专利名称：一种制备特比萘芬盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及一种制备特比萘芬盐酸盐的新方法。
背景技术：
特比萘芬(Terbinafine)盐酸盐((E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐)是一种高效、低毒的广谱抗真菌药物，它是在萘替酚基础上发展起来的烯丙胺类抗真菌药物，为高选择性的抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环反应受阻，而破坏真菌细胞的形成，达到杀死或抑制真菌作用。US5817875A中公开了一种以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为原料，通过形成环氧丙烷中间体制备特比萘芬的方法，该专利文献中还公开了用Wittig反应制备特比萘芬的方法。
本发明人经过多年研究试验，找到了一种方便、有效的制备特比萘芬盐酸盐的方法，由此完成了本发明。
发明目的因此，本发明提供了一种经济有效地制备特比萘芬的方法。
发明内容
本发明人通过研究特比萘芬盐酸盐的合成方法发现利用化合物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)与氢溴酸反应，可以不用使用任何催化剂，直接进行重排反应制备得到反式(E)和顺式(Z)比例基本稳定为E/Z＝3∶1的烯丙基溴化物的混合物，同时在反应中加入了甲醇，使产物具有较好的互溶性，提高了反应速度和收率；此外，将N-甲基-1-萘甲胺与溴化产物进行缩合反应，在提取液中通入氯化氢气体，利用顺式(Z)溴化产物和反式(Z)溴化产物与N-甲基-1-萘甲胺进行缩合得到的产物的溶解性不同，采用乙酸乙酯-甲醇的结晶方法将(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐结晶出来，得到高纯度的特比萘芬盐酸盐(I)，其中加氯仿提取和通氯化氢及加乙酸乙酯-甲醇结晶都大大提高了可操作性，避免使用了高毒性难回收的化学物质。
本发明的方法是以6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)为原料，不需要催化剂直接使用氢溴酸溴化羟基产生重排，烯丙醇基双键与叔丁基乙炔基三键共轭，得到立体异构产物(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)(E/Z＝3∶1)，然后用N-甲基-1-萘甲胺缩合，在反应物中直接通入氯化氢选择性结晶得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐即特比萘芬盐酸盐(I)。
具体的合成路线如下步骤(1)由6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)制备(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV) 步骤(2)由(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物与N-甲基-1-萘甲胺进行缩合，再通入氯化氢制备特比萘芬盐酸盐(I)，反应式如下 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明重的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例本发明中使用的分析仪器是质谱HP5989B MSD EI 70ev核磁共振仪DW X500GC岛津14B实施例1制备(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物在反应瓶中加入60ml 48％的氢溴酸，10ml甲醇溶液，搅拌，冷却至10℃时，滴加30g 6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)和20ml甲醇混合液，滴加保持温度在5-10℃。加完后加热升温至35-40℃，保温反应1小时后，冷却至常温，静置分层，得黄色油状产物39.5g。(GC∶E/Z＝3∶1)实施例2(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(I)的合成在反应瓶中加入43g N-甲基-1-萘甲胺，16.7g氢氧化钠，120ml氯仿混合液，在40-50℃下滴加步骤(1)的产物和40ml的氯仿混合液。滴加完后，在此温度下反应3小时，反应结束后，加入150ml水和50ml氯仿提取，再用水洗涤一次。有机层加无水硫酸纳干燥，控制温度在40℃下通氯化氢气体至pH＝2，再加入150ml水洗涤一遍，静置分层，将有机层减压浓缩至干，加25ml甲醇、250ml乙酸乙酯加热溶解，冷却结晶，过滤得到33g粗品。用甲醇-乙酯重结晶得到17g(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐即特比萘芬盐酸盐精品，总收率56.7％。
1H-NMR(500MHz，DMSO)1.23(9H，s)9-H；2.59(3H，d)N-CH3；3.86(2H-dd)3H；4.80(2H，m)1-H；6.03(1H，d)5-H；6.27(1H，m)4-H；7.57-7.67(3H，m)3’-H、6’-H、7’-H；8.39(1H，d)2’-H；8.0-8.06(3H，m)4’-H、5’-H、8’-H质谱m/s 292.3([B+H]+)与现有技术的方法相比，本发明的方法具有如下优点
1.利用化合物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)直接与氢溴酸反应，不用使用任何催化剂，直接进行重排制备得到反式(E)和顺式(Z)比例基本稳定为E/Z＝3∶1的烯丙基溴化物的混合物，使最终产物的质量可以得到稳定控制；由于后面的缩合产物可以通过通入氯化氢成盐，选择性结晶分离得到所需要的特比萘芬盐酸盐(I)，因此这时不需要将E/Z溴化产物进行蒸馏分离而直接进行下一步反应，避免了溴化产物的氧化和损失；同时在反应中加入了甲醇，使产物具有较好的互溶性，提高了反应速度和收率；2.利用顺式(Z)溴化产物和反式(Z)溴化产物与N-甲基-1-萘甲胺进行缩合得到的产物的盐酸盐的溶解度不同，采用乙酸乙酯-甲醇的结晶方法将(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐结晶出来，温和、高效、巧妙地得到高纯度的特比萘芬盐酸盐(I)，其中加氯仿提取和通氯化氢及加乙酸乙酯-甲醇结晶都大大提高了可操作性，避免使用了高毒性难回收的化学物质；3.该发明路线有条件温和，后处理分离步骤简单、温和高效，反应收率高，同时避免了使用高毒性、难回收的化学物质，工艺操作简单，便于工业化生产。
权利要求
1.一种制备式(I)的特比萘芬盐酸盐的方法包括如下步骤(1)由6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)与氢溴酸进行重排反应制备(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV) 其中反应是在0-50℃下，在没有催化剂存在下进行；(2)由(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物与N-甲基-1-萘甲胺进行缩合制备得到特比萘芬盐酸盐(I) 其中反应温度控制在20-60℃之间，反应结束后，通过通入氯化氢气体形成盐酸盐，结晶得到特比萘芬盐酸盐(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中使用甲醇作为反应溶剂。
3.根据权利要求1-2之一的方法，其中步骤(2)中使用氯仿作为反应溶剂和后处理提取剂。
4.根据权利要求3的方法，其中通入氯化氢气体得到的盐酸盐通过甲醇-乙酸乙酯重结晶得到特比萘芬盐酸盐(I)。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的特比萘芬盐酸盐的方法，该方法主要包括将式(II)的6，6－二甲基－1－庚烯－4－炔－3－醇化合物与氢溴酸反应制备得式(III)和(IV)的溴化产物，然后将式(III)和式(IV)混合物与N－甲基－1－萘甲胺进行缩合，通氯化氢气体，结晶制备得式(I)特比萘芬盐酸盐化合物。本发明得方法可以高收率地制备得到特比萘芬盐酸盐。该发明路线条件温和、合成路线短、避免了使用高毒性、难回收的化学物质，工艺操作简单，便于工业化生产。
文档编号C07C209/60GK1634858SQ20041008875
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者包如胜, 钱庆生, 王志刚, 白骅, 丁安平, 林慧 申请人:浙江海正药业股份有限公司