专利名称：去氢胡秃子碱衍生物、其合成方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物碱衍生物，尤其涉及一类新的去氢胡秃子碱衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术：
蔓胡秃子和角花胡秃子的叶能平喘止咳，果实能收敛止泻，根能止血。蔓胡秃子和角花胡秃子中的主要有效成分是胡秃子碱(林启寿，中草药成分化学，科学出版社，1977，768)。胡秃子碱的化学结构式如下 胡秃子碱发明人注意到，这类生物碱去氢芳构化之后或保留活性或增强活性，例如之后由骆驼蓬碱去氢之后(得到去氢骆驼蓬碱)保留了抗肿瘤活性。发明人还注意到，这类生物碱的水溶度都低，生物利用度都差。胡秃子碱也存在同样的问题。为了克服这些问题，本发明将胡秃子碱去氢芳构化，然后引入肼基，氨基乙氨基，以及氨基酸残基提供一系列去氢胡秃子碱衍生物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是将胡秃子碱去氢芳构化，然后引入肼基，氨基乙氨基，以及氨基酸残基提供一系列去氢胡秃子碱衍生物以克服上述胡秃子碱的缺陷。
本发明所要解决的技术问题是通过以下途径来实现的一种去氢胡秃子碱衍生物，具有下述通式I的结构，
通式I其中R为肼基、氨基乙氨基、去氢胡秃子碱-3-甲酰氨基乙氨基或氨基酸残基。
上述通式化合物中，其中所述的L-氨基酸残基为甘氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-苏氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-谷氨酸残基或L-丝氨酸残基。
本发明所要解决的另一技术问题是提供上述通式化合物的合成方法。
本发明去氢胡秃子碱衍生物的合成方法，包括以下步骤1)在酸催化下L-色氨酸与乙醛反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，2)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2、甲醇反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化生成去氢骆驼蓬碱-3-羧酸甲酯，4)将去氢胡秃子碱-3-羧酸甲酯皂化生成去氢胡秃子碱-3-羧酸，接着将其转化为去去氢胡秃子碱-3-羧酸的活泼酯，最后将去氢胡秃子碱-3-羧酸的活泼酯与氨基酸反应即得本发明通式化合物。
上述合成方法中，其中步骤1)中催化L-色氨酸与乙醛反应所用的酸为无机酸，优选为98％硫酸；步骤3)中所用的氧化剂为KMnO4；步骤4)中将去氢胡秃子碱-3-羧酸甲酯皂化所用的碱为强无机碱，优先为NaOH；其中步骤4)中与L-氨基酸反应的去氢骆驼蓬碱-3-羧酸的活泼酯为多肽合成中的常用活泼酯，例如对硝基酚酯、N-苯并三氮唑酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯，优先为N-羟基琥珀酰亚胺酯；步骤4)中所述的氨基酸残基为甘氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-苏氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-谷氨酸残基或L-丝氨酸残基。
去氢胡秃子碱的药效团是β-咔啉，将β-咔啉的3-位引入柔性侧链连接可以降低毒性增强活性，芳构化的吲哚生物碱引入氨基酸可以增强其生物活性。本发明在去氢胡秃子碱的3-位引入氨基酸可以显著提高其溶解度，相应的可增强去氢胡秃子碱在体内的吸收和转运，从而能够显著提高其抗组胺活性和平滑肌舒张活性。
图1本发明化合物的合成路线图，其中AA是氨基酸残基；具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
本发明化合物中间体的制备一、1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备搅拌下将2.0g L-色氨酸与0.2ml98％硫酸及20ml水混合，然后往溶液中加2ml40％乙醛，室温反应6h后，有无色固体析出，用NaHCO3中和反应溶液至PH6-7，静置1h，抽滤，干燥得2.2g(95％)标题化合物，为无色固体，mp286-288℃。
二、1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制备冰盐浴下往10ml甲醇中缓慢滴加1mlSOCl2，反应15min后除去冰浴，往溶液中加2gl-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，室温反应过夜。有淡黄色固体析出，用10％碳酸钠中和反应混合物至PH7，静置15min后抽滤，得2g(94％)标题化合物，为浅黄绿色固体。
三、去氢胡秃子碱-3-羧酸甲酯(1)的制备(A)5g(20mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于50ml DMF。冰盐浴和搅拌下分次往内加入4.5g(28mmol)KMnO4，反应大量放热。反应1h后撤去冰浴，室温反应过夜。反应混合物抽滤，滤液室温下吹干，得到的浅黄色固体用甲醇浸泡，滤出黑色残渣，滤液减压浓缩至干，得到的黄色固体与滤出的黑色残渣合并并用甲醇重结晶，得浅3.2g(65％)标题化合物，为黄色固体，mp.243-244℃。FAB-MSm/e 241[M+H]+。
(B)将2.5g(10mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，0.7g(20mmol)硫粉及20ml无水二甲苯混合并回流4天。反应中有大量硫化氢气体放出，瓶壁有红色晶体析出。停止反应，将反应液置于冰箱中过夜，次日过滤。滤渣先用7ml冷二甲苯洗，然后用石油醚洗，得1.6g(67％)标题化合物，为咖啡色固体，mp 242℃。
(C)冷水浴和中快速搅拌下往0.5g(2.1mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯和10ml冰醋酸中加入2.25g(5.1mmol)，四醋酸铅。反应混合物搅拌15min，加0.5g(5.1mmol)草酸，再搅拌1h，收集类白色的沉淀。收集的沉淀用少量甲醇洗，然后混悬于75ml水和氯仿(1∶2 v/v)混合溶液中。悬浮液用碳酸氢钠中和，过滤。滤渣用少量氯仿洗，合并滤液，分出氯仿层。水层用氯仿提取(3×10ml)，合并的氯仿层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得0.25g(50％)标题化合物，为黄色固体，mp 242℃。
四、去氢胡秃子碱-3-羧酸(2)的制备5g1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于120ml 2N NaOH，加热至60℃反应4h，固体逐渐溶解，溶液变为澄清，终止反应，放冷至室温，用浓盐酸中和至中性，有大量黄色固体析出，冰箱中静置过夜，抽滤得3.86g(82％)标题化合物，为黄色固体，mp292℃。FAB-MS(m/e)241[M+H]+。
实施例1 N-去氢胡秃子碱-3-甲酰甘氨酸(6a)的制备240mg(1.0mmol)去氢胡秃子碱-3-羧酸溶于15ml无水四氢呋喃，冰盐浴及搅拌下加入116mg(1.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和200mg(1.0mmol)DCC，反应混合物在冰浴下反应2h，室温反应24h。当TLC检测无原料时，反应混合物过滤、往滤液中加入75mg(1.0mmol)甘氨酸。反应混合物室温搅拌40h，TLC(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)显示甘氨酸消失。反应混合物减压浓缩至干。残留物用乙醚洗、用硅胶柱层析纯化，得到226mg(80％)标题化合物，为无色固体。Mp170-171℃，FAB-MS(m/e)284[M+H]+IR(KBr)3434，3363，3232，3087，2960，1660，1604，1580，1545，1453，1373cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，8.83(t，J＝8.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，4.07(d，J＝4.6Hz，2H)，2.88(s，3H).
实施例2.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-丙氨酸(6b)的制备用实施例1的操作，从89mg L-丙氨酸得到241mg(81％)标题化合物，为无色固体。Mp216-218℃，[α]D＝+2(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)298[M+H]+，IR(KBr)3433，3364，3239，3080，2961，1660，1604，1589，1545，1452，1374cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.98(s，1H)，8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，4.53(m，J＝5.1Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例3.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-缬氨酸(6c)的制备用实施例1的操作，从117mg L-缬氨酸得到263mg(81％)标题化合物，为无色固体。Mp170-172℃，[α]D＝+6(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)326[M+H]+IR(KBr)3433，3359，3230，3087，2965，1660，1603，1580，1547，1455，1370cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.98(s，1H)，8.69(d，J＝4.9Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，4.53(m，J＝5.1Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H，).
实施例4.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-苯丙氨酸(6d)的制备用实施例1的操作，从165mg L-苯丙氨酸得到328mg(88％)标题化合物，为无色固体。Mp168-170℃，[α]D＝+3(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)374[M+H]+，IR(KBr)3435，3364，3232，3082，2960，1660，1601，1585，1551，1452，1374，760cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.12(s，1H)，8.70(s，1H)，8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，2H)，4.82(t，J＝6.3Hz，1H)，3.25(d，J＝4.9Hz，2H)，2.85(s，3H).
实施例5.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-苏氨酸(6e)的制备用实施例1的操作，从119mg L-苏氨酸得到245mg(75％)标题化合物，为无色固体。Mp194-195℃，[α]D＝+6(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)327[M+H]+.IR(KBr)3433，3358，3239，3080，2960，1665，1604，1580，1547，1452，1376cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，8.90(m，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，4.51(d，J＝5.0Hz，1H)，4.32(m，J＝5.0Hz，1H)，3.16(s，1H)，2.95(s，3H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例6.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-酪氨酸(6f)的制备用实施例1的操作，从181mg L-酪氨酸得到293mg(75％)标题化合物，为无色固体。Mp268-270℃，[α]D＝-27(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)390[M+H]+，IR(KBr)3430，3361，3236，3084，2962，1662，1600，1583，1549，1450，1378，762cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.16(s，1H)，10.82(s，1H)，8.75(s，1H)，8.63(m，J＝5.2Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，2H)，6.61(d，J＝7.5Hz，2H)，4.51(m，J＝5.1Hz，1H)，3.14(d，J＝5.3Hz，2H)，2.82(s，3H).
实施例7.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-亮氨酸(6g)的制备用实施例1的操作，从131mg L-亮氨酸得到295mg(87％)标题化合物，为无色固体。Mp140-140℃，[α]D＝+5(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)340[M+H]+，IR(KBr)3433，3365，3238，3087，2960，1664，1602，1581，1547，1452，1380cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.99(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(d，J＝8.7Hz，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，4.60(d，J＝5.1Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.79-1.99(m，J＝5.1Hz，2H)，1.17(m，J＝5.2Hz，1H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例8.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-异亮氨酸(6h)的制备用实施例1的操作，从131mg L-异亮氨酸得到244mg(72％)标题化合物，为无色固体。Mp131-132℃[α]D＝+3(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)340[M+H]+，IR(KBr)3435，3364，3244，3087，2960，1664，1602，1583，1546，1453，1380cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，8.70(s，1H)，8.57(d，J＝8.7Hz，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，4.53(d，J＝5.1Hz，H)，2.86(s，3H)；2.01(m，J＝5.2Hz，1H)，1.21-1.30(m，J＝5.0Hz，2H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(t，J＝5.3Hz，3H).
实施例9.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-脯氨酸(6i)的制备用实施例1的操作，从115mg L-脯氨酸得到258mg(80％)标题化合物，为无色固体。Mp145-147℃，FAB-MS(m/e)324[M+H]+，IR(KBr)3431，3362，3241，3085，2962，1661，1600，1585，1545，1450，1383cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，4.49(m，J＝6.2Hz，1H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.24(m，J＝6.2Hz，2H)，2.05(t，J＝6.5Hz，2H).
实施例10.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-谷氨酸(6j)的制备用实施例1的操作，从147mg L-谷氨酸得到266mg(75％)标题化合物，为无色固体。Mp 300℃(分解)[α]D＝+4(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)FAB-MS(m/e)356[M+H]+.IR(KBr)3435，3364，3245，3088，2965，1664，1602，1583，1544，1452，1380cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.99(s，1H)，11.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，3.30(m，J＝5.8Hz，1H)，2.79(s，3H)，1.90(t，J＝4.5Hz，2H)，1.13(m，J＝5.5Hz，2H)。
实施例11.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-天冬氨酸(6k)的制备用实施例1的操作，从133mg L-天冬氨酸得到273mg(80％)标题化合物，为无色固体。Mp 220-221℃[α]D＝+5(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)342[M+H]+IR(KBr)3430，3368，3241，3087，2963，1668，1604，1585，1542，1455，1382cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，1189(s，1H)，8.72(s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)；3.26(m，J＝5.9Hz，1H)，2.81(s，3H)，1.85(d，J＝6.2Hz，2H)。
实施例12.N-去氢胡秃子碱-3-甲酰-L-丝氨酸(6l)的制备用实施例1的操作，从105mg L-丝氨酸得到250mg(80％)标题化合物，为无色固体。Mp168-170℃(分解)[α]D＝+5(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，FAB-MS(m/e)313[M+H]+IR(KBr)3433，3370，3243，3085，2966，1666，1601，1589，1549，1456，1380cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，8.67(s，1H)，8.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，4.72(m，J＝5.8Hz，1H)，3.12(d，J＝5.9Hz，2H)2.83(s，3H).
实施例13.去氢胡秃子碱-3-甲酰肼(3)的制备2.5ml(50.0mmol)N2H4.H2O与2.0mlCH3OH的混合溶液加热至80℃，往溶液中加入溶于10ml氯仿和2ml甲醇混合溶液的480mg(2mmol)β-咔啉-3-羧酸甲酯，2.5h内加完，混合物室温搅拌至薄层检测无原料点，有大量白色固体析出，减压浓缩除去溶剂，残渣用柱层析分离(CHCl3/MeOH，3∶1，v/v)，得180mg(38％)标题化合物，为得黄色固体，mp.294-295℃，FAB-MS(m/e)241[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)11.90(s，1H)，8.63(s，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.80(s，3H)。
实施例14.3-乙氨基-去氢胡秃子碱-3-甲酰胺(4)的制备12ml(180mmol)1，2-乙二胺加热至85-90℃，往溶液中加入溶于30ml氯仿和10ml甲醇混合溶液的1g(4.2mmol)β-咔啉-3-羧酸甲酯，2.5h内加完，混合物回流至薄层检测无原料点，减压浓缩除去溶剂，残渣用柱层析分离(CHCl3/MeOH，3∶1，v/v)，得797mg(71％)标题化合物，为黄色固体，mp 172-173℃。柱层析分离时得到20mg(1.78％)1，2-乙二胺与两分子1-甲基-β-咔啉-3-羧酸反应的产物，即N，N’-二去氢胡秃子碱-3-甲酰乙二胺(5)。N，N’-二去氢胡秃子碱-3-甲酰乙二胺(5)Mp 210-211℃，FAB-MS(m/e)477[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)11.92(s，2H)，8.66(s，2H)，8.34(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，3.24-3.42(m，4H)，2.80(s，6H).
试验例1本发明化合物的抗组胺活性一、试验材料1、供试样品本发明实施例所制备的化合物1、2、3、4、5、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l。
2、实验动物200-250g豚鼠，雌雄不限(购自北京大学医学部实验动物部)二、试验方法及结果200-250g豚鼠，雌雄不限，猛击头部将豚鼠处死，迅速打开腹腔，取出靠近回盲窦的部分回肠，放入盛有台氏液的培养皿内，用剪刀分成1.5-2.0cm小段，用台氏液轻轻洗去肠段的内容物，取其中的两段固定在铁架上并整体浸入麦氏浴槽中(一端固定，另一端连在张力换能器上)，其余肠段放入盛有预先用氧气饱和的台氏液的三角瓶内，4℃保存(24小时内)备用。麦氏浴槽中加入15ml台氏液，以适当的速度(每分钟鼓40次泡)通入含5％CO2的氧气，恒温水浴水温控制在38℃±0.5℃，肠段加0.5-1克的预张力，温育0.5小时后测定。
开动记录仪，麦氏浴槽中加入15ul空白溶剂或各待测样品之一的溶液(溶于乙醇或乙醇与二甲基亚砜5∶1混合溶剂)，保温5分钟后加入(3.5*10-4g/ml)1.5ul组胺溶液(终浓度3.5*10-8g/ml)，记录曲线达到最高后停止记录。用恒温台氏液清洗肠段三次(15ml*3)，开动记录仪，待基线稳定后重复上述实验。间隔测定空白溶剂和待测样品作用下的回肠张力，以相邻两次测定的空白溶剂作用下的回肠张力的平均值(记为100％)为基准计算待测样品作用下的回肠张力的百分数，测定六个数据点，计算平均张力百分数A，则1-A即为该样品在该浓度下的抑制率I，用SPSS软件统计，结果见表1。(测定抗组胺活性时麦氏浴槽中加1.5ul组胺溶液和被测样品溶液，测定“回肠张力”时麦氏浴槽中加空白溶剂和被测样品溶液)表1本发明的化合物抗组胺活性化合物抑制率，％ P1 7.7±0.0264 ＜0.052 5.7±0.0288 ＜0.053 10.7±0.0328 ＜0.054 24.8±0.05120 ＜0.015 41.3±0.03930 ＜0.016a11.7±0.0388 ＜0.056b-19.3±0.1040 ＜0.016c-19.3±0.1040 ＜0.016d23.3±0.0634 ＜0.016e-15.3±0.0717 ＜0.016f-9.00±0.0363 ＞0.056g-50.0±0.0657 ＜0.016h3.17±0.2032 ＞0.056i26.3±0.0534 ＜0.016j-16.7±0.0814 ＜0.016k36.9±0.0635 ＜0.0161-7.50±0.08040＞0.05N＝6，化合物的终浓度为10-1mol/l试验结果表明，本发明的化合物具有很高的抗组胺活性。
试验例2本发明化合物回肠舒张活性一、试验材料1、供试样品本发明实施例所制备的化合物1、2、3、4、5、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l。
2、实验动物200-250g豚鼠，雌雄不限(购自北京大学医学部实验动物部)二、试验方法及结果200-250g豚鼠，雌雄不限，猛击头部将豚鼠处死，迅速打开腹腔，取出靠近回盲窦的部分回肠，放入盛有台氏液的培养皿内，用剪刀分成1.5-2.0cm小段，用台氏液轻轻洗去肠段的内容物，取其中的两段固定在特制架子(上并整体浸入麦氏浴槽中(一端固定，另一端连在张力换能器上)，其余肠段放入盛有预先用氧气饱和的台氏液的三角瓶内，4℃保存(24小时内)备用。麦氏浴槽中加入15ml台氏液，以适当的速度(每分钟鼓40次泡)通入含5％CO2的氧气，桓温水浴水温控制在38℃±0.5℃，肠段加0.5-1克的预张力，温育1小时后测定。
开动记录仪，麦氏浴槽中加入15ul空白溶剂或各待测样品溶液之一(待测样品溶于乙醇或乙醇与二甲基亚砜5∶1混合溶剂)，保温5分钟使基线稳定。间隔测定空白溶剂和待测样品作用下的回肠张力，以相邻两次测定的空白溶剂作用下的回肠张力的平均值为基准计算待测样品作用下的回肠张力的百分数，测定六个数据点，计算平均舒张张力百分数B。舒张回肠的百分数与理论值0(无活性化合物的舒张率和抑制率为0)做one-way ANOVA显著性检验，结果见表2。
表2.本发明的化合物舒张回肠活性化合物 舒张率％ P1 21.0±4.07＜0.012 11.5±5.07＜0.013 41.0±6.07＜0.014 51.0±7.07＜0.015 57.3±1.75＜0.016a0.83±2.04＞0.056b24.0±4.82＜0.016c32.8±6.82＜0.016d17.8±3.06＜0.016e27.5±6.35＜0.016f15.2±4.07＜0.016g68.2±4.35＜0.016h17.5±9.48＜0.016i66.2±3.35＜0.016j37.5±9.52＜0.016k70.5±3.44＜0.016l17.8±5.23＜0.01N＝6，终浓度为10-1mol/l试验结果表明，本发明的化合物具有较强的平滑肌舒张活性。
权利要求
1.一类去氢胡秃子碱-3-甲酰氨基酸、酰肼或酰胺衍生物，具有下述通式I的结构 通式I其中R为肼基、氨基乙氨基、去氢胡秃子碱-3-甲酰氨基乙氨基或氨基酸残基。
2.按照权利要求1所述的去氢胡秃子碱衍生物，其中所述的氨基酸残基为甘氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-苏氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-谷氨酸残基或L-丝氨酸残基。
3.通式I化合物的合成方法，该通式的定义如权利要求1所述，包括以下步骤1)在酸催化下L-色氨酸与乙醛反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，2)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2、甲醇反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化生成去去氢胡秃子碱-3-羧酸甲酯，4)将去氢胡秃子碱-3-羧酸甲酯皂化生成去氢胡秃子碱-3-羧酸，接着将其转化为去氢胡秃子碱-3-羧酸的活泼酯，最后将去氢胡秃子碱-3-羧酸的活泼酯与氨基酸反应即得本发明通式化合物。
4.按照权利要求3所述的合成方法，步骤1)中催化L-色氨酸与乙醛反应所用的酸为无机酸。
5.按照权利要求3所述的合成方法，其中步骤3)中所用的氧化剂为KMnO4。
6.按照权利要求3所述的合成方法，其中步骤4)中将去氢胡秃子碱-3-羧酸甲酯皂化所用的碱为强无机碱。
7.按照权利要求3所述的合成方法，其中步骤4)中与L-氨基酸反应的去氢胡秃子碱-3-羧酸的活泼酯为对硝基酚酯，N-苯并三氮唑酯或N-羟基琥珀酰亚胺酯。
8.通式I化合物在制备组胺受体拮抗剂药物中的用途。 通式I其中R为肼基、氨基乙氨基、去氢胡秃子碱-3-甲酰氨基乙氨基或氨基酸残基。
9.通式I化合物在制备平滑肌舒张剂药物中的用途。 通式I其中R为肼基、氨基乙氨基、去氢胡秃子碱-3-甲酰氨基乙氨基或氨基酸残基。
10.一种具有抗组胺活性或舒张平滑肌活性的药物组合物，含有权利要求1所述结构的通式I化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一类新的去氢胡秃子碱衍生物、其制备方法及其用途。本发明化合物通过将去氢胡秃子碱的侧链羧基连上肼基、氨基乙氨基、去氢胡秃子碱－3－甲酰氨基乙氨基或氨基酸残基制备而成。试验表明，本发明化合物具有较强的平滑肌舒张活性和抗组胺活性。
文档编号C07D221/00GK1742724SQ20041007420
公开日2006年3月8日 申请日期2004年9月3日 优先权日2004年9月3日
发明者彭师奇, 赵明, 王超, 王炜 申请人:首都医科大学