制备磷酸二酯酶－4抑制剂的方法

专利名称：制备磷酸二酯酶－4抑制剂的方法
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发明领域本发明涉及制备磷酸二酯酶-4抑制剂的方法。具体地讲，本发明涉及制备联芳基取代的1，8-萘啶-4(1H)-酮类化合物的方法。
相关背景激素为对细胞活性具有各种影响的化合物。在很多方面，激素作为信使触发特定的细胞应答和活性。但许多由激素产生的作用不仅仅由激素单独作用产生。而是激素首先与受体结合，从而触发随后影响细胞活性的第二种化合物的释放。在这种情况下，该激素称作第一信使，而第二种化合物称作第二信使。已知环单磷酸腺苷(3’，5’-环单磷酸腺苷，“cAMP”或“环AMP”)为激素(包括肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂素、促黄体激素、去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素以及加压素)的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的应答。环AMP也介导细胞对各种神经递质的应答。
磷酸二酯酶(“PDE”)为将3’，5’环核苷酸代谢为5’单磷酸核苷的酶家族，从而中止了cAMP第二信使的活性。一种特别的具有高亲合性、cAMP特异性的4型PDE-磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也称作“PDE-IV”)作为新型平喘和消炎化合物开发的可能目标引起了人们的兴趣。已知PDE4存在至少4种同工酶，各自由不同的基因编码。四种已知的PDF4基因产物中的每一种均被认为在变应性和/或炎性反应中起不同的作用。因此，认为抑制PDF4、特别是产生不良反应的特定的PDE4同型体(isoform)可改善变应性和炎性症状。需要提供抑制PDE4活性的新型化合物和组合物。
使用PDE4抑制剂的主要顾虑是呕吐的副作用，已在一些候选化合物中观察到该副作用，参见C.Burnouf等，(″Burnouf″)，Ann.Rep.In Med.Chem.，3391-109(1998)。B.Hughes等，Br.J.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41821-835(1998)；并且Burnouf描述了由各种化合物引起的范围很广的不同严重性的不良副作用。如M.D.Houslay等，Adv.In Pharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)所述，对治疗用PDE4抑制剂存在极大的兴趣并进行了广泛研究。
国际专利公开WO 9422852描述了作为PDF4抑制剂的喹啉类化合物。国际专利公开WO 9907704描述了作为PDF4抑制剂的1-芳基-1，8-萘啶-4-酮衍生物。
A.H.Cook等在J.Chem.Soc.，413-417(1943)中描述了γ-吡啶基喹啉。下述文献描述了其他喹啉化合物Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)。
不同的研究者描述了在各种治疗和应用中有效的包含环状体系的化合物。例如国际专利公开WO 98/25883描述了作为钙激活中性蛋白酶(calpain)抑制剂的氧代苯甲酰胺，欧洲专利公开EP 811610、美国专利5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了作为钠离子通道阻滞剂的取代的苯甲酰胍，美国专利5,736,297描述了用作光敏组合物的环状体系。
美国专利5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,739,144、5,776,958、5,780,477、5,786,354、5,798,373、5,849,770、5,859,034、5,866,593、5,891,896以及国际专利公开WO 95/35283描述了为三取代芳基或杂芳苯基衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,580,888描述了为苯乙烯衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,550,137描述了为苯基氨基羰基衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,340,827描述了为苯基甲酰胺化合物的PDF4抑制剂。美国专利5,780,478描述了为四取代苯基衍生物的PDF4抑制剂。国际专利公开WO 96/00215描述了为取代肟衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,633,257描述了为环(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和杂芳基)化合物的PDF4抑制剂。
发明概述一方面，本发明涉及一种制备用于单釜制备磷酸二酯酶-4抑制剂的式V中间体的方法 另一方面，本发明涉及一种制备为磷酸二酯酶-4抑制剂的式IX和式IXa化合物的方法 磷酸二酯酶-4抑制剂已被用于治疗哺乳动物的多种疾病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松症、慢性肾小球性肾炎、特异反应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经原炎症、疼痛、咳嗽、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、移植排斥和移植物抗宿主病、胃酸分泌过多、(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆减退、单相抑郁、伴有炎性成分的急慢性神经变性性疾病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、脊索创伤、颅脑损伤、多发性硬化、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入。
发明详述在一个实施方案中，式IX化合物制备可从式V中间体的制备开始 其中-OR1为在标准文本(如在Theodora W.Greene和Peter G MWuts(1991)编著，Protective Group in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，和Philip J，Kocienski(1994)编著，ProtectiveGroup(保护基团))中公开的合适离去基团。例如R1可任选为C1-8烷基、芳基和杂芳基，其中所述取代基选自芳基和C1-8烷基；R3为C1-8烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、B(OH)2、-C≡CH、芳基、杂芳基、C1-10烷基、烷氧基、酮、醇、三氟甲磺酸酯(triflate)、甲磺酸酯(mesylate)、酰胺、酯、酮、缩醛、磷酸酯、锡烷、甲硅烷基、B(OR)2(其中R为C1-8烷基或芳基)单-、二-、三-或四-取代；所述方法包括步骤A在碱的存在下，在非亲核溶剂中使式II化合物与式I化合物反应，生成式III化合物， 其中R2各自独立地为C1-8烷基，任选被C1-8烷基(如甲基或乙基)、芳基(如苯基)或杂芳基单-或二-取代； 其中R4为溴或氯； 和步骤B在碱的存在下，在非亲核溶剂中将式III化合物与式IV的胺化合物生成式V化合物，
R3-NH2IV。
步骤B的非亲核溶剂如前步骤A定义。同样，步骤B的碱如前步骤A定义。
步骤A中，碱与式I化合物的摩尔比可在约12∶1至约3∶1之间变化。通常比率为8∶1。比率低于3∶1可使氨基丙烯酸酯三聚化得到1，3，5-苯三甲酸。式I化合物与式II化合物的摩尔比可在1∶1至1∶3之间变化，通常约1∶1.5。反应步骤A可在25至100℃方便地进行；或通常在40至约60℃，并且使反应进行2至18小时直到基本完成。反应步骤B如上进行。
在该实施方案中，存在这样一种变体，其中R1为任选的C1-8烷基、芳基、杂芳基，其中所述取代基选自芳基、C1-8烷基；R2为甲基、乙基或苯基；R3为C1-8烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、B(OH)2、-C≡CH、芳基、杂芳基单-、二-、三-或四-取代；在该实施方案中，存在这样一种变体，其中R1为甲基或乙基；R2为甲基；R3为被卤素、B(OH)2、-C≡CH取代的苯基。
在该实施方案中，存在这样一种变体，其中非亲核溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、二噁烷和二氯甲烷。
在上述变体中，存在这样一种亚变体，其中非亲核溶剂为乙腈。
在该实施方案中，存在这样一种变体亚变体碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺和Huenigs碱。
在该实施方案中，存在这样一种变体，其中碱选自碳酸钠或三乙胺。
在该实施方案中，存在这样一种变体，其中式IV化合物与式III化合物的摩尔比为约2∶1至1∶2。
在上述变体中，存在这样一种亚变体，其中式IV化合物与式III化合物的摩尔比为约1∶1。
在该实施方案中，存在这样一种变体，其中碱与式IV化合物的摩尔比至少为1∶1。
在上述变体中，存在这样一种亚变体碱与式IV化合物的摩尔比为约1∶1。
在该实施方案中，存在这样一种变体，其中所述反应在约20至100℃下进行。
在上述变体中，存在这样一种亚变体，其中所述反应在约40至50℃下进行。
在第二实施方案中，涉及一种制备式V化合物的方法 其中-OR1为合适的离去基团；R3为C1-8烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、B(OH)2、-C≡CH(炔)、芳基、杂芳基、C1-10烷基、烷氧基、酮、醇、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、酰胺、酯、酮、缩醛、磷酸酯、锡烷、甲硅烷基、B(OR)2(其中R为C1-8烷基或芳基)单-、二-、三-或四-取代；所述方法包括步骤A在碱的存在下，在非亲核溶剂中使式II化合物与式I化合物反应，生成式III化合物，其中式II中的R2各自独立地为C1-8烷基，任选被C1-8烷基(如甲基或乙基)、芳基或杂芳基单-或二-取代；其中式I中的R4为溴或氯， 和步骤B在碱的存在下，在非亲核溶剂将式III化合物与式IV的胺化合物反应，生成式V化合物，R3-NH2IV。
在第二实施方案中，存在这样一种变体，其中R1为任选的C1-8烷基、芳基、杂芳基，其中所述取代基选自芳基、C1-8烷基；R2为甲基、乙基或苯基；R3为C1-8烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、B(OH)2、-C≡CH、芳基、杂芳基单-、二-、三-或四-取代；
在第二实施方案中，存在这样一种变体，其中R4为氯。
在第二实施方案中，存在这样一种变体，其中R1为甲基或乙基；R2为甲基；R3为卤原子、B(OH)2、-C≡CH取代的苯基。
在第二实施方案中，存在这样一种变体，其中非亲核溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、二噁烷和二氯甲烷。
在该种变体中，存在这样一种亚变体，其中非亲核溶剂为乙腈。
在第二实施方案中，存在这样一种变体，其中碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺和Huenigs碱。
在该种变体中，存在这样一种亚变体，其中碱选自碳酸钠或三乙胺。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤A的变体，其中碱与式I化合物的摩尔比为约12∶1至约3∶1。
在该种变体中，存在这样一种步骤A的亚变体碱与式I化合物的摩尔比为约8∶1至3∶1。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤A的变体，其中式I化合物与式II化合物的摩尔比为约1∶1至1∶3。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤A的变体，其中所述反应在约25至100℃下进行。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤A的变体，其中所述反应在约40至约60℃下进行。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤B的变体，其中式IV化合物与式III化合物的摩尔比为约2∶1至1∶2。
在该种变体中，存在这样一种步骤B的亚变体，其中式IV化合物与式III化合物的摩尔比为约1∶1。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤B的变体，其中碱与式IV化合物的摩尔比为约1∶1或更高。
在该种变体中，存在这样一种步骤B的亚变体，其中碱与式IV化合物的摩尔比为约1∶1。
在第二实施方案中，存在这样一种步骤B的变体，其中所述反应在约20至约100℃下进行。
在该种变体中，存在这样一种步骤B的亚变体，其中所述反应在约40至约50℃下进行。
在第二实施方案中，存在这样一种变体，其中反应步骤A和反应步骤B在单釜中进行，在进行步骤B之前，无需纯化或分离步骤A的产物。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式IX和IXa的磷酸二酯酶-4抑制剂的方法，所述方法包括步骤C在钯催化剂和膦配体存在下，在溶剂A中使式Va化合物与式VII或VIIa化合物在胺碱中反应，得到式VIII或VIIIa化合物，其中Va中的-OR1为在标准文本(如在Theodora W.Greene和Peter G M Wuts(1991)编著，ProtectiveGroup in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，和PhilipJ，Kocienski(1994)编著，Protective Group(保护基团))中公开的合适离去基团。例如R1可任选为C1-8烷基、芳基、杂芳基，其中所述取代基选自芳基和C1-8烷基，
优选的式Va、式VIII和式VIIIa化合物分别如下 就本说明书的目的而言，溶剂A选自二甲氨基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、DMSO、甲基乙酰胺、醚类或其混合物。就本说明书的目的而言，膦配体选自P(C1-6烷基)3，如三叔丁基膦、P(Cy)3和二叔丁基联苯基膦。就本说明书的目的而言，钯催化剂包括Fu’s催化剂[即P(叔丁基)3-Pd-P(叔丁基)3]、[PdCl(烯丙基)]2、Pd2(dba)3(三(亚苄基丙酮)合二钯)和[P(叔丁基)3PdBr]2(Johnson-Matthey催化剂)。就本说明书的目的而言，胺碱为受阻胺碱，如叔戊胺、叔丁胺、异丙胺或二异丙胺。
在步骤C中，式Va化合物与式VII或VIIa化合物的摩尔比可在较大范围内变化，但最佳为约1∶1.5至1.5∶1，并通常为约1∶1。一般的规则是，每摩尔式Va化合物至少1摩尔当量的碱加上每摩尔式VII或VIIa化合物1摩尔当量的碱为所需的量。减少该比率会减少产率。因而，在上述反应中胺碱与式Va化合物的比率可为1.2∶1或更高，但通常为2∶1至3.5∶1。钯与式V化合物的摩尔比为0.05∶1至0.10∶1。以[PdCl(烯丙基)]2为例，每摩尔催化剂含有两摩尔钯，比率将为0.025∶1至0.05∶1。膦配体与钯的摩尔比通常为3∶1至5∶1，通常约4∶1。所述反应可在25至125℃，更通常在40-70℃下进行，并且反应直到基本完成。在加入试剂前用氮气吹扫反应容器以最大程度地减少存在的氧气。
将步骤C的产物冷却到0至约5℃。然后向步骤C的产物中加入溶剂体积的3-6倍的反溶剂沉淀式VIII或VIIIa化合物。就本说明书的目的而言，所述反溶剂定义为式VIII或VIIIa化合物将在其中沉淀的非活性溶剂。
将含沉淀的式VIII或VIIIa化合物的浆状物过滤或离心。将含式VIII或VIIIa化合物的过滤或离心的饼状物重新成浆或直接用异丁醇或异丙醇洗涤除去残留的钯。例如可原位(如在压滤机上)用单位重量的干燥的式VIII或VIIIa化合物的体积的40至60倍的异丁醇洗涤含式VIII或VIIIa化合物的滤饼。
另一种方法是通过在C1-6烷醇溶剂中(如甲醇、乙醇或丙醇)中重新溶解式I化合物，并向含式IX或IXa化合物的浆状物中加入活性碳如Darco G-60或Ecosorb来除去残留的钯。然后将该浆状物过滤除去活性碳。更好的是，在与产物接触之前或之后通过加热烷醇(如至25-70℃)简便地增加产物在烷醇溶剂中的溶解度。通常将浆状物保温1至6小时，并趁热过滤。
在功能方面，步骤C中完成的整体转化与典型的Sonogashira偶合反应相同。就这点而论，步骤C为一步将炔与芳基卤化物偶合的有效方法。在另一方面，步骤C在几个重要方面不同于Sonogashira偶合反应。例如，除钯催化剂外，Sonogashira偶合反应通常需要使用铜、锌、镁或锆试剂。优选使用铜。但是，申请人发现Sonogashira偶合(Sonogashira，K.在Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化交联偶合反应)；Diederich，F.和Stang，P.编；Wiley-VCHWeinheim，Germany，1998，第5章，还参见Littke，A.和Fu，G.Angew.Chem.Int.Ed.1998，第37卷，第24期，第3387-3388页；Wolfe，J.Singer，R.，Yang，B和Buchwald，S.，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，第9550-9561页)式Va化合物与式VII化合物导致在产物中产生10％的式Va化合物的二聚体。
Hermann等(Eur.J.Chem 2000，第3679-3681页)报道了如选择合宜的钯催化剂，可不需要铜。P(Cy)3-Pd-P(Cy)3和P(叔丁基)3-Pd-P(叔丁基)3(Fu’s催化剂)为两种这类催化剂。这些催化剂需要特殊处理。比较而言，本发明的催化剂通过稳定钯源(如[Pd(烯丙基)Cl]2)与稳定商业购得的预包装的配体(如在己烷中的10％重量的三叔丁基膦)反应制备。此外，通过原位制备催化剂，本发明提供了一种通常无法通过商业来源得到的配体/钯比率的途径。
步骤D在溶剂B中，并任选在亚磷酸盐或其他催化剂的存在下，使式VIII化合物与环丙胺反应。
就本说明书的目的而言，溶剂B的定义包括烷醇溶剂如C1-4烷醇溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)和三氟乙醇或其混合物。也可使用乙腈。就本说明书的目的而言，催化剂的定义包括亚磷酸三丁酯[(BuO)3P]、吡啶氮氧化物、原乙酸三烷酯、氯化锌、氯化镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、二氯二茂钛或二氯二茂锆。注意就本说明书的目的而言，术语催化剂是指加速反应的试剂，即使其存在量大于传统的催化剂量。
环丙胺与式VIII或VIIIa化合物摩尔比通常大于1∶1，并且通常为1.1∶1或更高。减少该比率将降低产率。催化剂与式VIII或VIIIa化合物的比率通常为0.025∶1至0.075∶1，通常为约0.05∶1或可能为0.10∶1至1∶1或更高。在使用氯化镁的情况下，催化剂与式VIII或VIIIa化合物的比率通常为0.9∶1至1∶1.5。该反应可在40至约60℃下进行，更通常在55-60℃下进行，并直到基本完成。在加入试剂前使用氮气吹扫反应容器，以最大程度减少存在的氧气。为得到最佳结果，步骤D需要在或低于3000ppm的平衡常数(Kf)下进行。
将步骤D产物冷却至0至约30℃，通常为约室温。然后用反溶剂(反溶剂B)置换溶剂，如通过蒸发溶剂，接着加入过量的反溶剂。就本说明书的目的而言，反溶剂B定义为(以式IX化合物为例)在反应制备中向步骤C产物中加入溶剂体积的3-6倍的反溶剂将沉淀式VIII或VIIIa化合物的溶剂。就本说明书的目的而言，反溶剂定义为式VIII或VIIIa化合物将在其中沉淀的非活性溶剂。
为除去杂质，将含沉淀的式VIII或VIIIa化合物的浆状物用溶剂(如水、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、丙醇和丁醇)洗涤。然后通过如过滤或真空干燥除去溶剂。然后将滤得的式VIII或VIIIa化合物与转化溶剂(如无水乙醇、甲醇、三氟乙醇、N-甲基吡咯烷酮、叔丁基甲醚或其混合物)混合，任选加热并至并保持在40-50℃直到至少95％的式VIII或VIIIa化合物为所需的形式。然后通过如过滤或离心除去转化溶剂，并将得到的产物真空干燥。所需的转化溶剂量为足够悬浮或溶解式VIII或VIIIa化合物的量。
除非另有说明，否则术语“芳基”包括多环系统和单环系统，如苯基或萘基。
除非另有说明，否则术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如杂环烷基和杂芳基包括环中包含一个或多个O、S或N原子(包括这些混合原子)的环系统。杂原子取代环中的碳原子。因而，例如杂环C5烷基为含有5个至0个碳原子的五元环。
杂芳基的实例例如有吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基，噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
本文中描述的化合物可包含一种或多个不对称中心，因而增加了非对映体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体以及其外消旋混合物、基本纯净的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其盐。
所述发明的应用可由使用本发明制备的磷酸二酯酶-4拮抗剂的实例来阐述。
每千克体重的每日剂量为约0.001mg至约140mg或每个病人每天约0.05mg至约7g可用于治疗对PDE 4抑制作用有反应的病症如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松症、慢性肾小球性肾炎、特异反应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经原炎症、疼痛、咳嗽、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、移植排斥和移植物抗宿主病、胃酸分泌过多、(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆减退、单相抑郁、伴有炎性成分的急慢性神经变性性疾病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、脊索创伤、颅脑损伤、多发性硬化、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入。例如，可通过每公斤体重每天给予约0.01mg至50mg的化合物或每个病人每天给予约0.5mg至约2.5g治疗炎症。此外，应当理解的是可给予预防有效剂量的本发明的PDE4抑制化合物来预防上述病症。
可与载体材料混合来制备单剂量形式的活性组分的量将取决于被治疗的主体以及具体的给药方式。例如，用于人口服给药的制剂可方便地包含约0.5mg至约5g的活性组分，与合适的可占整个组合物约5至约95％的方便量的载体材料混合。单位剂量形式通常包含约0.01mg至约1000mg的活性组分，通常为0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
但是，应当理解的是对于任何具体的病人采用的具体剂量将取决于各种因素，包括年龄、体重、全身健康状况、性别、日常饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和需要治疗的具体疾病的严重性。
以下实施例旨在阐述本发明的某些优选的实施方案，而不是限制本发明。
本发明的化合物可根据下述方法制备。除非特别限定，否则所述取代基与式I相同。
式V中间体化合物的制备
萘啶酮1(NAPHTHYRIDONE1) 步骤11-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯将2-氯烟酰乙酸乙酯(购买或按照J.Het.Chem.，30，855，1993描述的方法制备)(1当量)、三乙胺(4当量)和3，3-二甲氨基丙烯酸乙酯(1.5当量)在乙腈(0.5M)中的混合物加热回流3小时，冷却至40-50℃并加入3-溴苯胺(1当量)。将反应加热回流过夜，冷却至室温，用水(2体积)稀释。过滤分离产物，并用水、乙醚或乙腈-水(1∶1)洗涤。
1HNMR(丙酮-d6)δ132(t，3H)，4.29(q，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.93(s，1H).8.66-8.71(m，3H).
萘啶酮2 1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用与萘啶酮1相同的方法制备，不同之处在于用3-乙炔基苯胺代替3-溴苯胺，得到标题萘啶酮2。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，3.19(s，1H)，4.20(q，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，7.67(dt，1H)，8.64(dd，1h)，8.68(s，1H)，8.83(dd，1H).
萘啶酮3 1-(3-氰基苯基)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用与萘啶酮1相同的方法制备，不同之处在于用3-氰基苯胺代替3-溴苯胺，得到标题萘啶酮3。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.27(t，3H)，4.23(q，2H)，7.57(dd，1H)，7.80(t，1H)，7.96-8.04(m，2H)，8.20(t，1H)，8.61(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.70(s，1H).
萘啶酮4 1-(4-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用与萘啶酮1相同的方法制备，不同之处在于用4-溴苯胺代替3-溴苯胺，得到标题萘啶酮4。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H)，4.22(q，2H)，7.54-7.59(m，3H)，7.78(d，2H)，8.61(dd，1H)，8.63(s，1H)，8.68(dd，1H).
萘啶酮5 1-(2-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用与萘啶酮1相同的方法制备，不同之处在于用2-溴苯胺代替3-溴苯胺，得到标题萘啶酮5。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H)，4.23(q，2H)，7.53-7.62(m，3H)，7.75(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.61(s，1H)，8.63(dd，1H)，8.68(dd，1H).
萘啶酮6 1-(2-叔丁基苯基)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用与萘啶酮1相同的方法制备，不同之处在于用1-溴-2-叔丁基苯基苯胺代替1-溴-2-叔丁基苯胺，得到标题萘啶酮6。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.08(s，9H)，1.25(t，3H)，4.22(q，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.73(dd，1H)，8.59(s，1H)，8.62(dd，1H)，8.70(dd，1H).
萘啶酮7 1-(3-苯基硼酸)-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用与萘啶酮1相同的方法制备，不同之处在于用3-氨基苯基硼酸代替3-溴苯胺，得到标题萘啶酮7。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H)，4.22(q，2H)，7.56(符合三重峰，2H)，7.60(d，1H)，7.87(s，1H)，7.94(d，1H)，8.24(s，2H，可交换的)，8.61(d，1H)，8.62(s，1H)，8.68(d，1H).
PDE-4抑制剂化合物以下为可按照本文所述方法制备的PDE-4抑制剂化合物的实施例。注意在方案1至12和这些方案的讨论中使用的结构式的编号不应与在本专利申请中别处使用的结构式编号混淆。实施例1至13使用萘啶酮1制备方案1在以下方案1中列出的第一种方法中，在130℃下将式II的2-氯烟酰乙酸乙酯适当取代的衍生物与1.5当量的原甲酸三乙酯和5当量的乙酸酐反应，然后在除去挥发性组分后，0℃至室温下，在卤代烃溶剂(如二氯甲烷)中使式III的2-氯烟酰丙烯酸酯粗品立刻与1.2当量式IV的适当取代的卤代芳胺(例如3-溴苯胺)反应。在适当的反应时间(2至24小时)后，通过蒸去溶剂，随后可通过硅胶层析或从适当溶剂中结晶进一步纯化，得到式V的3-芳基氨基丙烯酸酯。
在后续步骤中也可使用不经进一步纯化的式V化合物。在适当的溶剂中(如四氢呋喃)、起始温度0℃(如需完成该过程，随后加热至室温)，可用稍过量的强碱(如碱金属氢化物例如氢化钠)处理，将式V化合物环化为式VI的1-卤代芳基-1，4-二氢[1，8]-萘啶-4-酮甲酸酯。通过加入大量水稀释，随后过滤或用适当的有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷)萃取以粗品形式分离式VI的产物。通过硅胶层析、结晶和在适当的有机溶剂中长时间搅拌后过滤进一步纯化该产物。
可在室温或回流温度下、有机共溶剂(如四氢呋喃或伯、仲或叔烷醇(如甲醇或乙醇)或其混合物)存在、碱性条件下使用碱金属碱的水溶液(如碱金属碳酸盐或优选氢氧化钠或氢氧化钾)的将这样得到的式VI产物水解适当时间，转化为相应的羧酸衍生物。通过使用无机酸(如盐酸、硫酸或类似的酸)水溶液酸化，随后过滤或用适当的有机溶剂(如二乙醚、乙酸乙酯或卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷)萃取，将得到的羧酸产物以粗品的形式分离。通过硅胶层析、结晶和在适当的有机溶剂中长时间搅拌后过滤进一步纯化该产物。
然后采用有机化学工作者熟知的任何通用方法将该羧酸转化为式VII的适当的伯、仲或叔酰胺类似物，优选经最初转化为混合酐，即在低温(优选0℃)下、在有机溶剂(如四氢呋喃)中、较多过量(如2.5当量)的有机叔胺(如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)的存在下，使用稍过量(如1.25当量)的适当的氯甲酸烷酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)处理30分钟至3小时。然后加入过量(通常5当量或更多)的适当的伯胺、仲胺或氢氧化铵水溶液，随后在0℃至室温下使该反应进行适当的时间(通常为1-24小时)。
然后用水沉淀并过滤或用适当的有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷)萃取，将所需的式VII的酰胺以粗品的形式分离。通过硅胶层析、结晶和在适当的有机溶剂中长时间搅拌后过滤进一步纯化该产物。如果酰胺部分为2，6-二氯吡啶-4-基，则采用不同的方法，其中在低温(优选0℃)下在溶剂(如四氢呋喃)中，使用强碱金属氢化物(如氢化钠)生成4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，随后在溶剂(如四氢呋喃)中，与采用合适已知方法制备的羧酸的酰氯(得自式VI酯的水解)反应，通常与被催化量的N，N-二甲基甲酰胺活化的草酰氯作用。
在适当的温度(优选50至100℃)、过量的碱金属碱(如碳酸钠-)水溶液存在、在过渡金属类催化剂(如反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(trans-dibromobis(triphenylphosphine)palladium(II))或二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)([1，1’-bis(phenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)))的催化下在适当的溶剂或混合溶剂(优选甲苯与乙醇1∶1的混合物)中，使通式VII的酰胺与式VIII的适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯反应适当的时间(0.5至48小时)生成式I产物。
然后用水沉淀并过滤或用适当的有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷)萃取，将得到的反应产物以粗品的形式分离。通过硅胶层析、结晶和在适当的有机溶剂中长时间搅拌后过滤进一步纯化该产物。
也可在50-100℃、铜类(I)(如碘化亚铜)存在下、过渡金属类催化剂如反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)或二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)的催化下，在适当的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中将式VII化合物与式IX的适当取代的芳基或杂芳基三丁基锡烷反应2至24小时制备式I化合物。如上所述分离反应产物。
或者，在上述条件下式VI的酯可通过与适当取代的硼酸或硼酸酯，或与适当取代的锡烷衍生物生成式X的酯，随后将该酯水解并转化为式I的酰胺。
式VIII的硼酸或相应的硼酸酯通常由商业购得。如需要，可容易地由相应的卤化物用正丁基锂金属化，然后与硼酸三烷酯反应或按照经典的过渡金属催化偶合步骤使用二硼酸二频哪醇酯(diboronpinacol ester)偶合制备。式IX的锡烷由相应的卤化物最初用正丁基锂金属化，然后与三丁基氯化锡加成得到。
方案1 下面方案2中列出另一种制备式I化合物的方法，可通过在50至100℃、无机盐(如醋酸钾)存在、过渡金属类催化剂(如反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))催化下在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用过量的二硼酸二频哪醇酯处理1至48小时将式VII的酰胺转化为相应的式XI的硼酸酯。通过用水沉淀并过滤或用适当的有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷)萃取，分离式XI的硼酸酯。通过硅胶层析、结晶和在适当的有机溶剂中长时间搅拌后过滤进一步纯化该产物。
或者，无需分离可原位使用在反应介质中生成的式XI的硼酸酯，并在适当的温度(优选50至100℃)、过渡金属类催化剂(如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))催化、在过量的碱金属碱(如碳酸钠)的水溶液存在下在适当的溶剂或混合溶剂(优选甲苯与乙醇1∶1的混合物)中与稍过量的式XII的适当取代的芳基或杂芳基卤化物反应适当的时间(0.5至48小时)。
然后反应产物式I通过用水沉淀并过滤或使用适当的有机溶剂(如二乙醚、乙酸乙酯或卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷)萃取后以粗品的形式分离式I的反应产物。通过硅胶层析、结晶和在适当的有机溶剂中长时间搅拌后过滤进一步纯化该产物。
方案2 在用于合成本发明的式I化合物的第三种方法(方案3)中，中间体式III的烟酰丙烯酸酯与式XIII的适当结构的联芳胺或杂芳基芳胺在上述条件下反应得到式XIV化合物，将其通过强碱(如上所述氢化钠)的作用环化得到式X的酯，该化合物经如上所述的水解和酰胺化得到式I化合物。
方案3 式XIII的联芳基胺或杂芳基芳胺中间体的合成如方案4所示。在如上所述的过渡金属类催化剂催化下使式XV的适当取代的苯胺硼酸与通式XII的适当取代的芳基或杂芳基卤化物偶合，得到方案3中使用的式XIII化合物。
方案4 式XVII的2位被碳基亲核试剂取代的溴吡啶中间体(其中R8选自具有与吡啶碳-碳连接的R2部分)可如方案5所示方便地制备。该溴吡啶中间体由式XVI的二卤化物制备，即在-10℃至室温、过渡金属类[如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯镍(II)催化下，在溶剂(如四氢呋喃)中用适当的格氏试剂溶液处理，随后通过熟知的步骤处理得到的反应混合物，得到所需产物。
方案5 2位取代基为烷氧基OR9的XVIII类型的卤代吡啶中间体衍生自用适合的如方案6中列出的碱金属醇盐置换式XVI的二卤化物。该反应在0℃至室温下在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，一旦反应完成，将该产物按常规步骤分离并纯化。
方案6 当需要2位取代基为硫化物、亚砜或砜的式XIX或XX的中间体时，可如方案7所述制备。在-78℃至室温下在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或乙醚)中，将XVI型的适当的二卤代吡啶与适当的硫醇盐(通常由相应的硫醇或二硫化物与强碱(如碱金属氢化物或正丁基锂)作用生成)反应。一旦反应完成，将式XIX的产物按常规步骤分离并纯化。通过氧化剂(如过一硫酸氢钾或有机过酸)作用将如此得到的产物氧化为相应的式XX的亚砜或砜。在方案7中，R10为氢或C1-6烷基。
方案7 方案8中所示的式XXII的卤代酰基吡啶(haloacyl pyridine)中间体的制备需要在0℃至室温下在溶剂(如乙醚)中用适合的Grignard试剂处理XXI类型的卤代吡啶酯。如果反应时间较长或回流，将得到式XXIII的卤代吡啶甲醇。在方案8和9中，R7为C1-6烷基，R6为甲基或乙基。
方案8 方案9概括了合成XXIII类型的某些卤代吡啶甲醇的另一种方法。在-78℃下在甲苯中用正丁基锂处理2，5-二溴吡啶，随后加入适合的酮或醛，随后在-78℃下猝灭，得到XXIII类型的甲醇(其中甲醇基团位于吡啶环2位)。如果金属化步骤在乙醚中进行，同样的方法得到甲醇基团占据吡啶环5位的式XXIII中间体。
方案9 R7和R8可相同或不同R7或R8均可为氢方案10表明式I化合物的合成方法，其中R2为取代的苯基或杂芳基。使用上述方法中的一种将R2为卤原子的类型I的中间体化合物与式VII的适当取代硼酸或硼酸酯或式IX的三丁基锡烷反应得到所需化合物。
方案10 方案11中阐述了各种式I的预制(pre-assembled)化合物的进一步转化。在Ar基为吡啶基或喹啉基的情况下，可通过在常用条件下与适当的氧化剂(如间氯过苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁)作用氧化成相应的氮氧化物。在Ar基上的一个或多个取代基为酮的情况下，在吡啶溶剂中通过羟胺的作用可方便地转化为肟类似物。使用适量的氧化剂(如过一硫酸氢钾或有机过酸)简便地将硫化物取代基氧化为相应的亚砜或砜衍生物。
在室温或微加热下在溶剂(如二氯甲烷)中用三氟乙酸处理，将2-苄氧基吡啶转化为相应的2-吡啶酮。在回流温度下在溶剂(如1，2-二氯乙烷)中与三氟乙酸反应从哌嗪环中除去叔丁基氧基羰基保护基团。在Ar上的取代基为羟甲基的实施例中，可在三取代膦(如三苯基膦或1，3-双(二苯基膦)乙烷)的存在下在溶剂(如二氯甲烷)中用四卤代甲烷衍生为类似的卤甲基部分。适当的亚磺酸钠盐置换卤化物，得到烷基或芳基磺酰基甲基类似物。
方案11 将以方案12的XXIV类型化合物为例的1-羟基-1-甲基烷基衍生物转化为XXVI类型的1，2-二羟基烷基类似物，所述步骤如下最初经酸催化脱水(例如在硫酸水溶液中加热)得到XXV类型的1-烷基乙烯基类中间体，在催化量的锇酸钾二水合物存在下使用例如氧化剂(如4-甲基吗啉N-氧化物(NMO))通过二羟化方法，将该中间体转化为所需的二醇XXVI。
方案12 实施例下表根据制备的式(I)化合物概括了本发明的各个实施例
表1
表2

表3
表4
表5

实施例1N-异丙基-1-[3-(3-乙酰基苯基)苯基1-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤13-(3-溴苯胺基)-2-(2-氯烟酰)丙烯酸乙酯.
在130℃下将2-氯烟酰乙酸乙酯(41.1g，180.5mmol)、原甲酸三乙酯(40.12g，271mmol)和乙酸酐(92.05g，902.5mmol)的混合物加热2.5小时。蒸馏除去挥发性组分，残留物用二甲苯共蒸两次。将油状残留物溶解于二氯甲烷(250ml)，随后缓慢加入3-溴苯胺(37.25g，216.6mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌18小时，并蒸去溶剂。得到粗化合物直接用于下一步骤。
步骤21-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯将步骤1得到的粗化合物溶解于四氢呋喃(500ml)，将该溶液冷却至0℃，随后分批加入氢化钠(在油中的60％的分散液，9.4g，235mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使该混合物升至室温。2小时后，往该悬浮液中加入水(400ml)，并过滤不溶固体，用水充分洗涤。干燥后，在室温下将该固体在乙醚(150ml)中搅拌24小时并过滤，得到乳白色固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.32(t，3H)，4.29(q，2H)，7.547.63(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.93(s，1H)，8.66-8.71(m，3H).
步骤31-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸在约50℃、搅拌下将由步骤2得到的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯(52.5g，140.7mmol)在四氢呋喃(400ml)、甲醇(400ml)和1N氢氧化钠水溶液(280ml)的混合物中的悬浮液加热20分钟。冷却后，用水(300ml)稀释该混合物并加入1N HCl水溶液(325ml)。搅拌45分钟后，将沉淀过滤，用水充分洗涤并干燥，得到乳白色固体状的标题酸。
1HNMR(丙酮-d6)δ7.65(t，1H)，7.76(m，2H)，7.84(d，1H)，7.99(s，1H)，8.87(m，2H)，9.01(s，1H).
步骤4N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在0℃下向由步骤3得到的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸(26.3g，76mmol)和三乙胺(23.2g，230mmol)在四氢呋喃(1000ml)中的悬浮液中加入氯甲酸异丁酯(18.85g，138mmol)。在0℃搅拌2小时后，加入异丙胺(23g，390mmol)，将该混合物升至室温并搅拌过夜。然后将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥有机相并蒸出固体，室温下将该固体在乙醚中搅拌3小时并过滤，得到白色固体状的N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.25(d，6H)，4.17(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.94(s，1H)，8.73(m，1H)，8.78(d，1H)，8.85(s，1H)，9.61(br，NH).
步骤5N-异丙基-1-[3-(3-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在氮气气氛下将由步骤4得到的N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺、3-乙酰基苯基硼酸(1.2当量)、反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)(0.05当量)、甲苯(6ml/mmol)、乙醇(2ml/mmol)和2M碳酸钠水溶液(8当量)的混合物回流1小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水和盐水洗涤有机相，干燥并蒸发。粗产物经硅胶层析，梯度洗脱液为在二氯甲烷中的20-40％的乙醚，得到固体状的N-异丙基-1-[3-(3-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺产物。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，2.65(s，3H)，4.28(m，1H)，7.47(m，2H)，7.55(t，1H)，7.65(m，2H)，7.80(m，2H)，7.95(dd，1H)，8.19(brs，1H)，8.70(dd，1H)，8.81(dd，1H)，9.05(s，1H)，9.65(br，NH).
实施例2N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-[3-(3-乙酰基苯基)苯基1-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤14-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子将氢化钠(在油中的60％的分散液，360mg，9mmol)在四氢呋喃(15ml)中的悬浮液冷却至0℃。向其中缓慢加入4-氨基-3，5-二氯吡啶(978mg，6mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将得到的混合物在0℃下保持2.5小时。
步骤21-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰氯将由实施例1步骤3得到的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸(690mg，2mmol)在四氢呋喃(12ml)中的悬浮液冷却至0℃，加入乙二酰氯(381mg，3mmol)，随后加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。然后在室温下将得到的混合物搅拌1小时，随后回流45分钟并冷却至室温。
步骤3N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺经注射器向冷却的步骤1的悬浮液中加入由以上步骤2得到的混合物(棕色悬浮液)。在室温下将得到的混合物搅拌18小时，用饱和氯化铵水溶液猝灭，并在乙酸乙酯和水之间分配。由蒸发有机相得到的粗产物与乙醚(50ml)研磨并过滤，得到米色固体状的N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ7.61-7.70(m，2H)，7.76(d，1H)，7.81(d，1H)，8.00(s，1H)，8.62(s，2H)，8.80(br s，1H)，8.86(d，1H)，8.99(s，1H)，12.1(br，NH).
步骤4N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-[3-(3-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用由步骤3得到的N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的化合物N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-[3-(3-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ2.65(s，3H)，7.47(d，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.70(m，2H)，7.82(d，2H)，7.98(d，1H)，8.20(s，1H)，8.55(s，2H)8.75(brs，1H)，8.92(dd，1H)，9.14(s，1H)，12.08(br，NH).
实施例3N-异丙基-1-[3-(4-正丙基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用4-正丙基苯基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ0.93(t，3H)，1.24(d，6H)，1.65(m，2H)，2.62(t，2H)，4.18(m，1H)，7.31(d，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.68-7.72(m，3H)，7.87(d，1H)，7.95(s，1H)，8.72(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.92(s，1H)，9.66(br，NH).
实施例4N-异丙基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用4-乙酰基苯基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.25(d，6H)，2.61(s，3H)，4.17(m，1H)，7.59(m，1H)，7.70(d，1H)，7.76(t，1H)，7.92(d，2H)，7.97(d，1H)，8.07-8.10(m，3H)，8.72(brs，1H)，8.78(dd，1H)，8.92(s，1H)，9.65(br，NH).
实施例5N-异丙基-1-[3-(2-甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用2-甲基苯基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ.1.24(d，6H)，2.35(s，3H)，4.17(m，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.65(m，2H)，7.70(t，1H)，8.74(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.92(s，1H)，9.64(br，NH).
实施例6N-异丙基-N-甲基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤1N-异丙基-N-甲基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤4的方法制备，不同之处在于用N-异丙基-N-甲胺代替异丙胺，得到黄色固体状的N-异丙基-N-甲基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)(以该酰胺的两种旋转异构体出现)δ1.18(m，6H)，2.85(s，3H)，4.05(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，7.49-7.64(m，3H)，7.72(d，1H)，7.86(s，1H)，8.14(s，1H)，8.65(d，2H).
步骤2N-异丙基-N-甲基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的N-异丙基-N-甲基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，并用4-乙酰基苯基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到白色固体状的化合物N-异丙基-N-甲基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)(以该酰胺的两种旋转异构体出现)δ1.23(m，6H)，2.62(s，3H)，4.00(m，0.5H)，4.92(m，0.5H)，7.38-7.55(m，2H)，7.63-7.77(m，5H)，8.03(d，2H)，8.14(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.65(m，1H)，8.75-8.80(m，1H).
实施例7N-异丙基-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用吡啶-3-硼酸1，3-环丙二醇酯代替3-乙酰基苯基硼酸，用二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)代替反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)，得到米色固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，4.17(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60(m，1H)，7.71(dd，1H)，7.78(t，1H)，7.95(dd，1H)，8.05(brs，1H)，8.15(m，1H)，8.60(m，1H)，8.72(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.92(s，1H)，8.99(brs，1H)，9.65(br，NH).
实施例8N-异丙基-1-[3-(吲哚-5-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用5-吲哚基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR((DMSO-d6)δ1.20(d，6H)，4.10(m，1H)，6.47(s，1H)，7.38(brs，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.59-7.66(m，2H)，7.87-7.93(m，3H)，8.72-8.81(m，3H)，9.67(br，NH)，11.2(br，NH).
实施例9N-叔丁基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤1N-叔丁基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤4的方法制备，不同之处在于用叔丁胺代替异丙胺，得到黄色固体状的N-叔丁基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.44(s，9H)，7.58-7.62(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.93(brs，1H)，8.72(m，1H)，8.77(dd，1H)，8.81(s，1H)，9.73(br，NH).
步骤2N-叔丁基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用步骤1得到的N-叔丁基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，由4-乙酰基苯基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，以93％产率的得到白色固体状的化合物N-叔丁基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.45(s，9H)，2.61(s，3H)，7.59(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.77(t，1H)，7.92-7.99(m，3H)，8.07-8.11(m，3H)，8.72(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.91(s，1H)，9.79(br，NH).
实施例10N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例2步骤4的方法制备，不同之处在于用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)代替反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)，用吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯代替3-乙酰基苯基硼酸，得到为玻璃状固体的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ7.48(m，1H)，7.68(m，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.98(m，1H)，8.12-8.17(m，2H)，8.61(m，1H)，8.62(s，2H)，8.80(m，1H)，8.88(dd，1H)，8.99(brs，1H)，9.06(s，1H)，12.2(br，NH).
实施例11N-异丙基-1-{3-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤14-叔丁基氧基羰基-1-(3-溴苯基)哌嗪在0℃、氮气气氛下向1-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(103.15g，371.59mmol)在乙腈(1.5L)中的悬浮液中加入催化量的4-二甲氨基吡啶(4.54g，37.159mmol)，随后加入三乙基胺(155ml，1114.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(121.65g，557.385mmol，溶于少量的乙腈中)，随后将得到的反应混合物升至室温并搅拌5.5小时。将该反应混合物过滤，加入乙酸乙酯并用10％柠檬酸水溶液、水(2次)和盐水洗涤该有机相，然后干燥并蒸发，得到直接用于下一步骤的4-叔丁基氧基羰基-1-(3-溴苯基)哌嗪粗产物。
步骤23-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪-1-基)苯基硼酸在-78℃、氮气气氛下向在四氢呋喃/甲苯(1∶1，1.5L)中的由步骤1得到的4-叔丁基氧基羰基-1-(3-溴苯基)哌嗪(118.30g，346.9mmol)中滴加正丁基锂(2.5M，160ml，398.9mmol)，随后在-78℃下将得到的反应混合物搅拌20分钟。滴加硼酸三异丙酯(96.1ml，416.3mmol)，随后将反应升温至0℃并搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(400ml)、水(100ml)和1当量的H3PO4(20ml)，并将该混合物搅拌15分钟，然后浓缩为约200ml(在这一阶段该混合物变蓝并形成沉淀)。用庚烷(800ml)缓慢稀释该混合物，随后将得到的悬浮液搅拌过夜。将该悬浮液过滤，用庚烷洗涤该固体并干燥，得到标题硼酸。
步骤3N-异丙基-1-{3-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)代替反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)，用上述步骤2得到的硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到固体状的化合物4-叔丁基氧基羰基-1-(3-溴苯基)哌嗪。
1HNMR(CDCl3)δ1.30(d，6H)，1.49(s，9H)，3.18(m，4H)，3.58(m，4H)，4.29(m，1H)，6.98(d，2H)，7.32(d，1H)，7.45(m，1H)，7.53(d，2H)，7.55-7.62(m，2H)，7.72(d，1H)，8.70(m，1H)，8.82(d，1H)，9.07(s，1H)，9.68(br，NH).
实施例12N-异丙基-1-[3-(喹啉-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用3-喹啉硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，4.29(m，1H)，7.49(m，2H)，7.61(t，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.86-7.92(m，2H)，8.14(d，1H)，8.36(s，1H)，8.71(m，1H)，8.84(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.19(s，1H)，9.67(br，NH).
实施例13N-异丙基-1-[3-(嘧啶-5-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用5-嘧啶硼酸代替3-乙酰基硼酸，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，4.27(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.65(s，1H)，7.74(m，2H)，8.68(m，1H)，8.72(d，1H)，8.98(s，2H)9.03(s，1H)，9.22(s，1H)，9.62(br，NH).
实施例14N-环丙基-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤1N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤4的方法制备，不同之处在于用环丙胺代替异丙胺，得到松散白色固体状的N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ0.59(m，2H)，0.80(m，2h)，2.96(m，1H)，7.59-7.68(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.72-8.81(m，2H)，8.89(s，1H)，9.70(br，NH).
步骤2N-环丙基-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例7的方法制备，不同之处在于用步骤1得到的N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到乳白色固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，2.91(m，1H)，7.52(m，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.74(t，1H)，7.97(d，1H)，8.07(brs，1H)，8.17(d，1H)，8.61(m，1H)，8.73(dd，1H)，8.79(m，1H)，8.85(s，1H)，8.99(brs，1H)，9.74(br，NH).
实施例15N-异丙基-1-[3-(5-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用5-甲硫基吡啶-3-硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，用二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)代替反式-二溴·双(三苯基膦)合钯(II)，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.33(d，6H)2.60(s，3H)，4.33(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.66(m，1H)，7.73(t，1H)，7.78-7.81(m，2H)，8.55(s，1H)，8.66(s，1H)，8.74(m，1H)，8.87(d，1H)，9.09(s，1H)，9.69(br，NH).
实施例16N-环丙基-1-[3-(4-羟甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例14步骤2的方法制备，不同之处在于用4-羟甲基苯基硼酸代替吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.71(m，2H)，0.89(m，2H)，1.88(t，1H)，3.03(m，1H)，4.78(d，2H)，7.43(d，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.61-7.69(m，4H)，7.80(d，1H)，8.73(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.82(br，NH).
实施例17N-环丙基-1-[3-(吡啶-4-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，用4-吡啶硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR((DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.77(m，2H)，2.90(m，1H)，7.64(m，1H)，7.72-7.89(m，4H)，8.03(d，1H)，8.13(s，1H)，8.66-8.78(m，4H)，8.84(s，1H)，9.72(br，NH).
实施例18N-环丙基-1-[3-(4-乙硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例14步骤2的方法制备，不同之处在于用4-乙硫基苯硼酸代替吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.90(m，2H)，1.48(t，3H)，3.03(m，3H)，7.42(d，3H)，7.50(m，1H)，7.57(d，2H)，7.64(s，1H)，7.68(t，1H)，7.78(d，1H)，8.75(m，1H)，8.85(d，1H)，9.10(s，1H)，9.83(br，NH).
实施例19N-环丙基-1-[3-(3-噻吩基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例14步骤2的方法制备，不同之处在于用3-噻吩硼酸代替吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ0.60(m，2H)，0.79(m，2H)，2.96(m，1H)，7.57-7.72(m，5H)，7.92-7.98(m，2H)，8.05(s，1H)，8.74(s，1H)，8.78(d，1H)，8.93(s，1H)，9.74(br，NH).
实施例20N-环丙基-1-[3-(4-氨磺酰苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤14-氨磺酰苯硼酸频哪醇酯在85℃下将4-溴苯磺酰胺、二硼酸二频哪醇酯(1.1当量)、乙酸钾(3.5当量)和二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(0.05当量)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml/mmol)中的混合物加热18小时。使用饱和氯化铵水溶液猝灭后，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，随后将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶1)，得到固体状的4-氨磺酰苯硼酸频哪醇酯。
步骤2N-环丙基-1-[3-(4-氨磺酰苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在85℃下将N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺、由步骤1得到的硼酸酯(1.2当量)、乙酸钯(0.1当量)、三苯基膦(0.35当量)和2M碳酸钠(3.5当量)水溶液在正丁醇(10ml/mmol)中的混合物搅拌1小时。冷却后使用饱和氯化铵水溶液猝灭，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，随后将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶5∶4)，得到固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(4-氨磺酰苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ0.62(m，2H)，0.82(m，2H)，2.98(m，1H)，6.66(br，NH2)，7.64(m，1H)，7.74(m，1H)，7.80(t，1H)，7.97-8.05(m，5H)，8.10(m，1H)，8.76(m，1H)，8.81(dd，1H)，8.97(s，1H)，9.77(br，NH).
实施例21N-异丙基-1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤11-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用由实施例1步骤2得到1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，用3-乙氧基苯硼酸代替3-乙酰基苯硼酸，得到固体状的化合物1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯。
步骤21-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸采用实施例1步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯代替1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯，得到1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸化合物，该化合物无需纯化用于下一步。
步骤3N-异丙基-1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺将由步骤2得到的1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸和亚硫酰氯(4当量)在四氢呋喃(10ml/mmol)中的混合物回流45分钟，然后蒸发。将该残留物溶解于等体积的四氢呋喃中，加入异丙胺(5当量)并在室温下搅拌该混合物18小时。用氯化铵饱和水溶液猝灭后，该得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配，随后将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙醚/二氯甲烷(1∶9)，得到固体状的化合物N-异丙基-1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，1.42(t，3H)，4.08(q，2H)，4.28(m，1H)，6.91(d，1H)，7.12(s，1H)，7.18(d，1H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.46(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.75(d，1H)，8.71(brs，1H)，8.82(dd，1H)，9.08(s，1H)，9.70(br，NH).
实施例22N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤11-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用由实施例1步骤2得到的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，用4-甲硫基苯硼酸代替3-乙酰基苯硼酸，得到固体状的1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯化合物。
步骤21-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸采用实施例1步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯代替1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯，得到固体状的化合物1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸。
步骤3N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例21步骤3的方法制备，不同之处在于用1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸代替1-[3-(3-乙氧基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸，得到白色固体状的化合物N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，2.52(s，3H)，4.18(m，1H)，7.37(d，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.69-7.73(m，3H)，7.87(d，1H)，7.96(s，1H)，8.72(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.91(s，1H)，9.65(br，NH).
实施例23N-异丙基-1-[3-(3-乙酰基-4-羟苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 在80℃下将5’-溴-2’-羟基苯乙酮、二硼酸二频哪醇酯(1.25当量)、乙酸钾(3当量)以及二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(0.05当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml/mmol)中的混合物搅拌3小时并冷却。向由实施例1步骤4得到的N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺(0.75当量)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml/mmol)溶液中加入二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(0.05当量)和2M碳酸钠(8.5当量)水溶液，随后在80℃下将得到的混合物搅拌2.5小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配，随后将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(6∶4)，得到浅黄色固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，2.75(s，3H)，4.19(m，1H)，7.06(d，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.72(t，1H)，7.92(d，1H)，7.97(d，1H)，8.02(s，1H)，8.33(s，1H)，8.73(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.90(s，1H)，9.65(br，NH).
实施例24N-异丙基-1-[3-(5-乙氧基羰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例23的方法制备，不同之处在于用N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5’-溴-2’-羟基苯乙酮，用5-溴烟酸乙酯代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到米色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，1.40(t，3H)，4.28(m，1H)，4.42(q，2H)，7.45-7.51(m，2H)，7.68(s，1H)，7.71(t，1H)，7.80(d，1H)，8.49(s，1H)，8.59(m，1H)，8.82(d，1H)，9.03(s，1H)，9.07(s，1H)，9.23(s，1H)，9.64(br，NH).
实施例25N-异丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤13-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶在-30℃下向5-溴烟酸乙酯(1.02g，4.4mmol)的乙醚(15ml)溶液中加入3M甲基溴化镁的乙醚溶液(4ml，12mmol)。然后将得到的浆状物回流2小时，冷却并用过量的0.5M磷酸二氢钠水溶液猝灭，随后在乙醚和水之间分配。将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙醚/戊烷/氨饱和二氯甲烷(2∶1∶2)，得到黄色油状化合物3-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤2N-异丙基-1-{5-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺.
采用实施例24的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的3-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替5-溴烟酸乙酯，得到黄色泡沫状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，1.62(s，6H)，2.52(brs，1H)，4.25(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.60-7.68(m，2H)，7.75(d，1H)，8.05(s，1H)，8.67-8.71(m，3H)，8.80(dd，1H)，9.03(s，1H)，9.66(br，NH).
实施例26N-异丙基-1-{3-[6-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤15-溴-2-(2-甲基丙基)吡啶向2，5-二溴吡啶(4.5g，19mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯镍(II)(103mg，0.19mmol)，随后将得到的混合物冷却至-10℃。往其中缓慢加入2M异丁基溴化镁乙醚溶液(12.4ml，24.7mmol)，随后在-10至10℃下搅拌该混合物3.5小时。在用氯化铵饱和水溶液猝灭后，将该混合物在乙醚和水之间分配。将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙醚/戊烷(1∶9)，得到挥发油形式的化合物5-溴-2-(2-甲基丙基)吡啶。
步骤2N-异丙基-1-{3-[6-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例24的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-2-(2-甲基丙基)吡啶代替5-溴烟酸乙酯，得到白色固体状的化合物N-异丙基-1-{3-[6-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.92(d，6H)，1.28(d，6H)，2.10(m，1H)，2.69(d，2H)，4.28(m，1H)，7.19(d，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.60(s，1H)，7.64(t，1H)，7.73(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.68(m，1H)，8.77-8.83(m，2H)，9.05(s，1H)，9.66(br，NH).
实施例27N-异丙基-1-[3-(5-乙酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤13-乙酰基-5-溴吡啶在0℃下向5-溴烟酸乙酯(3.9g，16.9mmol)的乙醚(50ml)溶液中加入3M甲基溴化镁(16.9ml，50.8mmol)溶液。使得到的粘稠浆状物缓慢升至室温，1.5小时后将其缓慢地倒入过量的1M磷酸二氢钠水溶液中。将该混合物在乙醚和水之间分配，随后将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙醚/戊烷/氨饱和二氯甲烷(1∶1∶2)，得到化合物3-乙酰基-5-溴吡啶。该制备方法还得到实施例25中所述的3-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤2N-异丙基-1-[3-(5-乙酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例23的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的3-乙酰基-5-溴吡啶代替5-溴烟酸乙酯，得到白色固体状的化合物N-异丙基-1-[3-(5-乙酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，2.69(s，3H)，4.28(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.69(s，1H)，7.72(t，1H)，7.80(d，1H)，8.42(s，1H)，8.69(m，1H)，8.82(d，1H)，9.05(s，2H)9.17(s，1H)，9.63(br，NH).
实施例28N-异丙基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-1.4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤15-溴-2-甲基吡啶采用实施例26步骤1的方法制备，不同之处在于用甲基氯化镁代替异丁基溴化镁，得到固体状的化合物5-溴-2-甲基吡啶。
步骤2N-异丙基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例24的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-2-甲基吡啶代替5-溴烟酸乙酯，得到固体状的化合物N-异丙基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，2.63(m，3H)，4.30(m，1H)，7.25(d，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.63(s，1H)，7.69(t，1H)，7.77(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.72(m，1H)，8.78(s，1H)，8.85(d，1H)，9.08(s，1H)，9.68(br，NH).
实施例29N-环丙基-1-[3-(1-氧化嘧啶-5-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤15-溴-1-氧化嘧啶向5-溴嘧啶(2.05g，12.9mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入间氯代过苯甲酸(纯度约为70％，3.17g，12.9mmol)，随后在室温下将得到的混合物搅拌5天。加入氢氧化钙(1g)，10分钟后将该混合物经硅藻土(celite)过滤。将由蒸发滤液得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯，得到白色固体状的化合物5-溴-1-氧化嘧啶。
步骤2N-环丙基-1-[3-(1-氧化嘧啶-5-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例24的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-1-氧化嘧啶代替5-溴烟酸乙酯，用N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到白色固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(1-氧化嘧啶-5-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.84(m，2H)，2.97(m，1H)，7.48(m，1H)，7.58(d，1H)，7.65(s，1H)，7.71(d，1H)，7.77(t，1H)，8.46(s，1H)，8.60(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.81(dd，1H)，8.98(s，1H)，9.02(s，1H)，9.72(br，NH).
实施例301-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤15-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶向冷却至-78℃的2，5-二溴吡啶在甲苯(12ml/mmol)中的悬浮液中加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(1.05当量)，随后将得到的混合物在冷却状态下搅拌2.5小时。加入丙酮(2当量)，继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭后，使该混合物升至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。将由有机相得到的产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(2∶8)，得到浆状物化合物5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤25-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物在室温下向由步骤1得到的5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶的二氯甲烷(5ml/mmol)溶液中加入70％的间氯代过苯甲酸(1.1当量)，随后将得到的混合物在室温下搅拌18小时。加入过量氢氧化钙，5分钟后将该混合物经硅藻土层过滤。将由滤液蒸发得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(8∶2)，得到白色固体状的化合物5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物。
步骤31-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤4的方法制备，不同之处在于用28％的氢氧化铵水溶液代替异丙胺，得到固体状的化合物1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
步骤41-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例24的方法制备，不同之处在于用上述步骤2得到的5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物代替5-溴烟酸乙酯，用1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的化合物1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ1.76(s，6H)，5.83(br，1H，NH).7.50(d，1H)，7.55(m，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.65(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)，8.55(s，1H，OH)，8.75(m，1H)，8.90(dd，1H)，9.08(s，1H)，9.52(br，1H，NH).
实施例31N-异丙基-1-{3-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤1N-异丙基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在85℃下将由实施例1步骤4制备的N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺、二硼酸二频哪醇酯(1.1当量)，乙酸钾(3.5当量)与二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(0.05当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml/mmol)中的混合物搅拌18小时。再加入二硼酸二频哪醇酯(0.4当量)和钯催化剂(0.05当量)，随后继续加热搅拌24小时。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。并将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶1)。然后在室温下、己烷中将产物搅拌几小时，随后过滤，得到白色固体状的化合物N-异丙基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
步骤23-(4-溴苯基)吡啶在85℃下将吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯、4-溴碘苯(1.1当量)、二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(0.05当量)以及2M碳酸钠(5当量)水溶液在N，N-二甲基甲酰胺(2ml/mmol)中的混合物搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭后，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。并将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶9)，得到固体状的化合物3-(4-溴苯基)吡啶。
步骤3N-异丙基-1-{3-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在85℃下将由步骤1得到的硼酸酯、由步骤2得到的3-(4-溴苯基)吡啶(1.5当量)、二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(0.05当量)以及2M碳酸钠水溶液(5当量)在N，N-二甲基甲酰胺(7ml/mmol)中的混合物搅拌1小时。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。并将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/二氯甲烷(7∶3)，得到固体状的化合物N-异丙基-1-{3-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ1.30(d，6H)，4.25(m，1H)，7.35(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.60-7.75(m，6H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，8.58(d，1H)，8.70(m，1H)，8.82(d，1H)，8.88(s，1H)，9.08(s，1H)，9.68(br，NH).
实施例32N-环丙基-1-[3-(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基1-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤1N-环丙基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例31步骤1的方法制备，不同之处在于用由实施例14步骤1得到的N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到白色固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
步骤23-溴-5-甲基磺酰基吡啶在-78℃下向3，5-二溴吡啶(2.96g，12.5mmol)的乙醚(70ml)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(8.6ml，13.7mmol)，随后在冷却状态下将得到的混合物搅拌3小时。加入二甲基二硫(1.12ml，12.5mmol)并使该混合物升至室温，然后将该混合物在乙醚和水之间分配。向由蒸发有机相得到的粗产物中加入四氢呋喃(80ml)、甲醇(20ml)、过一硫酸氢钾(17g)和足量的饱和碳酸氢钠水溶液以得到弱碱介质。在室温下搅拌4小时，加入过量的1M焦亚硫酸钠水溶液，蒸发有机溶剂，随后将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。由有机相得到的粗产物在少量的乙酸乙酯中搅拌并过滤，得到固体状的化合物3-溴-5-甲基磺酰基吡啶。
步骤3N-环丙基-1-[3-(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例31步骤3的方法制备，不同之处在于用由上述步骤2得到的3-溴-5-甲基磺酰基吡啶代替3-(4-溴苯基)吡啶，用由步骤1得到的N-环丙基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.71(m，2H)，0.90(m，2H)，3.03(m，1H)，3.21(s，3H)，7.53(m，1H)，7.60(d，1H)，7.74(s，1H)，7.80(t，1H)，7.86(d，1H)，8.45(m，1H)，8.74(m，1H)，8.86(d，1H)，9.09(s，1H)，9.20(d，2H)，9.78(br，NH).
实施例33N-环丙基-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤12-溴异烟酸甲酯在室温下向2-溴异烟酸(Chem.Pharm.Bull.，382446(1990))(2.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入过量的醚重氮甲烷(etherealdiazomethane)，随后将得到的混合物搅拌1小时。蒸发该混合物并将产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶3)，得到无色液体状的2-溴异烟酸甲酯。
步骤22-溴-4-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶采用实施例25步骤1的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的2-溴异烟酸甲酯代替5-溴烟酸乙酯，得到白色固体状的化合物2-溴-4-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤32-溴-4-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由步骤2制备的2-溴-4-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的化合物2-溴-4-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物。
步骤4N-环丙基-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤3得到的2-溴-4-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到米色固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.79(m，2H)，1.45(s，6H)，2.90(m，1H)，5.35(s，1H，OH)，7.48(m，1H)，7.64(m，1H)，7.72(m，3H)，8.11(m，2H)，8.30(d，1H)，8.72(dd，1H)，8.78(m，1H)，8.82(s，1H)，9.72(br，NH).
实施例34N-环丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤12-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶将2，5-二溴吡啶的乙醚溶液(5ml/mmol)冷却至-78℃，随后缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.05当量)。冷却两小时后，加入丙酮(1.3当量)并继续搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭得到的混合物，随后升至室温，在乙醚和水之间分配。由有机相得到的粗产物与1∶1的乙醚-己烷研磨并过滤，得到固体状的化合物2-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤2N-环丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的2-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.71(m，2H)，0.90(m，2H)，1.68(s，6H)，1.85(s，1H，OH)，3.04(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.71(t，1H)，7.79(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，1H)，8.72(m，1H)，8.80-8.87(m，2H)，9.12(s，1H)，9.82(br，NH).
实施例35N-环丙基-1-{3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-4-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤14-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶采用实施例33步骤1-2的方法制备，不同之处在于用4-溴吡啶甲酸(Aust.J.Chem.24390(1971))代替步骤1的2-溴异烟酸，得到白色固体状的化合物4-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤2N-环丙基-1-{3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-4-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的4-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到米色固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-4-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，1.48(s，6H)，2.91(m，1H)，5.27(s，1H，OH)，7.62-7.66(m，2H)，7.727.79(m，2H)，8.01(m，1H)，8.10(s，1H)，8.58(d，1H)，8.73-8.79(m，2H)，8.84(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例36N-环丙基-1-{3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-4-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的合成 步骤14-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例35步骤1得到的4-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的化合物4-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物。
步骤2N-环丙基-1-{3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-4-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的4-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到米色固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-4-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，1.62(s，6H)，2.90(m，1H)，6.99(s，1H，OH)，7.65-7.84(m，4H)，7.94(s，1H)，8.03(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.38(d，1H)，8.73-8.78(m，2H)，8.83(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例37N-环丙基-1-[3-(6-异丙基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤15-溴-2-异丙硫基吡啶在0℃下向2，5-二溴吡啶(2.07g，8.73mmol)、2-丙硫醇(0.97ml，10.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中分批加入氢化钠(60％分散在油中，450mg，11.3mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌1小时，然后在乙醚和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶9)，得到固体状的化合物5-溴-2-异丙硫基吡啶。
步骤25-溴-2-异丙基磺酰基吡啶在0℃下向由步骤1得到的5-溴-2-异丙硫基吡啶(2.03g，8.75mmol)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(25ml)溶液中加入过一硫酸氢钾(15.8g，25.8mmol)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)。在室温下将得到的混合物搅拌6小时。用碳酸氢钠水溶液将该混合物猝灭，随后在乙酸乙酯和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(2∶8)，得到白色固体状的化合物5-溴-2-异丙基磺酰基吡啶。
步骤3N-环丙基-1-[3-(6-异丙基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤2得到的5-溴-2-异丙基磺酰基吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(6-异丙基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.70(m，2H)，0.89(m，2H)，1.39(d，6H)，3.00(m，1H)，3.82(m，1H)，7.51(m，1H)，7.60(d，1H)，7.72(s，1H)，7.80(t，1H)，7.83(d，1H)，8.15-8.24(m，2H)，8.72(m，1H)，8.86(dd，1H)，9.03(s，1H)，9.10(s，1H)，9.77(br，NH).
实施例38N-环丙基-1-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤15-溴-2-甲氧基吡啶向2，5-二溴吡啶(6.95g，29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入甲醇(3.56ml)和1M叔丁醇钾(32.3ml)，随后在室温下将得到的混合物搅拌18小时。将得到的浆状物用饱和氯化铵水溶液猝灭，随后在乙酸乙酯和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙醚/己烷(1∶9)，得到油状化合物5-溴-2-甲氧基吡啶。
步骤2N-环丙基-1-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-2-甲氧基吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.71(m，2H)，0.89(m，2H)，3.00(m，1H)，4.00(s，3H)，6.85(d，1H)，7.44(d，1H)，7.50(m，1H)，7.62(s，1H)，7.68(t，1H)，7.73(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.44(s，1H)，8.73(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.82(br，NH).
实施例39N-环丙基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂氮-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由实施例28步骤1得到的5-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.90(m，2H)，2.65(s，3H)，3.03(m，1H)，7.28(d，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.66(s，1H)，7.72(t，1H)，7.80(d，1H)，7.84(dd，1H)，8.73(m，1H)，8.80(s，1H)，8.86(dd，1H)，9.11(s，1H)，9.82(br，NH).
实施例40N-环丙基-1-{3-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤15-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶采用实施例38步骤1的方法制备，不同之处在于用2，2，2-三氟乙醇代替甲醇，在70℃加热18小时，得到油状化合物5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶。
步骤2N-环丙基-1-{3-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.90(m，2H)，3.03(m，1H)，4.85(q，2H)，7.00(d，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.62(s，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.92(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.73(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.80(br，NH).
实施例41N-环丙基-1-[3-(5-溴吡啶-3-基)苯基]1-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用3，5-二溴吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.79(m，2H)，2.90(m，1H)，7.65(m，1H)，7.71-7.77(m，2H)，8.03(d，1H)，8.14(s，1H)，8.49(s，1H)，8.74(brs，1H)，8.79(brs，1H)，8.86(s，1H)，9.01(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例42N-环丙基-1-[3-(6-苄氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤12-苄氧基-5-溴吡啶将2，5-二溴吡啶、苯甲醇(1.3当量)、氢氧化钾颗粒(2-4当量)和二苯并-18-冠-6(0.05当量)在甲苯(4ml/mmol)中的混合物回流3小时，同时共沸除去水。蒸除甲苯后，将得到的混合物在氯仿和水之间分配。将由有机相得到的粗产物从乙醚-己烷中重结晶，得到固体状的化合物2-苄氧基-5-溴吡啶。
步骤2N-环丙基-1-[3-(6-苄氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的2-苄氧基-5-溴吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到白色固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(6-苄氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.79(m，2H)，2.91(m，1H)，5.42(s，2H)7.00(d，1H)，7.32-7.48(m，5H)，7.61-7.72(m，3H)，7.90(d，1H)，7.99(s，1H)，8.14(d，1H)，8.59(s，1H)，8.73-8.84(m，3H)，9.73(br，NH).
实施例43N-环丙基-1-{3-[6-二环丙基(羟基)甲基-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
步骤15-溴-2-二环丙基(羟基)甲基吡啶-N-氧化物采用实施例30步骤1和2的方法制备，不同之处在于用二环丙基酮代替步骤1的丙酮，得到固体状的化合物5-溴-2-二环丙基(羟基)甲基吡啶-N-氧化物。
步骤2N-环丙基-1-{3-[6-二环丙基(羟基)甲基-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-2-二环丙基(羟基)甲基吡啶-N-氧化物代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到白色固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[6-二环丙基(羟基)甲基-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.52(m，4H)，0.70(m，4H)，0.76(m，2H)，0.89(m，2H)，1.35(m，2H)，3.02(m，1H)，7.52(m，1H)，7.58(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.73-7.80(m，3H)，8.15(br，1H，OH)，8.49(s，1H)，8.72(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.09(s，1H)，9.78(br，NH).
实施例44N-环丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤12-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例34步骤1得到的2-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的化合物2-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物。
步骤2N-环丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的2-溴-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.69(m，2H)，0.88(m，2H)，1.63(s，6H)，2.20(s，1H，OH)，2.98(m，1H)，7.38-7.49(m，3H)，7.52(d，1H)，7.70(t，1H)，7.98-8.04(m，2H)，8.50(s，1H)，8.69(m，1H)，8.80(dd，1H)，9.08(s，1H)，9.75(br，NH).
实施例45N-环丙基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由实施例30步骤1制备的5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，090(m，2H)，1.62(s，6H)，3.02(m，1H)，4.85(s，1H，OH)，7.48-7.53(m，3H)，7.68(s，1H)，7.73(t，1H)，7.80(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.72(m，1H)，8.81(s，1H)，8.86(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.78(br，NH).
实施例46N-异丁基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤15-(3-氨基苯基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶采用实施例1步骤5的方法制备，不同之处在于用3-氨基苯基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，用由实施例30步骤1制备的5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的化合物5-(3-氨基苯基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶。
步骤21-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸采用实施例1步骤1-3的方法制备，不同之处在于第一步中用5-(3-氨基苯基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶代替步骤1中的3-溴苯胺，得到固体状的化合物1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸。
步骤3N-异丁基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤4的方法制备，不同之处在于用由步骤2制备的酸代替1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸，用异丁胺代替异丙胺，得到乳白色固体状的化合物N-异丁基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(丙酮-d6)δ0.98(d，6H)，1.53(s，6H)，1.88(m，1H)，3.26(t，2H)，4.66(s，1H，OH)，7.60(m，1H)，7.69(d，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)，8.16(dd，1H)，8.73(m，1H)，8.79(dd，1H)，8.90(s，1H)，8.94(s，1H)，9.83(br，NH).
实施例47N-环丙基-1-{5-溴-3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤11-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸采用实施例1步骤1-3的方法制备，不同之处在于用3，5-二溴苯胺代替步骤1中的3-溴苯胺，得到米色固体状的化合物1-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸。
步骤2N-环丙基-1-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例1步骤4的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的1-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸代替1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸，用环丙胺代替异丙胺，得到固体状的化合物N-环丙基-1-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
步骤32-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-三丁基甲锡烷基吡啶在-78℃下向2，5-二溴吡啶在甲苯(5ml/mmol)中的悬浮液中加入2.5M正丁基锂(1当量)的己烷溶液，随后在冷却状态下将得到的混合物搅拌2.5小时。加入丙酮(1当量)，升温至-50℃，混合物成为棕色溶液。冷却至-78℃后，再加入正丁基锂(1当量)的乙醚(2ml/mmol)溶液。在冷却状态下继续搅拌1小时，然后加入三丁基氯化锡(1.1当量)，随后将该混合物升至室温并搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭，该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶9)，得到无色液体化合物2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-三丁基甲锡烷基吡啶。
步骤4N-环丙基-1-{5-溴-3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在85℃下将由步骤2制备的N-环丙基-1-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺、由步骤3制备的2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-三丁基甲锡烷基吡啶(1.4当量)、1，1’-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.05当量)和碘化亚铜(0.05当量)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml/mmol)中的混合物搅拌5小时。冷却得到的混合物后，将其在乙酸乙酯和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶6∶3)，得到固体状的化合物N-环丙基-1-{5-溴-3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.90(m，2H)，1.62(s，6H)，3.02(m，1H)，4.76(s，1H，OH)，7.50-7.56(m，2H)，7.62(s，1H)，7.69(s，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.74(m，1H)，8.79(s，1H)，8.86(dd，1H)，9.07(s，1H)，9.74(br，NH).
实施例48N-环丙基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤12-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-三丁基甲锡烷基吡啶采用实施例47步骤3的方法制备，不同之处在于用2，6-二溴吡啶代替2，5-二溴吡啶，得到化合物2-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-三丁基甲锡烷基吡啶。
步骤2N-环丙基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例47步骤4的方法制备，不同之处在于用步骤1得到的2-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-三丁基甲锡烷基吡啶代替2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-三丁基甲锡烷基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.90(m，2H)，1.61(s，6H)，3.04(m，1H)，5.13(s，1H，OH)，7.40(d，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.85(t，1H)，8.13(s，1H)，8.22(d，1H)，8.73(m，1H)，8.87(d，1H)，9.12(s，1H)，9.83(br，NH).
实施例49N-异丙基-1-[3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 向由实施例22制备的N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在四氢呋喃(24ml/mmol)、甲醇(12ml/mmol)和水(12ml/mmol)中的混合物中加入过一硫酸氢钾(2.24当量)，随后在室温下将得到的混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙醚/二氯甲烷(3∶7)，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ1.25(d，6H)，3.16(s，3H)，4.18(m，1H)，7.60(m，1H)，7.74(d，1H)，7.79(t，1H)，7.99(d，1H)，8.05(s，4H)，8.09(s，1H)，8.72(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.93(s，1H)，9.64(br，NH).
实施例50N-环丙基-1-[3-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤15-溴-2-甲硫基吡啶在室温下将2，5-二溴吡啶和甲硫醇钠(thiomethoxide)(1.3当量)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml/mmol)中的混合物搅拌20分钟，然后冷却至0℃。用冷水稀释后，过滤该沉淀得到固体状的化合物5-溴-2-甲硫基吡啶。
步骤2N-环丙基-1-[3-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例32步骤3的方法制备，不同之处在于用由步骤1得到的5-溴-2-甲硫基吡啶代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
步骤3N-环丙基-1-[3-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺采用实施例49的方法制备，不同之处在于用由步骤2制备的N-环丙基-1-[3-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的化合物N-环丙基-1-[3-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
1HNMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.84(m，2H)，2.97(m，1H)，3.26(s，3H)，7.48(m，1H)，7.55(d，1H)，7.67(s，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.14-8.19(m，2H)，8.68(m，1H)，8.81(dd，1H)，8.96(s，1H)，9.05(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例51N-异丙基-1-[3-(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例49的方法制备，不同之处在于用由实施例15得到的N-异丙基-1-[3-(5-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.33(d，6H)，3.20(s，3H)，4.31(m，1H)，7.52(m，1H)，7.60(d，1H)，7.73(s，1H)，7.79(t，1H)，7.86(d，1H)，8.48(m，1H)，8.73(m，1H)，8.88(d，1H)，9.08(s，1H)，9.19(d，2H)，9.68(br，NH).
实施例52N-环丙基-1-[3-(4-乙基磺酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例49的方法制备，不同之处在于用由实施例18得到的N-环丙基-1-[3-(4-乙硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丙基-1-[3-(4-甲硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.90(m，2H)，1.35(t，3H)，3.02(m，1H)，3.18(q，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，7.75(t，1H)，7.84(m，3H)，8.03(d，2H)，8.73(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.80(br，NH).
实施例53N-环丙基-1-[3-(4-乙基亚磺酰苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂氮-4-酮-3-甲酰胺 在0℃下向由实施例18得到的N-环丙基-1-[3-(4-乙硫基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在二氯甲烷/甲醇(1∶1)混合物(9ml/mmol)的溶液中加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP，0.5摩尔当量)，随后在冷却状态下将得到的混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，随后将该混合物在二氯甲烷和水之间分配。将由有机相得到的粗产物经硅胶层析，洗脱液为二氯甲烷/乙醇/28％氢氧化铵水溶液(90∶9∶1)，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.68(m，2H)，0.85(m，2H)，1.15(m，3H)，2.80(m，1H)，2.94(m，1H)，2.98(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.65-7.73(m，4H)，7.76-7.82(m，3H)，8.71(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.06(s，1H)，9.78(br，NH).
实施例54N-异丙基-1-{3-[4-(1-肟基乙基)苯基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 在室温下向由实施例4得到的N-异丙基-1-[3-(4-乙酰基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的吡啶(11ml/mmol)溶液中加入盐酸羟胺(2.1当量)，随后将得到的混合物搅拌16小时。该混合物经硅藻土过滤并蒸发滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥并蒸发。在少量丙酮中搅拌该残留物并过滤，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，2.27(s，3H)，4.30(m，1H)，7.39(d，1H)，7.46(m，1H)，7.56(d，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.66(d，2H)，7.72(d，1H)，8.17(s，1H，OH)，8.69(brs，1H)，8.82(d，1H)，9.10(s，1H)，9.71(br，NH).
实施例55N-异丙基-1-{3-[4-(4-哌嗪-1-基)苯基]-苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 向由实施例11得到的N-异丙基-1-{3-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的二氯甲烷(10ml/mmol)溶液中加入三氟乙酸(6ml/mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后温和加热15分钟。将该混合物蒸发并将粗产物经硅胶层析，洗脱液为二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液(9∶0.9∶0.1)，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，2.99(m，4H)，3.16(m，4H)，4.25(m，1H)，6.94(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(m，1H)，7.50(d，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.69(d，1H)，8.66(m，1H)，8.78(dd，1H)，9.04(s，1H)，9.69(br，NH).
实施例56N-环丙基-1-[3-(4-甲磺酰基甲基苯基)苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 步骤1N-环丙基-1-[3-(4-溴甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在室温下将由实施例16得到的N-环丙基-1-[3-(4-羟基甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺、四溴化碳(2当量)和1，2-双(二苯基膦)乙烷(diphos)(0.6摩尔当量)在二氯甲烷(15ml/mmol)中的混合物搅拌3小时。在室温下将该混合物浓缩并经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)，得到化合物N-环丙基-1-[3-(4-溴甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺。
步骤2N-环丙基-1-[3-(4-甲磺酰基甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺向由步骤1得到的N-环丙基-1-[3-(4-溴甲基苯基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺(20ml/mmol)溶液中加入甲亚磺酸(methanesulfinic acid)钠盐(1.3当量)，随后在室温下将得到的混合物搅拌18小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将不溶固体过滤并用水、己烷、乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.89(m，2H)，2.85(s，3H)，3.04(m，1H)，4.34(s，2H)7.46-7.52(m，2H)，7.55(d，2H)，7.65-7.73(m，4H)，7.80(d，1H)，8.76(m，1H)，8.85(d，1H)，9.12(s，1H)，9.82(br，NH).
实施例57N-环丙基-1-[3-(1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 向由实施例42得到的N-环丙基-1-[3-(6-苄氧基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的1，2-二氯乙烷(25ml/mmol)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml/mmol)，随后在60℃下将得到的混合物搅拌18小时。加入更多三氟乙酸(0.75ml/mmol)并继续加热24小时。用二氯甲烷稀释冷却的混合物并加入饱和碳酸氢钠水溶液，过滤得到的固体沉淀。从滤液中收集有机相，蒸发为固体并与先前过滤得到的固体合并。该混合物经硅胶层析，洗脱液为甲醇/二氯甲烷(1∶9)，得到白色松散固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，2.90(m，1H)，6.45(d，1H)，7.52(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.78(d，1H)，7.85(s，1H)，7.89-7.93(m，2H)，8.74(d，1H)，8.78-8.81(m，2H)，9.73(br，NH)，其他NH＞11ppm.
实施例58N-环丙基-1-[3-{5-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]吡啶-3-基}苯基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂氮-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例47步骤4的方法制备，不同之处在于用由实施例41得到的N-环丙基-1-[3-(5-溴吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-环丙基-1-(3，5-二溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.79(m，2H)，2.91(m，1H)，5.30(s，1H，OH)，7.65(m，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.12(d，1H)，8.23-8.26(m，2H)，8.49(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.80(m，1H)，8.87(s，1H)，8.97(m，2H)，9.04(s，1H)，9.74(br，NH).
实施例59N-异丙基-1-[3-(1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例7得到的N-异丙基-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，4.10(m，1H)，7.51(t，1H)，7.64(m，1H)，7.71-7.75(m，3H)，7.97(m，1H)，8.09(s，1H)，8.23(d，1H)，8.69-8.77(m，3H)，8.84(s，1H)，9.66(br，NH).
实施例60N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-[3-(1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例10得到的N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.51(m，1H)，7.69-7.78(m，4H)，7.99(dd，1H)，8.14(s，1H)，8.24(dd，1H)，8.70(s，1H)，8.73(s，2H)，8.84(m，2H)，8.99(s，1H)，12.05(br，NH).
实施例61N-异丙基-1-[3-(5-乙氧基羰基-1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例24得到N-异丙基-1-[3-(5-乙氧基羰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，1.40(t，3H)，4.28(m，1H)，4.43(q，2H)，7.49(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.68(s，1H)，7.73(d，2H)，8.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.68(dd，1H)，8.77(s，1H)，8.82(d，1H)，9.01(s，1H)，9.61(br，NH).
实施例62N-异丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例25得到的N-异丙基-1-{3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，1.60(s，6H)，4.11(brs，1H)，4.23(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.58(s，2H)7.65(m，2H)，8.28(s，1H)，8.33(s，1H)，8.64(m，1H)，8.80(d，1H)，8.98(s，1H)，9.61(br，NH).
实施例63N-异丙基-1-{3-[6-(2-甲基丙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例26得到的N-异丙基-1-{3-[6-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到米色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.98(d，6H)，1.29(d，6H)，2.29(m，1H)，2.32(d，2H)，4.26(m，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.69(m，2H)，8.53(s，1H)，8.69(m，1H)，8.82(dd，1H)，9.03(s，1H)，9.62(br，NH).
实施例64N-异丙基-1-[3-(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例28得到的N-异丙基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，2.60(s，3H)，4.30(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.50(m，2H)，7.62(s，1H)，7.72(d，2H)，8.58(s，1H)，8.72(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.06(s，1H)，9.66(br，NH).
实施例65N-环丙基-1-[3-(1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例14得到的N-环丙基-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，2.90(m，1H)，7.52(t，1H)，7.65(m，1H)，7.72-7.76(m，3H)，7.98(m，1H)，8.10(s，1H)，8.25(d，1H)，8.70-8.79(m，3H)，8.85(s，1H)，9.72(br，NH).
实施例66N-环丙基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例29步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例30步骤2得到的5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物代替5-溴-1-氧化嘧啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.85(m，2H)，1.70(s，6H)，2.97(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.61(s，2H)7.71-7.74(m，2H)，8.49(s，1H)，8.68(m，1H)，8.80(d，1H)，9.02(s，1H)，9.74(br，NH).
实施例67N-环丙基-1-[3-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例17得到的N-环丙基-1-[3-(吡啶-4-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.79(m，2H)，2.92(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.75(t，1H)，7.88(d，2H)，8.03(d，1H)，8.15(s，1H)，8.30(d，2H)，8.75(d，1H)，8.80(m，1H)，8.86(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例68N-环丙基-1-[3-(5-溴-1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺
采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例41得到的N-环丙基-1-[3-(5-溴吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到浅黄色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.56(m，2H)，0.78(m，2H)，2.91(m，1H)，7.65(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.02-8.06(m，2H)，8.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.73-8.79(m，3H)，8.86(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例69N-环丙基-1-[3-{5-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]吡啶-3-基}苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例58得到的N-环丙基-1-[3-{5-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]吡啶-3-基}苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，并使用1.6当量的间氯代过苯甲酸，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，2.91(m，1H)，6.94(s，1H，OH)，7.65(m，1H)，7.71-7.79(m，3H)，7.97(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.25(s，1H)，8.55(s，1H)，8.74(dd，1H)，8.80(m，1H)，8.87(s，1H)，8.91(s，1H)，9.00(s，1H)，9.09(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例70N-环丙基-1-[3-{5-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例69的制备方法，也可得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.57(m，2H)，0.79(m，2H)，2.92(m，1H)，5.32(s，1H，OH)，7.65(m，1H)，7.72-7.80(m，3H)，8.08-8.17(m，2H)，8.27(m，2H)，8.70-8.82(m，4H)，8.88(s，1H)，8.98(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例71N-环丙基-1-[3-{5-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3]-1-氧化吡啶-3-基}苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例69的制备方法，也可得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.80(m，2H)，2.92(m，1H)，6.85(brs，1H，OH)，7.65(m，1H)，7.70-7.80(m，3H)，7.96(d，1H)，8.13(m，2H)，8.29(s，1H)，8.71-8.84(m，4H)，8.89(s，1H)，8.92(s，1H)，9.73(br，NH).
实施例72N-异丙基-1-[3-(1-氧化喹啉-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例12制备的N-异丙基-1-[3-(喹啉-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.30(d，6H)，4.28(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.66-7.85(m，5H)，7.92(m，2H)，8.69-8.75(m，2H)，8.84(d，1H)，8.86(s，1H)，9.08(s，1H)，9.64(br，NH).
实施例73N-异丁基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 在室温下向由实施例46得到的N-异丁基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在13∶1的二氯甲烷/甲醇(33ml/mmol)中的混合物中加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP，1.1摩尔当量)，随后在室温下将得到的混合物搅拌24小时。该混合物经硅藻土层过滤，并用碳酸钠水溶液、水洗涤滤液并干燥。将粗产物经硅胶层析，洗脱液为乙醇/乙酸乙酯(8∶92)，随后在室温下将得到固体在乙醚中搅拌数小时，过滤得到浅粉红色的标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6)δ0.98(d，6H)，1.61(s，6H)，1.88(m，1H)，3.26(t，2H)，7.52(s，1H，OH)，7.61(m，1H)，7.66(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.88(d，1H)，7.99(d，1H)，8.12(s，1H)，8.68(s，1H)，8.73(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.93(s，1H)，9.81(br，NH).
实施例74N-环丙基-1-[3-(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例73的方法制备，不同之处在于用由实施例39得到的N-环丙基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替N-异丁基-1-{3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.72(m，2H)，0.91(m，2H)，2.61(s，3H)，3.02(m，1H)，7.38(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.66(s，1H)，7.75(m，2H)，8.61(s，1H)，8.72(m，1H)，8.87(dd，1H)，9.08(s，1H)，9.78(br，NH).
实施例75N-环丙基-1-[3-(6-甲基磺酰基-1-氧化吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂氮基-4-酮-3-甲酰胺
向由实施例51得到的N-环丙基-1-[3-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺在二氯甲烷(30ml/mmol)中的悬浮液中加入脲过氧化氢(8当量)，随后将得到的混合物冷却至0℃。加入三氟乙酸(4.7当量)并将该混合物升至室温得到溶液。18小时后再加入脲过氧化氢(2.6当量)和三氟乙酸(2当量)并继续搅拌2小时。使用饱和焦亚硫酸钠水溶液猝灭，用二氯甲烷稀释，并用1N HCl水溶液、盐水、水洗涤有机相，然后干燥并蒸发。将粗产物经硅胶层析，洗脱液为甲苯/丙酮(4∶6)，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.85(m，2H)，2.97(m，1H)，3.52(s，3H)，7.48(m，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.72-7-78(m，2H)，8.15(d，1H)，8.54(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.81(d，1H)，9.01(s，1H)，9.71(br，NH).
实施例76N-环丙基-1-{5-溴-3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺 采用实施例30步骤2的方法制备，不同之处在于用由实施例47得到的N-环丙基-1-{5-溴-3-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺代替5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶，得到固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.71(m，2H)，0.90(m，2H)，1.75(s，6H)，3.02(m，1H)，7.48-7.60(m，5H)，7.73(s，1H)，7.88(s，1H)，8.52(s，1H)，8.72(m，1H)，8.84(dd，1H)，9.04(s，1H)，9.71(br，NH).
实施例77N-环丙基-1-{3-[6-(1，2-二羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺.
步骤15-溴-2-(1-甲基乙烯基)吡啶-N-氧化物在130℃下将由实施例30步骤2中得到的5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物(1.29g)和25％硫酸水溶液的混合物加热2天。冷却后，使用10N氢氧化钠水溶液将该混合物调成弱碱性，随后在乙酸乙酯和水之间分配。将蒸发有机相得到的粗产物直接用于步骤2。
步骤25-溴-2-(1，2-二羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物将由步骤1得到的粗产物溶解在3∶1的丙酮/水混合物(16ml)中，随后加入4-甲基吗啉N-氧化物(1g)和锇酸钾二水合物(90mg)。在室温下将得到的混合物搅拌3天，然后加入过量的固体亚硫酸氢钠，并蒸发该混合物。用二氯甲烷稀释该残留物并过滤。蒸发该滤液并将残留物经硅胶层析，洗脱液为乙酸乙酯，得到白色固体状的标题化合物。
步骤3N-环丙基-1-{3-[6-(1，2-二羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺.
采用实施例32步骤2的方法制备，不同之处在于用由步骤2得到的5-溴-2-(1，2-二羟基-1-甲基乙基)吡啶-N-氧化物代替3-溴-5-甲基磺酰基吡啶，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.85(m，2H)，1.61(s，3H)，2.78(m，1H，OH)，2.97(m，1H)，3.90(m，1H)，3.97(m，1H)，7.48(m，1H)，7.53(m，2H)，7.60(m，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.92(s，1H，OH)，8.49(s，1H)，8.68(m，1H)，8.80(dd，1H)，9.02(s，1H)，9.73(br，NH).
PDE-4抑制剂实施例B N-环丙基-1-{3-[(1-氧化吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物IX)步骤1
将100升圆底烧瓶装好回流冷凝器和氮气吹扫，并加入溴吡啶-N-氧化物盐酸盐，随后加入DMAc 12.5升，并用冰浴冷却。在1个小时内通过滴液漏斗加入纯的叔戊胺。注意胺的加入将温和放热温度从5℃升至10℃。加入膦溶液得到浅黄色均匀的溶液。然后加入在DMAc(1.5升)中的π-烯丙基钯二聚体浆状物。在10℃下将该反应搅拌30分钟。在小口大玻璃瓶中称取乙炔化合物，并加入9.9kgDMAc。向该反应烧瓶中加入该乙炔化合物溶液。使用22kg DMAc洗涤小口大玻璃瓶，并将其加入至反应混合物中。加入足够的DMAc使得总体积达到60升。将该乳黄色溶液加热至60℃，直到反应完成成为均匀的棕色溶液(通过该乙炔化合物的消耗量判断反应是否完成)。将反应冷却至0℃，随后加入90升水从溶液中沉淀产物。过滤该浆状物收集产物。为除去钯，用87.5升正丁醇在过滤器上洗涤滤饼，然后在50℃、氮气流下的真空干燥箱中干燥过夜，得到2.68kg白色固体状产物，产率为83％。
NMR1H(CDCl3400MHz)δ1.35(t，，J＝7.1Hz，3H)，4.34(q，J＝7.1，2H)，7.28(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，7.34(dT，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.0，2.4，1.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，8.12(dt，J＝6.5，1.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.59(dd，J＝4.4，1.9Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.74(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H).
NMR13C(CDCl3400MHz)δ14.3，61.1，84.7，92.4，112.8，121.4，122.7，123.0，123.2，125.8，128.3，128.5，129.8，130.7，132.5，136.8，139.1，141.0，149.0，149.9，152.5，164.6，174.5.
也可使用另一种用还原钯的方法，该方法描述如下
在用水沉淀后，将湿滤饼在氮气流下干燥。将100升圆底烧瓶装好回流冷凝器、搅拌桨和氮气吹扫，然后加入酯产物和72升甲醇。将该混合物加热至60℃直到固体溶解。将该混合物冷却至55℃，随后加入在6升甲醇中的Darco G-60浆状物。将该混合物再升至60℃加热4小时。在保温下经Solka Floc过滤该溶液以去除Darco。再用4升甲醇洗涤Solka Floc垫。将合并的滤液浓缩至25升，这时可发现大量的白色沉淀。该浆状物可直接用于进行下一步。
步骤2
管线内过滤器，1微米*注意亚磷酸丁酯数据加上括号表示该实验在含该亚磷酸丁酯和不含该亚磷酸丁酯两种情况下进行。
将100升圆底烧瓶装好回流冷凝器和氮气吹扫，并加入上述酯和甲醇，随后加入环丙胺。如上所示，可加入催化剂或路易斯酸。将该反应加热至60℃直到该酯消耗。通过HPLC判断反应是否完成(当酯少于2％)。一旦反应完全，将反应冷却至40℃并浓缩至一半体积。在蒸去甲醇和胺残余物的同时，加入乙酸异丙酯。在溶剂转化为乙酸异丙酯完成后，最终体积为20升。将该浆状物取样并过滤。用2升乙酸异丙酯洗涤滤饼然后在50℃、氮气流下的真空干燥箱中干燥过夜。
将72升圆底烧瓶装好回流冷凝器和氮气吹扫，并加入产物化合物IX固体和24升15％乙腈水溶液。将该浆状物加热至60℃。所有固体成为溶液。趁热经1微米管线内过滤器将该溶液过滤至另一个72升圆底烧瓶，然后冷却至22℃。将该浆状物过滤并将固体在50℃、氮气流下的真空干燥箱中干燥过夜，得到0.86kg结晶化合物IX，产率为60％。
NMR1H(CDCl3400MHz)δ0.61-0.73(m，2H)，0.79-0.92(m，2H)，2.95-3.01(m，1H)，7.28(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dt，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.0，2.0，1.2Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(m，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，8.19(d，J＝6.6，1H)，8.34(s，1H)，8.70(dd，J＝4.6，1.8Hz，1H)，8.80(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.74(brd，J＝3.6Hz，1H).
NMR13C(CDCl3400MHz)δ6.5，22.4，84.6，92.5，113.5，121.4，122.0，122.9，123.2，125.7，128.4，128.6，129.8，130.7，132.6，136.4，139.0，140.4，141.1，148.0，149.7，153.0，165.1，177.1.
也可采用其他方法，使用氯化镁形成酰胺
管线内过滤器，1微米方法描述将72升圆底烧瓶装好回流冷凝器和氮气吹扫，并加入上述酯和乙腈，随后加入氯化镁，然后加入环丙胺。将该反应加热至60℃直到该酯消耗。通过HPLC判断反应是否完成(当酯少于0.5％)。一旦反应完成，将其冷却至40℃并浓缩至一半体积。在蒸除环丙胺残余物的同时，加入乙腈。在该溶剂转化为乙腈完成后，最终体积为8升。加入8升水并将该浆状物加热至60℃。所有的固体成为溶液。趁热经1微米管线内过滤器将该溶液过滤至22升圆底烧瓶中，然后冷却至22℃。将该状物过滤并将固体在50℃、氮气流下的真空干燥箱中干燥过夜，得到0.82kg产物，产率80％。
步骤3重结晶化合物IX
将72升圆底烧瓶装好回流冷凝器和氮气吹扫，并加入化合物IX和乙醇。在搅拌下将该浆状物加热至50℃，直至重结晶完成。当由固态NMR和/或粉末X-射线衍射得知A型大于95％时，判断重结晶已完成。使该物料冷却至22℃，然后过滤收集白色固体将其在50℃、氮气流下的真空干燥箱中干燥过夜，得到0.74kg所需的形式。将该固体重新研磨，经12目筛筛分得到0.719kg松散的白色固体。
PDE-4抑制剂实施例2 N-环丙基-1-{3-[(吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物IXa)化合物IXa采用实施例1所述制备的方法，不同之处在于用3-溴吡啶代替3-溴吡啶-N-氧化物。
对于本领域技术人员而言，显然其他变化或修改是在本发明范围和教导之内。本发明仅受下面提出的权利要求的限制。
权利要求
1.一种制备式IX和式IXa化合物的方法，所述方法包括步骤C在钯催化剂和膦配体的存在下，在溶剂A中使式Va化合物与式VII或式VIIa化合物在胺碱中反应，生成式VIII或式VIIIa化合物，其中Va中的-OR1为适当的离去基团；且溶剂A为二甲基氨基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、甲基乙酰胺、醚或其混合物，
2.权利要求1的方法，其中所述膦配体为P(C1-6烷基)。
3.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂选自P(叔丁基)3-Pd-P(叔丁基)3、[PdCl(烯丙基)]2、Pd2(dba)3和[P(叔丁基)3PdBr]2。
4.权利要求1的方法，其中所述式Va化合物与式VII或VIIa化合物的摩尔比约为1∶1.5至1.5∶1。
5.权利要求1的方法，其中所述胺碱与式VII或VIIa化合物的摩尔比为2∶1至3.5∶1。
6.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂与式Va化合物的摩尔比为0.05∶1至0.10∶1。
7.权利要求1的方法，其中步骤C在40至70℃下进行。
8.权利要求1的方法，所述方法还包括步骤D任选在催化剂的存在下，在溶剂B中使式VIII或VIIIa化合物与环丙胺反应，得到式IX或IXa化合物。
9.权利要求8的方法，其中溶剂B为C1-8链烷醇溶剂或乙腈。
10.权利要求8的方法，其中所述催化剂选自亚磷酸三丁酯(BuO)3P和氯化镁。
11.权利要求8的方法，其中所述环丙胺与式VIII或VIIIa化合物的摩尔比至少为1∶1。
12.权利要求8的方法，其中步骤D在40至60℃下进行。
13.权利要求8的方法，其中反应步骤C和反应步骤D在单釜中进行，在进行步骤D之前，无需纯化或分离步骤C的产物。
14.权利要求8的方法，所述方法还包括将式IX化合物与反溶剂混合以重结晶式IX或IXa化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述反溶剂选自无水乙醇、甲醇、N-甲基吡咯烷酮、三氟乙醇、甲基叔丁基醚或其混合物。
16.一种纯化式IX或IXa化合物的方法，所述方法包括将式IX或IXa化合物与足以悬浮式IX或IXa化合物并将其重结晶的量的反溶剂混合，
17.权利要求16的方法，其中所述反溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和C1-4链烷醇。
18.权利要求17的方法，其中所述反溶剂的含水量小于5％。
全文摘要
一方面，本发明涉及一种单釜制备磷酸二酯酶－4抑制剂的式V的中间体的方法另一方面，本发明涉及一种制备为磷酸二酯酶－4抑制剂的式IX和式IXa的化合物的方法。
文档编号C07D471/04GK1738818SQ200380108946
公开日2006年2月22日 申请日期2003年11月18日 优先权日2002年11月22日
发明者J·阿尔巴内泽－沃尔克, J·A·默里, A·索黑利, S·A·斯普林菲尔德 申请人:麦克公司