专利名称：3－[2－苄氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]环己酮及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮及其合成方法和用途。它属于有机化学技术领域。
背景技术：
几个世纪以来，大麻是一种具有潜在价值的药物，又是一种在世界范围内广泛滥用的物质。用于治疗癌症化疗引起的恶心，呕吐，或做AIDS病人的食欲刺激剂。可用于治疗青光眼、癫痫、多种硬化、哮喘、难产等的疼痛。但有精神和情感的不良反应，长期使用者对大麻的主观效应和心血管效应出现耐受，产生药物依赖性；故1973年被联合国禁毒署列为管制麻醉品之一。国内外正在研制新型的镇痛药物，用来替代大麻类药物。
化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇是制备镇痛药的原料。但未见合成该化合物的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种新化合物3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮，该化合物可作为制备(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇的原料。
本发明所采用的技术方案如下3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮，其分子结构式为 本发明还提供了3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮的制备方法2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯在55～75℃、I2粒的引发下与Mg生成格氏试剂后，冷却至-20～-30℃，加入无水CuI和极化剂LiCl，然后在冰浴下与2-环己烯-1-酮反应，经酸性水解即得到3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮。
2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制备是以1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯为原料、Pd/C为催化剂在碱性条件下与H2作用制得3-(1，1-二甲辛基)苯酚，3-(1，1-二甲辛基)苯酚与液溴在-10～10℃反应得到2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚，2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚在NaH的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液(建议采用100毫升N，N-二甲基甲酰胺含1-6克的悬浮液)中与苄氯在45～65℃反应制得2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯。
1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的制备是以2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈为原料，以K2CO3为酸吸收剂、NaI为促进剂，与苄氯在75～90℃反应制得2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈；2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈在10～25℃的四氢呋喃(THF)中与二异丁基氧化铝反应制得2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛，2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈与二异丁基氧化铝的用量摩尔比为优选为1∶1.1～1.3；2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛在10～25℃二甲亚砜的钠盐溶液中与溴代己基三苯基膦反应，得到1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯，2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛与溴代己基三苯基膦的用料摩尔比最好控制在1∶1.4～1.6。
本发明的上述方法，操作方便简单，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，含量≥98％，产物收率可达85％以上，对环境无污染，适合工业化生产。
3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮可作为制备化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇的原料。
具体实施例方式
实施例11-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的制备本发明的1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的分子结构式为 其具体制法如下依次加入95％的无水乙醇100ml、无水碳酸钾32g、碘化钠1.2g、2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈I 32.2g、苄氯32g，搅拌。水浴加热至75～90℃，并在此温度下搅拌2h；溶液颜色由黄色逐渐变浅，最后变成无色，并有少量白色固体析出。趁热将混合物倒入100ml水中，析出大量固体；倾出上层液体，分出有机相，水相用200ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，蒸出溶剂、过量的苄氯，得到黄色粘状物；将之与原来析出的固体一起用1mol.L-1NaOH水溶液洗涤一次，再用甲醇重结晶，晾干。得到浅色固体2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈II，称重40.2g，产率为80％。
在15℃、干燥氩气保护下，25.1g化合物中间产物II/140ml THF溶液中，滴加20％二异丁基氢化铝/己烷溶液115ml，使反应温度保持在5-20℃，并在此温度下搅拌3h.将反应混合物缓慢倒入80ml冷硫酸(浓硫酸/冰水＝1∶4，体积比)溶液中水解，控制倒入速度，使化合物温度不高于20℃，并在此温度下搅拌3h.分离有机相，水相用100ml乙醚萃取2次，合并有机相，分别用80ml水和80ml NaCl饱和溶液洗涤一次；用MgSO4干燥过夜后，蒸出溶剂乙醚，得到黄色油状液体2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛III 24.4g，产率96％。
15℃下，在55ml Me2SO溶剂中，加入60％NaH 2.0g，搅拌20min后，加入20g[C6H13PAr3]Br，并在10-25℃搅拌20min；缓慢加入7.9g中间产物III，控制滴加速度，使溶液温度不高于25℃，并在此温度下搅拌4h。将反应混合物倒入200ml冰水中终止反应，用300ml混合溶剂(乙醚/己烷＝1∶1，体积比)萃取三次，合并有机相，再用400ml水洗涤二次，用MgSO4干燥过夜后，蒸出溶剂，以环己烷/二氯甲烷＝1∶4(体积比)为淋洗剂进行柱分离，得到黄色油状液体1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯7.5g；产率75％。
实施例22-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制备2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的分子结构式 在高压釜反应器中依次加入250ml无水乙醇、13克1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯、5g 10％ Pd/C，10g NaHCO3，搅拌，3.0Mpa H2压力下反应3h后，补加2g 10％ Pd/C，继续反应24h。过滤除去Pd/C，蒸出溶剂，以环己烷/二氯甲烷＝1∶1(体积比)为淋洗剂进行柱分离，得到浅黄色油状液体3-(1，1-二甲辛基)苯酚7.1g，产率75％。
冰浴下，在11.7克3-(1，1-二甲辛基)苯酚/20ml CH2Cl2溶液中滴加8g Br2/8mlCH2Cl2溶液，控制滴加速度，确保温度低于10℃，并搅拌10min。蒸出溶剂，得到浅黄色油状液体2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚15.6g，产率100％。
室温下，在15ml N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加入1g 60％ NaH，搅拌均匀后，加入5.1g2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚/15ml DMF溶液，再加入2.5g苄氯/8ml DMF溶液；然后加热至45～65℃，反应45min。加入200ml冰水中止反应，用100ml乙醚萃取5次，合并有机相并用50ml水洗涤二次，用50ml饱和NaCl溶液洗涤一次。MgSO4干燥后，蒸出溶剂，得到一浅黄绿色油状液体2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯，称重6.5g，产率100％。
实施例33-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮的制备3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮的分子结构式为 化学反应式为
在55～75℃、I2粒的引发下，2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯与Mg生成格氏试剂后，冷却至-20～-30℃，加入无水CuI，同时需加入少量LiCl作极化剂，然后在冰浴下与2-环己烯-1-酮反应，2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯与2-环己烯-1-酮的用料摩尔比最好控制在1∶1.1～1.4，经酸性水解既得到产物3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮，水解时，溶液酸度最好控制在PH＝2～4，产物收率＞85％，最终产品经HPLC分析，含量≥98％，符合药剂标准。
其具体制法为氩气保护下，在烧瓶中加入3g镁屑和0.1g碘，先将15克2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯/40ml THF溶液的四分之一加入，待碘的颜色褪去后，再加入余下部分，并在55～75℃下反应20min。将溶液冷却至-20～-30℃，加入2.5g无水CuI和1g无水LiCl，搅拌20min。缓慢加入4g 2-环己烯-1-酮/10ml THF溶液，控制滴加速度，使溶液温度不超过-20℃，并在此温度下搅拌下30min。加入600ml冷的稀HCl溶液终止反应，并迅速除去过量的镁屑，母液用300ml乙醚萃取3次，合并有机相并用200ml水洗涤二次，用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次。MgSO4干燥后，蒸出溶剂，以二氯甲烷为淋洗剂进行柱分离得到浅黄绿色油状液体3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮13.3g，收率85％。
实施例4以3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮为原料制备化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇，其分子结构式为 氩气保护下，在150ml甲醇溶剂中加入1克NaBH4，冷却至-30～-50℃；将5克3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮溶于40ml四氢呋喃，并加入到NaBH4的甲醇溶液中，搅拌1小时；加入13ml饱和NaCl水溶液终止反应，再加入250ml H2O稀释；用450ml乙醚萃取，洗涤，MgSO4干燥后，蒸出溶剂，以乙醚∶环己烷＝1∶4的混合溶剂为淋洗剂进行柱分离，得到白色固体3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇，称重3.0g，产率60％。产物熔点75-77℃。
在高压釜反应器中依次加入250ml无水乙醇、2克3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇、5克10％Pd/C，搅拌，3.0Mpa H2压力下反应1h。过滤除去Pd/C，蒸出溶剂，以乙醇为淋洗剂进行柱分离，得到白色固体(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇1.42g，产率90％。产物熔点125-127℃。
权利要求
1. 3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮，其分子结构式为
2. 3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮的合成方法，其特征是2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯在55～75℃、I2粒的引发下与Mg生成格氏试剂后，冷却至-20～-30℃，加入无水CuI和极化剂LiCl，然后在冰浴下与2-环己烯-1-酮反应，经酸性水解即得到3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯与无水CuI和极化剂LiCl的用料摩尔比为1∶0.1-0.2∶0.1-0.2；2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯与2-环己烯-1-酮的用料摩尔比控制在1∶1.1～1.4。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征是2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制备是以1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯为原料、Pd/C为催化剂在碱性条件下与H2作用制得3-(1，1-二甲辛基)苯酚，3-(1，1-二甲辛基)苯酚与液溴在-10～10℃反应得到2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚，2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚在NaH的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中与苄氯在45～65℃反应制得2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的的制备是以2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈为原料，以K2CO3为酸吸收剂、NaI为促进剂，与苄氯在75～90℃反应制得2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈；2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈在10～25℃的四氢呋喃中与二异丁基氧化铝反应制得2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛；2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛在10～25℃二甲亚砜的钠盐溶液中与溴代己基三苯基膦反应，得到1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈与二异丁基氧化铝的用量摩尔比为1∶1.1～1.3。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征是2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛与溴代己基三苯基膦的用料摩尔比控制在1∶1.4～1.6。
8. 3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮作为原料在制备化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇中的应用。
全文摘要
本发明涉及3－[2－苄氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]环己酮的合成方法与用途。以2－苄氧基－1－溴－4－(1，1－二甲辛基)苯为原料在THF溶剂中与Mg屑和CuI反应后，加入2－环己烯－1－酮，然后经酸性水解即得3－[2－苄氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]环己酮。本发明的方法，操作方便简单，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，含量≥98％，产物收率可达85％以上，对环境无污染，适合工业化生产。本发明的化合物可作为制备(Z)－3－[4－(1，1－二甲辛基)－2－苯酚基]环己醇的原料。
文档编号C07C45/61GK1562935SQ200410012850
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月17日 优先权日2004年3月17日
发明者张治民, 张淑娴, 朱文喜, 杜小兰 申请人:武汉大学