取代的六氢吡嗪并(1,2－a)嘧啶－4,7－二酮衍生物,其制备方法及其作为药物的应用的制作方法

专利名称：取代的六氢吡嗪并(1,2－a)嘧啶－4,7－二酮衍生物,其制备方法及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物及其生理上可耐受的盐和生理功能性衍生物。
本发明的目的是提供能引起哺乳动物体重减轻和适用于预防和治疗肥胖的药物。
因此本发明涉及式I化合物及其生理上可耐受的盐， 其中各符号的含义为A表示可含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、二-或螺二环，并且所述3-12元环可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；n为0、1；m为0、1、2、3、4、5、6；
R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中亚烷基可以被F取代；R8、R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系统可以被取代基取代最多3次，所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、杂环，其中杂环不可以通过氮原子结合；R3、R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
优选如下式I化合物及其生理上可耐受的盐，其中各符号的含义为A为可含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、二-或螺二环，并且所述3-12元环可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为1；n为0、1；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环；R8、R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系统可以被取代基取代最多3次，所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、杂环，其中杂环不可以通过氮原子结合；R3、R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
特别优选如下式I化合物及其生理上可耐受的盐，其中各符号的含义为A为芳基，其中芳基环可以被取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基；m为1；R1为(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9；R8、R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系统可以被取代基取代最多3次，所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R2为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、N(R13)(R14)OH、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3为H；R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
尤其特别优选如下式I化合物及其生理上可耐受的盐，其中各符号的含义为A为芳基，其中芳基环可以被取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基；m为1；n为0、1；R1为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基；R2为H、OH、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
如果在式I化合物中，基团或取代基如CON(R11)(R12)出现一次以上，那么它们可以都彼此独立地具有所述含义并且可以相同或不同。
本发明涉及式I化合物的外消旋体、对映体过量的混合物和纯对映体，并且涉及其非对映异构体及其混合物。
在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链或卤化或未卤化的。在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基也可以是环状的。
术语″芳基″是指苯基或萘基。
例如，杂环或杂环基是指除碳外还包含如氮、氧或硫杂原子的环系统。其中杂环或杂环基与苯环稠合的环系统也包含在本定义内。
适宜的″杂环″和″杂环基″为吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹唑啉基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、Phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基是指2-、3-和4-吡啶基。噻吩基是指2-和3-噻吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。
也包括这些化合物相应的N-氧化物，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
也包括这些杂环与苯环稠合一次或多次的衍生物。
杂环或杂环基团可以被适当的基团取代一次或多次，例如，F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个或多个或所有氢可以被氟取代；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且苯基基团可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且其中苯环可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
药学上可接受的盐特别适于药物应用，因为它们的水溶性高于原始的或基础化合物。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、磺酸盐和硫酸盐，以及有机酸盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。特别优选将盐酸盐用作药物。适当的药学上可接受的碱性盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)以及碱土金属盐(如镁和钙盐)。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样也在本发明发明的范围内，其可以用作制备或纯化药学上可接受的盐的中间体和/或用于非治疗，例如体外应用。
此处使用的术语“生理功能性衍生物”意指本发明式I化合物的任何生理上可耐受的衍生物，例如酯，这些化合物在给予哺乳动物如人类后，能够(直接或间接地)形成式I化合物或它们的活性代谢物。
生理功能性衍生物也包括本发明化合物的前药。这样的前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型均包含于本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
所有下文提到的“式(I)化合物”意指上文所述式(I)化合物以及此处所述的盐、溶剂化物和它们的生理功能性衍生物。
可以达到所需的生理效果的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定的化合物、用途、给药方式以及病人的临床状况。通常，日剂量范围为每公斤体重0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，最适当的输注给药的剂量范围为每公斤体重每分钟10ng-100ng。用于此目的的适当的输注溶液每毫升可以包含，例如0.1ng-10mg，通常为1ng-10mg。单一剂量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以经口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊包含，例如1.0-1000mg，通常为10-600mg。如果是药学上可接受的盐，前述提到的重量数据是基于盐的游离化合物的重量。在预防或治疗上述疾病时，式(I)化合物可以以化合物本身使用，但它们优选以含有可接受的载体的药物组合物形式使用。当然，载体必须是可接受的、与组合物的其它成分相容，并且对病人的健康无害。载体可以为固体或液体或二者均有，并且优选与化合物一起配制为单剂量的制剂，所述单剂量例如片剂可以含有0.05％-95％重量的活性成分。还可以包含其他的药物活性物质，包括其它式(I)化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法制备，所述方法主要包括将该成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌肉、皮内或静脉)给药的组合物，尽管在每一特定个体上的给药最适当的方式取决于所治疗的疾病的性质和严重性以及每种情况下所使用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释剂同样也在本发明的范围内。优选抗酸和抗胃液的制剂。适当的抗胃液的包衣包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适用于口服给药的药用化合物可以是含有指定量式(I)化合物的独立单位剂型，如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸的片剂或片剂；散剂或颗粒剂；水或非水液体的溶液或混悬液；水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可以通过任何适宜的制药方法制备，所述方法包括将活性成分与载体(可含有一种或多种其它组分)接触的步骤。通常，所述组合物通过将活性成分与液体和/或极细的固体载体均匀混合来制备，然后，需要时，将所述产物成型。因此，例如，片剂可通过将所述化合物的粉末或颗粒，需要时与一种或多种其它组分一起压片或铸型来制备。例如，压制片可以通过将自由流动形式的化合物，如粉末或颗粒在适宜的机器中压片制备，需要时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合。模制片可以通过在适宜的机器中将粉末形式并且用惰性液体稀释剂湿润的化合物铸型制备。
适用于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(I)化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄芪胶的可吮吸片剂，和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的锭剂。
适当的胃肠外给药的药物组合物优选包含式(I)化合物的无菌水溶液制剂，所述制剂优选与所治疗受体的血液等渗。尽管这些制剂也可以通过皮下、肌肉或皮内注射给药，但优选通过静脉给药。这些制剂优选通过将化合物与水混合并使得到的无菌溶液与血液等渗来制备。本发明的注射用组合物通过含有0.1-5％重量的活性化合物。
适当的直肠给药的药物组合物优选以单剂量的栓剂形式存在。这些组合物可以通过将式(I)化合物与一种或多种常规固体载体例如可可油混合，并将得到的混合物模塑来制备。
适当的皮肤局部用药的药物组合物的优选形式为软膏、乳剂、洗液、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油状物等形式存在。可以采用下列载体石腊、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些成分的混合物。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以经皮给药。适当的经皮使用的药物组合物可以以单一膏药的形式存在，这种形式适合长时间与病人的表皮紧密接触。所述膏药适宜地在任选缓冲的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中的活性成分。适当的活性成分的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种特例，活性成分可以通过电迁移或离子电渗疗法释放，例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
式I化合物的特征为对脂代谢具有有益的作用，并且它们对哺乳动物体重减轻并在体重减轻后保持减轻后的体重特别有效，可以用作减食欲药物。此类化合物的特点是它们的低毒性及较小的副作用。
该类化合物可以单独或与其它体重减轻或减食欲类活性成分联合使用。该类型的其它减食欲活性成分例如在Rote Liste，第1章，体重减轻药物/食欲抑制药部分中述及，并且也可以包括增加有机体能量转化从而导致体重减轻的活性成分或那些以增加的卡路里摄取不导致生物体脂肪沉积增加并且正常的卡路里摄取导致生物体脂肪沉积减少的方式影响生物体一般代谢的活性成分。此类化合物适于预防和特别是治疗超重或肥胖。此类化合物进一步适于预防和特别是治疗II型糖尿病、动脉粥样硬化以及使类脂化合物的代谢正常化以及治疗高血压。此类化合物可以作为黑皮素受体拮抗剂，也适于治疗健康失衡和其它精神病症状例如抑郁、焦虑状态、焦虑性神经官能症、精神分裂症和与生理节奏相关的紊乱和药物滥用。
另外此类化合物也适于治疗癌症、关节炎、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、女性和男性性功能障碍、炎症、痤疮、皮肤色素沉着、代谢综合征、类固醇代谢紊乱、皮肤疾病、银屑病、霉菌病、神经变性疾病和阿尔茨海默氏病。
根据本发明的另一方面，式I化合物可以与一种或多种其它药物活性成分联合给药，所述活性成分为例如抗糖尿病药、抗肥胖药物、降血压的活性成分、降脂药物和治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
适当的抗糖尿病药包括胰岛素、amylin、GLP-1和GLP-2的衍生物，如公开于Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些，以及口服活性降血糖活性成分。
口服活性降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，如公开于Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些，胰岛素敏化剂、胰岛素受体激酶活化剂、与刺激葡糖异生和/或糖原分解有关的肝脏酶抑制剂例如肝糖磷酸化酶抑制剂、葡萄糖摄取和葡萄糖排泄调节剂、改变脂代谢的化合物如抗高血脂活性成分和抗血脂活性成分例如HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇转运/胆固醇摄取抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、减少食物摄取的化合物、PPAR和RXR激动剂和作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以与胰岛素联合给药。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可以与磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齐特联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与双胍类如二甲双胍联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与美格列奈类如瑞格列奈联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与噻唑烷二酮联合给药，如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于Reddy博士研究基金会的WO 97/41097中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可以与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分联合给药，所述活性成分为例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与抗高血脂活性成分或抗血脂活性成分联合给药，所述活性成分为例如消胆胺、考来替泊、氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普罗布可、依折麦布或右旋甲状腺素。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可以与一种以上的上文所述化合物联合给药，如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
本发明化合物也可以与一种或多种抗肥胖药物或食欲调节活性成分联合给药。
此类活性成分可以选自下列CART激动剂、NPY拮抗剂、MCH拮抗剂、增食因子(orexin)拮抗剂、H3拮抗剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、优洛可定(urocortin)激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞刺激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺-和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5HT调节剂、MAO抑制剂、铃蟾肽激动剂、甘丙素(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、多巴胺激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、大麻酯受体1拮抗剂、促酰化蛋白(ASP)调节剂、PPAR调节剂、RXR调节剂、hCNTF激动剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药物为瘦素或改性的瘦素。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为右旋安非他明或安非他明。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为西布曲明或西布曲明的单-和双脱甲基活性代谢物。
在进一步的实施方案中，抗肥胖药物为奥利司他。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为马吲哚、安非拉酮或芬特明。
本发明化合物还可以与一种或多种抗高血压活性成分联合用药。抗高血压活性成分的实例有β阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻滞剂，如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米，和α阻滞剂，如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。此外可参考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
本发明化合物与一种或多种前述化合物和任选一种或多种其它药物活性成分的每个适当的组合均被视为包括在本发明所保护的范围内。
如下测试化合物的功效生物学试验模型用雌性NMRI鼠测试减食欲作用。禁食24小时后，通过管饲法给予试验产物。动物单独饲养，自由饮水并在给予所述产物后30分钟提供浓缩牛奶。每半小时测定浓缩牛奶消耗量，连续测定7小时，观察动物的一般健康状况。将所测定的牛奶消耗量与赋形剂治疗的对照动物比较。
表1通过与对照动物相比，治疗动物累积牛奶消耗量的减少来测定的减食欲作用
由表1可以明显看出，式I化合物显示具有良好的减食欲作用并因此非常适用于作为减肥药。
下文描述的实施例和制备方法用于举例说明本发明而非限制本发明。
一般方法合成中所使用的起始材料购于化学制品供应商如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster和其他公司。
在合成过程中，所使用的氨基酸衍生物的官能团通过保护基保护以防止在偶联步骤中发生副反应。适宜的保护基的实例及其应用描述于ThePeptides，supra，1981年，第9卷，Udenfriend and Meienhofer(编辑)1987(在此引用作为参考)。
本发明化合物通过使用一般固相合成方法制备。例如，所述方法描述于Steward和Young的Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman&Co.，SanFrancisco 1969)(引入本文作为参考)。
除非另外说明，所述化合物用TentaGel HL12019树脂(RappPolymere，Tübingen)合成。该商业渠道可获得的聚合物含有溴缩醛连接基。该种偶联可以通过Vojkovsky，T.等人在J.Org.Chem.1998，63，3162-3163中和Patek，M.在Combinatorial Chemistry 2000，London，11.-14.7.2000中描述的一般方法引入所有类型的羟基-TentaGel(引入本文供参考)。
在第一步合成中(一般合成方案，见合成方案1)，在高温下，在DMSO中用胺代替溴缩醛键中的溴。将Fmoc-保护的氨基酸偶联到由此产生在聚合物上的仲胺上。该偶联通常在DMF中用DIC/HOAt或HATU/DIEA进行。该偶联在室温下(RT)进行16小时或在55℃下进行4-5小时。消除Fmoc基的保护可用50％哌啶的DMF溶液进行(5+15分钟)。可以通过在除去保护后于302nm处测定溶液的吸收度来测定释放出的Fmoc的量、洗涤液的体积和合成中所用聚合物的重量从而测定取代情况，这可根据Krchnak，V.等在Collect.Czech.Chem.Commun.53(1988)2542(在此引用作为参考)中所述方法进行。
然后，将与固相连接的结构上的游离氨基偶联到Fmoc-β-丙氨酸(或Fmoc-α-氨基酸或取代的β-氨基酸)上。该偶联通常在DMF中，在HOBt存在下用N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)进行。通过茚三酮试验监测该偶联是否完全。
消除Fmoc基的保护用50％哌啶的DMF溶液进行5+15分钟。所释放Fmoc的量由除去保护后溶液在302nm的吸收度、合成中所使用的洗涤液的体积和聚合物的量测定。
然后，将与固相连接的结构上的游离氨基在DCM或乙腈中，用2当量适宜的磺酰氯/DIEA磺酰化。通过茚三酮试验监测该磺酰化是否完全。
直链化合物前体在聚合物上的组合完成后，相继用DMF和DCM或THF洗涤固相并真空干燥。
所需要的化合物用甲酸在室温下环化裂解18-24小时，或在50℃下进行6小时或通过两种条件的组合进行。过滤聚合物并用DCM或甲酸洗涤。将洗涤液并入甲酸溶液中。蒸发该溶液。残余物溶解在水和乙腈的混合物中并冷冻干燥。
干燥的化合物通过HPLC纯化，用适宜梯度的0.1％TFA水溶液-乙腈(ACN)洗脱。收集含有所需合成产物的峰后，将化合物的溶液冷冻干燥。为了确定已合成正确的化合物，所述化合物用电喷雾质谱(LC/MS)和/或NMR分析进行定性测定。
在HPLC分析中，利用含有YMC ODS-AM 4.6×250mm柱(S-5(5μm)，YMC，Inc.Wilmington，NC，USA)的Beckman HPLC系统(包括溶剂供给系统126、编程检测器模块166和自动进样器507e并通过装有GoldNouveau软件的数据站控制)，在230nm下分析化合物样品。在该装置中，流速为1ml/min并且洗脱剂为梯度的水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL级)。
合成方案1 化合物也可以在溶液中，按照所描述的在树脂上合成(合成方案2)的类似的方法制备。代替功能化树脂，在第一步中，可将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷与伯胺反应。
合成方案2按照与固相合成类似的方法，将所得到的产物与氨基酸反应。代替Fmoc，可将通过文献中所描述的已知方法引入(Aloc-Cl，三乙胺)和消除(Pd(PPh3)4，二甲基巴比妥酸)的烯丙氧基羰基保护基(Aloc)用作氨基酸的氨基保护基。
将含有基团R4的氨基羧酸与磺酰氯在三乙胺存在下反应。通过碳二亚胺方法(EDC，HOBt)将游离羧酸偶联到已通过消除Aloc基获得的游离胺上。
以该方法获得的直链前体的酸性环化和接下来的进一步功能化以上述类似的方法进行。
为了纯化产物，将冷冻干燥粗品的试样溶解在0.1％TFA水溶液与10-50％乙腈的混合物中或溶解在乙酸中。该化合物溶液通常通过连接到ACRODISC 13 CR PTFE 0.45μm过滤器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI，USA)上的注射器过滤。将适宜体积的化合物的滤液注射到半制备C18柱上(YMC ODS-AM，S-5(5μm)，20×150mm，YMC，Inc.，Wilmington，NC，USA)。梯度的水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL级)洗脱剂的流速通过Beckman SYSTEM GOLD HPLC(Gold系统，可编程序的溶剂模块126和可编程序的检测器模块166，通过SYSTEM GOLD软件控制)维持。通过UV检测器在230或280nm监测化合物的洗脱。通过LC/MS确定所合成的化合物的峰后，收集化合物，冷冻干燥并进行生物学测试。
纯化后，得到含有碱性基团的化合物的三氟乙酸盐。这些化合物的盐酸盐可以通过用过量HCl/二噁烷处理化合物的三氟乙酸盐制备。蒸发溶剂后，将化合物的盐酸盐用乙醚沉淀并通过过滤分离。
可以采用PE Sciex API 150EX和Sciex MassChrom软件以ES+方式进行LC/MS，其中装有Gilson 215液体处理器、两个Shimadzu LC-10AD液体模块、一个Shimadzu SPD-10A监测器、一个Keystone Betasil C-18柱(2×30mm，3μm，乙腈/水/0.1％TFA梯度流速为0.7ml/min)。
在NMR分析中，样品在DMSO-d6(Aldrich)中用Bruker Avance DPX300测定。
缩写除非另外说明，下列实施例中的缩写具有下列含义ACN＝乙腈Aloc＝烯丙氧基羰基DIC＝二异丙基碳二亚胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺FMOC＝9-芴基甲氧基羰基DCE＝1，2-二氯乙烷DIEA＝二异丙基乙基胺NaBH3CN＝氰基硼氢化钠DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺THF＝四氢呋喃DIC＝二异丙基碳二亚胺DMSO＝二甲基亚砜DCM＝二氯甲烷HOBt＝1-羟基苯并三唑HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HATU＝二甲基氨基([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基二甲基-铵六氟磷酸盐HOAc＝乙酸Et3N＝三乙胺HCl＝盐酸HBr＝氢溴酸HPLC＝高效液相色谱法下列实施例以更详细的方式解释本发明，但本发明并不限于实施例中所描述的产物和具体实施方案。
实施例16-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将0.5g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺(试剂1)的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-4-氯苯丙氨酸(试剂2)(3当量)在DMF中用HOAt(3当量)和DIC(3当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在室温下放置过夜。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-β-丙氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用DCM洗涤4次，与1.5当量2，4-二氯苯磺酰氯(试剂3)和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用DCM洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇16小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝543.06(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.3。
实施例26-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将0.3g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺(试剂1)的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-(S)-4-氯苯丙氨酸(试剂2)(3当量)在DMF中用HATU(3当量)和DIEA(9当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在55℃下放置4小时。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-β-丙氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用DCM洗涤4次，与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯(试剂3)和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤，用THF洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇16小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝539.10(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+540.3。
实施例36-苄基-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将0.3g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-(S)-4-苯丙氨酸(3当量)在DMF中用HATU(3当量)和DIEA(9当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在55℃下放置4小时。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-β-丙氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用DCM洗涤4次，与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用THF洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇16小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝505.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+506.3。
实施例41-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将0.3g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-(S)-3，4-二氯苯丙氨酸(3当量)在DMF中用HATU(3当量)和DIEA(9当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在55℃下放置4小时。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-β-丙氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用DCM洗涤4次，与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用THF洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇16小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝573.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+574.3。
实施例58-烯丙基-1-(萘-2-磺酰基)-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将0.3g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M烯丙基胺的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-(S)-4-硝基苯丙氨酸(3当量)在DMF中用HATU(3当量)和DIEA(9当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在55℃下放置4小时。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-β-丙氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用DCM洗涤4次，与1.5当量2-萘基磺酰氯和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用THF洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇16小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝534.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+535.3。
实施例66-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3-羟基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将0.5g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3当量)在DMF中用HOAt(3当量)和DIC(3当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在室温下放置过夜。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-异丝氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用DCM洗涤4次，与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3当量DIEA的DCM溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用DCM洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇16小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝555.10(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+556.3。
实施例75-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-7-异丙基四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3，6-二酮结构 将0.3g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3当量)在DMF中用HOAt(3当量)和DIC(3当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在室温下放置过夜。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-甘氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用乙腈洗涤4次，与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用DCM洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇24小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝525.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+526.3。
实施例85-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-7-异丙基-2-甲基四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3，6-二酮结构 将0.3g TentaGel HL12019(溴缩醛连接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗涤。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并将该混合物在60℃密闭容器中保持15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
将Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3当量)在DMF中用HOAt(3当量)和DIC(3当量)偶联到聚合物的仲胺上。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物在室温下放置过夜。聚合物用DMF洗涤6次。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
然后与Fmoc-(R)-丙氨酸(3当量)在DMF中用HOBt(3当量)和DIC(3当量)偶联至少4小时(最终浓度大约0.2M)。Fmoc保护基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次，用乙腈洗涤4次，与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3当量DIEA的乙腈溶液混合(最终浓度0.1-0.15M)，在室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次，用DCM洗涤5次并真空干燥。
在环化裂解过程中，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并在室温下振摇24小时。过滤聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷冻干燥。通过HPLC纯化后得到纯标题化合物。本例使用“一般方法”中描述的系统和方法。MW＝539.10(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+540.3。
实施例91-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-环己基甲基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例9中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-环己基丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝511.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+512.3。
实施例101-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-环己基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例10中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-环己基甘氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝497.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+498.3。
实施例111-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-6-苯乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例11中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-高苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝519.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+520.3。
实施例121-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-二氢化茚-1-基-8-异丙基-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例12中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-二氢化茚基甘氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝531.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+532.3。
实施例131-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-[2-(4-羟基苯基)乙基]-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例13中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-高酪氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝535.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+536.3。
实施例148-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例14中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-O-甲基酪氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝515.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+516.3。
实施例156-(4-氟苄基)-8-异丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例15中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氟苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝503.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+504.3。
实施例168-异丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例16中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝499.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+500.3。
实施例176-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例17中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-溴苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝583.05(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+584.3。
实施例181-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例18中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氟苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝523.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+524.3。
实施例191-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例19中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝519.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+520.3。
实施例201-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例20中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-O-甲基酪氨酸试剂32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝577.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+578.3。
实施例216-(4-溴苄基)-1-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例21中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-溴苯丙氨酸试剂32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝625.02(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+626.4.
实施例221-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例22中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氟苯丙氨酸试剂32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝565.10(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+566.3。
实施例231-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例23中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸试剂32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝561.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+562.3。
实施例248-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例24中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成
试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-O-甲基酪氨酸试剂33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝539.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+540.3。
实施例256-(4-溴苄基)-8-异丙基-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例25中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-溴苯丙氨酸试剂33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝587.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+588.3。
实施例266-(4-氟苄基)-8-异丙基-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例26中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氟苯丙氨酸试剂33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝527.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+528.3。
实施例278-异丙基-6-(4-甲基苄基)-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例27中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸试剂33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝523.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+524.3。
实施例281-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例28中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-O-甲基酪氨酸试剂32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝499.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+500.3。
实施例296-(4-溴苄基)-1-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例29中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-溴苯丙氨酸试剂32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝547.11(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+548.3。
实施例301-(2，5-二甲基苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例30中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氟苯丙氨酸试剂32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝487.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+488.3。
实施例311-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例31中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸试剂32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝483.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+484.3。
实施例326-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例32中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂34-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯MW＝537.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+538.3。
实施例336-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-硝基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例33中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-硝基苯磺酰氯MW＝520.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+521.3。
实施例346-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯-5-甲基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例34中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯MW＝557.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+558.3。
实施例356-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例35中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯MW＝557.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+578.3。
实施例366-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-甲基-5-硝基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例36中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成
试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲基-5-硝基苯磺酰氯MW＝534.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+535.3。
实施例371-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例37中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂34-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯MW＝637.03(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+638.4。
实施例386-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-1-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-8-(2-吡啶-4-基-乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例38中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂12-(4-吡啶基)乙基胺试剂2Fmoc-组氨酸(苄基)试剂34-溴-2-乙基苯磺酰氯MW＝690.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+691.4。
实施例391-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例39中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-硝基苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝550-13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+551.3。
实施例406-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(萘-2-磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例40中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-萘基磺酰氯MW＝525.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+526.3。
实施例416-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-1-(萘-2-磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例41中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成
试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-3，4-二氯苯丙氨酸试剂32-萘基磺酰氯MW＝559.11(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+560.3。
实施例426-(3，4-二氯苄基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例42中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-3，4-二氯苯丙氨酸试剂33，4-二甲氧基苯磺酰氯MW＝569.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+570.3。
实施例438-烯丙基-1-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例43中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1烯丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝579.06(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+580.3。
实施例448-烯丙基-1-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例44中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1烯丙基胺试剂2Fmoc-4-硝基苯丙氨酸试剂32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝590.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+591.3。
实施例458-烯丙基-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例45中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1烯丙基胺试剂2Fmoc-3，4-二氯苯丙氨酸试剂35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝571.05(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+572.3。
实施例468-烯丙基-1-(萘-2-磺酰基)-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例46中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1烯丙基胺试剂2Fmoc-4-硝基苯丙氨酸试剂32-萘基磺酰氯MW＝534.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+535.3。
实施例471-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例47中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-吡啶基丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝506.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+507.3。
实施例481-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例48中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂35-溴-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝583.05(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+584.3。
实施例496-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例49中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝519.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+520.3。
实施例506-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例50中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-三氟甲氧基苯磺酰氯MW＝559.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+560.3。
实施例516-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-甲磺酰基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例51中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲基磺酰基苯磺酰氯MW＝553.11(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+554.3。
实施例523-[6-(4-氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-1-磺酰基]苄腈结构 实施例52中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂33-氰基苯磺酰氯MW＝500.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+501.3。
实施例536-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例53中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝543.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.3。
实施例546-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2，4，6-三氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例54中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32，4，6-三氯苯磺酰氯MW＝577.02(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+578.3。
实施例556-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例55中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32，5-二甲氧基苯磺酰氯MW＝535.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+536.3。
实施例566-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例56中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32，5-二氯苯磺酰氯MW＝543.06(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.3。
实施例576-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸烯丙酯结构
实施例57中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂经下述改动合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸在该步骤后和在消除Fmoc保护后，将实施例1方法中偶联Fmoc-β-丙氨酸的步骤在相同的条件下用偶联Fmoc-Asp(OH)-O-烯丙基的步骤代替。消除Fmoc保护后，按照实施例1的方法用试剂3继续合成。
试剂35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝623.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+624.4.
实施例581-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-甲氧基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例58中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-O-甲基酪氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝535.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+536.3。
实施例592-(4-氨基丁基)-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例59中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂经下述改动合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸该步骤后和消除Fmoc保护后，将实施例1方法中偶联Fmoc-β-丙氨酸的步骤在相同的条件下用偶联Fmoc-β-高赖氨酸(Boc)的步骤代替。消除Fmoc保护后，按照实施例1的方法用试剂3继续合成。
试剂35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝610.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+611.4.
实施例606-(4-氯苄基)-8-乙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例60中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1乙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝505.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+506.3。
实施例616-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例61中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1甲胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝491.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+492.3。
实施例626-(4-氯苄基)-8-异丁基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例62中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丁基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝533.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+534.3。
实施例636-(4-氯苄基)-8-异丁基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例63中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂12-丁基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝533.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+534.3。
实施例641-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例64中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-3-吡啶基丙氨酸试剂35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝506.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+507.3。
实施例656-(4-氯苄基)-8-环丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例65中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1环丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝517.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+518.3。
实施例666-(4-氯苄基)-8-环戊基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例66中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1环戊基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝545.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+546.3。
实施例676-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)-8-丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例67中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1正丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝519.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+520.3。
实施例688-烯丙基-6-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例68中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成
试剂1烯丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝517.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+518.2。
实施例691-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例69中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1乙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-溴苯磺酰氯MW＝569.04(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+570.3。
实施例706-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例70中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1乙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝525.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+526.3。
实施例711-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例71中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂35-溴-2-乙基苯磺酰氯MW＝581.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+582.3。
实施例726-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例72中的化合物通过实施例2中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1乙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝489.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+490.3。
实施例732-氯-5-[6-(4-氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-1-磺酰基]苯磺酰胺结构 实施例73中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂34-氯-2-磺酰基氨基苯磺酰氯MW＝588.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+589.3。
实施例746-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯-6-甲基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 实施例74中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲基-4，6-二氯苯磺酰氯MW＝557.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+558.3。
实施例756-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
实施例75中的化合物通过实施例1中描述的方法，利用下列试剂合成试剂1异丙基胺试剂2Fmoc-4-氯苯丙氨酸试剂32-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯MW＝519.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+520.3。
实施例766-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺将52mg EDC、45mg HOBt和100μl N-乙基吗啉加到124mg 3-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸的1ml DMF溶液中。向其中滴加100mg 2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺的1ml DMF溶液，并将该混合物搅拌12小时。过滤反应溶液，与乙酸乙酯混合，然后用5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液提取。用Chromabond XTR干燥有机相，然后减压浓缩，通过HPLC分离残余物(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到所需要的产物，MW＝598.16(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+552.1。
b)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮将167mg 3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺在3ml甲酸中的溶液在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应溶液，通过HPLC分离残余物(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到所需要的产物，MW＝506.02(计算值)；测定值(M+H)+506.34。
实施例771-(4-氯苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝602.58(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+556.1。
b)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(4-氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]-丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝510.44(计算值)；测定值(M+H)+510.30。
实施例786-(4-氯苄基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸将3.8g 3，4-二甲氧基苯磺酰氯在5ml二噁烷中的溶液滴加到1.5g 3-氨基丙酸的20ml 1N NaOH溶液中。搅拌该混合物12小时，同时控制pH(pH＞7)，通过加入柠檬酸使pH低于7，然后用二氯甲烷提取反应溶液。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩并在接下来的反应步骤中不经进一步纯化直接使用。得到所需要的产物，MW＝289.31(计算值)；测定值(M+H)+290.1。
b)3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝628.19(计算值)；测定值(M+H)+582.3。
c)6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝536.05(计算值)；测定值(M+H)+536.36。
实施例791-(3-氯苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
a)3-(2-氯苯磺酰基氨基)丙酸按照与实施例78a)类似的方法，用2-氯苯磺酰氯开始合成。得到所需要的产物，MW＝263.70(计算值)；测定值(M+H)+264.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(2-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(2-氯苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝602.58(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+556.7。
c)1-(3-氯苯磺酰基)-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(2-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝510.44(计算值)；测定值(M+H)+510.10。
实施例806-(4-氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例78a)类似的方法，用3-(4-氟苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝586.13(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+540.7。
b)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(4-氟苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氟苯磺酰基氨基)-丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝493.99(计算值)；测定值(M+H)+494.13.
实施例816-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(2，5-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸按照实施例78a)类似的方法，用2，5-二甲氧基苯磺酰氯开始合成。得到所需要的产物，MW＝289.31(计算值)；测定值(M+H)+290.1。
b)3-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(2，5-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝628.19(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+582.7。
c)6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝536.05(计算值)；测定值(M+H)+536.16。
实施例826-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酸按照与实施例78a)类似的方法，用3-氟苯磺酰氯开始合成。得到所需要的产物，MW＝247.25(计算值)；测定值(M+H)+248.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝586.13(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+540.7。
c)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(3-氟苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]-丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝493.99(计算值)；测定值(M+H)+494.25。
实施例831-苯磺酰基-6-(4-氯苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例78a)类似的方法，用3-(苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝568.13(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+522.7。
b)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝475.99(计算值)；测定值(M+H)+476.14。
实施例846-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酸按照与实施例78a)类似的方法，用2-氟苯磺酰氯开始合成。得到所需要的产物，MW＝247.25(计算值)；测定值(M+H)+248.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝586.13(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+540.7。
c)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2-氟苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝493.99(计算值)；测定值(M+H)+494.13。
实施例856-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸按照与实施例78a)类似的方法，用2，4-二氟苯磺酰氯开始合成。得到所需要的产物，MW＝265.25(计算值)；测定值(M+H)+266.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝604.13(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+558.7。
c)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(2，4-二氟苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)-丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝511.99(计算值)；测定值(M+H)+512.12。
实施例866-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 a)3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸按照与实施例78a)类似的方法，用3，4-二氟-苯磺酰氯开始合成。得到所需要的产物，MW＝265.25(计算值)；测定值(M+H)+266.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酰胺按照与实施例76a)类似的方法，用3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸开始合成。得到所需要的产物，MW＝604.13(计算值)；测定值(M+H)+558.7。
c)6-(4-氯苄基)-8-异丙基-1-(3，4-二氟苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照与实施例76b)类似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-[3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)-丙酰基氨基]丙酰胺开始合成。得到所需要的产物，MW＝511.99(计算值)；测定值(M+H)+512.12。
权利要求
1.式I化合物及其生理可耐受的盐， 其中各符号的含义为A表示可含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、二-或螺二环，并且所述3-12元环可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；n为0、1；m为0、1、2、3、4、5、6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中亚烷基可以被F取代；R8、R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系统可以被取代基取代最多3次，所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、杂环，其中杂环不可以通过氮原子结合；R3、R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
2.权利要求1的式I化合物及其生理上可耐受的盐，其中各符号的含义为A为可含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、二-或螺二环，并且所述3-12元环可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为1；n为0、1；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环；R8、R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系统可以被取代基取代最多3次，所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、杂环，其中杂环不可以通过氮原子结合；R3、R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
3.权利要求1或2所述的式I化合物及其生理上可耐受的盐，其中各符号的含义为A为芳基，其中芳基环可以被取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基；m为1；R1为(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9；R8、R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系统可以被取代基取代最多3次，所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、N(R13)(R14)OH、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3为H；R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
4.权利要求1-3中一项或多项所述的化合物及其生理上可耐受的盐，其中各符号的含义为A为芳基，其中芳基环可以被取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基；m为1；n为0、1；R1为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基；R2为H、OH、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-链烯基、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
5.用作药物的权利要求1-4中一项或多项所述的化合物。
6.含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项所述的化合物的药物。
7.含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项所述的化合物和一种或多种减食欲活性成分的药物。
8.含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项所述的化合物和一种或多种他汀类药物的药物。
9.权利要求6所述的的药物，其中所述其它活性成分包含一种或多种抗糖尿病药物、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、高分子型胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸盐裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素类、磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、增食因子激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、优洛可定激动剂、β3激动剂、MSH(黑色素细胞-刺激激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙素拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或安非他明。
10.与至少一种其它减食欲活性成分联合用作预防或治疗肥胖症药物的权利要求1-4中一项或多项所述的化合物。
11.与至少一种其它减食欲活性成分联合用作预防或治疗II型糖尿病药物的权利要求1-4中一项或多项所述的化合物。
12.一种制备含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项所述的化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与可药用载体混合并将该混合物转化为一种适宜的给药形式。
13.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在制备哺乳动物减肥药中的应用。
14.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在制备用于预防或治疗肥胖的药物中的应用。
15.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在制备用于预防或治疗II型糖尿病的药物中的应用。
16.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在制备用于预防或治疗代谢综合征的药物中的应用。
17.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在制备用于治疗女性和男性性功能障碍的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2－a]嘧啶－4，7－二酮衍生物，及其生理上可耐受的盐和生理功能性衍生物。本发明也涉及其中的基团具有所述含义的式I化合物，其生理上可耐受的盐及其制备方法。所述化合物可用作例如减食欲药。
文档编号C07D241/00GK1751046SQ200480004212
公开日2006年3月22日 申请日期2004年1月29日 优先权日2003年2月13日
发明者S·弗洛尔, S·施滕格林, M·戈塞尔, T·克拉邦德, J·斯普纳莫尔, P·萨法尔, M·斯姆尔奇纳 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司