专利名称：用于制备三环化合物的中间产品的合成的制作方法
本申请是申请日为2001年4月17日，申请号为01808228.9的发明专利申请的分案申请。
背景技术：
本发明提供了一种改进的制备中间产品的工艺，该中间产品用于制备为抗组胺剂的三环化合物。尤其是，本发明的化合物可用于制备例如专利US4,282,233和US5,151,423中公开的那些抗组胺剂，特别是氯雷他定和阿扎他定。
1998年10月1日出版的WO98/42676号PCT出版物公开了下面的制备三环中间产品的工艺 其中，R、R1、R2、R3和R4分别选自氢或卤素，R5和R6分别选自氢、烷基、芳基或杂芳基，其中R5和R6不都是氢，并且R7是Cl或Br。该工艺有一些不理想的方面，包括必须在高压下利用有毒的一氧化碳气体来制备酰胺化合物2，以及必须使用昂贵的钯催化剂的事实。本发明提供了避免这些不理想方面的制备三环甲酮的有效工艺。
发明概述本发明提供了用来制备式(I)化合物的方法， 它包括(a)将式(II)化合物 与分子式为R1NCO的异氰酸酯反应以产生式(III)的化合物 (b)任选地水解式(III)化合物以形成式(IV)的酰胺
(c)使式(III)化合物或(IV)的酰胺与式(V)的化合物 在强碱存在时反应以产生式(VI)的化合物 (d)使式(VI)的化合物环化以得到式(I)的化合物，其中R是H或Cl，M选自Li、Na、K、MgX、ZnRA和Al(RA)2；RA是烷基；X是卤素；R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；并且L是离去基团。
本发明还提供了一种制备式(VIII)化合物的方法
它包括使式(II)的化合物 与CO2和质子化剂反应以得到式(VIII)的化合物，其中M选自Li、Na、K、MgX、ZnRA和Al(RA)2，其中RA是烷基并且X是卤素。
发明详述本文所用的术语“烷基”是指1-10个碳原子的直或支链烃，优选1-6个碳原子，任选地被一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基取代。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“芳基”是指苯基或聚芳环(例如萘基)，它们任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基取代；“芳烷基”是指具有式-R-芳基的基团，其中R是烷基；“杂芳基”是指具有一个或两个氮原子的5-或6-元芳环(例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡咯基)，它们任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基取代；“杂芳烷基”是指具有式-R-杂芳基的基团，其中R是烷基；“环烷基”是指3-6个碳原子的非芳香碳环，它们任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基取代；“环烷基烷基”是指具有式-R-环烷基的基团，其中R是烷基；“杂环烷基”是指具有1-3个选自O、S和N的杂原子的3-6元非芳香环，其中环的其它位是碳原子，它们任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基取代；“杂环烷基烷基”是指具有式-R-杂环烷基的基团，其中R是烷基。
R优选为Cl。
M优选选自Li、Na、K和MgX。
R1优选是烷基或芳基。R1最优选是叔丁基、苯基或4-氯苯基。
合适的离去基团L的例子包括但不限于Cl、Br、I、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、二烷基磷酸盐、二芳基磷酸盐和RBOC(O)O-，其中RB是烷基或芳基。L优选选自Cl、Br、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、triflate和-OP(OC2H5)2。
本文引用了一些取代基、溶剂和试剂的下述缩写二异丙酰胺锂(LDA)；正丁基锂(n-BuLi)；四氢呋喃(THF)；和苯基(Ph)。
由本发明方法制备的式(I)化合物可用作US5,151,423所述步骤中的中间产品，从而得到其中哌啶环是N-取代的理想化合物。使用这些步骤时，式(I)化合物可与取代的哌啶反应，哌啶结构式为 其中L1是Cl或Br，以得到下式的化合物
该化合物被转化成相应的亚哌啶基，氮被脱保护，并且化合物被还原成哌啶基的形式。然后可使哌啶基的氮与许多化合物例如酰基化合物比如酯或酰基氯反应，从而形成所需要的酰胺。
根据本发明制备的式(VIII)化合物可用于制备式(IV)的酰胺，通过使其与有机碱比如三乙胺反应，然后与酰基氯例如三甲基乙酰氯或氯甲酸酯如C2H5OCOCl在合适的溶剂如二氯甲烷中、在约-30℃-0℃的温度下反应得到混合酸酐，并且使混合酸酐与式NH2R1的胺在-30℃-0℃的温度下反应以得到式(IV)的酰胺。
熟知本领域的人员会认识到由式(III)代表的化合物将显示出如下所示的共振 本文所述的式(III)化合物意欲代表这两种共振结构以及这些结构的共振混合物。
式(II)的原料化合物或是本领域已知的，或是本领域技术人员用常规的方法可以很容易制备的化合物。优选地，由2-卤3-甲基吡啶例如2-溴3-甲基吡啶在原地制备式(II)的原料化合物。例如，当M是Li、Na或K时，可通过使2-溴3-甲基吡啶与烷基或芳基锂、钠或钾化合物、优选与正丁基锂、钠或钾反应来制备式(II)化合物。当M是MgX时，可通过使2-溴3-甲基吡啶与烷基或芳基格林尼亚(Grignard)化合物反应来制备(II)化合物。当M是ZnRA或Al(RA)2时，可通过使2-溴3-甲基吡啶与Zn(RA)2或Al(RA)3反应来制备式(II)化合物。
在本方法的步骤(a)中，将式(II)的化合物与分子式为R1NCO的异氰酸酯反应，以产生式(III)的化合物。优选步骤(a)中所用的异氰酸酯的量为1.0-2.0当量，更优选1.0-1.5当量，最优选1.0-1.1当量。步骤(a)的反应优选在有机溶剂中进行，更优选为非质子有机溶剂。合适的溶剂的例子包括但不限于THF、乙二醇二甲醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺及其混合物。特别优选THF、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和THF与乙二醇二甲醚的混合物。步骤(a)优选在-110至-40℃的温度下进行，更优选-90℃至-60℃，最优选-80℃至-70℃。
可任选地将式(III)化合物水解以形成式(IV)的酰胺(步骤(b)。任选的水解优选通过用饱和氯化铵水溶液使由步骤(a)得到的反应混合物急冷来进行。也可选择用稀释的HCl或稀释的硫酸来代替氯化铵。优选水解反应在-20℃-20℃的温度下进行，更优选在-10℃-10℃下进行，最优选在0-5℃下进行。
在步骤(c)中，在强碱存在下使式(III)的化合物或式(IV)的酰胺与式(V)的化合物反应，以产生式(VI)的化合物。强碱的例子包括但不限于丁基锂、二异丙酰胺锂(LDA)、六甲基二甲硅烷酰胺锂和氨基钠。优选强碱是丁基锂或LDA。步骤(c)中所用的强碱的量优选为2.0-2.5当量，更优选2.0-2.2当量，最优选2.0-2.05当量。步骤(c)中所用的化合物(V)的量优选为1.0-1.5当量，更优选1.0-1.2当量，最优选1.0-1.1当量。步骤(c)优选在-80℃-20℃的温度下进行，更优选在-60℃至-10℃下进行，最优选在-40至-30℃下进行。
在一个特别优选的实施方式中，没有进行步骤(b)，并且在进行步骤(c)之前没有将步骤(a)产生的产物分离，即以单罐工艺(one-potprocess)实施步骤(a)和(c)。
在步骤(d)中，将式(VI)的化合物环化以得到式(I)的化合物。优选环化在有机溶剂中进行，有机溶剂优选为非质子有机溶剂。非质子有机溶剂优选选自二氯乙烷、二氯甲烷、苯和卤代芳族溶剂，例如氯苯、二氯苯、三氯苯和三氟甲苯。
优选通过使式(VI)的化合物与脱水剂反应以产生式(VII)的亚胺化合物
并且水解该式(VII)的亚胺以产生式(I)的化合物，由此进行了环化作用。脱水剂优选选自P2O5、P2O3、P2O3Cl4、POCl3、PCl3、PCl5、C6H5P(O)Cl2(苯基膦酰二氯)、PBr3、PBr5、SOCl2、SOBr2、COCl2、H2SO4、超酸和超酸的酸酐。更优选脱水剂选自P2O5、P2O3Cl4、PBr3、PCl5、POCl3、C6H5P(O)Cl2、(CF3SO2)2O和(CF3CF2SO2)2O。
(VI)化合物与脱水剂的反应优选在10＝120℃的温度下进行，更优选为15-90℃，最优选为20-90℃。反应时间的范围为1-60小时，优选2-40小时，最优选5-35小时。
特别优选通过使式(VI)化合物与脱水剂的反应混合物与助剂接触来形成亚胺，该助剂选自路易斯酸或超酸。路易斯酸的例子包括AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4和SnCl4。上述之中，AlCl3、FeCl3、ZnCl2和ZnBr2是特别优选的。超酸的例子包括CF3SO3H、 和HF/BF3。上述超酸之中，特别优选的是CF3SO3H。用路易斯酸或超酸接触时，可在将脱水剂与式(VI)的化合物接触之前、接触的同时或接触之后将其加入而进行。特别优选的脱水剂与路易斯酸或超酸的组合包括P2O5/CF3SO3H、PCl5/AlCl3、PCl5/FeCl3、POCl3/ZnCl2和POCl3/ZnBr2。
当使用酸酐以外的脱水剂时，优选脱水剂的使用量范围为1.0-20当量，更优选为1.0-10当量，最优选为1.0-8.0当量。当脱水剂是超酸的酸酐时，优选其使用量范围为0.5-10当量，更优选为1.0-5.0当量，最优选为1.2-2.0当量。当除脱水剂以外还使用路易斯酸时，优选路易斯酸的使用量范围为1-20当量，更优选为1.5-10当量，最优选为2-5当量。当除脱水剂以外还使用超酸时，优选超酸的使用量范围为0.5-10当量，更优选为1-5当量，最优选为2-4当量。
优选通过添加水使(VII)的亚胺水解，优选水量的范围相对于式(VI)化合物的量为1-10体积，更优选1.5-7体积，最优选2-5体积。水解优选在20-120℃的温度下进行，更优选在30-100℃下进行，最优选在40-80℃下进行。
通过使式(II)化合物与CO2和质子化剂反应以形成式(VIII)的化合物，实施了式(II)化合物转化为式(VIII)化合物的工艺。该反应优选在-110至0℃的温度下进行，更优选在-80至-20℃下进行，最优选在-60至-40℃下进行。质子化剂优选是水或酸。优选CO2是干冰态或气态。优选CO2的使用量为1-10当量，更优选为1-5当量，最优选为1-2当量。最优选式(II)化合物与CO2在有机溶剂中反应，并且通过用水急冷使反应混合物质子化。
上述工艺所用的异氰酸酯(R1NCO)和式(V)化合物是已知化合物或是本领域技术人员利用已知的方法很容易制备的化合物。
除非有其它的限定，本领域技术人员将会理解到如果需要可将在各工艺步骤中产生的化合物从其反应混合物中分离，并且用本领域熟知的技术将其离析并且提纯。例如，可通过沉淀、色谱法(例如柱)、相分离(萃取)和蒸馏来实现分离。接着可将所需要的产品干燥并且通过再结晶提纯。
下面的实施例将解释上述发明，但是这些实施例不应该解释为是对本发明范围的限制。对本领域技术人员而言，本发明范围内的其它可选择的试剂和类似的工艺是很显然的。
实施例1
将正丁基锂(2.5M，己烷中，11.0ml，27.6毫摩尔)滴入-55℃的2-溴3-甲基吡啶(5g，27.6毫摩尔)的THF(50ml)溶液中。5分钟后，将苯基异氰酸酯(29.0毫摩尔，3.1ml)逐滴加入。在-55℃下搅拌该混合物10分钟并且逐滴加入第二份等量的正丁基锂(2.5M，己烷中，11.0ml，27.6毫摩尔)。在-55℃下搅拌该混合物10分钟并且逐滴加入3-氯苄基氯(3.6ml，27.6毫摩尔)。使温度升至25℃并且使该反应物进入氯化铵饱和水溶液中(50ml)急冷。将该产物用乙酸乙酯(20ml)萃取两次。用HPLC(1.8g，20％)估算了复合有机溶液中产生的产物。也用1HNMR分析了粗制品并且与产品的可靠试样作了比较。1HNMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.48(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.8，8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.12-7.39(m，8H)，3.50-3.54(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)。
实施例2
在-50℃，将正丁基锂(2.5M，己烷中，12.0ml，30.4毫摩尔)加入THF(40ml)和乙二醇二甲醚(2.5ml)中。在-50℃，在5分钟内将2-溴3-甲基吡啶(5g，27.6毫摩尔)的THF(10ml)溶液逐滴加入正丁基锂溶液中。15分钟后，将苯基异氰酸酯(31.8毫摩尔，3.5ml)在5分钟内逐滴加入，同时将温度升至-45℃。将该混合物升温至-10℃并且进入50ml的氯化铵饱和水溶液中急冷。将该产物用叔丁基甲醚(50ml)萃取两次。将该复合有机溶液用MgSO4干燥并且浓缩至干。接着将粗制品通过硅胶过滤提纯以得到5.1g(88％)的白色固体。熔点为66-67℃。1HNMR(CDCl3)δ10.23(bs，1H)，8.37(dd，J＝4.6，0.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.62(dd，J＝6.9Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，2.79(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ163.5，146.7，145.2，141.2，138.0，136.1，128.9，125.9，123.9，119.6，20.8。
实施例3 将2.5M的丁基锂己烷溶液(74ml，190毫摩尔)滴入-40℃的式1化合物(20g，92.45毫摩尔)的THF(200ml)溶液中。5分钟后，将得到的二价阴离子用3-氯苄基氯(12.5ml，97.0毫摩尔)急冷。使该混合物升温至0℃，并且在1小时后使其进入NH4Cl(200ml)的饱和水溶液中急冷。分离各相并且用叔丁基甲醚(100ml)萃取含水层。通过溶剂的浓缩和在异丙醇(60ml)中结晶得到了27.0g(86.1％)的偶联产物。熔点为80-81℃。1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.48(dd，J＝4.6Hz，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.12-7.39(m，8H)，3.50-3.54(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ164.09，147.63，146.72，144.63，141.91，140.16，138.97，134.98，130.55，130.05，129.82，128.03，127.16，127.03，125.17，120.84，38.30，36.77.IR2930(s)，1690(m)cm-1。
实施例4 在25℃下将式2化合物(15g，43.7毫摩尔)溶解于氯苯(45ml)中。加入五氯化磷(11.8g，56.9毫摩尔)并且将该混合物在35℃下搅拌2小时。将得到的稠悬浮物冷却至10℃并且将氯化铁(III)(10.6g，65.6毫摩尔)分批添加，同时温度保持在30℃以下。缓慢地将该溶液加热至85℃并且在氮气流条件下搅拌一整夜。将该反应混合物冷却至25℃并且倒入盐水溶液中(60g/250ml)。将该产物用乙酸乙酯(60ml)萃取。相分离后，用盐水溶液(45g/200ml)洗涤有机层两次。接着将该有机溶液过滤并且用丙酮(15ml)稀释。加入48％的氢溴酸水溶液(8ml)并且将该混合物在25℃下搅拌16小时。将产物按盐过滤并且在50℃下真空炉中干燥以得到8.3g(59％)的产物。熔点为261-263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，3.40(m，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ186.1，147.2，145.4，145.1，143.9，141.8，139.3，134.3，133.7，130.1，129.5，127.6，32.7，32.0。
实施例5 将2.5M的正丁基锂的己烷溶液(11.0ml，27.6毫摩尔)加入-55℃的2-溴3-甲基吡啶(5g，27.6毫摩尔)的THF(50ml)溶液中。10分钟后，将12g的干冰丸(CO2)加入该混合物中。接着将温度升至25℃。并且使该反应物进入水中(250ml)急冷并且用乙酸乙酯萃取。将含水层用3.0N的盐酸中和至pH为5-6之间并且浓缩至干。用NMR分析粗制品(3.6g)。1HNMR(D2O)δ8.10(d，J＝3.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.9，6.9Hz，1H)，2.19(s，3H)。13C NMR(D2O)δ174.9，155.0，144.8，141.9，131.2，125.1，18.6。
虽然结合上述具体实施方式
描述了本发明，但是对熟知本领域的人员而言，许多替代、修正及其变化是显然的。所有的这些替代、修正和变化均落在本发明的实质和范围之内。
权利要求
1.一种制备式(VIII)化合物的方法， 它包括使式(II)的化合物 与CO2和质子化剂反应以得到式(VIII)的化合物，其中M选自Li、Na、K、MgX、ZnRA和Al(RA)2，其中RA是烷基并且X是卤素。
全文摘要
提供了一种制备式(VIII)化合物的工艺，它包括使式(II)的化合物与CO
文档编号C07B61/00GK1636982SQ20041009237
公开日2005年7月13日 申请日期2001年4月17日 优先权日2000年4月18日
发明者M·博伊里尔, 黄以诚, G·G·吴 申请人:先灵公司