专利名称：苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法
技术领域：
本发明涉及一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的新方法背景技术苯并呋喃和苯并噻吩衍生物广泛存在于自然界。许多天然产物中包括有苯并呋喃或苯并噻吩，其中有不少是具有生物活性的化合物，有的有重要的药用价值。已经发现的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的生理活性包括杀虫，抗菌，抗微生物和抗氧化作用等。近年来，对苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的研究不但在抗肿瘤，抗病毒，调节神经系统方面获得重要进展，对新靶标的研究也越来越多。如以苯并呋喃衍生物作为HIV逆转录酶抑制剂，作用于β-受体的抗心率失常药，抗衰老药的研究等。
由于苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的重要生理活性，长期以来，各种方法被用于苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的合成研究中。其中最重要的有以Pd催化为主的sonogashira反应，同时经环化得到苯并呋喃(Chem.Commun.，2001，1594；Tetrahetron Lett，2003，38(13)，2311)。合成需要使用昂贵的金属催化剂，原料较难制备，反应物之一的芳香碘代物或炔烃来源有限。其它方法包括羟基苯甲醛与卤代甲烷的成环反应等(TetrahedronAsymmetry，2003，14，1495；ibid，1659；J.Org.Chem.，2003，68，2968)，但底物的适应性不广泛，且反应步骤多，产率不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法。该方法反应简单，产率高，可快速大量合成各种取代的苯并呋喃组合库，以及衍生出多种复杂的杂环化合物，加速先导化合物的发现和寻找新的受体和酶作为靶标。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是将苯酚、萘酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化下反应，生成苯并呋喃化合物；用硫酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化剂下反应生成苯并噻吩化合物。
合成苯并呋喃化合物的反应过程如下式 本发明采用二取代酚时，得到下式所示的双苯并呋喃衍生物 合成苯并噻吩化合物的反应过程如下式 上述二个反应式中Y2＝对甲苯磺酰胺基、甲氧基、羟基或羰基；R1＝芳基；R2＝对甲苯磺酰胺基或羟基；R3＝芳基、烷基、甲氧基、羟基、酯基、氢、氟、氯或溴；具体地说，本发明提供的方法，其主要步骤是a)将酚和α-羰基N，N缩醛在低温(-10-10℃)按投料比为1∶1当量加入溶剂中；b)加入相当于一种反应物当量的5-10mol％的酸催化剂，搅拌0.5-2小时；c)升温至室温，搅拌3-10小时；d)加入等体积水，分离有机相；e)水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到目标产物。
本发明采用的酸催化剂可以是TiCl4、Cu(OTf)2、Hf(OTf)4、InCl3、甲酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
本发明得到的目标产物经分离纯化后的产率为60-85％，当酸催化剂的用量为化学剂量时，某些反应可达定量产率。所有产物经核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)分析，结构无误。
本发明采用的原料中，基本作为商品获得，由于α-羰基N，N缩醛目前尚未见有商品，因此需要用α-酮醛与胺按照文献(Tetrahedron，1999，55，8869-82)中提供的方法制备成α-羰基N，N缩醛。关于如何制备α-羰基N，N缩醛已有文献报道，且不是本发明所要讨论的重点，因此不作过多的描述。
本发明可以用α-酮醛与胺代替α-羰基N，N缩醛直接进行反应，即直接进行酚、α-酮醛与胺的三组份缩合反应。
另外，该反应的两个反应物酚和α-羰基缩醛均有多个反应位点，反应的多样性将产生不同的杂环分子组合库，满足组合化学合成分子多样性的要求。
同时，改变反应物酚和α-羰基缩醛的结构，可以合成许多苯并呋喃的衍生物，如苯并呋喃与异喹啉稠合的生物碱，也可形成类似天然豌豆素，拟雌内酯等带有苯并呋喃环的植物防卫素，用于植物抗菌，抗病原微生物的活性测定。
具体实施例方式
实施例1α-羰基N，N缩醛(0.10mmol)和对叔丁基苯酚(0.10mmol)于0℃下加入干燥的二氯甲烷中，再加入5mol％的酸催化剂，反应混合物于冰浴中搅拌1h，室温搅拌8h。然后加入适量水洗去催化剂，有机相被分离，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得到苯并呋喃化合物的粗产物。粗产物经快速硅胶柱层析分离纯化得到白色晶形固体2-苯基-3-对甲苯磺酰胺基-5-叔丁基苯并呋喃，产率76％。
产物的理化指标mp 163-164℃；IR(neat)υ3291，2961，1597，1478，1446，1397，1362，1331，1167，1092，883，816，768，709，690，666cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(s，9H)，2.27(s，3H)，6.20(s，1H)，6.81(s，1H)，7.05-7.08(d，2H，J＝8.1)，7.19-7.34(m，5H)，7.57-7.59(d，2H，J＝8.1)，7.86-7.89(t，2H，J＝8.0)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，31.5，34.6，110.7，112.5，115.1，123.1，126.5，127.5，128.4，128.6，129.0，129.0，129.7，136.9，144.0，146.2，151.0，152.1；HRMS(FAB)C25H25NO3S[M]+calcd 419.1550，found 419.1552；Anal calcd for C25H25NO3SC，71.57；H，6.01；N，3.34.FoundC，71.38；H，6.09；N，3.13.
实施例2(三组分反应)反应物为α-酮醛(0.10mmol)，胺(0.10mmol)和对叔丁基苯酚(0.10mmol)，其余条件同实施例1，产率70％，产物及其理化指标同实施例1。
实施例3反应物为α-羰基N，N缩醛和1-萘酚，其余条件同实施例1。得下列苯并呋喃化合物，产率80％。
该产物的理化指标mp 260-261℃；IR(neat)υ3289，1596，1493，1447，1415，1163，1091，691，561cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，6H)，5.30(s，2H，CH2Cl2)，6.98-7.00(d，4H，J＝6.1)，7.24-7.29(m，6H)，7.46(s，2H，-NH)，7.48(s，2H)，7.52-7.54(d，4H，J＝6.2)，7.67-7.70(dd，4H，J＝1.3，6.0)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.42，108.97，112.38，120.38，126.75，127.74，128.09，128.66，128.83，129.09，135.39，143.96，150.09，153.42；MS(FAB)(M-H+)647；Anal calcd for C36H28N2O6S2CH2Cl2(containing oneCH2Cl2molecular)C，60.57；H，4.12；N，3.82；FoundC，60.73；H，4.06；N，3.92.
实施例4-5-5℃，等当量的α-羰基N，N-缩醛(0.2mmol)和对甲基苯硫酚(0.2mmol)于氮气氛围下加入10ml干燥的CH2Cl2，再加入10mol％的酸催化剂，搅拌1小时，升温至室温，反应10小时。加入10ml水，分离有机相，用适量CH2Cl2萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩物经过重结晶(二氯甲烷∶正己烷)或者柱层析分离，得到下列苯并噻吩产物，产率60％。
该产物的理化指标1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.36(s，6H)，5.64(s，1H)，7.12-7.15(d，4H，J＝7.7Hz)，7.35-7.38(d，3H，J＝7.8Hz)，7.43-7.48(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.94-7.97(d，2H，J＝7.8Hz)
权利要求
1.一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法，用苯酚或萘酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化下反应，生成苯并呋喃化合物，反应过程如下式 用硫酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化下反应，生成苯并噻吩化合物，反应过程如下式 上述二个反应式中Y2＝对甲苯磺酰胺基、甲氧基、羟基或羰基；R1＝芳基；R2＝对甲苯磺酰胺基或羟基；R3＝芳基、烷基、甲氧基、羟基、酯基、氢、氟、氯或溴；其主要步骤是a)将酚和α-羰基N，N缩醛在-10-10℃下按投料比为1∶1当量加入溶剂中；b)加入相当于一种反应物当量的5-20mol％的酸催化剂，搅拌0.5-2小时；c)升温至室温，搅拌3-10小时；d)加入等体积水，分离有机相；e)水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到目标产物；所述的酸催化剂是TiCl4、Cu(OTf)2、Hf(OTf)4、InCl3，、甲酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用二取代酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化下反应，得到下式所示的双苯并呋喃衍生物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中可用α-酮醛与胺代替α-羰基N，N缩醛，直接进行酚、α-酮醛与胺的三组份缩合反应。
全文摘要
一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法，用苯酚、萘酚与α－羰基N，N缩醛在酸催化下反应，生成苯并呋喃化合物；用硫酚与α－羰基N，N缩醛在酸催化剂下反应生成苯并噻吩化合物。反应温度为－10～10℃，投料比为1∶1当量，溶剂为二氯甲烷，酸催化剂的用量为5－20mol％，搅拌0.5－2小时，升至室温，搅拌3－10小时，加入饱和氯化铵溶液或水，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到目标产物。该方法反应简单，产率高，可快速大量合成各种取代的苯并呋喃组合库，以及衍生出多种复杂的杂环化合物，加速先导化合物的发现和寻找新的受体和酶作为靶标。
文档编号C07D307/00GK1663953SQ20041000771
公开日2005年9月7日 申请日期2004年3月5日 优先权日2004年3月5日
发明者陈拥军, 陈从喜, 刘利, 王东 申请人:中国科学院化学研究所