专利名称：F－fmiso标记前体合成方法的改进的制作方法
技术领域：
18F-FMISO标记前体合成方法的改进，述及氟标记前体化合物的合成。
背景技术：
18F-FMISO的化学名称为1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-对甲苯磺酸基丙二醇。
18F-FMISO标记前体用18F标记后用于正电子显像，18F-FMISO常被用于PET显像中肿瘤乏氧组织的定位诊断。同时，18F-FMISO也可用于心脏灌注、心肌缺血等的诊断。
文献Appl.Radiat.Isot.Vol.44，No.8，pp.1085-1091，1993报道，18F-FMISO标记前体合成路线 R为对甲苯磺酰基
发明内容
本发明的目的是对文献报道的合成工艺条件进行改进。
本发明的技术方案在文献报道的合成工艺基础上进行如下改进。
1、以甘油、苯甲醛为原料合成1，3-O-苯亚甲基丙三醇的工艺中，后处理时采用乙醚提取，有效除去过量的甘油；重结晶溶剂选择用15～40％乙酸乙酯的石油醚溶液。
2、在1，3-O-苯亚甲基-2-O-四氢吡喃丙三醇的合成中，仅使用乙醇重结晶。
3、在2-O-四氢吡喃-1，3-O-二对甲苯磺酸基丙三醇的合成中，采用二氯甲烷为溶剂，加入三乙胺中和反应产生的氯化氢。
4、在1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-对甲苯磺酸基丙二醇的合成中，产品纯化时采用过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚/7∶3纯化。
本发明的有益效果在1，3-O-苯亚甲基丙三醇(I)的合成的后处理中，文献中产物(I)的(mp60～65℃)熔距较长，本方法采用乙醚提取，有效的除去了过量的甘油，防止甘油带入产物中，使产物(I)的(mp79～82℃)熔距缩短，纯度提高。在重结晶溶剂的选择上，用“15～40％乙酸乙酯的石油醚溶液”代替文献上使用的“苯∶石油醚/1∶1”的溶剂，避免了大量有毒溶剂苯的使用。
在1，3-O-苯亚甲基-2-O-四氢吡喃丙三醇(II)的合成中，文献使用硅胶层析的方法，本方法仅使用乙醇重结晶，得纯品。产率(76％)和文献(75％)一致。
2-O-四氢吡喃-1，3-O-二对甲苯磺酸基丙三醇(IV)的合成文献采用产物III和对甲苯磺酰氯在干燥的吡啶中反应(本发明人采用其方法未得到产品)，所用吡啶需要脱水处理，产物(III)(IV)两步产率为67.5％。本方法改用二氯甲烷为溶剂，加入三乙胺中和反应产生的氯化氢，试剂均不需要特殊处理。且上步反应产物无需纯化，两步反应收率为71％。
1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-对甲苯磺酸基丙二醇(V)的合成产品纯化时，文献用中性氧化铝柱纯化，产物为液体(文献描述此液体在室温及溶剂中会缓慢分解，此液体需除去溶剂并在惰性气体下保存，能稳定数月。但本发明人在实际重复实验情况下，稳定性很差)。本方法采用硅胶柱纯化，处理后得固体(mp100-104℃)，其稳定性超过三个月。本产品的化学结构经核磁(1H-MR)、质谱(MS)、红外(IR)鉴定。
具体实施例方式
实施例
1，3-O-苯亚甲基丙三醇(I)的合成取甘油(22克，0.24mol)，苯甲醛(20克，0.19mol)和对甲苯磺酸(0.25克)加入到25ml苯中。加热回流(安装分水器)，收集到2.5ml水时。停止加热，减压除去苯。加入100ml乙醚，放置，分层后，取上层。下层再用少量乙醚洗涤。合并乙醚，减压除去乙醚，得白色固体。0～20℃重结晶(15～40％乙酸乙酯的石油醚溶液)。得产物I(9.0克)，白色固体mp79～82℃，产率为27％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)化学位移值7.50(m，2H)，7.38(m，3H)，5.56(s，1Hbenzyl)，4.14(dd，4H)，3.63(s，1H)，2.48(s，1H，OH)。IR(KBr)3280(OH)，2926，2866，1833，1752，1566，1164，1095，1023，954，750cm-1。
1，3-O-苯亚甲基-2-O-四氢吡喃丙三醇(II)的合成取产物I(7.2克，40mmol)，3，4-二氢吡喃(7.4克，88mmol)和对甲苯磺酸吡啶(2克，8mmol)加入到100ml干燥的四氢呋喃中，室温搅拌过夜。半饱和盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取盐水层。合并乙酸乙酯和反应液，减压浓缩后，乙醇重结晶，得产物II(8.0克)白色固体，mp49～51℃。产率为76％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)化学位移值7.45(m，3H)，7.29(m，3H)，5.49(s，1H，benzyl)，4.78(t，1H)，4.27(t，2H)，4.06(m，1H)，3.95(d，1H)，3.60(m，1H)，3.45(m，1H)，1.72-1.45(m，6H)。IR(KBr)2938，2854，1458，1395，1347，1143，1080，1029，807，753，705cm-1。MS.ES+，C15H20O4分子量为264(M)，发现264.5(M)，287.3(M+Na)，304.4(M+K)。
2-O-四氢吡喃丙三醇(III)的合成取约3.0克钠，分批加入到产物II(5克，18.9mmol)的60ml液氨混悬液中，直至深蓝色持续20分钟不褪。再反应10分钟。加入10克NH4Cl，液氨用氮气吹干。固体残渣用石油醚研磨后，固体再用二氯甲烷提取。减压除去二氯甲烷，得黄色油状物III。IR(KBr)3355(OH)，2938，2866，1455，1266，1139，816cm-1。MS分子式C8H16O4分子量176(M)，发现199.5(M+Na).
2-O-四氢吡喃-1，3-O-二对甲苯磺酸基丙三醇(IV)的合成取上步产物III溶于50ml二氯甲烷中，再加入9ml三乙胺，冰水浴条件下，滴加7.5克对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液40ml，升至室温，搅拌过夜。用0.25mol/mlNaOH溶液洗涤数次，无水Na2SO4减压除去二氯甲烷，得粗品，乙酸乙酯重结晶得产物IV(6.5克)白色固体，mp109～111℃，两步收率为71％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)化学位移值7.76(m，4H，H2H6)，7.34(d，4H，H3H5)，4.60(m，1H)，4.16-3.98(m，6H)，3.69(m，1H)，3.40(m，1H)，2.46(s，6H，CH3)，1.59(m，1H)，1.46(m，4H)。IR(KBr)2949，1596，1359，1176，1119，1096，1024，1002，978，835，667cm-1。MS分子式C22H28O8S2分子量484分子离子峰484(M)，507(M+Na)，523(M+K).
1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-对甲苯磺酸基丙二醇(V)的合成先向10ml干燥的DMF中通氮气10分钟，加入产物IV(0.47克，1mmol)，2-硝基咪唑(0.1克，0.9mmol)和碳酸铯(0.29克，0.9mmol)，加热至110℃，搅拌1小时。降温，减压除去DMF，残渣用乙酸乙酯洗涤，过滤。减压除去乙酸乙酯，得黄色液体。过硅胶柱(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚/7∶3)，得浅黄色液体V，抽干，充氮气，保存在0～4℃过夜，变为微黄色固体0.12克，收率为30％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)化学位移值7.80(t，2H，H2H6)，7.38(d，2H，H3H5)，7.10(s，2H，咪唑基)，4.78(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.27-4.20(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.65(m，1H)，3.32(m，1H)，2.46(s，3H，CH3)，1.68-1.57(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)。IR(KBr)2950，2870，1534，1483，1361，1170，1020，981，669cm-1。MS分子量425分子式C18H23N3O7S分子离子峰425(M)，基峰448(M+Na)，463(M+K)，873(2M+Na)。
对照例文献报道方法为1，3-O-苯亚甲基丙三醇(I)的合成取甘油(22克，0.24mol)，苯甲醛(20克，0.19mol)和对甲苯磺酸(0.25克)加入到25ml苯中。加热回流(安装分水器)，收集到2.5ml水时。停止加热，减压除去苯。反应混合物在-5℃保存过夜，有固体形成，过滤，重结晶(苯∶石油醚/1∶1)。得产物I(8.5克)，白色固体，mp60～65℃，产率为25％。
1，3-O-苯亚甲基-2-O-四氢吡喃丙三醇(II)的合成取产物I(7.2克，40mmol)，3，4-二氢吡喃(7.4克，88mmol)和对甲苯磺酸吡啶(2克，8mmol)加入到100ml干燥的四氢呋喃中，室温搅拌过夜。半饱和盐水洗涤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩后，得液体(11克)，过硅胶柱，洗脱剂为40％乙酸乙酯/石油醚，得产物II(8.0克)白色固体，mp46～48℃。产率为75％。
2-O-四氢吡喃丙三醇(III)的合成在氩气保护下，取约0.45克钠，分批加入到产物II(1克，3.8mmol)的60ml液氨混悬液中，直至深蓝色持续20分钟不褪。再反应10分钟。加入NH4Cl，蓝色褪去，液氨用氩气吹干。固体残渣用40ml石油醚研磨后，固体再用40ml二氯甲烷提取。减压除去二氯甲烷，得黄色油状物III(0.5克)，收率75％。
2-O-四氢吡喃-1，3-O-二对甲苯磺酸基丙三醇(IV)的合成取产物III(0.4克，2.3mmol)溶于10ml无水吡啶中，冰水浴下，滴加对甲苯磺酰氯(1.0克，5.75mmol)的无水吡啶溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应物倒入冰水中，沉淀过滤，得产物IV(1.0克)，mp108～110℃，收率为90％。
1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-对甲苯磺酸基丙二醇(V)的合成先向10ml干燥的DMF中通氩气10分钟，加入产物IV(0.47克，1mmol)，2-硝基咪唑(0.1克，0.9mmol)和碳酸铯(0.29克，0.9mmol)，加热至110℃，搅拌1小时。降温，减压除去DMF，残渣用乙酸乙酯洗涤，过滤。减压除去乙酸乙酯，得黄色液体。过中性氧化铝柱，洗脱剂(乙酸乙酯∶石油醚/7∶3)，得浅黄色液体V(0.16克)，收率为41％。抽干，充氩气，保存温度0℃。
权利要求
1.一种18F-FMISO标记前体合成方法的改进，其特征是(1)以甘油、苯甲醛为原料合成1，3-O-苯亚甲基丙三醇的工艺中，后处理时采用乙醚提取，有效除去过量的甘油；重结晶溶剂选择用15～40％乙酸乙酯的石油醚溶液；(2)在1，3-O-苯亚甲基-2-O-四氢吡喃丙三醇的合成中，仅使用乙醇重结晶；(3)在2-O-四氢吡喃-1，3-O-二对甲苯磺酸基丙三醇的合成中，采用二氯甲烷为溶剂，加入三乙胺中和反应产生的氯化氢；(4)在1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-对甲苯磺酸基丙二醇的合成中，产品纯化时采用过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚/7∶3纯化。
全文摘要
F－FMISO标记前体合成方法的改进，述及氟标记前体化合物的合成。本发明对文献报道的
文档编号C07D319/06GK1583739SQ200410044899
公开日2005年2月23日 申请日期2004年5月28日 优先权日2004年5月28日
发明者蒋泉福, 吴春英, 陆春雄, 陈正平, 傅榕赓, 张同兴, 李晓敏, 王颂佩, 朱钧清, 曹国宪, 项景德 申请人:江苏省原子医学研究所