3.70(m，1H)，4.00(br d，2H)，4.70(s，2H)，5.20(br s，2H)，7.20(t，3H)，7.45(m，2H)，7.55(d，1H)，7.85(m，1H)，8.15(m，1H)；m/z 376。
实施例527
1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-溴萘-2-基硫基)苯甲酰基]哌啶
将60％氢化钠(717mg，18mmol)在氮气氛下于5℃悬浮于无水二甲基甲酰胺(50ml)。向悬浮液分批加入6-溴萘-2-硫醇(3.89g，16mmol)。混合物于5℃搅拌30分钟。然后将1-(叔丁氧羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(参考实施例12；5.00g 16mmol)加入该溶液。反应物于60℃加热16小时。将溶液倒入水(75ml)后用EtOAc(2×75ml)洗涤。合并有机相后依次用水和盐水洗涤。该溶液经MgSO4干燥，过滤后蒸发，分离固体。用EtOAc/异己烷重结晶，获得乳膏状固体标题化合物(2.96g，35％)。NMR(DMSO-d6)1.37(s，11H)，1.72(m，2H)，2.86(m，2H)，3.52(m，1H)，3.92(m，2H)，7.31(d，2H)，7.55(d，1H)，7.69(d，1H)，7.93(m，4H)，8.17(s，1H)，8.26(s，1H)；m/z 470。
实施例528
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(噻唑-2-基羰基)哌啶
将正丁基锂(1.6M的己烷溶液-275μl，0.44mmol)在惰性气氛下于-78℃滴加入噻唑(54.5mg，0.4mmol)溶于THF(2ml)的溶液。反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后加入含1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法2；118mg，0.4mmol)的THF(2ml)。混合物于-78℃搅拌30分钟，然后升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(8ml)猝灭反应，用DCM(8ml)萃取。两相混合物通过相分离柱后真空除去溶剂。所得残余物经色谱法(EtOAc/异己烷梯度)提纯，获得产物。(15mg，12％)。NMR1.2-2.2(m，6H)，3.10(m，2H)，3.90(m，1H)，7.12(m，2H)，7.43(m，2H)，7.71(d，1H)，8.03(d，1H)；m/z 319。
实施例529-534
重复实施例528介绍的步骤，用合适的杂环替换噻唑，获得下列化合物。
实施例535
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(5-氰基呋喃-2-基羰基)
重复实施例528介绍的步骤，用2-糠腈代替噻唑，用二异丙基氨基化锂(2M的THF/庚烷)代替正丁基锂。分离产物为褐色树胶状物。NMR(DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.82(m，2H)，3.07(m，4H)，3.48(m，1H)，7.24(m，2H)，7.43(m，2H)，7.71(d，1H)，7.76(d，1H)；m/z 327。
参考实施例11
1-苄基-4-苯甲酰基哌啶
将1，2-二溴乙烷(19μl，0.22mmol)和晶体碘于惰性气氛下加入镁屑(97mg，4mmol)。缓慢加入1-苄基-4-溴哌啶(1g，4mmol)的THF(8ml)溶液。添加完成后，回流加热反应混合物10分钟，然后冷却至室温。加入苄腈(360μl，3.5mmol)的THF(4ml)溶液，回流加热反应混合物3小时。冷却后，依次加入饱和氯化铵溶液(15ml)和EtOAc(15ml)。用水(15ml)进一步洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物经色谱法(洗脱液DCM/甲醇/NH3-20/0.5/0.05)提纯，获得褐色树胶状产物(399mg，41％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，2.100(m，2H)，2.84(m，2H)，3.37(m，1H)，3.48(s，2H)，7.27(m，5H)，7.50(m，2H)，7.61(m，1H)，7.94(d，2H)；m/z 280。
实施例536
1-环丙基羰基-4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶
将1，2-二溴乙烷(35μl，0.4mmol)和晶体碘于惰性气氛下加入镁屑(228mg，4mmol)。缓慢加入1-苄基-4-溴哌啶(2g，7.87mmol)的THF(10ml)溶液。添加完成后，回流加热反应混合物10分钟，然后冷却至0℃。加入5-甲基-2-噻吩甲醛(15.74mmol)的THF(5ml)溶液，将反应混合物升温至室温，搅拌16小时。依次加入饱和氯化铵溶液(20ml)和EtOAc(20ml)。用水(20ml)进一步洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余树胶状物溶于DCM(15ml)后于氩气氛下搅拌。将氯甲酸α-氯乙酯(826μl，8mmol)加入该溶液，于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物溶于甲醇(10ml)，回流加热溶液40分钟，然后除去溶剂。将获得的产物溶于DCM(20ml)，加入三乙胺(2.19ml，15.74mmol)，将该溶液均分为5份。将其中一份溶液(1.574mmol)于惰性气氛下搅拌，加入环丙烷碳酰氯(1.574mmol)。搅拌反应混合物64小时，然后用饱和氯化铵溶液(8ml)猝灭，加入DCM(8ml)。两相混合物通过相分离柱后真空除去溶剂。所得残余物经色谱法(20％EtOAc/异己烷-100％EtOAc梯度)提纯，获得产物(49mg，11％)。NMR0.76(m，2H)，1.00(m，2H)，1.62(m，2H)，1.78(m，2H)，1.93(m，2H)，2.57(s，3H)，3.30(m，2H)，4.30(m，1H)，4.58(m，1H)，6.82(d，1H)，7.58(d，1H)；m/z 278。
实施例537-550
重复实施例536介绍的步骤，用合适的试剂替换‘5-甲基-2-噻吩甲醛’和‘环丙烷碳酰氯’，获得下列化合物。
1方法用相应的羧酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐代替相应的酰基氯。
2NMR1.60-2.00(m，6H)，3.12(m，2H)，3.37(m，1H)，7.28(m，2H)，7.38(m，1H)，7.49(m，2H)，7.59(m，1H)，8.09(m，1H)。
参考实施例12
1-(叔丁氧羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶对甲苯磺酸酯(20.00g，53mmol)溶于DCM(200ml)和三乙胺(14.68ml，106mmol)。向该溶液滴加入二碳酸二叔丁酯(12.65g，58mmol)溶于DCM(100ml)的溶液。混合物于室温搅拌3小时。依次用水(100ml)和饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。MgSO4干燥，过滤并蒸发后分离出油状物。将油状物用二氧化硅色谱法处理，用0-20％EtOAc/异己烷洗脱。合并相关部分，获得白色固体标题化合物(14.22g，88％)。NMR(DMSO-d6)1.38(s，11H)，1.72(m，2H)，2.89(m，2H)，3.60(m，1H)，3.95(m，2H)，7.32(t，2H)，8.05(m，2H)；m/z 308。
实施例551
1-(环戊基羰基)-4-(4-氯苯甲酰基)-4-乙基哌啶
用上述实施例130-345和参考实施例3-5的相同方法制备标题化合物。方法类型为“XXe”。M/z 364.4。
实施例552
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-氰基苯甲酰基)哌啶
将1-(4-氟苯甲酰基)-4-乙氧羰基-4-(3-氰基苯甲酰基)哌啶(方法13)均分为2份0.19mmol/份，与氯化锂(0.37mmol)和水(几滴)在二甲基乙酰胺(2ml)中于200℃用微波加热10-15分钟。真空浓缩反应混合物，残余物在水和DCM之间分配，经过相分离柱，粗产物用BiotageQuad3+快速色谱系统提纯，用25％EtOAc/异己烷洗脱，获得标题化合物。NMR8.21(1H，s)，8.19(1H，d)，7.87(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.43(2H，dd)，7.12(2H，dd)，3.53(1H，m)，3.19(2H，bs)，2.0-1.71(4H，m)，1.30(1H，m)；m/z 332.5。
实施例553
1-(2-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-3-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
用上述实施例130-345和参考实施例3-5的相同方法制备标题化合物。方法类型为“YYb”。M/z 370。
实施例554
1-(吡咯烷-1-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶
向吡咯烷(81μl，1.0mmol)和DIEA(174μl，1.0mmol)溶于DCM(5ml)的溶液加入4-(4-氟苯甲酰基哌啶)盐酸盐(293mg，1.2mmol)和三光气(297mg，1.0mmol)溶于DCM(5ml)的预制溶液。然后将DIEA(2.0mmol)加入反应混合物，于室温搅拌16小时。然后，再将三光气(1.0mmol)、吡咯烷(1.0mmol)和DIEA(1.0mmol)加入反应混合物以促成反应完成。于室温再搅拌24小时后反应完成，再后续处理。将反应混合物移入分液漏斗，用DCM稀释至大约5ml。用2MHCl(10ml)、水(10ml)和盐水(5ml)洗涤DCM溶液，然后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得黄色油状粗产物。经制备型LCMS提纯，获得黄色固体产物(85mg，0.28mmol，28％)。NMR(DMSO-d6)1.48(q，2H)，1.71(brs，6H)，2.84(t，2H)，3.23(t，5H)，3.55(dt，1H)，3.63(brd，2H)，7.34(t，2H)，8.06(dd，2H)；m/z 305。
实施例555
1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶
将1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-溴萘-2-基硫基)苯甲酰基]哌啶(实施例527；2.93g，5.6mmol)溶于DCM(50ml)，向该溶液加入3-氯过苯甲酸(5.79g，17mmol)。搅拌反应物18小时，然后用2M NaOH(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)后蒸发，获得粗产物。该化合物经硅胶色谱法提纯，用0-10％EtOAc/甲苯洗脱。获得白色固体标题化合物(958mg，31％)。NMR(DMSO-d6)1.31(m，11H)，1.71(m，2H)，2.86(m，2H)，3.59(m，1H)，3.89(m，2H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.14(m，6H)，8.34(s，1H)，8.79(s，1H)；m/z 559。
实施例556
4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶盐酸盐
将1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶(实施例555；944mg，1.7mmol)溶于EtOAc(25ml)，然后用4M HCl/EtOAc处理，搅拌3小时。蒸发浆状物，在乙醚(40ml)中制浆，过滤获得白色固体标题化合物(744mg，89％)。NMR(DMSO-d6)1.80(m，4H)，2.97(m，2H)，3.26(m，2H)，3.74(m，1H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.14(m，6H)，8.34(s，1H)，8.79(m，2H)，9.04(bs，1H)；m/z 458。
实施例557
1-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]-4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶
将4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶盐酸盐(实施例556；200mg，0.41mmol)加入N-(叔丁氧羰基)氨基乙酸(78mg，0.45mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(68mg，0.45mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和4-甲基吗啉(0.093ml，0.85mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液。混合物于室温搅拌16小时。蒸发除去挥发物，将残余物溶于DCM(20ml)和水(10ml)，分离各层，然后依次用2M HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。蒸发获得白色固体。该化合物经硅胶色谱法提纯，用0-2％甲醇的DCM洗脱。获得白色固体标题化合物(198mg，80％)。NMR(DMSO-d6)1.40(m，11H)，1.77(m，2H)，2.74(m，2H)，3.11(m，1H)，3.71(m，4H)，4.27(m，1H)，6.66(m，1H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.14(m，6H)，8.34(s，1H)，8.79(s，1H)；m/z 615。
实施例558
1-(2-氨基乙酰基)-4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶盐酸盐
采用实施例556的方法，用1-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]-4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶(实施例557)制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)1.43(m，2H)，1.80(m，2H)，2.84(m，1H)，3.17(m，1H)，3.80(m，4H)，4.31(m，1H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.14(m，6H)，8.34(s，1H)，8.79(s，1H)；m/z 515。
实施例559
1-(亚氨基(苯基)甲基)-4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶二盐酸盐
将4-[4-(6-溴萘-2-基磺酰基)苯甲酰基]哌啶盐酸盐(实施例556；150mg，0.30mmol)、苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(104mg，0.61mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)溶于甲醇/氯仿(20ml)后搅拌16小时。再加入苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(104mg，0.61mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)后搅拌16小时。蒸发溶剂，化合物经硅胶色谱法提纯，用0-15％乙醇的DCM洗脱。化合物经反相键合洗脱进一步提纯。获得白色固体标题化合物(90mg，47％)。NMR，DMSO-d61.80(m，4H)，3.33(m，4H)，3.84(m，1H)，7.61(m，5H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.14(m，6H)，8.34(s，1H)，8.79(s，1H)；m/z 561。
制备原料
上述实施例的原料商售可得，或者很容易通过标准方法用已知物质制备。例如，下列反应非限制性地说明一些上述反应使用的原料的制备方法。
方法1
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶
向异烟酸乙酯(2.5g，0.016mol)和三乙胺(1.77g，0.017mol)溶于DCM(100ml)的搅拌溶液加入4-氟苯甲酰氯(2.39g，0.015mol)。反应物于室温搅拌1小时再后续处理。将反应物移入分液漏斗，用DCM稀释至约150ml用1M HCl(100ml)、饱和NaHCO3溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤DCM溶液后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状标题化合物(3.67g，83％)。NMR(DMSO-d6)1.20(t，3H)，1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.65(m，1H)，3.10(m，2H)，3.95(brd，2H)，4.10(q，2H)，7.25(t，2H)，7.55(m，2H)；m/z 280。
方法2
1-(4-氟苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶
向1-(4-氟苯甲酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶(方法1；1g，3.58mmol)溶于无水THF(30ml)的搅拌溶液加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(350mg，3.58mmol)。将所得溶液冷却至-10℃，然后加入2M异丙基氯化镁溶液(3.58ml，7.16mmol)。反应物于-10℃搅拌15分钟，然后升温至室温。反应物于室温搅拌60分钟，然后再加入异丙基氯化镁(0.18ml，0.36mmol)。搅拌反应物10分钟，再后续处理。用饱和NH4Cl溶液(约20ml)猝灭反应，用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得标题化合物(880mg，84％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，3.00(m，1H)，3.10(m，2H)，3.15(s，3H)，3.70(s，3H)，4.05(m，2H)，7.20(t，2H)，7.45(m，2H)；m/z 295。
方法3
4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶
向1M 3-甲氧基苯基溴化镁溶于THF(12ml，0.012mol)的搅拌溶液加入1-乙酰基哌啶-4-甲腈(1g，6.57mol)溶于THF(4ml)的溶液。然后避光搅拌反应物过夜。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，然后升温至40℃，于该温度下搅拌1小时。减压除去挥发的有机物，所得水层用乙醚(2×20ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤后蒸发获得油状物。将该油状物溶于二氧杂环己烷(7ml)后用5M HCl(7ml)处理。加热反应物至100℃，于该温度下搅拌过夜。冷却反应物至室温后减压蒸发。将所得粗产物溶于DCM，用2M NaOH、水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，获得黄色油状物。将该油状物溶于少量MeOH，加样于SCX-2柱。用MeOH洗脱柱直到杂质全部洗脱掉。然后用1％NH3/MeOH洗脱所需产物，获得油状标题化合物(52mg，4％)。m/z220。
方法4
3-甲基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐
向1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法5；85mg，0.3mmol)溶于无水THF(2ml)的搅拌溶液于0℃加入1M 4-氟苯基溴化镁溶于THF(1ml，1mmol)的溶液。反应物于0℃搅拌1小时，然后升温至室温后再搅拌90分钟。这时再加入4-氟苯基溴化镁(0.5ml，0.5mmol)，再搅拌反应物1小时。用饱和NH4Cl溶液(约5ml)猝灭反应，然后用EtOAc(2×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(约5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得油状物。将该油状物溶于DCM(约1ml)后用TFA(约0.1ml)处理，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物移入分液漏斗后用DCM稀释至约5ml。用1M NaOH洗涤DCM层后蒸发获得油状物。该油状物用MeOH经Isolute SCX-2柱洗脱。当所有杂质全部洗脱掉时，用1％NH3/MeOH洗脱产物。将该产物溶于乙醚后用1.1当量1M HCl的乙醚处理。减压蒸发所得悬浮液，获得固体。将该固体置于高真空过夜，获得盐酸盐产物(22mg，30％)。NMR(DMSO-d6)0.90(d，3H)，1.90(m，1H)，2.00(m，2H)，2.40(m，1H)，3.20(m，3H)，3.90(m，1H)，7.30(t，2H)，8.05(m，2H)，8.60(br s，2H)；m/z 222。
方法5
1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶
向N-Boc-3-甲基-4-哌啶羧酸(100mg，0.41mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(40mg，0.41mmol)和N-甲基吗啉(41mg，0.41mmol)溶于DCM(5ml)的搅拌溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)。所得溶液于室温搅拌48小时。将反应混合物移入分液漏斗后用1M HCl(2×5ml)、饱和NaHCO3溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得固体标题化合物(85mg，73％)。NMR(DMSO-d6)0.85(d，3H)，1.45(s，9H)，1.47(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，3.05(m，3H)，3.10(s，3H)，3.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.70(s，3H)，3.80(m，1H)。
方法6
1-(4-氟苯磺酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶
向异烟酸乙酯(15g，0.095mol)和三乙胺(10.6g，0.105mol溶于DCM(380ml)的搅拌溶液于0℃加入4-氟苯磺酰氯(17.6g，0.09mol)溶于DCM(20ml)的溶液。反应物于0℃搅拌10分钟，升温至室温后再搅拌2小时。将反应混合物移入分液漏斗后用2M HCl(80ml)、水(40ml)、饱和NaHCO3溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，获得白色固体标题化合物(25.75g，88%。NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.55(m，2H)，1.85(m，2H)，2.35(m，1H)，2.45(m，2H)，3.50(m，2H)，4.05(q，2H)，7.45(t，2H)，7.80(m，2H)；m/z 316。
方法7
1-(异丙基磺酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶
采用方法6的步骤制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)1.20(m，9H)，1.50(m，2H)，1.85(m，2H)，2.55(m，1H)，2.85(m，2H)，3.30(m，1H)，3.60(m，2H)，4.10(q，2H)；m/z 264。
方法8
1-(4-氟苯磺酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶
向1-(4-氟苯磺酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶(方法6；8g，0.025mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.49g，0.025mol)溶于无水THF(200ml)的搅拌溶液于0℃加入2M异丙基氯化镁溶于THF(26ml，0.053mol)的溶液。反应物于0℃搅拌10分钟，然后升温至室温，搅拌2.5小时。用饱和NH4Cl溶液(100ml)猝灭反应后用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发获得油状物。该油状物经柱色谱法(50g二氧化硅，20％EtOAc/异己烷-60％EtOAc/异己烷)提纯，获得油状物，将其静置结晶(6g，73％)。NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.55(m，2H)，2.70(m，1H)，3.05(s，3H)，3.65(m，5H)，7.40(t，2H)，7.80(m，2H)；m/z 331。
方法9
1-(异丙基磺酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶
采用方法8的步骤制备标题化合物，只是产物不需要色谱法提纯。NMR(DMSO-d6)1.20(d，6H)，1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，2.85(m，1H)，2.95(m，2H)，3.10(s，3H)，3.30(m，1H)，3.70(s，3H)；m/z 279。
方法10
5-溴-2-氯-1-(苄氧基甲基)苯基
向5-溴-2-氯苄醇(2.5g，0.011mol)溶于DMF(100ml)的搅拌溶液加入NaH(60％悬浮液)(497mg，0.012mol)。所得反应物于室温搅拌30分钟，然后加入苄基溴(1.79g，0.01mol)。反应物于室温搅拌3小时后用饱和NH4Cl溶液(10ml)猝灭。减压除去挥发物，所得浆状物在EtOAc和水(各约100ml)之间分配。分离各层，用EtOAc(约30ml)反萃取水层。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发获得油状物。该油状物经柱色谱法(20g二氧化硅，异己烷-10％EtOAc/异己烷)提纯，获得油状产物(1.32g，42％)。NMR(DMSO-d6)4.58(s，2H)，4.60(s，2H)，7.30(m，1H)，7.35(m，4H)，7.40(s，1H)，7.50(m，1H)，7.65(m，1H)；m/z 310。
方法11
5-溴-2-氯-1-(甲氧基甲基)苯基
向5-溴-2-氯-苄醇(5.46g，0.025mol)溶于无水THF(50ml)的搅拌溶液加入NaH(60％悬浮液)(1.18g，0.03mol)。所得反应物于室温搅拌20分钟，然后加入碘代甲烷(4.68g，0.033mol)。搅拌反应物3小时后用2M HCl(约20ml)猝灭，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后蒸发获得油状物。该油状物经柱色谱法(50g二氧化硅，20％EtOAc/异己烷)提纯，获得无色油状物(5.46g，93％)。NMR(DMSO-d6)3.35(s，3H)，4.45(s，2H)，7.40(d，1H)，7.50(m，1H)，1.60(m，1H)；m/z234。
方法12
1-(4-氟苯甲酰基)-4-乙氧羰基哌啶
向异烟酸乙酯(95mmol)和三乙胺(114mmol)溶于DCM(350ml)的溶液于5℃加入4-氟苯甲酰氯(90mmol)。所得悬浮液于该温度下搅拌3小时。然后用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应混合物，MgSO4干燥后真空浓缩滤液，获得标题化合物。M/z280.5。
方法13
1-(4-氟苯甲酰基)-4-乙氧羰基-4-(3-氰基苯甲酰基)哌啶
将1-(4-氟苯甲酰基)-4-乙氧羰基哌啶(方法12；1.2mmol)溶于THF(10ml)的溶液于室温在氩气氛下加入LHMDS(3mmol)，然后加入3-氰基苯甲酰氯(4.8mmol)，反应物于室温搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，真空浓缩，残余物在水和DCM之间分配，然后通过相分离柱。粗产物于Biotage Quad3+快速色谱系统提纯，用25％EtOAc/异己烷洗脱，获得标题化合物。M/z409.2。
权利要求
1.结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
其中
环A选自碳环基或杂环基；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选在碳上被一个或多个R8取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R13的基团取代；
R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1；
q为0或1。
2.权利要求1要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中环A为苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、环戊基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
3.权利要求1-2任一项要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中R1为碳上的取代基并且选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中
R3选自卤基、羟基、C1-4烷氧基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；并且
Z为-S(O)a-或-O-；其中a为0-2。
4.权利要求1-3任一项要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中n为0-3；其中R1各基团可相同或不同。
5.权利要求1-4任一项要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中X为-C(O)-。
6.权利要求1-5任一项要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；其中
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6选自卤基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自C1-4烷基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢；而
R8选自卤基。
7.权利要求1-6任一项要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中R12为4-甲基、4-乙基、4-丙基或3-甲基。
8.权利要求1-7任一项要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其中q为0。
9.权利要求1要求保护的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途，其中
环A为苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、环戊基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、碳环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；其中
R3选自卤基、羟基、C1-4烷氧基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；并且
Z为-S(O)a-或-O-；其中a为0-2；
X为化学键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；其中
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R6选自卤基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基、杂环基和碳环基C0-4亚烷基-Z-；其中R6可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R5选自C1-4烷基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-或-OC(O)NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢；且
R8选自卤基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1；且
q为0或1。
10.权利要求1-9任一项要求保护的结构式(I)化合物，其选自
1)1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
2)1-(喹啉-3-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
3)1-(喹啉-2-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
4)1-(5-三氟甲基呋喃-2-基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
5)1-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
6)1-(四氢呋喃-2-基羰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
7)1-(5-三氟甲基呋喃-2-基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
8)1-(吡啶-2-基羰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
9)1-(噻唑-4-基羰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
10)1-(3，3，3-三氟丙酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
11)1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-甲磺酰基苯甲酰基)哌啶；
或它们的药物学上可接受的盐。
11.一种结构式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐
其中
R1为碳上的取代基并且选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)2、N-(C1-4烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；
n为0-3；其中R1各基团可相同或不同；
Y为苯基、嘧啶、呋喃、噻吩或噻唑；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基或N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基或C1-4烷基磺酰基氨基；其中R3和R6可独立任选在碳上被一个或多个R8取代；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1；
前提条件是所述化合物不为
1)1，4-二苯甲酰基哌啶；
2)4-羟基-1，4-二苯甲酰基哌啶；
3)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1-苯甲酰基哌啶；
4)1，4-二-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；
5)1-(4-氯苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
6)1-(3-硝基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
7)1-(2-甲氧基-4，6-双三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；
8)1-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
9)1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)哌啶；
10)1-(4-氨基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
11 1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
12)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
13)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-苯甲酰基哌啶；
14)1-(2，4-二羟基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
15)1-(4-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
16)1-(吡啶-3-基羰基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶；
17)1-(噻吩-2-基羰基)-4-苯甲酰基哌啶；
18)1-(噻吩-2-基羰基)-4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶；或
19)1-(呋喃-2-基羰基)-4-苯甲酰基哌啶。
12.结构式(Ih)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物上的用途
其中
环A选自碳环基或杂环基；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R9的基团取代；
R1为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自R3的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R4的基团取代；
n为0-5；其中R1各基团可相同或不同；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、碳环基或杂环基；其中Y可任选在碳上被一个或多个R2取代；当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R5的基团取代；
R2为碳上的取代基并且选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可任选在碳上被一个或多个选自R6的基团取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R7的基团取代；
R3和R6独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C14-烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可独立任选在碳上被一个或多个R8取代；而且当所述杂环基包含-NH-时，则该氮可任选被选自R13的基团取代；
R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R8选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
Z为-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a为0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；
R12为羟基、甲基、乙基或丙基；
m为0或1。
13.一种药用组合物，其包含权利要求10或11要求保护的结构式(I)或(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求10或11要求保护的结构式(I)或(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐，其在预防性或治疗性治疗温血动物例如人的方法中的应用。
15.权利要求10或11要求保护的结构式(I)或(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐，其用作药物。
16.权利要求10或11要求保护的结构式(I)或(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在温血动物例如人产生抑制11βHSD1的作用。
17.权利要求1-9、12和16任一项要求保护的用途，其中产生抑制11βHSD1的作用是指治疗代谢综合征。
18.权利要求1-9、12和16任一项要求保护的用途，其中产生抑制11βHSD1的作用是指治疗糖尿病、肥胖、高血脂、高血糖、高胰岛素血症或高血压，尤其是糖尿病和肥胖。
19.权利要求1-9、12和16任一项要求保护的用途，其中产生11βHSD1抑制作用是指治疗青光眼、骨质疏松症、肺结核、痴呆、认知障碍或抑郁症。
20.一种对需要这种治疗的温血动物例如人产生抑制11βHSD1作用的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的权利要求1-10任一项要求保护的结构式(I)化合物、权利要求11要求保护的结构式(Ig)化合物、权利要求12要求保护的结构式(Ih)化合物、或者它们的药物学上可接受的盐。
全文摘要
本发明介绍结构式(I)化合物在制备用于抑制11βHSD1药物上的用途。
文档编号C07D401/00GK1723199SQ20038010535
公开日2006年1月18日 申请日期2003年10月7日 优先权日2002年10月11日
发明者P·J·巴顿, P·J·朱斯伯里, J·E·皮斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司