专利名称：阿立哌唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿立哌唑(aripiprazole)的制备方法。
背景技术：
下式代表的7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮 称之为阿立哌唑，它是一种可用作治疗精神分裂症的药物的化合物。例如，在EP-A-367141中提到一种含有阿立哌唑的药物组合物作为治疗精神分裂症的药物，并在J.Med.Chem.第41卷第658-667页(1998)中提到使用阿立哌唑作为抗精神病药。
迄今，已通过将下面通式(2)所代表的喹诺酮化合物
(其中X代表卤原子、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)，与下式(3)所代表的哌嗪化合物， 在有无机或有机碱性化合物的情况下、在有机溶剂或者在没有溶剂的情况下反应制得阿立哌唑。例如，在EP-A-367141中，提到上述反应可以(如果需要的话)通过将例如碘化钾、碘化钠等的碱金属碘化物以反应加速剂加入进行；并且在其实施例(EP-A2-367141，第5页，第42-44行)中使用碘化钠作为反应加速剂。然而，根据EP-A-367141中所述的方法，即使使用反应加速剂，目标产物阿立哌唑的产率也不能超过约80％。
根据EP-A-367141，阿立哌唑的制备甚至在没有溶剂时进行。然而，在没有溶剂的情况下，反应仅能非常慢地进行进行，并且由于原料化合物和目标产物阿立哌唑都是固体物质，因此反应系统难以通过搅拌保持均匀状态。因此，EP-A-367141中所述的方法不适合工业生产。
而且，EP-A-367141中所述的方法在获得目标产物阿立哌唑的步骤中复杂。
由于阿立哌唑可用作药物的活性组份，因此希望以更高纯度获得阿立哌唑。而且，为了压缩制备成本，希望以更高产率制备阿立哌唑。
发明概述本发明的目的是提供一种以更高纯度和更高产率制备阿立哌唑的方法。
本发明人现已发现一种以更高纯度和更高产率制备阿立哌唑的方法。当反应物质溶解在反应系统中时化学反应可以高效地进行，这是化学技术领域中的公知常识。根据上述知识，事实上本领域普通技术人员不可能想到使用水作为通式(2)的喹诺酮化合物(完全不溶于水)与式(3)的哌嗪化合物或其盐之间反应的反应介质。此外，本领域普通技术人员可以容易地预期到通式(2)所代表的喹诺酮化合物的分子中的基团X非常可能用水水解转变成羟基。因此，本领域普通技术人员可以容易地预期到在这种条件下阿立哌唑的纯度和产率会有所降低。
在上述条件下，本发明人出乎意料地发现，通过大胆地使用完全不能溶解通式(2)的喹诺酮化合物的水作为反应介质，并且另外使用无机碱性化合物作为所述碱性化合物，可以更高纯度和更高产率制备阿立哌唑。
本发明涉及一种阿立哌唑的制备方法，特征在于将上述通式(2)所代表的喹诺酮化合物与式(3)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在水中、在有无机碱性化合物存在下反应，每摩尔喹诺酮化合物(2)中无机碱性化合物的量是0.5-10摩尔，以便获得式(1)所代表的阿立哌唑。
发明详述作为本发明原料使用的通式(2)所代表的喹诺酮化合物是已知化合物。
在通式(2)中，X所代表的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为X所代表的低级烷磺酰氧基的实例，本发明中包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、正丙磺酰氧基、正丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、正戊磺酰氧基、正己磺酰氧基等。
作为X所代表的芳磺酰氧基，本发明中包括例如苯磺酰氧基，它在其苯环上可以具有1-3个选自以下的基团作为取代基具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤原子；萘磺酰氧基；等等。作为可以具有上述取代基的上述苯磺酰氧基的实例，本发明中包括苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、2-甲基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基、3-氯苯磺酰氧基等。作为萘磺酰氧基的实例，本发明中包括α-萘磺酰氧基、β-萘磺酰氧基等。
作为X所代表的芳烷基磺酰氧基，本发明中例如包括被苯基取代的直链或支链C1-6烷磺酰氧基，其中苯环可以具有1-3个选自以下的基团的作为取代基具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤原子；被萘基取代的直链或支链C1-6烷磺酰氧基；等等。作为上述被苯基取代的烷磺酰氧基的实例，本发明中包括苄基磺酰氧基、2-苯乙基磺酰氧基、4-苯丁基磺酰氧基、2-甲基苯甲基磺酰氧基、4-甲氧基苯甲基磺酰氧基、4-硝基苯甲基磺酰氧基、3-氯苯甲基磺酰氧基等。作为上述被萘基取代的烷磺酰氧基的实例，本发明包括α-萘基甲基磺酰氧基、β-萘基甲基磺酰氧基等。
作为X，优选卤原子，更优选氯原子。
用于本发明作为另一原料的式(3)所代表的哌嗪化合物及其盐也是已知化合物。
作为所述的盐，本发明例如包括无机盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等；和有机盐，例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐等。
在上述通式(2)的喹诺酮化合物与式(3)的哌嗪化合物和/或其盐之间的反应中，其用量的比例没有特别的限制，并且其用量可以从广泛范围内适当选择。对于每1摩尔通式(2)的喹诺酮化合物，式(3)的哌嗪化合物和/或其盐尤其是可以至少0.5摩尔的量、优选以1-1.5摩尔的量使用。
本发明的反应在水中有无机碱性化合物的情况下进行。
作为无机碱性化合物，可以广泛地使用已知的无机碱性化合物。例如，本发明包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属，例如金属钠、金属钾等；等等。这些无机碱性化合物或者仅以一种使用，或者以两种或多种的混合物使用。
在仅使用一种无机碱性化合物的情况下，优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，并且对于每摩尔通式(2)所代表的喹诺酮化合物，碱金属碳酸盐的量特别是0.5-10摩尔，更优选0.5-6摩尔。
在使用两种或多种无机碱性化合物的混合物的情况下，优选将碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等以与碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等以混合物形式使用。当使用这种混合物时，对于每摩尔通式(2)所代表的喹诺酮化合物，所用无机碱性化合物的总量特别是0.5-10摩尔，更优选0.5-6摩尔。
在本发明的方法中，对于每摩尔通式(2)所代表的喹诺酮化合物，水通常以3-50重量份的量、并优选以5-15重量份的量使用。
本发明的反应通常是在室温至200℃、优选约80-150℃的温度下进行的。反应通常在约1-10小时内完成。
可以在搅拌下进行反应使本发明的反应更有利地进行。
可以按照本领域常用的分离方式和提纯方式将本发明方法获得的阿立哌唑从反应混合物中容易地分离并提纯。作为所述分离和提纯方式，例如，可以提及的有溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、制备薄层色谱法等。
根据本发明的方法，可以高纯度和高产率制备阿立哌唑。
由于本发明的反应使用水作为反应介质，因此本发明的方法可以避免使用从环境卫生角度不希望的物质例如有机溶剂，对环境没有负担，并且是安全的。
根据本发明的方法，可以通过简单的步骤制备阿立哌唑。
根据本发明的方法，不用任何复杂的提纯步骤就可以制备高纯度的阿立哌唑。
由于本发明的方法不使用要求之外的试剂，因此可以经济地制备阿立哌唑。
因此，作为阿立哌唑的工业制备方法，本发明方法是非常有利。
实施例下面参照实施例进一步描述本发明。
实施例1在600ml水中溶解36.0g碳酸钾，向其中加入60.0g的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和69.6g的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐。在搅拌、90-95℃下将该混合物加热约4小时，然后将混合物冷却至大约40℃，并且过滤收集沉积的结晶。由此获得的结晶用240ml水洗涤并溶解在900ml乙酸乙酯中，在回流下将水/乙酸乙酯的共沸混合物(约300ml)蒸馏出来。将剩余溶液冷却至0-5℃，并过滤收集沉积的结晶。由此获得的结晶用120ml乙酸乙酯洗涤并在50Torr的减压、50-60℃的条件下干燥3小时，获得98.4g阿立哌唑(产率92.8％，纯度99％)。熔点140℃。
在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定阿立哌唑的纯度柱YMC AM303 ODS(由YMC公司制备)洗脱剂0.02M硫酸钠/乙腈/甲醇/乙酸＝56/33/11/1流速1ml/min。
检测波长254nm UV
权利要求
1.一种式(1)所代表的阿立哌唑的制备方法 将式(2)所代表的喹诺酮化合物 其中X代表卤原子、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式(3)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在水中、并在有无机碱性化合物的情况下反应， 对于每摩尔喹诺酮化合物(2)，无机碱性化合物的用量是0.5-10摩尔。
2.如权利要求1的阿立哌唑的制备方法，其中所述方法仅使用一种无机碱性化合物，并且所述无机碱性化合物是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属。
3.如权利要求1的阿立哌唑的制备方法，其中所述方法使用两种或多种无机碱性化合物的混合物，并且所述无机碱性化合物的混合物是碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的混合物。
4.如权利要求2或3的阿立哌唑的制备方法，其中X是卤原子。
5.如权利要求2的阿立哌唑的制备方法，其中X是氯原子，并且所述无机碱性化合物是碱金属碳酸盐。
6.如权利要求3的阿立哌唑的制备方法，其中X是氯原子。
7.如权利要求2或3的阿立哌唑的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂。
8.如权利要求2、3或5的阿立哌唑的制备方法，其中所述碱金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
9.如权利要求2的阿立哌唑的制备方法，其中所述碱金属是钠或钾。
全文摘要
本发明提供了一种高纯度和高产率地制备阿立哌唑的方法。根据本发明的方法，阿立哌唑是通过将通式(2)所代表的喹诺酮化合物其中X代表卤原子、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式(3)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在水中、在每摩尔喹诺酮化合物(2)使用0.5－10摩尔无机碱性化合物的情况下反应制得的。
文档编号C07D215/227GK1590377SQ20041000206
公开日2005年3月9日 申请日期2004年1月9日 优先权日2003年1月9日
发明者辻森久元, 山口达也 申请人:大塚制药株式会社