专利名称：N的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及N4-氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用。
背景技术：
N4-氧羰基胞嘧啶衍生物是制备胞嘧啶氨基甲酸酯类抗癌药物的重要原料。
卡培他滨是第一个氟代胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，其化学名为5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷，即5’-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbony)cytidine。其结构式如下 目前文献及专利报道的卡培他滨的合成路线主要有三种，现列举如下
Scheme 1 参考文献Drugs of the Future 1996，21(4)358～360Scheme 2
参考文献US005476932Scheme 3 参考文献Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)1697～1706
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶为原料制备卡培他滨的方法。
本发明提供了通式I的胞嘧啶衍生物 式中R1为烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基；R2为卤素原子氟或碘，乙烯基，乙炔基或被卤素、烷基、环烷基、芳环烷基或芳杂环基所取代的乙烯基、乙炔基。
本发明的另一目的是提供了通式I的胞嘧啶衍生物的制备方法，该方法以通式II与通式III进行缩合反应制备而得。
XCOOR4(III)通式II中R3为卤素原子(如氟，碘等)，乙烯基，乙炔基或被卤素、烷基、环烷基、芳环烷基或芳杂环基所取代的乙烯基、乙炔基；通式III中X代表离去基团，R4代表烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基。
通式II与通式III的缩合反应，可以在一种溶剂如吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或水中进行，也可以在二个或二个以上混合溶剂中进行，但需存在酸性接受体如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或磷酸盐。反应温度可以在较宽范围内变化，一般为-20℃～20℃，最好在0℃左右进行。通式II与通式III的摩尔比为1∶1.05～1∶1.20。
按上述方法制备的化合物可以用一般的技术(例如蒸发、过滤、提取、沉淀、重结晶以及合并使用这些方法)分离和纯化。
本发明的又一目的是提供了通式I中N4-氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物，以通式IV表示。
通式IV中R5为烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基。
N4-氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物(通式IV)与5-脱氧-D-呋喃核糖类化合物(通式V)反应，可制备氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物。该合成方法是降低该类药物合成成本、提高质量的有效途径。
通式V中R6为氢原子、乙酰基或苯甲酰基。
本发明的另一目的是提供了以N4-戊氧羰基-5氟胞嘧啶为起始原料制备氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物卡培他滨的方法，该方法包括下列步骤 以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反应生成N4-戊氧羰基-5-氟胞苷，经过氨气—甲醇液的水解得卡培他滨产品。
用作上述反应原料的N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶是由5-氟胞嘧啶与氯甲酸正戊酯缩合反应而得，是由本发明人制备的一种新化合物，对该化合物的2位羰基保护可用三甲基硅氧烷(OSi(CH3)3)或六甲基二硅氮烷(N[Si(CH3)3]2)或碘化钠与三甲基氯硅烷在无水乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中进行加热回流。
经实验证明，本发明路线可大大降低生产成本，所获得的产品质量可靠、性能稳定。
本发明所应用的术语“烷基”是指有1～19个碳原子的直链或带支链的烷基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十九烷基；“环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；“链烯基”是指有3～19个碳原子的未取代或取代的链烯基，烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十九碳烯基或2-苯基乙烯基；“芳烷基”是指未取代或取代的芳烷基，例如苄基、1-苯基乙基、甲基苄基或苯乙基；“芳基”是指未取代或取代的芳基，例如苯基、苯甲基、二甲苯基或乙基苯基；“被卤素、烷基、环烷基、芳环烷基或芳杂环基所取代的乙烯基、乙炔基”是指1-氯乙烯基、2-溴乙烯基、1-氯-2-溴乙烯基、2-苯乙烯基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、环戊乙炔基、环己乙炔基、苯乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、吡啶-2-乙炔基或咪唑-2-乙炔基。
具体实施例方式
实施例1 N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶的制备在冰盐浴冷却和惰性气氛下，向250mL四口烧瓶中加入180mL1，2-二氯乙烷、10mL无水吡啶和13g(0.1mol)5-氟胞嘧啶，当反应液温度降到0℃时，在搅拌下滴加氯甲酸正戊酯18mL(0.12mol)，滴加速度要保证反应液温度不超过5℃。滴加完毕，在该温度范围内继续反应2小时。减压浓缩到总体积约10mL，向浓缩液中加入50mL正己烷，室温下搅拌30分钟。过滤，将所得滤饼用蒸馏水洗涤2～4次，每次50mL。将所得白色固体产品于65℃进行快速真空干燥。收率78％；mp108～109℃。IR(KBr)2959，1743，1653cm-1；1Hnmr(300MHZ，d-DMSO)δ0.8(t，3H)，1.33(m，4H)，1.65(m，2H)，3.3(s，1H)，4.3(t，2H)，8.0(d，1H)，8.4(s，1H)；ESI-MS m/z(2M+Na+)509；元素分析计算值C 49.38％，H 5.83％，N 17.28％，F 7.82％；实测值C 49.13％，H 5.87％，N 17.34％，F 7.71％。
实施例2 2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷的制备将N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶24.3g(0.1mol)悬浮在50mL甲苯和六甲基二硅氮烷8g(0.05mol)中，在氮气氛下加热回流，用薄层色谱法跟踪反应，展开剂为甲醇∶氯仿＝1∶6，在254nm紫外下显色。
当硅烷保护反应完全后，降温到室温，加入150mL二氯甲烷。在冰浴下加入5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖31.2g(0.12mol)和无水SnCl431.2g(0.12mol)，加料完毕，在室温下反应过夜。加入50g碳酸氢钠并滴加50mL水，继续室温下搅拌1小时，过滤。滤液用4％碳酸氢钠溶液洗涤3次，每次25mL。有机层用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，得淡黄色油状物。收率76％。
实施例3 5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷(卡培他滨)的制备将44.3g(0.1mol)2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷溶于50mL甲醇中，在室温下通入氨气，搅拌反应过夜。反应结束，浓缩至干。将残余物溶于50mL乙酸乙酯中，将浆液冷却到0℃，陈化1小时，将晶体回收，用2×20mL正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1冷却液洗涤，在真空下将超白产物—卡培他滨于40℃干燥过夜。收率90％。
权利要求
1.一种胞嘧啶衍生物，其特征在于该衍生物具有下列结构通式I 式中R1为烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基；R2为卤素原子氟或碘，乙烯基，乙炔基或被卤素、烷基、环烷基、芳环烷基或芳杂环基所取代的乙烯基、乙炔基。
2.一种通式I的胞嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于该方法为将通式II与通式III的化合物进行缩合反应，反应需在酸性接受体三乙胺、吡啶、甲基吡啶、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或磷酸盐存在下，在溶剂吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或水，或在二个及二个以上的混合溶剂中，于-20℃～20℃进行，通式II与通式III的摩尔比为1∶1.05～1∶1.20。
3.一种N4-氧羰基-5氟胞嘧啶衍生物，其特征在于该衍生物具有下列结构式IV 通式IV中R5为烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基。
4.一种N4-氧羰基-5氟胞嘧啶衍生物在制备氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物中的应用。
5.一种氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物卡培他滨的制备方法，其特征在于该方法以N4-戊氧羰基-5氟胞嘧啶为原料，先与三甲基硅氧烷或六甲基二硅氮烷或碘化钠与三甲基氯硅烷在无水乙腈、二氯甲烷或甲苯中进行加热回流，再与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反应，最后在惰性气氛下经氨气-甲醇液水解制得卡培他滨。
6.根据权利要求5所述的一种氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物卡培他滨的制备方法，其特征在于其中所述的N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶是由5-氟胞嘧啶与氯甲酸正戊酯缩合制得。
7.根据权利要求1、2或3所述的通式I、II、III和IV化合物，其特征在于其中所述的“烷基”是指有1～19个碳原子的直链或带支链的烷基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十九烷基；“环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；“链烯基”是指有3～19个碳原子的未取代或取代的链烯基，烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十九碳烯基或2-苯基乙烯基；“芳烷基”是指未取代或取代的芳烷基，例如苄基、1-苯基乙基、甲基苄基或苯乙基；“芳基”是指未取代或取代的芳基，例如苯基、苯甲基、二甲苯基或乙基苯基；“被卤素、烷基、环烷基、芳环烷基或芳杂环基所取代的乙烯基、乙炔基”是指1-氯乙烯基、2-溴乙烯基、1-氯-2-溴乙烯基、2-苯乙烯基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、环戊乙炔基、环己乙炔基、苯乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、吡啶-2-乙炔基或咪唑-2-乙炔基。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了通式I的N
文档编号C07D239/46GK1660819SQ20041001647
公开日2005年8月31日 申请日期2004年2月23日 优先权日2004年2月23日
发明者李金亮, 何葆芳, 邵兰英, 王蕾 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司, 上海迪赛诺化学制药有限公司