专利名称：7－位含氧和含氮取代的喜树碱衍生物及合成方法
技术领域：
本发明涉及7-位含氧和含氮取代的喜树碱衍生物及合成方法。
背景技术：
喜树碱是一种拓扑异构酶I抑制剂和抗肿瘤剂。它首次由Wall等(J.Am.Chem.Soc.88，3888(1966))从中国植物喜树(Camptotheca accuminata)的叶和树皮中分离得到。
如图所示，喜树碱是一个依次稠合于内酯环(E)的α-吡啶酮环(D)，稠合于α-吡啶酮环的吡咯烷环(C)，稠合于吡咯烷环的喹啉环(A和B)构成的环系。
其在20位上具有一个不对称碳，可能形成两个对映体。但天然存在的化合物是如上所示的“S”型。
细胞毒性剂，即化疗剂经常用于控制和根除肿瘤。喜树碱的细胞毒活性被认为直接与作为拓扑异构酶抑制剂的效力有关。特别是在对实验动物白血病(L-1210)和某些硬肿块的治疗上已表明喜树碱是有效的，例如见Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。
但是作为有效抗肿瘤剂的喜树碱在临床上并不象所想象的那样，喜树碱基本不溶于生理上适合的水介质，它必须经过改性以使其有足够的溶解性以适合于肠道给药-一种肿瘤治疗中的优选方式。通过形成其钠盐，即通过用氢氧化钠将内酯开环可以将喜树碱变成可溶性的(见F.M.Muggia等，Cancertherapy Reports，pt，1，56(4)515(1972))，但是，M.C.Wani等，J.Med.Chem，23，554(1980)发现环E的a-羟基内酯基团队与抗肿瘤活性是必不可少的。
在本领域由许多制备喜树碱变体和衍生物以增加其水溶性的实例，虽然其中许多衍生物在体外以及用白血病(L-1210)模型进行的早期动物研究中是有效的，但是它们对于慢性的，包括移植了硬肿块的动物模型则不理想。
Miyasaka等于美国专利4,399,282中公开了一组7位有取代基的，特别是有羟甲基和烷氧基取代的喜树碱衍生物。另外Miyasaka等于美国专利4,399,276中公开了喜树碱-7-醛和某些有关的醛衍生物。最近，Boehm等于欧洲专利032122A2中的一样。Vishnuvajjala等于美国专利4,943,579中公开了一系列在A环具有取代基的水溶性喜树碱衍生物.Miyasaka等于美国专利4,473,692和4,545,880；以及W.Kingsbury等于J.Med.Chem.，34，98(1991)中公开了其他的喜树碱衍生物的实例.但这些参考文献中没有一篇公开过比喜树碱本身抗肿瘤活性强的化合物。Wani及其同事曾报道10，11-亚甲二氧基喜树碱较未取代的喜树碱有更强的效力(见W.C.Wani等，J.Med.Chem.29，2358(1986)和30，2317(1987)).但其水溶性与喜树碱一样差，这就大大地限制了它在临床上的应用。
发明内容
本发明的目的是为克服背景技术的不足，而提供一种采用仿生合成路线按照构效关系合成抗癌作用更好的喜树碱新衍生物。
为实现上述目的，本发明是采用以下技术方案实现的本发明提供了下列式(I)的喜树碱衍生物及其药物上可接受的盐，
其中R1表示氢，羟基，低级烷氧基(C1-7)，氨基，低级烷(C1-7)胺甲基；R2表示羟基、烷氧基，酰氧基，胺基，烷胺基，酰胺基。
式(I)化合物的合成方法，该方法包括(a)式(II)的合成方法 (b)将式(II)化合物与酸酐或酰氯反应；(c)将式(II)化合物与胺进行还原胺化反应。
药物上可接受的盐包括但不限于与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸和硝酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸、水杨酸和硬脂酸形成的盐。
通过碱金属或碱土金属如氢氧化钠或氢氧化钙可以将内酯环即环E开环，形成相应的E环开环形式的式(I)化合物的碱金属或碱土金属盐。由于其在水中有较好的溶解性，因而E环开环的形式有利于通过常规重结晶技术纯化。因此所述E环开环形式可以用作生成式(I)化合物的中间体，例如通过用酸如盐酸处理，从而制得纯的式(I)化合物。
如上所述，喜树碱20位上有一个不对称碳原子，可能存在两个对映体即”R”和”S”构型。本发明包括此两种对映体及其任何结合形式。
具体实施例方式
实施例例号 化合物名称1. 7-乙酰氧基-20(R，S)-喜树碱；2. 7-乙酰氧基-20(S)-喜树碱；3. 7-乙酰氧基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；4. 7-乙酰氧基-10-羟基-20(S)-喜树碱；5. 7-乙酰氧基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；6. 7-乙酰氧基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(S)-喜树碱；7. 7-甲氧基-20(R，S)-喜树碱；8. 7-甲氧基-20(S)-喜树碱；9. 7-甲氧基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；10.7-甲氧基-10-羟基-20(S)-喜树碱；11.7-甲氧基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；12.7-甲氧基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(S)-喜树碱；13.7-(二甲胺甲基)乙酰氧基-20-(R，S)-喜树碱；14.7-(二甲胺甲基)乙酰氧基-20-(S)-喜树碱；15.7-乙酰胺基-20(R，S)-喜树碱；16.7-乙酰胺基-20(S)-喜树碱；17.7-乙酰胺基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；18.7-乙酰胺基-10-羟基-20(S)-喜树碱；19.7-乙酰胺基-9-甲胺甲基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；20.7-乙酰胺基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(S)-喜树碱；21.7-二甲胺基-20(R，S)-喜树碱；22.7-二甲胺基-20(S)-喜树碱；23.7-二甲胺基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；24.7-二甲胺基-10-羟基-20(S)-喜树碱；25.7-二甲胺基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(R，S)-喜树碱；26.7-二甲胺基-9-二甲胺甲基-10-羟基-20(S)-喜树碱；27.7-环己胺基-20-(R，S)-喜树碱；
28. 7-环己胺基-20-(S)-喜树碱。
其它特定的式(I)化合物及其药物上可接受的盐。
7-位含氧喜树碱衍生物(1-14)化合物可以通过下列路线来制备 7-位含氧喜树碱衍生物合成路线7-位合氧喜树碱衍生物的反应过程及反应条件1、取色胺和裂环马钱素(secologanin)样品适量溶于PH4.0的缓冲溶液中，反应3天，温度从室温至50℃。反应完全后，加入碳酸钠水溶液，加热搅拌2小时，冷却至室温。用氯仿∶乙醇(2∶1)萃取3-5次，萃取液浓缩回收溶剂后，以硅胶为吸附剂进行柱层析，用氯仿甲醇混合溶液作为洗脱剂，梯度洗脱，可分离得到喜果苷。
2、取喜果苷加乙酸酐和砒啶进行反应，使糖上羟基乙酰化，保护糖苷。
3、取乙酰化喜果苷溶于甲醇中，在搅拌下滴加高碘酸钠水溶液，反应结束后，用氯仿进行萃取，合并氯仿萃取液，回收氯仿，将样品溶于甲醇溶液中，加三乙胺试剂，加热回流，得含有喹啉酮结构的衍生物。
4、上述喹啉酮衍生物再用乙酸酐和砒啶进行反应，是羰基乙酰化。
5、上述产物用兰尼镍催化氢化。
6、催化氢化的产物用DDQ(二氯二氰基对苯醌)使D环芳香化。
7、将上述产物溶于甲醇中，加甲醇钠脱去乙酰基。然后在PH5.0的缓冲溶液中用β-葡萄糖苷酶水解去掉糖基(3天、37℃)，再用PCC(砒啶与三氯化铬的络合物)氧化得含有内酯的衍生物。
8、上述产物用氯化铜为催化剂，用空气氧化，得7-位含氧喜树碱衍生物。
7-位含氮喜树碱衍生物(15-28)化合物可以通过下列路线来制备 7-位含氮喜树碱衍生物合成路线7-位含氮喜树碱衍生物的反应过程及反应条件1、胺和裂环马钱素(secologanin)样品适量溶于PH4.0的缓冲溶液中，反应3天，温度从室温至60℃。反应完全后，加入碳酸钠水溶液，加热搅拌2小时，冷却至室温。用氯仿∶乙醇(2∶1)萃取3-5次，萃取液浓缩回收溶剂后，以硅胶为吸附剂进行柱层析，用氯仿甲醇混合溶液作为洗脱剂，梯度洗脱，可分离得到喜果苷。
2、取喜果苷加乙酸酐和砒啶进行反应，使糖上羟基乙酰化，保护糖苷。
3、取乙酰化喜果苷溶于甲醇中，在搅拌下滴加高碘酸钠水溶液，反应结束后，用氯仿进行萃取，合并氯仿萃取液，回收氯仿，将样品溶于甲醇溶液中，加三乙胺试剂，加热回流，得含有喹啉酮结构的衍生物。
4、在伯氨存在下，以兰尼镍作为催化剂进行氢化反应，则得7-胺基衍生物。
5、催化氢化的产物用DDQ(二氯二氰基对苯醌)使D环芳香化。
6、将上述产物溶于甲醇中，加甲醇钠脱去乙酰基。然后在PH5.0的缓冲溶液中用β-葡萄糖苷酶水解去掉糖基(3天、37℃)，再用PCC(砒啶与三氯化铬的络合物)氧化得含有内酯的衍生物。
7、上述产物用氯化铜为催化剂，用空气氧化，得7-位含氮喜树碱衍生物。
构效关系表明喜树碱中9、10、11位的给电子取代可以提高抗癌活性，降低毒性，7位用强给电子的羟基或者氨基取代，则抗癌作用更高。本发明采用仿生合成路线合成7位含氧和含氮的两个系列的喜树碱新衍生物，其关键步骤是以色胺与裂环马钱素缩合得喜果甙，把吲哚环重排成喹啉酮环，此时7位已经有羰基氧存在，保留此氧至最后，可得7位含氧的喜树碱类新衍生物；把羰基氧通过还原胺化反应可得一系列7位含氮的喜树碱新衍生物。两个系列的喜树碱新衍生物可以作为抗癌药物的原料药。本发明的化合物具有更好的水溶性和更强抗肿瘤活性。
权利要求
1.式(I)化合物及其药物上可接受的盐，式(I)为 其中R1表示氢，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷胺甲基；R2表示羟基、烷氧基，酰氧基，胺基，烷胺基，酰胺基。
2.权利要求1限定的式(I)化合物的合成方法，该方法包括(a)式(II)的合成方法 (b)将式(II)化合物与酸酐或酰氯反应；(c)将式(II)化合物与胺进行还原胺化反应。
全文摘要
本发明涉及下列式(I)的喜树碱衍生物及其药物上可接受的盐以及式(I)的喜树碱衍生物的合成方法，式(I)为，其中R
文档编号C07D491/00GK1597683SQ20041002637
公开日2005年3月23日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者刘建利 申请人:陕西九州科技股份有限公司