专利名称：新的帕罗西汀盐酸盐无水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及新的帕罗西汀盐酸盐无水合物的制备方法。
背景技术：
EP-B-223403(Beecham Group plc)描述了帕罗西汀(paroxetine)盐酸盐半水合物及其在治疗某些疾病中的用途。该文件的实施例8描述了通过从含水溶剂中结晶制备了片晶形式的帕罗西汀盐酸盐无水合物，熔点118℃，IR为890、1200、1490、3400和3640cm-1。该物质下文称为Z型。随后按实施例8所述多次重复制备一直也不能产生任何类型的帕罗西汀盐酸盐无水合物，并且在任何其它途径或改良的文献中对于能产生该无水合物也无清楚的教导。
在由Elsevier出版的International Journal of Pharmaceutics 42，(1988)135-143中也声称公开了帕罗西汀盐酸盐无水合物。据说该无水合物是通过帕罗西汀盐酸盐于无水丙-2-醇中结晶制得的。后来多次重复该方法，却产生帕罗西汀盐酸盐的丙-2-醇溶剂化物。也就是说在产品中存在结合的丙-2-醇。该结合的丙-2-醇通过常规的干燥技术如真空干燥不能除去。
发明内容
在文献中还没有人公开过基本上不含结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物，也没有公开过作为必然结果能产生此产物的任何方法。现在本文公开一种制备基本上不含结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的方法。另外更令人惊奇的是由于有制备它们的方法而发现了帕罗西汀盐酸盐无水合物的四种形式。这些形式下文分别称作A、B、C和D型。A、B、C和D型的特征数据与EP-A-223403实施例8中提供的特征数据不同。
因此，本发明提供了基本无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物。
本发明还提供了基本无结合的有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物。
本发明还提供了基本无丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物，前提是它不是Z型。
基本无结合的有机溶剂应理解为少于以溶剂化存在的丙-2-醇量，即少于在常规的真空干燥条件下在产品的晶格中结合的丙-2-醇量。
本发明还提供了在制备基本上无结合的有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物中作为前体的帕罗西汀盐酸盐溶剂化物，但不是丙-2-醇溶剂化物。所述溶剂化物的实例包括醇类(除丙-2-醇外)如丙-1-醇和乙醇的溶剂化物；有机酸类如乙酸的溶剂化物；有机碱类如吡啶的溶剂化物；腈类如乙腈的溶剂化物；酮类如丙酮的溶剂化物；醚类如四氢呋喃的溶剂化物和氯代烃类如氯仿的溶剂化物；以及烃类如甲苯的溶剂化物。
优选以基本纯的形式提供基本无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物。适宜地，提供的基本无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物，帕罗西汀盐酸盐无水合物的纯度大于50％，优选大于60％，更优选大于70％，再优选大于80％，还优选大于90％。最优选以基本上纯的形式提供帕罗西汀盐酸盐无水合物，即基本上无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的纯度大于95％。
应该理解的是包括基本上无结合丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的本发明产物可以含有未结合的水，即不是结晶水的水。
通常结合的有机溶剂的量按基重计少于2.0％，优选少于1.8％，更优选少于1.5％，再优选少于1.0％，还优选小于0.5％，最优选小于0.1％。
一般本文所给出的所有百分数除非另有说明，均为重量百分数。
图1A和图1B表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“A”的IR图。
图2A和图2B表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“B”的IR图。
图3A和图3B表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“C”的IR图。
图4表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“A”的X-射线衍射图。
图5表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“B”的X-射线衍射图。
图6表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“C”的X-射线衍射图。
图7表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“A”的固态C13NMR光谱图。
图8表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“B”的固态C13NMR光谱图。
图9表示帕罗西汀盐酸盐无水合多晶型物“C”的固态C13NMR光谱图。
图10A和图10B表示帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化物的IR图。
图11A和图11B表示帕罗西汀盐酸盐无水合物“D”型的IR图。
基本上无结合丙-2-醇或基本上无结合有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物的优选类型包括
i)帕罗西汀盐酸盐无水合物A型(见下文定义)；ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物B型(见下文定义)；iii)帕罗西汀盐酸盐无水合物C型(见下文定义)；iv)帕罗西汀盐酸盐无水合物D型(见下文定义)。
通过晶形、溶剂分析或其它技术如IR、熔点、X-射线衍射、NMR、DSC、显微镜和能区分不同类型的任何其它分析技术，可以彼此区分本发明的帕罗西汀盐酸盐无水合物的各种类型，也可以将它们与按EP-B-0223403和International Journal of Pharmaceuties 42，(1988)，135-143所述方法形成物质区分开。
例如，通过下列分析数据可以将基本无溶剂的A型与其它类型区分开。当以与实施例1描述的物质相似的纯度(可由常规方法如HPLC测定)获得时，A型的熔点为123-125℃，且在约513、538、571、592、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、3402和3631cm-1处具有意义的IR吸收带(见图1)。
每分钟10℃测得的DSC放热表明用开盘在约126℃有最大值，而用闭盘在约121℃有最大值。A型也有基本上相似于图4所示的X射线衍射图，例如在6.6、8.0、11.2、13.1°2θ处存在特征峰；且基本上相似于图7所示的固态NMR光谱，例如在154.3、149.3、141.6和138.5ppm处具有特征峰。
通过下列数据可将基本上无溶剂的B型与其它类型区分开，即当以与实施例7所述物质相似的纯度(可用常规方法如HPLC测定)获得时，其熔点为约138℃，且在约538、574、614、675、722、762、782、815、833、884、925、938、970、986、1006、1039、1069、1096、1114、1142、1182、1230、1274、1304、1488、1510、1574、1604和1631cm-1处具有意义的IR吸收带(图2)。
每分钟10℃测得的DSC放热表明在开盘和闭盘在约137℃有一最大值。B型也有与图5所示的基本上相似的X-射线衍射图，例如在5.7、11.3、12.4和14.3°2θ处有特征峰，且有与图8所示的基本上相似的固态NMR光谱，例如在154.6、148.3、150.1、141.7、142.7和139.0ppm处具有特征峰。
通过下列数据可将C型与其它类型区别开即，当以与实施例8所述物质相似纯度(可通过常规方法如HPLC测定)获得时它的溶点为约164℃，且在约540、574、615、674、720、760、779、802、829、840、886、935、965、984、1007、1034、1092、1109、1139、1183、1218、1240、1263、1280、1507、1540、1558、1598、1652cm-1处具有有意义的IR吸收带(图3)。
每分钟10℃测得的DSC放热表明在开盘和闭盘在约161℃有一个最大值。
C型也具有与图6所示的基本相似的X射线衍射图，例如在10.1、12.1、13.1、和14.3℃2θ处存在特征峰，且具有与图7基本相似的固态NMR光谱，例如在154.0、148.5、143.4和140.4ppm处具有特征峰。
通过下列数据可将D型与其它类型区分开，当以与实施例14所述物质相似的纯度(可通过常规方法如HPLC测定)获得时，作为半结晶性固体，它的溶点为约125℃。
D型也可被特征化，以致当用本文一般描述的方法由甲苯溶剂化物前体制备时，它具有基本相似的物理特征。所述的甲苯溶剂化物前体在1631、1603、1555、1513、1503、1489、1340、1275、1240、1221、1185、1168、1140、1113、1101、1076、1037、1007、986、968、935、924、885、841、818、783、760、742、720、698、672、612、572、537和465cm-1处具有有意义的IR吸收带，且在7.2、9.3、12.7和14.3°2θ处有特征的X-射线衍射峰。
对于帕罗西汀盐酸盐无水合物的一个具体样品是属于哪一种具体类型的问题很容易由专业人员参照实施例中给出的上面提供的数据用常规技术和任何其它常规手段确定。
优选地，A和B型以针状结晶存在，而C型以针状或棱形结晶存在。
本发明还提供了一种制备基本上无丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的方法，它包括使帕罗西汀盐酸盐在i)与帕罗西汀盐酸盐能形成溶剂化物且不能通过常规干燥技术除去的一种有机溶剂或几种有机溶剂的混合物中结晶；或者在ii)与帕罗西汀盐酸盐能形成或不能形成溶剂化物但能通过常规的真空干燥除去的一种有机溶剂或多种有机溶剂的混合物中结晶；然后，在i)情况下用置换剂置换该溶剂化的一种溶剂或多种溶剂，及在ii)情况下除去该溶剂。
本发明还提供了一种制备除丙-2-醇溶剂化物外的帕罗汀盐酸盐溶剂化物的方法，它包括使帕罗西汀盐酸盐在能与帕罗西汀盐酸盐形成溶剂化物且不能通过常规干燥技术除去的一种有机溶剂或几种有机溶剂混合物中结晶。
本发明还提供了一种制备基本无结合的有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物的方法，它包括用置换剂从帕罗西汀盐酸盐溶剂化物中置换该溶剂化的一种溶剂或几种溶剂。
在本发明的一种优选实例中，通过将帕罗西汀游离碱在一种或几种有机溶剂中的溶液与干燥的氯化氢气体接触，实现帕罗西汀盐酸盐无水合物的结晶。
此外，在帕罗西汀盐酸盐结晶前，可通过共沸蒸馏除去水。适宜的溶剂包括能与水形成共沸物的那些溶剂，例如吡啶和丙-2-醇。应该理解到溶剂的混合物也能用于共沸蒸馏除去水。
于是，本发明的另一方面是，通过将帕罗西汀盐酸盐半水合物溶解在能与水形成共沸物的基本上无水的适宜溶剂中，使帕罗西汀盐酸盐无水合物结晶。蒸馏除去适宜溶剂，加入基本无水的新鲜溶剂，直至所有的水被除去为止。
帕罗西汀盐酸盐半水合物或其游离碱可按EP-B-0223403中概述的方法制备。
有机溶剂应该是基本无水的，其程度是在结晶时应不存在足以影响该盐酸盐半水合物转化的水。以常规方法可得到基本无水的有机溶剂。例如用常规技术对溶剂进行干燥，如用分子筛干燥，也可直接购买。
影响所得产品的类型的因素包括欲用的一种有机溶剂或几种有机溶剂的具体选择，它取决于期望的产品的具体类型。
还应理解的是除去溶剂的方法也取决于所期望的产品的具体类型。
就方法变体i)而言，应该理解的是，能与结晶的帕罗西汀盐酸盐形成溶剂化物且不能通过常规干燥技术除去的一种或几种有机溶剂，可以通过常规实验确定。这样的有机溶剂实例包括，但不局限于醇类，尤其是烷醇如丙-2-醇、乙醇和丙-1-醇；有机酸类如乙酸；有机碱类如吡啶；腈类如乙腈；酮类如丙酮；醚类如四氢呋喃；及氯代烃类如氯仿。
方法变体i)产生的帕罗西汀盐酸盐溶剂化物最好进行分离，并通过常规方法干燥如真空干燥除去部分或全部游离的或未结合的溶剂。应该理解优选的和预想不到的是控制干燥的程度以致于只除去游离的溶剂。然后用置换剂如水或超临界的二氧化碳置换结合的溶剂。也可使用通过常规实验选择的其它置换剂。
优选气态或液态水可用作置换剂。重要的是将帕罗西汀溶剂化物与足够的水接触足够的时间以置换该溶剂，但又不足以引起向盐酸盐半水合物的转化。
帕罗西汀盐酸盐溶液化物与水接触的水量、水的形式如液态或气态、及时间的长短因溶剂化物不同而异。这多半取决于所述的溶剂化物的溶解度。
帕罗西汀盐酸盐溶剂化物与水的具体比率在后述的实施例中给出(实施例1、4-6、9-11、13和15)。应该知道吡啶溶剂化物比例如丙-2-醇溶剂化物更易溶于水。因此，当用稀盐酸时，应用共同的离子效应可有助于防止该溶剂化物溶解并随后转变成盐酸盐半水合物。
与水接触置换结合的溶剂后，产品可干燥，例如在升高的温度真空干燥。适宜的干燥可以用干燥剂如五氧化磷。
当应用超临界的二氧化碳时，应知道可控制二氧化碳的流速、温度和压力以便从帕罗西汀盐酸盐溶剂化物中最佳地除去溶剂。通常可用高压力二氧化碳，例如约2500psi。优选可用升高的温度例如50-80℃，更优选55-75℃。
最好使用方法变体i)制备A型。
优选地，帕罗西汀盐酸盐无水合物A型前体溶剂化物的结晶，可通过加入帕罗西汀盐酸盐无水合物A型前体溶剂化物晶种而促进其进行。
另外，帕罗西汀盐酸盐无水合物A型的晶种也可用于促进帕罗西汀盐酸盐无水合物A型前体溶剂化物的结晶。
就方法变体ii)而言，与帕罗西汀盐酸盐能形成或不能形成溶剂化物并可通过常规真空干燥除去的一种有机溶剂或几种有机溶剂的混合物，可以通过常规实验确定。
能与帕罗西汀盐酸盐形成结合的溶剂化物并可通过常规真空干燥除去的溶剂的一个实例是甲苯。
优选使用甲苯制备D型。
通过加入帕罗西汀盐酸盐无水合物D型前体溶剂化物晶种可促进帕罗西汀盐酸盐无水合物D型前体溶剂化物的结晶。
帕罗西汀盐酸盐无水合物D型晶种可用于促进帕罗西汀盐酸盐无水合物D型前体溶剂化物的结晶。
与帕罗西汀盐酸盐不形成结合的溶剂化物并且可通过常规真空干燥除去的溶剂实例是丁-2-醇和乙酸乙酯。
优选使用丁-1-醇制备B型，使用丁-1-醇或乙酸乙酯制备C型。
如果需要B型，可按照或类似于实施例7的方法制得。
优选可使用B型晶种以促进B型的结晶。
如果需要C型，可按照或类似于实施例8和12给出的方法制备。
应该理解，可使用C型晶种来促进C型的结晶。
A、B、C和D型的晶种可按本文所述方法制备，也可自由地向Corporate Intellectual Property，Smithkline Beecham plc at NewFrontiers Science Park，Third Avenue，Harlow，Essex，CM19 5AW，UnitedKingdom申请获得。A型是BRL 29060F；B型是BRL 29060G；C型是BRL 29060H；D型是BRL 29060H。A、B、C和D型晶种样品也可由NCIMB，23 St.Machor Drive，Aberdeen，AB21RY，Scotland，United Kingdom处获得。
基本无丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物及A、B、C和D(下文均称为本发明产品)可用于防治下列病症醇中毒焦虑抑郁症强迫观含与行为病(OCD)恐慌症慢性疼痛肥胖老年性痴呆偏头痛食欲过盛厌食性恐怖月经前综合症(PMS)青春期抑郁症拔毛发癖心境恶劣物质滥用症上述病症下文通称为疾病。
本发明还提供一种治疗和/或预防上述的任何一种或多种疾病的方法，通过给予需要的接受者治疗有效量和/或预防量的本发明产品。
本发明进一步提供了用于治疗和/或预防疾病的药组合物，它包含将本发明产品与药用载体混合。
本发明还提供了本发明产品在治疗和/或预防疾病中的用途。
本发明进一步提供了本发明产品在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用。
优选的疾病包括抑郁症、OCD和疼痛。
本发明组合物通常适合于口服给药、但非肠道给药的溶液制剂也在本发明范围内。
组合物通常以单元剂量组合物形式提供给病人，其中含有1-200mg活性成分(按游离碱计)，优选5-100mg，例如10-50mg，如10、12.5、15、20、25、30或40mg。最优选的单元剂量含20mg活性成分(按游离碱计)。这样的组合物通常每天给药1-6次，例如每天2、3或4次，使得给药的总量为5-400mg活性成分(按游离碱计)。最优选每天给药一次单元剂量。
优选的单元剂量形式包括片剂或胶囊。
本发明组合物可通过常规的混合物方法制剂，例如混合、填充和压制。
用于本发明的适宜载体包括稀释剂、结合剂、分散剂、着色剂、调味剂和/或防腐剂。这些试剂可以常规方式、例如以类似于已应用于市售的抗抑郁剂的方式应用。
药物制剂的具体实例包括EP-B-0223403和US4,007,197中描述的那些。其中本发明的产品用作活性成分。
下述实施例解释本发明具体实施方式
实施例1基本上无结合丙-2-醇的结晶帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物将帕罗西汀盐酸盐半水合物(150g)于圆底烧瓶中与丙-2-醇(1000ml)和甲苯(300ml)一起搅拌，并加热至沸腾。蒸馏除去溶剂。通过加入新鲜的丙-2-醇保持总体积不变，直到沸点达到约82℃。表明水已除去。
当同时结晶时，将混合物冷却至约50℃。烧瓶内容物迅速变成稠糊，用丙-2-醇(约500ml)稀释并剧烈搅拌。得到的混悬液冷却至约30℃，真空过滤，注意防止吸收大气中的水份。含溶剂的滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥。
得溶剂化的帕罗西汀盐酸盐产品151g，丙-2-醇含量13.0％(NMR评价)。
红外光谱(Nujol mull)表明除了别的之外，在667cm-1处有一特征吸收带。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)将帕罗西汀盐酸盐丙2-醇溶剂化物(110g，丙-2-醇含量13.0％)在烧杯中与水(275ml)一起搅拌20分钟，真空过滤混合物，湿固体在真空中用五氧化二磷干燥至恒重。
得产物帕罗西汀盐酸盐无水合物A型91.0g。
水含量0.13％(KF)，丙-2-醇含量0.05％(NMR评价)。m.p.123-125℃。
每分钟10℃测得的DSC放热表明，用开盘在约126℃有一最大值，用闭盘在约121℃有一最大值。
红外光谱(Nujol mull)表明除其它外在665、3631和3402cm-1处有特征吸收带(见图1)。
元素分析帕罗西汀盐酸盐无水合物的计算值C62.38 H5.79 N3.83％测定值C62.10 H5.89 N3.67％样品还进行了X-射线粉末衍射(见图4)和固态C13 NMR(见图7)。
实施例2.
帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物将帕罗西汀游离碱(42.09g)溶于丙-2-醇(Fisons SLR级，210ml)中。将氯化氢气通入含丙-2-醇(157g)的冷却的烧瓶中，直到吸收了20.8g HCl气为止。将39g该溶液(含有约4.6g HCl)迅速加入帕罗西汀溶液中，快速搅拌混合物。约1分钟后开始结晶，混合物迅速变成不能搅拌的糊状，放置一小时。过滤收集产品，用丙-2-醇(50ml)洗，在含有五氧化二磷的干燥器中室温下真空干燥至恒重。样品经NMR光谱分析，发现含约6％(重量)丙-2-醇。部分样品放于50℃的真空箱中进一步干燥至恒重，费时4天。NMR光谱表明样品含有约2％(重量)丙-2-醇。
实施例3帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物将帕罗西汀游离碱(52.37g)溶于无水丙-2-醇(250ml)中，快速搅拌下迅速加入HCl气体在丙-2-醇中的溶液(50ml溶液，含有约5.8gHCl)。30秒钟后发生结晶，在室温搅拌混合物30分钟，使完全结晶。抽滤分离产物，用25ml无水丙2-醇洗，在室温和真空下于含五氧化二磷的干燥器中干燥。
3天后经NMR分析样品，发现含10.5％丙-2-醇。其余物质于干燥器中用新鲜的五氧化二磷再干燥3天至恒重。NMR表明产物含4.7％(w/w)丙-2-醇。
实施例4基本上无结合的吡啶的结晶帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐吡啶溶剂化物的制备将含约2％丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐(20.0g)溶于热吡啶(200ml)中，蒸馏除去部分溶剂。密封烧瓶并冷却，淡红色溶液即刻结晶，充分搅拌稠的混悬液，过滤，防止过分暴露在含水空气中。用吡啶(25ml)洗滤器上的固体，在高真空下用五氧化二磷干燥产物，得22.0g。
显微镜检查表明产物为针状结晶，NMR分析存在15.2％(重量)吡啶(1∶1溶剂化物的理论量为17.77％)。该吡啶溶剂化物的IR光谱(Nujol mull)与半水合物和无水合物A型均不同，特别是在3000cm-1区没有有意义的吸收带。该吡啶溶剂化物也给出特有的X-射线粉末衍射图。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)的制备将帕罗西汀盐酸盐吡啶溶剂化物(5.00g)加入含有5M盐酸(25ml)的烧杯中，搅拌5分钟，过滤，用水(15ml)洗，在高真空下用五氧化二磷干燥结晶，产物4.00g。
红外光谱(Nujol mull)与帕罗西汀盐酸盐无水合物A型一致，NMR分析检测不到吡啶。
实施例5基本上无结合的乙酸的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐乙酸溶剂化物的制备将含约2％丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐(30.0g)溶于热冰醋酸(120ml)中，蒸馏除去部分溶剂。密封烧瓶并冷却过夜。向透明的淡黄色溶液中加入帕罗西汀盐酸盐无水合物A型晶种，超声处理，并在室温下搅拌几小时，静置混合物24小时，过滤，在含氢氧化钾在干燥器中高真空干燥产物，得产品17.29g。
NMR分析表明存在13.5％(重量)乙酸(1∶1溶剂化物的理论值为14.10％)。乙酸溶剂化物的红外光谱(Nujol mull)与帕罗西汀盐酸盐半水合物和无水合物A型均不同，特别是在1705cm-1处有一强的吸收带，证明结合的乙酸，且在3000cm-1区没有有意义的吸收带。该乙酸溶剂化物也给出特有的X-射线粉末的衍射图。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)的制备将帕罗西汀盐酸盐乙酸溶剂化物(1.00g)用5M HCl(5ml)处理，并搅拌5分钟。过滤混合物，充分除去水，结晶于含五氧化二磷的干燥四中高真空干燥，得0.80g产物。
红外光谱(Nujol mull)确认该产物是帕罗西汀盐酸盐无水合物A型。NMR分析表明存在约0.4％乙酸。显微镜检查该物质是碎的针状形式。
实施例6基本上无结合的乙腈的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐乙腈溶剂化物的制备在一圆锥形烧并中，将用实施例1方法制得的帕罗西汀盐酸盐无水合物A型溶于热的无水乙腈(40ml)中，密封，在冰箱中冷却1小时，在此期间分离出部分结晶。用超声处理混合物，再放回冰箱，放置过夜。内容物变成稠粘状。第二天早上猛烈振摇和超声处理将糊状物搅碎，过滤。产物在含有五氧化二磷的干燥器中高真空干燥。得产物9.30g，乙腈含量2.5％(NMR分析)。
ii))帕罗西汀盐酸盐元水合物(A型)的制备将帕罗西汀盐酸盐乙腈溶剂化物(4.23g)在水(20.6g)中搅拌10分钟，抽滤收集固体，在滤器上用水(10ml)洗，在含有五氧化二磷的真空箱中50℃干燥，得3.75g产物。
IR光谱表明产物是帕罗西汀盐酸盐无水合物A型。乙腈含量约0.5％(NMR分析).
实施例7帕罗西汀盐酸盐无水合物(B型)在室温下将帕罗西汀游离碱(10.0g)溶于丁-1-醇(25ml)中，加入HCl气(1.25g)在丁-1-醇(15ml)中的溶液。密封该透明的淡红/棕色溶液并放于冰箱中过夜。在烧瓶的底部有少量结晶物形成超声处理使其大量结晶，混合物再放于冰箱中过夜，升温至室温，过滤，产物在含有五氧化二磷的干燥器中高真空干燥。
用起偏光镜显微镜检查表明样品为羽毛形结晶。
熔点137-138℃NMR光谱(CDCl3)确认与帕罗西汀盐酸盐标准样品的光谱一致。
元素分析与无水的帕罗西汀盐酸盐一致对C19H21NClFO3计算值C62.38 H5.79 N3.83 Cl9.69％测定值 C62.08 H5.75 N3.81 Cl9.62％X-射线粉末衍射确定样品是结晶(见图5)。衍射图与半水合物和无水合物A型均不同。
IR光谱(Nujol mull)也与半水合物和无水合物A型不同(见图2)。
每分钟10℃测得的DSC放热表明在开盘和闭盘于约137℃有一最大值。
样品还经固态C13 NMR分析(见图8)。
实施例8帕罗西汀盐酸盐无水合物(C型)将帕罗西汀盐酸盐半水合物(300g)和甲苯(1200ml)加热回流，用Dean和Stark装置除水。当除尽水之后蒸去甲苯，代以无水丁-1-醇，继续蒸馏至到温度达约117℃，表明移去全部甲苯。混合物用丁-1-醇稀释至约1200ml，冷却。在约42℃时加入帕罗西汀盐酸盐无水合物B型晶种(针状)。虽然结晶随后开始，但观察到产物是棱状结晶形式，表明产物以不同于加入的晶种的晶形结晶.
放置混合物过夜，过滤，用丁-1-醇洗滤器上的结晶，然后于50℃用五氧化二磷真空干燥。
产物250g熔点162-164℃NMR(CDCl3)分析确认产物是帕罗西汀盐酸盐，并表明存在少量丁-1-醇(约0.1％，重量)。红外光谱(Nujol mull)不同于A或B型(见图3)。
水含量0.06％(KF)元素分析与无水帕罗西汀盐酸盐一致计算值(C19H21NClFO3)C62.38 H5.79 N3.83 Cl9.69％测定值C62.23 H5.67 N3.83 Cl9.74％每分钟10℃测定的DSC放热表明在开盘和闭盘在约161℃有一最大值。
X-射线粉末衍射图确定样品是结晶(见图6)。衍射图不同于无水合物A型和B型。
样品也经固态C13 NMR分析(见图9)。
实施例9基本上无结合的丙酮的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐丙酮溶剂化物将帕罗西汀游离碱(10.51g)溶于丙酮(40ml，4A分子筛干燥)中，搅拌下加入HCl气(1.31g)在无水丙酮(10ml)中的溶液，在一分钟内自发开始结晶，混合物很快变得无法搅拌，约半小时后过滤产物，放入五氧化二磷的干燥器中，室温下干燥过夜。
产物重11.2g，丙酮含量4％(wt/wt)(NMR测定)。红外光谱在667cm-1处有特征吸收带。
约一半产物置于50℃的真空干燥箱内，再干燥至恒重，NMR分析所得产物，表明存在1.2％丙酮(wt/wt)。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)
将丙酮溶剂化物样品(5.18g)于水(20ml)中搅拌10分钟，过滤，在含五氧化二磷的50℃真空干燥箱中干燥。
产物重4.63g，NMR分析表明存在0.6％(wt/wt)丙酮。红外光谱相应于帕罗西汀盐酸盐无水合物A型的光谱，并在665cm-1处显示一特征吸收带。
实施例10基本上无结合的乙醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐乙醇溶剂化物将帕罗西汀游离碱(11.25g)溶于无水乙醇(40ml)中，将HCl(1.9g)在无水乙醇(20ml)中的溶液于搅拌下加入。10分钟后无结晶发生，所以向该透明溶液加入帕罗西汀盐酸盐无水合物A型晶体，30分钟后仍无结晶，故减压蒸发该溶液至一半体积，并再加入晶种。可看到缓慢地结晶，放置混合物1小时。得到的结晶于含有五氧化二磷的真空干燥器中室温下干燥。
产物重11.87g，乙醇含量4％(wt/wt，NMR分析)。红外光谱表明在667cm-1处有一特征吸收带。
取少量样品放入50℃真空干燥箱中进一步干燥。得到的产物NMR分析表明存在0.7％(wt/wt)乙醇，红外光谱相应于帕罗西汀盐酸盐无水合物A型，在665cm-1处有一特征吸收带。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)将乙醇溶剂化物样品(5.3g)于水(20ml)中搅拌10分钟，过滤，在含五氧化磷干燥器中室温下干燥过夜。
产物重4.56g，NMR分析表明存在的乙醇少于0.4％(wt/wt)。红外光谱相应于帕罗西汀盐酸盐无水合物A型，在665cm-1处有一特征吸收带。
实施例11基本上无结合的氯仿的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐氯仿溶剂化物将帕罗西汀游离碱(8.54g)溶于氯仿(30ml)中，搅拌下加入氯化氢气(1.05g)在氯仿(10ml)中的溶液。5分钟后没有结晶形成，向该透明溶液中加入帕罗西汀盐酸盐无水合物A型晶种，15分钟后仍无结晶形成，所以通入氯化氢气体至橙色消失为止。一小时后可见极慢的结晶，可见到大的针状结晶。混合物置于带塞的烧并中结晶一小时，然后过滤，在含五氧化二磷的真空干燥器中室温下干燥。
产物重5.65g，氯仿含量12.5％(wt/wt，NMR测定)。红外光谱表明在667cm-1处有一特征吸收带。
少量样品放于50℃真空干燥器中进一步干燥。NMR分析得到的产物，存在3.4％氯仿(wt/wt)。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)将含12.5％氯仿的氯仿溶剂化物样品(2.0g)在水(8ml)中搅拌10分钟，过滤，在50℃真空干燥器中干燥过夜。产物重1.09g，NMR分析，存在约0.8％氯仿(wt/wt)。红外光谱相应于帕罗西汀盐酸盐无水合物A型，并表明在665cm-1处有一特征吸收带。
实施例12帕罗西汀盐酸盐无水合物(C型)将帕罗西汀游离碱(8.5g)溶于乙酸乙酯(40ml)中，通入HCl气直至烧并和内容物的重量增加1.1g。15分钟后无结晶形成，故向该透明溶液中加入帕罗西汀盐酸盐无水合物A型晶种。再搅拌1小时，可见极慢的结晶形成。混合物在有塞的烧并中搅拌过夜析出结晶，过滤，在含五氧化二磷的真空干燥器中室温下干燥。
产物重7.56g，乙酸乙酯含量(NMR)测定0.4％(wt/wt)。红外光谱不同于帕罗西汀盐酸盐半水合物和无水合物A型，与实施例8中所得的产物的红外光谱一致。
实施例13基本上无结合的丙-1-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐丙-1-醇溶剂化物的制备将帕罗西汀游离碱(10.6g)溶于丙-1-醇(30ml)中，向该溶液中通入HCl气(1.25g)。向温热的溶液中加入帕罗西汀盐酸盐无水合物B型晶种并超声处理，此时淡红色溶液迅速结晶。用丙-1-醇(25ml)稀释稠的混悬液，过滤，尽量避免接触空气中的水份，产物用五氧化二磷真空干燥。得10.3g。
NMR分析表明存在约7％(重量丙-1-醇。红外光谱(Nujol mull)表明产物不是B型，但是一种溶剂化物，在667cm-1处有一有意义的吸收带。该丙-1-醇溶剂化物也给出独特的X-射线粉末衍射图。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)将帕罗西汀盐酸盐丙-1-醇溶剂化物(5.24g)于水(25ml)中搅拌10分钟。过滤混合物，用水(10ml)洗产物，结晶于50℃用五氧化二磷高真空下干燥。
产物4.35g，红外光谱(Nujol mull)确认产物是无水合物A型。NMR分析表明存在约0.25％(重量)丙-1-醇。
实施例14帕罗西汀盐酸盐无水合物(D型)i)帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化合物的制备将帕罗西汀盐酸盐半水合物(100g)在甲苯(1000ml)中回流下搅拌，用Dean和Stark装置除水。冷却溶液，加入帕罗西汀盐酸盐A型晶种，超声处理。无结晶产生，但室温下搅拌40分钟后，烧瓶的内容物突然变成稠的糊状物。过滤收集，用五氧化二磷真空干燥。
NMR分析产物表明存在10％(wt/wt)甲苯。甲苯溶剂化物给出独特的IR光谱，表明在672cm-1处有一特征吸收带。
重复上述方法，加入甲苯溶剂化物晶种，用五氧化二磷真空干燥产物。
得甲苯溶剂化物，NMR分析表明存在10％(wt/wt)甲苯。产物给出独特的X-射线粉末衍射图。
ii)甲苯溶剂化物的去溶剂化将甲苯溶剂化物(20.0g)在有五氧化二磷的真空中于80℃加热18小时，NMR分析存在约0.3％(wt/wt)甲苯。水含量0.08％(KF)。熔点约125℃。
实施例15基本上无结合的四氢呋喃的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐四氢呋喃溶剂化物将帕罗西汀游离碱(10.25g)溶于无水四氢呋喃(35ml)中，快速搅拌下加入HCl气(1.3g)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液。溶液保持透明很短一段时间后，突然发生结晶，以致几分钟内混合物变得不能搅拌。一小时后过滤收集产物，在含五氧化二磷的真空干燥器中室温下干燥。
产物重12.31g，四氢呋喃含量(NMR分析)11.4％(wt/wt)。红外光谱表明在667cm-1处有一特征的溶剂化物吸收带。
少量样品放于50℃真空干燥箱中，干燥过周末，NMR分析产物表明存在1.3％四氢呋喃(wt/wt)。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)将含11.4％四氢呋喃的四氢呋喃溶剂化物样品(5.0g)于水(10ml)中搅拌10分钟，过滤，于50℃真空箱中干燥。产物重3.79g，NMR分析表明存在约0.02％四氢呋喃(wt/wt)。红外光谱相应于帕罗西汀盐酸盐无水合物A型的光谱，在665cm-1处表明有一特征吸收带。
实施例16基本上无丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)用CO2气流(3ml/分，55℃和2500psi)处理帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物(70mg，含11.6％丙-2-醇)(实施例2或3)。30分钟后丙-2-醇降至5.2％，共120分钟后进一步降至0.4％。然后温度升至75％，30分钟后丙-2-醇含量为0.13％。在75℃又过60分钟后丙-2-醇含量为0.07％。
在另一实验中，用CO2(3ml/分钟，75℃和2500psi)提取70mg丙-2-醇溶剂化物。150分钟后测定丙-2-醇含量为0.19％。
在相同条件下用更大量的溶剂化物样品(350mg)重复上述实验，150分钟后测定丙-2-醇含量为0.16％。
实施例17通过晶种从2-丁酮中结晶帕罗西汀盐酸盐无水合物C型将帕罗西汀盐酸盐无水合物C型(7.0g)于无水2-丁酮(40ml)中加热至沸腾，溶液冷却至约40℃，加入C型晶种，搅拌并冷却至室温。过滤收集产物，用无水2-丁酮(20ml)洗，于100℃烘箱中干燥。
干的产物重5.95gm.p.162-163℃红外光谱(Nujol mull)与帕罗西汀盐酸盐无水合物C型的光谱一致。
实施例18通过晶种从甲苯中结晶帕罗西汀盐酸盐将帕罗西汀盐酸盐无水合物C型(20.0g)溶于沸腾的甲苯(200ml)中，向4个圆锥形烧瓶中各加入约50ml溶液。为了除去晶种，每个烧瓶再加热至沸腾，蒸发掉部分甲苯。烧瓶1立即用圆玻璃塞密封并放一边冷却。其余烧瓶用铝箔密封，稍加冷却后，分别加入下列晶种烧瓶2加入帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化物晶种烧瓶3加入帕罗西汀盐酸盐无水合物B型晶种烧瓶4加入帕罗西汀盐酸盐无水合物C型晶种加入的晶种保持不溶解，用圆玻璃塞密封各烧瓶，温和地搅拌几秒钟后放一边冷却。可见烧瓶2非常迅速地结晶，而烧瓶3和4发生较慢。此时烧瓶1仍然完全透明。所有4个烧瓶放于室温下过夜。第二天早上，烧瓶1只有少量结晶，而烧瓶2、3和4出现大量结晶。烧瓶1温和地搅拌几小时，在此期间，大量帕罗西汀盐酸盐结晶出。
过滤收集每个烧瓶的产物并于50℃真空下干爆。
烧瓶1(未加晶种)产物重4.25g外观短针状/杆状IR光谱与帕罗西汀盐酸盐无水合物C型一致m.p.161-162℃烧瓶2(加甲苯溶剂化物晶种)产物重3.80g外观长细针状IR光谱与帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化物一致溶剂含量11％(wt/wt)甲苯(NMR分析)m.p.最初在约70℃熔化，然后再固化，并在161-162℃再熔化烧瓶3(加无水合物B型晶种)产物重4.20g外观针状IR光谱与帕罗西汀盐酸盐无水合物B型一致溶剂含量0.8％(wt/wt)甲苯(NMR分析)
m.p.138-140℃烧瓶4(加无水合物C型晶种)产物重4.93g外观针状IR光谱与帕罗西汀盐酸盐无水合物C型一致溶剂含量0.8％(wt/wt)(NMR分析)m.p.161-162℃实施例19基本上无结合的丙-2-醇的结晶帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)将真空干燥的含2.6％丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物(1g)放于一玻璃试管中，该试管浸入50℃水浴中，向样品中通入用40℃水蒸汽饱和的氮气。10小时后移出少量样品，NMR分析表明丙-2-醇含量降至2.0％。将试管外的水浴温度升至80℃，通入样品的饱和气体的温度升至70℃。10小时后取样进行NMR分析，表明丙-2-醇含量已降至1.0％。
实施例20基本上无结合的丙酮的帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)i)帕罗西汀盐酸盐丙酮溶剂化物的制备将帕罗西汀盐酸盐无水合物C型(棱状晶体)(5.0g)在丙酮(75ml)中的混悬液加热至沸腾得细针状结晶，密封烧瓶并于室温下放置过夜，用旋转蒸发器在低温下除去溶剂，加入己烷(100ml)。再于低温下除去溶剂，得残留的结晶丙酮溶剂化物。NMR分析表明存在丙酮(12.2％，重量)，IR光谱(Nujol mull)表明在667和1714cm-1存在特征吸收带。
ii)由丙酮溶剂化物制备帕罗西汀盐酸盐无水合物(A型)通过类似于上述的方法将帕罗西汀盐酸盐C型(5.3g)转变成丙酮溶剂化物。加入水(50ml)，产生的温悬液温和地振摇10分钟，过滤收集白色固本，充分地除去水份，于50℃真空烘箱中干燥，得4.60g产物，丙酮含量(NMR分析)0.1％(重量)。IR光谱(Nujol mull)确认与帕罗西汀盐酸盐无水合物A型标准样品相同。
实施例21帕罗西汀盐酸盐无水合物D型i)帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化物的制备在Dean和Stark装置中回流帕罗西汀盐酸盐半水合物在甲苯中的混合物至收集不到水为止，制得无水的帕罗西汀盐酸盐甲苯熔液。冷却该溶液并加入帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化物晶种。过滤收集产物，用甲苯洗并于50℃真空烘箱中干燥。NMR分析表明存在18％(重量)甲苯。红外光谱(在22℃用连有Spectra-Tech IR-Plan显微镜的Perkin-Elmer 1720X FT-IR光谱仪记录)示于图10A和10B中。
ii)帕罗西汀盐酸盐无水合物D型的制备将少量帕罗西汀盐酸盐甲苯溶剂化物(甲苯含量18％wt/wt)于80℃加热，产生的帕罗西汀盐酸盐无水合物D型用连有Spectra-TechIR-Plan显微镜的Perkin Elmer 1720X FT-IR光谱仪通过红外显微光谱仪测定。得到的红外光谱示于图11A和11B中。
权利要求
1.一种制备不含任何等于或超过在常规真空干燥箱干燥条件下仍将被溶剂化，即结合的有机溶剂的量的结合的有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物的方法，它包括用置换剂置换帕罗西汀盐酸盐溶剂化物中的溶剂化的一种溶剂或几种溶剂。
全文摘要
本发明涉及基本无结合的丙－2－醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物、其几种类型、制备它们方法、用于制备它们的新中间体、及通过给予需要者本发明化合物以治疗和/或预防某些疾病的方法。
文档编号C07D405/12GK1636993SQ20041008555
公开日2005年7月13日 申请日期1996年2月5日 优先权日1995年2月6日
发明者V·W·贾西韦茨, N·华德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司