作为治疗剂的异羟肟酸酯的制作方法

文档序号:3529100阅读:475来源:国知局
专利名称:作为治疗剂的异羟肟酸酯的制作方法
背景技术
发明领域本发明涉及用于治疗丙型肝炎的某些异羟肟酸酯衍生物。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂,因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本发明还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。
技术现状丙型肝炎慢性丙型肝炎是一种对发病率和死亡率有重要影响的缓慢进行性疾病。而很多感染丙型肝炎的病人将具有亚临床或轻微疾病,这些感染HCV个体的至少80%发展为慢性传染病和肝炎。他们中的20-50%最终发展为肝硬化,而1-2%发展为肝癌(Hoofnagle,J.H.;1997;Hepatology 2615S-20S)。据估计,全世界有1亿7千万HCV携带者,与HCV相关的末期肝疾病目前是肝移植的主要原因之一。单在美国,丙型肝炎每年导致8000-10000人死亡。
目前,干扰素-α2b/病毒唑联合治疗是唯一可行的治疗方法。在那些被治疗者中约40-45%的人出现了对IFN-α2b/病毒唑联合治疗的持续病毒学应答。对于那些对干扰素-α2b/病毒唑联合治疗失效的患者,目前没有替代办法来阻止肝疾病的发展。因此,需要治疗慢性HCV感染的替代疗法。本发明满足了这一需求。
组蛋白脱乙酰基酶以组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)为作为药学研究的目标,对它们的关注集中在HDAC在调节与细胞周期进展有关的基因中的作用、和HDAC在发展和增进癌症中的作用(在Kramer等人,2001.TrendsEndocrinol.Metab.12294-300中有述评)。几项研究已经显示,用HDAC抑制剂治疗各种细胞系导致在G1晚期或在G2/M转换时组蛋白的高度乙酰化作用和细胞周期停滞。据显示受HDAC抑制剂上调的、与细胞周期有关的基因包括p21、p27、p53和细胞周期蛋白E。已经报道细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D被HDAC抑制剂下调。在肿瘤细胞系中,几项研究已经显示利用HDAC抑制剂的治疗可以导致生长抑制、生长停滞、终末分化和/或凋亡。体内研究已经证明,用HDAC抑制剂治疗可导致肿瘤生长抑制和肿瘤转移减少。
在异常HDAC活性和癌症之间最清楚的联系出现在急性早幼粒细胞性白血病中。在这种情况下,染色体的易位导致视黄酸受体RARα与早幼粒细胞性白血病(PML)或早幼粒细胞性白血病锌指(PLZF)蛋白的融合。PML-RARα和PLZF-RARα都通过SMRT-mSin3-HDAC络合物的异常募集来压制视黄酸调节的基因,从而促进白血病的进展(Lin等人,1998,Nature 391811-814;Grignani等人,1998,Nature 391815-818)。疾病的PML-RARa形式可用视黄酸治疗,而PLZF-RARα形式对这种治疗有抗性。对于患有耐视黄酸形式疾病的病人,添加HDAC抑制剂丁酸钠到剂量方案中导致彻底的临床和细胞形成的缓解(Warrell等人,1998,J.Natl.Cancer.Inst.901621-1625)。HDAC也与亨延顿病(Huntington′s disease)有关(Steffan等人,Nature 413739-744,“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂阻止果蝇内聚谷氨酰胺-依赖性神经退化”(Histonedeacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegenerationin Drosophila))。
总之,HDAC活性的增加有助于许多疾病的病理学和/或症候学。因此,抑制HADC活性的分子可用作治疗剂来治疗这些疾病。
发明概述在第一方面,本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐
其中R1为氢或烷基;X为-O-、-NR2-或-S(O)n-,其中n为0-2,R2为氢或烷基;Y为亚烷基,其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代;Ar1为亚苯基或杂亚芳基,其中所述Ar1任选地被一个或两个基团取代,所述基团独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基;R3为氢、烷基、羟基烷基或任选取代的苯基;和Ar2为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基。
在第二方面,本发明涉及一种药物组合物,该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。
在第三方面,本发明涉及一种治疗动物内由HDAC介导的疾病的方法,该方法包括给动物施用一种包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物。优选地,所述疾病为增生性疾病如癌症和双相型障碍,所述动物为人。优选地,癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺黑色素瘤、胃癌、成神经细胞瘤、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、T-细胞淋巴腺,或白血病如骨髓性白血病(MM)和急性骨髓性白血病(AMM)。
在第四方面,本发明涉及一种治疗动物内癌症的方法,该方法包括给动物施用一种包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物,并结合放射治疗和任选地结合一种或多种化合物,所述化合物独立地选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、另一种抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂。
申请人还发现,本发明的化合物可用于治疗丙型肝炎。因此,在第五方面,本发明涉及一种治疗动物内的丙型肝炎的方法,该方法包括给动物施用一种包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂的药物组合物,任选地结合一种或多种其他丙型肝炎药剂。优选地,丙型肝炎药剂为干扰素-α2b、病毒唑和HCV聚合酶抑制剂。
在第六方面,本发明涉及式(II)的中间体或其盐 其中R50为氢或烷基,而Ar1、Ar2、R3、X和Y如前面对式(I)化合物的定义。优选地,Ar1、Ar2、R3、X和Y如下面优选实施方案中所定义。
在第七方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法,该方法包括(i)使式(III)化合物 其中R51为羟基、烷氧基、卤、或琥珀酰亚胺酯,与式NH2OR″的羟胺反应,其中R″为氢、烷基、或氧保护基;或(ii)用酸处理式(IV)化合物
其中M+为碱金属;然后用NH2OR″处理后,其中R″为氢、烷基、或氧保护基;得到式(V)化合物; (iii)任选地除去化合物(V)中的R″基,得到式(I)化合物,其中R′为氢;(iv)任选地形成在上述步骤(i)、(ii)、或(iii)中形成的产物的酸加成盐;(v)任选地形成在上述步骤(i)、(ii)、(iii)或(iv)中形成的产物的游离碱;或(vi)任选地改性在上述步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中形成的产物中X、Y、R1、R2、R3、Ar1和Ar2基团中的任意一个。
在第八方面,本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在第九方面,本发明涉及式(I)或(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗丙型肝炎的药物中的用途。
发明详述定义除非另外说明,在说明书和权利要求书中使用的下列术语是为了本申请的目的而定义,具有下列含义
“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基、或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
除非另外说明,“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基、或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚烯基”是指具有2至6个碳原子的直链二价烃基、或含一个或两个双键的具有3至6个碳原子的支链一价烃基,例如亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、亚丁烯基(包括所有异构形式)等。
“烷硫基”是指-SR基,其中R为如上面定义的烷基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括所有异构形式)、丁硫基(包括所有异构形式)等。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基,其中R为如上面定义的烷基,例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基(包括所有异构形式)等。
“烷基磺酰基”是指-SO2R基,其中R为如上面定义的烷基,例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“氨基”是指-NH2、或其N-氧化物衍生物、或被护衍生物,例如-NH→O、-NHBoc、-NHCbz等,优选-NH2。
“烷氨基”是指-NHR基,其中R为如上面定义的烷基,或其N-氧化物衍生物,或被护衍生物,例如甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异-丙氨基;正-丁氨基、异-丁氨基、叔-丁氨基、甲氨基-N-氧化物;-N(Boc)CH3等。
“烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的烷基,例如甲氧基、乙氧基;丙氧基、或2-丙氧基;正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)OR基,其中R为如上面定义的烷基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“烷氧基烷基”是指用至少一个、优选一个或两个烷氧基(如上面所定义的)取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基,例如2-甲氧基乙基,1-、2-、或3-甲氧基丙基,2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的烷氧基,例如甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基等。
“烷氧基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的烷氧基烷氧基,例如甲氧基乙氧基甲基、2-乙氧基乙氧基甲基等。
“氨基烷基”是指具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基,其被至少一个、优选一个或两个如下基团取代-NRR′,其中R为氢、烷基、或-CORa,其中Ra为烷基,R′选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或卤代烷基;或其N-氧化物衍生物或被护衍生物。优选地,R和R′独立地选自氢、烷基、或-CORa,其中Ra为烷基、或N-氧化物衍生物、或被护衍生物,例如氨甲基、甲氨基乙基、2-乙氨基-2-甲基乙基、1,3-二氨基丙基、二甲基氨甲基、二乙基氨乙基、乙酰氨丙基、氨甲基-N-氧化物等。
“氨基烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的氨烷基,例如2-氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基等。
“氨基羰基”是指-CONRR基,其中每个R独立地为氢或如上面定义的烷基,例如-CONH2、甲基氨基羰基、2-二甲基氨基羰基等。
“酰氨基”是指-NHCOR基,其中R为如上面定义的烷基,例如乙酰氨基、丙酰氨基等。
“芳基”是指具有6至12个环原子的一价单环或双环芳族烃基,例如苯基、萘基或蒽基。除非另外说明,芳环任选地被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基烷氧基、氨烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、-亚烷基-S(O)n-Ra(其中n为0至2,Ra为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、-亚烷基-NHSO2-Rb(其中Rb为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基)、-亚烷基-NHCO-Rc(其中Rc为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基)、或-(亚烷基)n1-CONRdRe(其中n1为0或1,Rd和Re独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基烷基,或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基),其中在卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、或氨烷基中的烷基链任选地被一个或两个氟取代。优选地,取代基独立地为甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-吗啉代-4-基乙基、吗啉代-4-基甲基、N,N二甲基氨甲基、异丙氧基甲基、或苯氧基甲基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的芳基。
“芳烯基”是指-(亚烯基)-R基,其中R为如上面定义的芳基。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状饱和一价烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或金刚烷基。环烷基任选地被任选取代的苯基取代。
“环烯基”是指具有3至6个碳原子的环状不饱和一价烃基,例如环丙烯基、环丁烯基、环己烯基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的环烷基,例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基、或环己基甲基等。
“环烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的环烷基,例如环丙氧基、环己氧基等。
“环烯氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的环烯基,例如环丙烯氧基、环己烯氧基等。
“二烷基氨基”是指-NRR′基,其中R和R′独立地为如上面定义的烷基,例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基乙基氨基、正-丁基氨基、异-丁基氨基、或叔-丁基氨基等。
“卤”是指氟、氯、溴、碘,优选氟或氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子、优选1至5个卤素原子、优选氟或氯取代的烷基,包括那些被不同卤素原子取代的烷基,例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。
“卤代烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的卤代烷基,例如-OCF3、-OCHF2等。
“卤代烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基,其中R为如上面定义的卤代烷基,例如三氟甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2-三氟甲氧基乙基等。
“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6碳原子的支链一价烃基,条件是,如果有两个羟基存在,它们不都在同一碳原子上。其表示性例子包括但不局限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基,优选2-羟乙基、2,3-二羟丙基、和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“羟基烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的羟基烷基。
“羟基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基,其中R为如上面定义的羟基烷基,如羟基甲氧基甲基、羟基乙氧基甲基等。
“杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和一价环状基团,其中一个或两个环原子为杂原子,所述杂原子选自N、O或S(O)n,其中n是从0至2的整数,剩余环原子为C。一个或两个环原子可以任选地被-CO-基取代。更具体地,术语“杂环烷基”包括但不局限于吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基(piperazino)、四氢吡喃基、四氢喹啉基和硫代吗啉代基,及其衍生物(当杂环烷基环被下列取代基取代时形成);和其N-氧化物或被护衍生物。杂环烷基任选地稠合到烷基。除非另外说明,杂环烷基环任选地被一个、两个或三个取代基任选地取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、氨烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、-亚烷基-S(O)n-Ra(其中n为0至2,Ra为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、-亚烷基-NHSO2-Rb(其中Rb为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、-亚烷基-NHCO-Rc(其中Rc为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、或-(亚烷基)n1-CONRdRe(其中n1为0或1,Rd和Re独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基烷基,或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基),其中在卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、或氨烷基中的烷基链任选地被一个或两个氟取代。优选地,取代基独立地为甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-吗啉代-4基乙基、吗啉代-4-基甲基、N,N-二甲基氨基-甲基、异丙氧基甲基、或苯氧基甲基。
“杂环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的杂环烷基环,例如呋喃甲基、哌嗪甲基、吗啉乙基等。
“杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳族基,其中一个或多个环原子、优选一个、两个或三个环原子为选自N、O或S中的杂原子,剩余环原子为C。更具体地,术语“杂芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、四氢喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、苯并呋喃基、苯并吡喃基、和噻唑基,及其衍生物(当杂环烷基环被下列取代基取代时形成);或其N-氧化物或被护衍生物。除非另外说明,杂芳基环任选地被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、任选取代的苯基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳烷氧基、氨烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基烷氧基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、-亚烷基-S(O)n-Ra(其中n为0至2,Ra为烷基、羟基烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、-亚烷基-NHSO2-Rb(其中Rb为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基)、-亚烷基-NHCO-Rc(其中Rc为烷基、卤代烷基、羟基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基)、-(亚烷基)n1-CONRdRf(其中n1为0或1,Rd为氢或烷基,Rf为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基烷基),或Rd和Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基)、-亚烷基-NRe-亚烷基-CONRcRd(其中Rc如前面定义的,Rd和Re独立地为氢或烷基)、或羧基烷基氨烷基,其中在卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、或氨烷基中的烷基链任选地被一个或两个氟取代。优选地,取代基独立地为甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧乙氧基、2--(吗啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-吗啉代-4-基乙基、吗啉代-4基甲基、N,N-二甲基氨基-甲基、异丙氧基甲基、或苯氧基甲基。
当杂芳基环为二价时,它在本申请中被称作杂亚芳基。
“杂芳基氨基”是指NHR基,其中R为如上面定义的杂芳基。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的杂芳基。
“杂芳烯基”是指-(亚烯基)-R基,其中R为如上面定义的杂芳基。
“亚甲二氧基”是指-O-CH2-O-。
本发明还包括式(I)化合物的前药。术语“前药”用于表示共价键合的载体,当将前药施用至哺乳动物对象时,所述载体能释放式(I)的活性成分。活性成分的释放在体内发生。前药可以通过本领域技术人员熟悉的技术制备。这些技术通常改性给定化合物中的合适官能团。但是,这些改性官能团通过常规处理或在体内可再生初始官能团。式(I)化合物的前药包括如下化合物,其中羟基、氨基、羧基、或类似基团被改性。前药的例子包括但不限于酯(例如乙酸酯、甲酸酯、和苯甲酸酯衍生物)、式(I)化合物中羟基或氨基官能团的氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。式(I)化合物的前药也在本发明范围内。
本发明还包括式(I)化合物的N-氧化物衍生物和被护衍生物。例如,当式(I)化合物包含可氧化的氮原子时,氮原子可通过本领域中熟知的方法转化成N-氧化物。当式(I)化合物包含基团如羟基、羧基、硫羟基或任何含氮原子的基团时,这些基团可用合适的保护基保护。合适保护基的综合列表可在T.W.Greene,有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis),John Wiley&Sons,Inc.1981中找到,其公开内容以全文引入本文以供参考。式(I)化合物的被护衍生物可通过本领域中熟知的方法制备。
“亚苯基”是指二价苯基。
化合物的“可药用盐”是指在制药学上容许的并具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。这种盐包括酸加成盐,所述盐用下列酸形成使用无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或使用有机酸,如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙基二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘基磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等;或在下列情况下形成的盐当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子、或铝离子取代时;或当该酸性质子与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时。应理解,可药用盐为无毒的。关于合适的可药用盐的附加信息可在Remington′s Pharmaceutical Sciences,17th ed,Mack PublishingCompany,Easton,PA,1985中找到,该文献被引入本文以供参考。
本发明的化合物可以具有不对称中心。含不对称取代原子的本发明化合物可在旋光体或外消旋体中分离。本领域熟知如何制备旋光体,如通过材料拆分。除非具体地说明特定的立体化学或异构形式,所有手性的、非对映的、外消旋的形式都在本发明的范围内。
式(I)的某些化合物可以作为互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体与顺式和反式异构体、个体及其混合物都在本发明范围内。另外,如本文中使用的,术语“烷基”包括所述烷基的所有可能的异构形式,尽管只列出了几个例子。另外,当环状基团如芳基、杂芳基、杂环烷基被取代时,它们包括所有的位置异构体,虽然只列出了几个例子。另外,式(I)化合物的所有多晶型物和水合物都在本发明的范围内。
“任选取代的苯基”是指任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯环,所述取代基独立地选自烷基、卤、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基(其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、羧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基)、杂环烷基(其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、羧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基)、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、氨基羰基、酰氨基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨烷基、或羧基,或任选地被五个氟原子取代。
“任选取代的苯氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基,例如苯氧基、氯苯氧基等。
“任选取代的苯基羰基氨基”是指-NHCOR基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基,例如苯甲酰氨基等。
“任选取代的苯基烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基,例如苯甲基、苯乙基等。
“任选取代的苯基烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基烷基,例如苄氧基、苯基乙氧基等。
“任选取代的苯基烷硫基”是指-S-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基,例如苄硫基、苯基乙硫基等。
“任选取代的苯基烷基磺酰基”是指-SO2-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基,例如苄基磺酰基、苯基乙基磺酰基等。
“任选取代的苯基烯基”是指-(亚烯基)-R基,其中R如前面定义的那样被任选地取代,例如苯乙烯基、苯丙烯基等。
“任选取代的苯氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的苯基,例如苯氧基甲基、苯氧基乙基等。
“任选取代的杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳族基,其中一个或多个环原子、优选一个、两个或三个环原子为选自N、O或S中的杂原子,剩余环原子为C,其任选地被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、羧基、或杂芳基,其任选地被烷基、卤、羟基、烷氧基、羧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基取代;杂环烷基,其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基;杂环烷基烷基,其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基;或杂芳基氨基,其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基。更具体地,术语“任选取代的杂芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、四氢喹啉基、异四氢喹啉基、苯并吡喃基、和噻唑基、及其衍生物(当杂芳基环被上面列出的取代基取代时形成);或其N-氧化物或被护衍生物。
“任选取代的杂芳氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的杂芳基,例如呋喃氧基、吡啶氧基等。
“任选取代的杂芳烷氧基”是指-OR基,其中R为如下面定义的任选取代的杂芳烷基环。
“任选取代的杂芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的杂芳基环。
“任选取代的杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的任选取代的杂芳环。
“任选取代的杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和一价环状基团,其中一个或两个环原子为选自N、O、或S(O)n中的杂原子,其中n为从0至2的整数,剩余环原子为C。一个或两个环碳原子可任选地被-CO-基取代。更具体地,术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基、四氢吡喃基和硫代吗啉代基及其衍生物(当杂环烷基环被下列取代基取代时形成)、或其N-氧化物或被护衍生物。杂环烷基任选地稠合到芳基,且任选地被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、环烷基、卤、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳烷基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨烷基或羧基。
“任选取代的杂环烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的杂环烷基环。
“任选取代的杂环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基,其中R为如上面定义的任选取代的杂环烷基环。
“任选取代的杂环烷基烷氧基”是指-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的杂环烷基烷基环。
“任选取代的杂环烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基,其中R为如上面定义的任选取代的杂环烷基,例如哌啶氧基甲基、吡咯烷氧基乙基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不是必须出现,该描述包括其中事件或情况发生的例子,和其中时间或情况不发生的例子。例如,“任选地被烷基单取代或双取代的杂环烷基”是指烷基可以但不是必须存在,该描述包括其中杂环烷基被烷基单取代或双取代的情况、和其中杂环烷基未被烷基取代的情况。
“可药用载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂,其通常是安全的、无毒的、不是生物学或其他方面所不希望的,包括对于兽医用途和人制药用途都允许的载体或赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“可药用载体/赋形剂”包括一种和多于一种的这样的赋形剂。
疾病的“治疗”包括(1)预防疾病,也就是使疾病的临床症状在哺乳动物内不发展,所述哺乳动物可以暴露于或倾向于患这种疾病,但还没有遭受或显示这种疾病的症状。
(2)抑制疾病,也就是阻止或降低疾病或其临床症状的进展;或(3)缓解疾病,也就是使疾病或其临床症状消退。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对受癌症折磨的哺乳动物给药,指通过杀死癌细胞来减轻癌症的效果,也指导致对癌增殖和/或转移的抑制的效果。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药以治疗疾病时,足以实现疾病治疗的式(I)化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度、和被治疗哺乳动物的年龄、体重等变化。
式(I)的代表性化合物公开在下表I-IV中。
式(I)化合物如下 其中R1和R3为氢,Ar1为苯基,Ar2和Y的定义见下表I。
表I
并被命名为N-羟基-4-(2-苯羰基氨基-乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-反式-肉桂酰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-反式-2-苯基环丙基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-苯基乙基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-3-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-噻吩-2-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-吡啶-3-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-联苯-4-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-联苯-3-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-苯基噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(噻吩-2-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(萘-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-6-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-叔丁基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-吡啶-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡咯-1-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-环己烯-3-氧苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并恶唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(八氢异喹啉-2-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-3-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-2-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并咪唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吡咯-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯甲酰氨基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(金刚烷-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,4-二氟苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-反式-3,4-亚甲二氧基苯基丙烯酰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,4-二甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,5-二甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,4-二氟苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,5-二甲基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,3-二氯苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,3-二甲基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-乙氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-噻吩-2-基甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-噻吩-2-基甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(联苯-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-8-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲唑-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-苯并三唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(异喹啉-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(异喹啉-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹喔啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(萘-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-吡咯-1-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-氟萘-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-苯并咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1-甲基吲哚-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(3-甲氧基萘-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-甲氧基萘-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-4-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-甲基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-N,N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-5-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-二氢吲哚-1-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[反式-3-(5-羟基苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[反式-3-(5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基-氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-苯基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基-氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-3-苄基磺酰基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-3-苄硫基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(异二氢吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(吗啉-4-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苄基哌嗪-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3(R)-羟基吡咯烷-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(哌啶-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-甲基二氢吲哚-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(异二氢吲哚-1-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-环己基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-甲基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苯基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苯基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-甲基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2RS-(反式-肉桂酰基氨基)己氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2RS-(反式-肉桂酰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲硫基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲硫基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-2-苯基乙氧基]苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-2-苯基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基磺酰基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基磺酰基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苄基磺酰基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(联苯-4-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(萘-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苄硫基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苄基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(2-苯基乙基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-羟基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(2-N,N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-5-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-肉桂酰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-肉桂酰基氨基)-1S-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)-1S-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(联苯-4-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-吡啶-2-基噻唑-5-基)苯基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)苯基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-吡啶-4-基氨基噻唑-5-基)苯基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-5-基)苯基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-氟-4-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-羟基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-氟-4-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)噻唑-5-基)苯基羰基-氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-羟基吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-羟基吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(6-溴吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-溴吡啶-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1-甲氧基萘-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-苯基吡啶-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-苄氧基吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基4-{2-[6-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-羟基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-4-羟基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3′-(2-羟基乙基)联苯-4-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3′-(2-羟基乙基)联苯-3-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[2′-(2-羟基乙基)联苯-4-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-苯并呋喃-2-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[2′-(2-羟基乙基)联苯-3-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;
N-羟基-4-{2-[5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基羰基氨基]乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(4-乙酰基氨基苯氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-甲氧基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(4-二甲基氨基苯基)吡啶-3-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-呋喃-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-噻吩-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-噻吩-2-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-甲基肉桂酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-4-甲基肉桂酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-(苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[顺式-3-(苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-4-二甲基氨基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-吲哚-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-2-甲基肉桂酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-羟基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2R-[反式-3-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙烯酰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[反式-3-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(反式-3-呋喃-2-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;和N-羟基-4-{2-[4-(4-(2-吗啉-4-基乙基)噻唑-2-基)苯基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;式(I)化合物如下
其中R1为氢,Ar1为苯基,R3、Ar2和Y的定义见下表II。
表II
并被命名为N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-羟基乙基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-苯基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-甲基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-苯并噻吩-2-基-N-异丙基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-异丙基氨基乙氧基)苯甲酰胺;和N-羟基-4-(3-N-反式-肉桂酰基-N-甲基氨基丙氧基)苯甲酰胺;式(I)化合物如下
其中R1和R3为氢,Ar1为苯基,Z、R和Y的定义见下表II。
表III
并被命名为N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1-甲基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-3-甲基丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-1S-甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-氯苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(5-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-三氟甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氟苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基4-{2-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;
N-羟基-4-[2-(3-乙基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氟吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5,6-二甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(异丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(吗啉-4-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[5-(甲基)苯并噻吩-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[6-(甲氧基)苯并噻吩-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[7-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;
N-羟基-4-{2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-(2R-苯并呋喃-2-基羰基氨基-3-甲硫基丙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2R-苯并呋喃-2-基羰基氨基-3-甲基磺酰基丙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-苯基乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙硫基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙基亚磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙基磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基4-{2-[3-(N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-(3-三氟甲基苯基)乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-羟基氨基羰基甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-羧基乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1RS-苯氧基甲基乙氧基]-苯甲酰胺;
N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(吡啶-4-基氧甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-氧代吡啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-咪唑-1-基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-[1.2.4]-三嗪-1-基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基-氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(哌啶-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-三氟甲基哌啶-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;
N-羟基-4-{2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯硫基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯基亚磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯基磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-羟基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-3-基甲氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-3-基甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基4-[2-(4-甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(四氢吡喃-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-甲硫基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-甲基磺酰基丁氧基]苯甲酰胺;式(I)化合物如下 其中R1和R3为氢,Ar1为异恶唑-5-基,Ar2和Y的定义见下表IV。
表IV
并被命名为N-羟基-3-[2-(联苯-4-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(联苯-4-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(反式-肉桂酰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(4-(2-乙氧基苯基)苯基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(联苯-3-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(联苯-4-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(3-甲基联苯-4-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(2′-乙氧基联苯-4-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(3-甲基联苯-4-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(萘-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(萘-1-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-{3-[2-(2-苯基乙基)苯基羰基氨基]丙氧基}异恶唑-5-基羧酰胺;
N-羟基-3-[2-(萘-1-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(联苯-3-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-3-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-3-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-4-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基乙基)苯基羰基氨基]乙氧基}异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(联苯-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(萘-2-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(萘-1-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-1-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;和N-羟基-3-[2-(3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺。
优选实施方案尽管在“发明概述”中提出了本发明的最广泛定义,但式(I)的某些化合物是优选的。例如I.一组优选的式(I)化合物在于,其中R1为氢或烷基;X为-O-、-NR2-、或-S(O)n,其中n为0-2,R2为氢或烷基;Y为亚烷基,其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、或羟基取代;Ar1为亚苯基或杂亚芳基,其中所述Ar1任选地被一个或两个基团取代,所述基团独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基;R3为氢、烷基、羟基烷基、或任选取代的苯基;和Ar2为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基;其中术语“芳基、杂芳基、杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、和氨基烷基”或者单独地、或者作为另一术语(例如芳烷基、任选取代的苯基烷硫基、氨基烷氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基等)的一部分被包含在上面的优选组I的范围内,所述术语具有以下含义“芳基”是指具有6至12个环原子的一价单环或双环芳烃基,例如任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基、萘基或蒽基,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、-亚烷基-S(O)n-Ra(其中n为0至2,Ra为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、-亚烷基-NHSO2-Rb(其中Rb为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基)、或-亚烷基-NHCO-Rc(其中Rc为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基),其中在卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、或氨基烷基中的烷基链任选地被一个或两个氟取代。更优选地,芳环任选地被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基烷基、或任选取代的杂环烷氧基。优选地,取代基独立地为甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-吗啉代-4-基乙基、吗啉代-4-基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、异丙氧基甲基、或苯氧基甲基;“杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和一价环状基团,其中一个或两个环原子为杂原子,其选自N、O、或S(O)n,其中n为0至2的整数,剩余的环原子为C。更具体地,术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基、四氢吡喃基、和硫代吗啉代基、及它们的衍生物(当杂环烷基环被下列取代基取代时形成);或其N-氧化物或被护衍生物。杂环烷基任选地稠合到芳基,任选地被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、或任选取代的杂环烷氧基。优选地,取代基独立地为甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-吗啉代-4-基乙基、吗啉代-4-基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、异丙氧基甲基、或苯氧基甲基;“杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳族基,包含一个或多个、优选一个、两个、或三个环杂原子,所述杂原子选自N、O或S,剩余环原子为碳。更具体地,术语“杂芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、四氢喹啉基(quinolinyl)、异四氢喹啉基、苯并吡喃基、和噻唑基、及它们的衍生物(当杂芳环被下列取代基取代时形成)、或其N-氧化物或被护衍生物。杂芳环任选地被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、-亚烷基-S(O)n-Ra(其中n为0至2,Ra为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基)、-亚烷基-NHSO2-Rb(其中Rb为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基)、或-亚烷基-NHCO-Rc(其中Rc为烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环烷基),其中在卤代烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、或氨基烷基中的烷基链任选地被一个或两个氟取代。更优选地,取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、环烷氧基、环烯氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亚甲二氧基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷氧基、或任选取代的杂环烷氧基。优选地,取代基独立地为甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-吗啉代-4-基乙基、吗啉代-4-基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、异丙氧基甲基、或苯氧基甲基;“任选取代的苯基”是指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的苯环,所述取代基独立地选自烷基、卤、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基(其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基)、杂环烷基(其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、或羧基,或任选地被五个氟原子取代。更优选地,取代基独立地选自烷基、卤、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、或羧基、或任选地被五个氟原子取代;“任选取代的杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳族基,包含一个或多个、优选一个、两个、或三个环杂原子,所述杂原子选自N、O或S,剩余环原子为碳,其任选地被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、羧基、或杂芳基,其任选地被烷基、卤、羟基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代。更具体地,术语“任选取代的杂芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、和噻唑基,及它们的衍生物(当杂芳环被下列取代基取代时形成)、或其N-氧化物或被护衍生物;“任选取代的杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和一价环状基团,其中一个或两个环原子为杂原子,其选自N、O或S(O)n,其中n为0至2的整数,剩余环原子为C。杂环烷基任选地被稠合到芳基,且任选地被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氰基、硝基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳烷基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、或羧基。更具体地,术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、和硫代吗啉代,及它们的衍生物(当杂环烷基环被下列取代基取代时形成);或其N-氧化物或被护衍生物;和“氨基烷基”是指具有2至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的直链一价烃基,被至少一个、优选一个或两个下列基团取代-NRR′,其中R和R′独立地选自氢、烷基,或-CORa,其中Ra为烷基、或N-氧化物衍生物、或被护衍生物,例如氨基甲基、甲基氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基、1,3-二氨基丙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、乙酰基氨基丙基等;和在优选组I的范围内包含的其它术语的定义参见本申请的定义部分。
在组I内
(A)一组优选的化合物在于,其中R1和R3为氢,X为-O-,Y为亚乙基或正亚丙基,优选亚乙基。
(B)另一组优选的化合物在于,其中R1和R3为氢,X为-O-,Y为-CH(C2H5)CH2-、-CH(i-C3H7)CH2-、或-CH(CH3)CH2-,在手性碳上的立体化学式为(S)。更优选地,Y为-CH(C2H5)CH2-。
(C)还一组优选的化合物在于,其中R1和R3为氢,X为-O-,Y为-CH2CH(CH3)-,在手性碳上的立体化学式为(R)。
(i)在组(A)-(C)内,一组更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基,其中异羟肟酸酯基和X基团彼此相对,Ar2为芳基。优选地,Ar2为苯基,任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自甲氧基、乙氧基、苯基、甲基、叔丁基、吡咯-1-基、环己烯-3-氧、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯甲酰氨基、氟、氯、或噻吩-2-基甲氧基。更优选地,Ar2为苯基、4-联苯基、3-联苯基、4-叔丁基苯基、4-吡咯-1-基苯基、4-(环己烯-3-氧)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-噻吩-2-基甲氧基苯基、3-噻吩-2-基甲氧基苯基、2-联苯基、或2-吡咯-1-基苯基。
(ii)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基,其中异羟肟酸酯基和X基团彼此相对,Ar2为反式-芳基-CH=CH-。优选地,Ar2为反式-苯基-CH=CH-,任选地被烷氧基、优选甲氧基取代。优选地,Ar2为反式-苯基-CH=CH-。
(iii)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基,其中异羟肟酸酯基和X基团彼此相对,Ar2为杂芳基-CH=CH-。优选地,Ar2为吡啶基-CH=CH-。优选地,Ar2为反式-5-溴噻吩-2-基-CH=CH-或反式-吲哚-3-基-CH=CH-。
(iv)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基,其中异羟肟酸酯基和X基团彼此相对,Ar2为杂芳基。优选地,Ar2为吡啶-3-基、噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并恶唑-2-基、呋喃基、吡咯-2-基、吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲唑-3-基、喹啉-3-基、喹啉-1-基、喹啉-8-基、苯并三唑-4-基、苯并呋喃-5-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-2-基、或苯并咪唑-5-基,其中所述环任选地被苯基、吡啶-4-基、甲基、甲氧基、或二甲基氨基甲基取代。
(v)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基,其中异羟肟酸酯基和X基团彼此相对,Ar2为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基,它们任选地被烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、烷氧基烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂芳烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基取代。优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基,其中苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基任选地被甲氧基、甲基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-N,N-二甲基氨基乙氧基、乙基、甲氧基甲基、2-丙氧基甲基、苯氧基甲基、吗啉-4-基甲基、或N,N-二甲基氨基甲基取代,取代基位于苯并噻吩-2-基或苯并呋喃-2-基环的3-位或5-位、优选3-位。甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基、3-N,N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-基、或3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基。
(vi)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基,其中异羟肟酸酯基和X基团彼此相对,Ar2为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基,被苯氧基烷基、取代的杂芳氧基烷基、取代的杂环烷氧基烷基、或卤代烷氧基烷基取代,取代基位于苯并噻吩-2-基和苯并呋喃-2-基环的3-位。甚至更优选地,Ar2为3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基。
(vii)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为杂亚芳基,Ar2为芳基。优选地,Ar1为五元杂亚芳环,包含一个、两个、或三个杂原子,所述杂原子独立地选自N、O或S,更优选地,Ar1为异恶唑基,其中异羟肟酸酯基和X基团位于异恶唑基环的5-和3-位,环内的氧原子在1-位,Ar2为芳基。优选地,Ar2为苯基,其任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自甲氧基、乙氧基、任选被乙氧基或甲基取代的苯基、甲基、叔丁基、吡咯-1-基、环己烯-3-氧、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯甲酰氨基、氟、氯、或噻吩-2-基甲氧基。更优选地,Ar2为苯基、4-联苯基、3-联苯基、2-(2-乙氧基苯基)苯基、3-甲基联苯-4-基、4-叔丁基苯基、4-吡咯-1-基苯基、4-(环己烯-3-氧)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-噻吩-2-基甲氧基苯基、3-噻吩-2-基甲氧基苯基、2-联苯基、或2-吡咯-1-基苯基。
(viii)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为杂亚芳基,Ar2为芳基-CH=CH-。优选地,Ar1为五元杂亚芳环,包含一个、两个、或三个杂原子,其独立地选自N、O或S,更优选地,Ar1为异恶唑基,其中异羟肟酸酯基和X基团位于异恶唑基环的5-和3-位,环内的氧原子在1-位,Ar2为苯基-CH=CH-,任选地被烷氧基取代。
(ix)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为杂亚芳基,Ar2为杂芳基-CH=CH-。优选地,Ar1为五元杂亚芳环,包含一个、两个、或三个杂原子,其独立地选自N、O或S,更优选地,Ar1为异恶唑基,其中异羟肟酸酯基和X基团位于异恶唑基环的5-和3-位,环内的氧原子在1-位,Ar2为吡啶基CH=CH-。
(x)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为杂亚芳基,Ar2为杂芳基。优选地,Ar1为五元杂亚芳环,包含一个、两个、或三个杂原子,其独立地选自N、O或S,更优选地,Ar1为异恶唑基,其中异羟肟酸酯基和X基团位于异恶唑基环的5-和3-位,环内的氧原子在1-位,Ar2为吡啶-3-基、噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并恶唑-2-基、呋喃基、吡咯-2-基、吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲唑-3-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、苯并三唑-4-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-2-基、或苯并咪唑-5-基,其中所述环任选地被苯基、吡啶-4-基、甲基、甲氧基、或二甲基氨基甲基取代。
(xi)在组(A)-(C)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar1为杂亚芳基,Ar2为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基,其任选地被烷基、烷氧基、卤、卤代烷基、烷氧基烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、任选取代的杂芳烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基取代。优选地,Ar1为五元杂亚芳环,包含一个、两个、或三个杂原子,其独立地选自N、O或S,更优选地,Ar1为异恶唑基,其中异羟肟酸酯基和X基团位于异恶唑基环的5-和3-位,环内的氧原子在1-位,Ar2为苯并呋喃-2-基和苯并噻吩-2-基,其任选被甲氧基、甲基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-N,N-二甲基氨基乙氧基、乙基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、吗啉-4-基甲基、或二甲基氨基甲基取代,取代基位于苯并噻吩-2-基和苯并呋喃-2-基环的3-位。甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基或3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基。
(xii)在组(A)和(B)内,另一组更优选的化合物在于,其中Ar2被烷氧基烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基取代。在这组内,更优选的化合物在于,其中Ar1和Ar2如上面优选实施方案所述。
II.另一组优选的式(I)化合物在于,其中X为-O-,R1和R3为氢。
III.还一组优选的式(I)化合物在于,其中X为-S(O)n-,R1和R3为氢。
在上述优选的组II和III内,更优选的化合物在于,其中Y为亚烷基。
在上述优选的组II和III内,另一组更优选的化合物在于,其中Y为亚烷基,其被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代。
在上述优选的组II和III及其中所含的更优选组内,一组甚至更优选的化合物在于,其中Ar1为亚苯基。
在上述优选的组II和III及其中所含的更优选组内,另一组甚至更优选的化合物在于,其中Ar1为杂亚芳基。
在上述优选的组II和III及其中所含的更优选和甚至更优选的组内,当Ar1为亚苯基时,一组特别优选的化合物在于,其中-CONHOH和X基团在亚苯环的1-和4-位。
IV.还一组优选的式(I)化合物在于,其中Ar1为亚苯基,X为-O-,R1和R3为氢,-CONHOH和X基团在亚苯环的1-和4-位。
在上述优选的组IV内,一组更优选的化合物在于,其中Y为亚烷基。
在上述优选的组IV内,另一组更优选的化合物在于,其中Y为亚烷基,其被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代。
(i)在上述优选的组II、III、和IV及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,一组更特别优选的化合物在于,其中Ar2为芳烯基。优选地,Ar2为芳基(C2-3)烯基。更优选地,Ar2用下式表示 或 其中苯基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、亚甲二氧基、二烷基氨基、或羟基,更优选烷基、烷氧基、亚甲二氧基、或羟基。
甚至更优选地,Ar2为反式-苯基-CH=CH-、反式-4-MeO-苯基-CH=CH-、反式-3,4-亚甲二氧基苯基-CH=CH-、反式-3-羟基苯基-CH=CH-、反式-4-羟基苯基-CH=CH-、反式-2-甲氧基苯基-CH=CH-、反式-3-甲氧基苯基-CH=CH-、反式-3-甲苯基-CH=CH-、反式-4-甲苯基-CH=CH-、反式-4-二甲基氨基苯基-CH=CH-、反式-2-甲苯基-CH=CH-、或反式-2-羟基苯基-CH=CH-。
(ii)在上述优选的组II、III和IV及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,另一组更特别优选的化合物在于,其中Ar2为杂芳基(C2-3)烯基。优选地,Ar2为反式-杂芳基-CH=CH-或反式-杂芳基-C(CH3)=CH-,优选地,杂芳环为吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基(噻吩)、呋喃基、或吲哚基,其任选被一个或两个取代基取代,所述取代基选自羟基、烷氧基、卤、或任选取代的杂环烷氧基。
更优选地,Ar2为反式-吡啶-3-基-CH=CH-、反式-5-羟基苯并呋喃-2-基-C(CH3)=CH-、反式-5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基-C(CH3)=CH-、反式-5-甲氧基苯并呋喃-2-基-C(CH3)=CH-、反式-苯并呋喃-2-基-CH=CH-、反式-5-溴噻吩-2-基-CH=CH-、反式-呋喃-3-基-CH=CH-、反式-噻吩-3-基-CH=CH-、反式-噻吩-2-基-CH=CH-、反式-苯并呋喃-2-基-C(CH3)=CH-、顺式-苯并呋喃-2-基-C(CH3)=CH-、反式-吲哚-3-基-CH=CH-、反式-7-甲氧基苯并呋喃-2-基-CH=CH-、反式-5-甲氧基苯并呋喃-2-基-C(CH3)=CH-、或反式-呋喃-2-基-CH=CH。
(iii)在上述优选的组II、III和IV及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,还一组更特别优选的化合物在于,其中Ar2为芳基。优选地,芳环上的取代基独立地选自任选取代的苯基、烷基、烷氧基、卤、任选取代的杂芳基、任选取代的环烯氧基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基羰基氨基、或亚甲二氧基。更优选地,Ar2为苯基、4-联苯基、3-联苯基、4-叔丁基苯基、4-吡咯-1-基苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(苯甲酰氨基)苯基、2,4-二氟苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(噻吩-2-基甲氧基)苯基、3-(噻吩-2-基甲氧基)-苯基、2-联苯基、萘-1-基、2-吡咯-1-基-苯基、4-氟萘-1-基、3-MeO-萘-2-基、2-MeO-萘-1-基、萘-2-基、4-(2-吡啶-4-基噻唑-5-基)苯基、4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基]-苯基、4-(2-吡啶-4-基氨基噻唑-5-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基、4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-2-基)苯基、4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)噻唑-5-基]苯基、1-甲氧基萘-2-基、3′-(2-羟基乙基)联苯-4-基、3′-(2-羟基乙基)联苯-3-基、2′-(2-羟基乙基)联苯-4-基、2′-(2-羟基乙基)联苯-3-基或4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)噻唑-2-基]苯基。
(iv)在上述优选的组II、III和IV及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,还一组更特别优选的化合物在于,其中Ar2为杂芳基。优选地,Ar2为杂芳基,其任选被取代一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、卤、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S(O)nRa(其中n为0至2,Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONRcRd(其中Rc为羟基,Rd和Re独立地为氢或烷基)、或羧基烷基氨基烷基。
更优选地,Ar2为噻吩-2-基、吡啶-3-基、喹啉-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并恶唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-吡咯-2-基、噻唑-2-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-3-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、1H-吲唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-2-基、1H-苯并咪唑-5-基、喹啉-1-基、吡啶-2-基、吡啶-2-基、喹啉-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、或噻吩-3-基,更优选苯并呋喃-2-基、或苯并噻吩-2-基,其任选地被上一段描述的一个或两个取代基取代。
甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基,在3-、4-或5-位被单取代,或在4-和7-位被双取代,优选地,苯并呋喃-2-基在3-或5-位被上一段描述的取代基单取代。更优选地,取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、1-环丙基哌啶-4-基氧、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-N,N-二甲基氨基乙氧基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、4-咪唑-1-基苯氧基甲基、4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、四氢吡喃-4-基氧、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-4-基氧、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基甲基、3-羟基丙基磺酰基-甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基、或3-(2-羧基乙基氨基-甲基)。
甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基,其在3-位被如下取代基取代N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)-、N-甲基-N-苄基-氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基、或2-羧基乙基氨基-甲基。
甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基,其在5-位被如下基团取代1-环丙基哌啶-4-基氧、哌啶-4-基氧、四氢吡喃-4-基氧、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧。
甚至更优选地,Ar2为7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基、4-甲基-苯并呋喃-2-基、7-氟-4-甲基苯并呋喃-2-基、或7-氟-4-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基。
甚至更优选地,Ar2为噻吩-2-基、吡啶-3-基、5-苯基噻吩-2-基、喹啉-6-基、4-苯基噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并恶唑-2-基、呋喃-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-吡咯-2-基、4-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-3-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、1H-吲唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-2-基、1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-吲哚-3-基、4-MeO-喹啉-2-基、喹啉-4-基、4-羟基喹啉-2-基、吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、6-羟基吡啶-2-基、6-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基、4-(2-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基、6-溴吡啶-2-基、5-溴吡啶-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基、5-苯基吡啶-3-基、6-苄氧基吡啶-2-基、6-(2-甲基丙氧基)-吡啶-2-基、6-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基、4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基、5-噻吩-3-基吡啶-3-基、6-(4-乙酰基氨基苯氧基)-吡啶-2-基、6-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-基、或5-(4-二甲基氨基苯基)吡啶-3-基。
V.还一组优选的式(I)化合物在于,其中Ar2为杂芳基。优选地,Ar2为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自烷基、卤、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S(O)nRa(其中n为0至2,Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONRcRd(其中Rc为羟基,Rd和Re独立地为氢或烷基)、或羧基烷基氨基烷基。
更优选地,Ar2为噻吩-2-基、吡啶-3-基、喹啉-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并恶唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-吡咯-2-基、噻唑-2-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-3-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、1H-吲唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-2-基、1H-苯并咪唑-5-基、喹啉-1-基、吡啶-2-基、吡啶-2-基、喹啉-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、或噻吩-3-基,更优选苯并呋喃-2-基、或苯并噻吩-2-基,其任选地被上一段描述的一个或两个取代基取代。
甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基,在3-、4-或5-位被单取代,或在4-和7-位被双取代,优选地,苯并呋喃-2-基在3或5位被上一段描述的取代基单取代。更优选地,取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、1-环丙基哌啶-4-基氧、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、吡啶-3-甲氧基、2-羟基乙氧基、2-N,N-二甲基氨基乙氧基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、4-咪唑-1-基苯氧基甲基、4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、四氢吡喃-4-基氧、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-4-基氧、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基甲基、3-羟基丙基磺酰基-甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基、或3-(2-羧基乙基氨基-甲基)。
甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基,其在3-位被如下取代基取代N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)-、N-甲基-N-苄基-氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基、或2-羧基乙基氨基-甲基。
甚至更优选地,Ar2为苯并呋喃-2-基,其在5-位被如下基团取代1-环丙基哌啶-4-基氧、哌啶-4-基氧、四氢吡喃-4-基氧、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧。
甚至更优选地,Ar2为7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基、4-甲基-苯并呋喃-2-基、7-氟-4-甲基苯并呋喃-2-基、或7-氟-4-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基。
甚至更优选地,Ar2为噻吩-2-基、吡啶-3-基、5-苯基噻吩-2-基、喹啉-6-基、4-苯基噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并恶唑-2-基、呋喃-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-吡咯-2-基、4-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-3-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、1H-吲唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-2-基、1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-吲哚-3-基、4-MeO-喹啉-2-基、喹啉-4-基、4-羟基喹啉-2-基、吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、6-羟基吡啶-2-基、6-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基、4-(2-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基、6-溴吡啶-2-基、5-溴吡啶-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基、5-苯基吡啶-3-基、6-苄氧基吡啶-2-基、6-(2-甲基丙氧基)-吡啶-2-基、6-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基、4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基、5-噻吩-3-基吡啶-3-基、6-(4-乙酰基氨基苯氧基)-吡啶-2-基、6-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-基、或5-(4-二甲基氨基苯基)吡啶-3-基。
在上述优选的组II、III、IV和V及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,一组最优选的化合物在于,其中Y为直链亚烷基,优选亚乙基或正亚丙基,优选亚乙基。
在上述优选的组II、III、IV和V及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,还一组最优选的化合物在于,其中Y为支链亚烷基,优选-CH(C2H5)CH2-、-CH(i-C3H7)CH2-、或-CH(CH3)CH2-,在手性碳上的立体化学式为(S)。更优选地,Y为-CH(C2H5)CH2-。
在上述优选的组II、III、IV和V及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,还一组最优选的化合物在于,其中Y为-CH2CH(CH3)-,在手性碳上的立体化学式为(R)。
在上述优选的组II、III、IV和V及其中所含的更优选的、甚至更优选的和特别优选的组内,还一组最优选的化合物在于,其中Y为-CH(CH2R′)CH2-或-CH(CH2CH2R′)CH2-,其中R′为烷硫基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基,优选苯基、苯氧基、4-氯苯基、环己基、苄硫基、苄基磺酰基、甲硫基、甲基磺酰基、或羟基。
VI.还一组优选的式(I)化合物在于,其中X为-O-,R1和R3为氢,Ar1为亚苯基,Ar2为芳烯基,Y为支链亚烷基,-CONHOH和X在亚苯环的1-和4-位。优选地,Ar2为反式-苯基-CH=CH-,其中苯基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、亚甲二氧基、或羟基。
在上述组II-VI内包含的术语的范围如本申请的定义部分所述。
参照上面提出的优选的实施方案是指包括具体的和优选的组的所有组合,除非另外说明。
一般合成本发明化合物可通过下示反应方案中描述的方法来制得。
用于制备这些化合物的原材料和试剂来自工业供应商如AldrichChemical Co.(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)、或Sigma(St.Louis,Mo.),或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中提出的程序制备,所述参考文献为例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991);Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),March′sAdvanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)and Larock′sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅是说明一些可合成本发明化合物的方法,可以对这些方案进行各种修改,本领域技术人员参照本公开内容可想到这些修改。如果需要,可使用常规技术来分离和纯化反应的原材料和中间体,所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料也使用常规方式(包括物理常数和光谱数据)来表征。
除非有相反说明,本文描述的反应在常压下发生,温度范围为约-78℃至约150℃,更优选约0℃至约125℃,最优选约室温(或环境温度),例如约20℃。
式(I)化合物可通过下面的方案A中描述和说明的程序制备,在式(I)中,X为-O-或-S(O)n-,其中n为0至2,其他基团如“发明概述”中所述。
方案A 式1化合物与式2氨基醇的反应生成式3化合物,在式1中,R为烷基,X为-O-或-S-,Ar1如“发明概述”中所述,在式2中,PG为合适的氨基保护基团。在三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下,在合适的有机溶剂如四氢呋喃等中进行反应。
式1化合物如4-羟基苯甲酸甲酯、4-巯基苯甲酸甲酯、和3-羟基异恶唑-5-羧酸甲酯可市售获得。式2化合物可由市售氨基醇按如下方法制得使胺与合适的氨基保护基如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等在本领域熟知的反应条件下反应。合适的氨基保护基和制备用反应条件的详细描述可参见T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981,其教导以全文引入本文以供参考。氨基醇如2-乙醇胺、2-氨基-1-丙醇、2-甲基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-1-丙醇、4-氨基-2-丁醇和1-氨基-2-丁醇有市售。或者,式2化合物可由市售氨基酸按如下方法制得用合适的保护基保护氨基,然后在本领域熟知的反应条件下用合适的还原剂将酸基还原为羟基。如果需要如下式(I)化合物,其中X为-5O2-,那么相应的式3化合物(其中X为-S-)可用氧化剂如OXONE_、间氯过苯甲酸等处理。
除去式3中的氨基保护基可得到式4化合物。除去氨基保护基所用的反应条件取决于保护基的性质。例如,如果保护基为叔丁氧基羰基,那么它在酸性反应条件下被除去。合适的酸有三氟乙酸、盐酸等,它们在合适的有机溶剂如甲醇、二恶烷、四氢呋喃等中。如果保护基为苄基或苄氧基羰基,那么它在催化加氢反应条件下被除去。合适的催化剂为钯基催化剂和本领域已知的其他催化剂。除去保护基用的其他合适的反应条件可参见T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981。反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二恶烷等中进行。
式4与式Ar2-COZ(其中Z为羟基或卤)的酸或酸衍生物(例如酰基卤)的反应得到式5化合物。此外,所用的反应条件取决于Z基团的性质。如果Z为羟基,那么反应典型地在合适偶联剂的存在下进行,所述偶联剂为例如苯并三唑-1-基氧三吡咯烷并-磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP_)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基-脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC),任选地存在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)、和碱如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等。反应典型地在20-30℃、优选约25℃下进行,需要2-24小时来完成。合适的反应溶剂为惰性有机溶剂如卤化有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿等)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、醚类溶剂如四氢呋喃、二恶烷等。优选地,反应用HOBt·H2O、EDC·HCl在二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中进行。
当Ar2COZ为酰基卤时,反应在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)的存在下进行。合适的反应溶剂为极性有机溶剂如四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、或其任意合适的混合物。酰基卤如酰基氯可通过使相应的酸与卤化剂如草酰氯、亚硫酰二氯、磷酰氯等反应而制得。式Ar2COZ的酸可由市售获得,或它们可由市售原材料通过本领域已知的方法制得。例如,苯甲酸、肉桂酸、苯乙酸、烟酸、异烟酸、3-甲基苯并呋喃-2-羧酸、和苯并呋喃-2-羧酸有市售。其他酸如3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-羧酸可容易地由市售3-甲基苯并呋喃-2-羧酸按如下方法制得首先将它转化为2-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸(用N-溴琥珀酰亚胺在本领域熟知的条件下溴化它),然后使其与苯酚反应。化合物5(其中R3为氢)可任选地被转化为相应的式5化合物(其中R3不是氢)使化合物5与烷化剂在本领域熟知的条件下反应。
然后通过如下方法将化合物5转化为式(I)化合物使其与羟胺水溶液在碱如氢氧化钠和有机溶剂如四氢呋喃和甲醇的混合物的存在下反应。或者,化合物5中的酸基首先用合适的偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、或1,3-而环己基碳二亚胺(DCC)活化,任选地存在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O),在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺等中进行上述活化,然后与羟胺盐酸盐在碱如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下反应。式(I)化合物还可以由化合物5按照美国专利5,998,412公开的方法制备,该文献的公开内容以全文引入本文以供参考。
然后可将式(I)化合物转化为其他式(I)化合物。例如,式(I)化合物(其中Ar1为亚苯基,X为-O-,Y为亚乙基,Ar2为3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-基,R1和R3为氢)可通过如下方法制得使式4化合物(其中Ar1为亚苯基,X为-O-,Y为亚乙基,R为烷基)与3-甲基苯并呋喃-2-羧酸按如上所述反应,得到式5化合物(其中Ar2为3-甲基苯并呋喃-2-基)。用合适的溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺来溴化甲基,然后与二甲胺反应,可得到相应的3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基化合物,然后在上述反应条件下将其转化为所需的化合物。
用途本发明化合物为组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂,因此可用于治疗增殖性疾病如癌症,例如肺癌、结肠癌、AML、MML、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、脑和皮肤癌,银屑病,纤维增生性疾病如肝纤维症,平滑肌增生性疾病如如动脉粥样硬化和再狭窄,炎症如关节炎,涉及血管生成的疾病如癌症、糖尿病视网膜病、造血障碍如贫血症、真菌感染、寄生虫感染和细菌感染、病毒感染、自身免疫病如关节炎、多发性硬化、狼疮、变态反应、哮喘、变应性鼻炎和器官移植、和双相型障碍。另外,本发明化合物可用于治疗丙型肝炎感染。
试验本发明化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶的能力可以在下面的生物测定实施例1和2中描述的体外和体内测定中进行试验。本发明化合物的hcv活性在Georgetown University的hcv复制子测定中测试。也可利用Korner,V.L.et al.,Science 1999 Jul 2285(5424)110-3中描述的复制子测定来测试化合物的hcv活性。
给药和药物组合物通常,通过发挥类似作用的药剂用的任意可接受给药方式,以治疗有效量来施用本发明化合物。本发明化合物的实际量,即活性成分将取决于许多因素,如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能、给药的途径和方式、和其他因素。
式(I)化合物的治疗有效量范围为约0.1-50mg/kg受者体重/天,优选约0.5-20mg/kg/天。因此,对于70kg人的给药,剂量范围最优选为约35mg/天至1.4g/天。
通常,本发明化合物作为药物组合物通过如下途径中的任意一种被施用口服、全身(例如经皮、鼻内或栓剂)、或肠胃外(例如肌肉内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式为口服或肠胃外,使用方便的每日给药方案,这可根据患病程度进行调整。口服组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释剂型、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂、或任意其他合适的组合物形式。
剂型的选择取决于各种因素如给药方式(例如,对于口服,优选片剂、丸剂、或胶囊形式的剂型)、和药物的生物利用度。近来,基于如下原理可通过增加表面积即降低粒度来增加生物利用度,已研制了尤其针对具有差的生物利用度的药物的药物剂型。例如,美国专利号4,107,288描述了一种药物剂型的粒度范围为10至1,000nm,其中活性物质被负载在大分子的交联基体上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂的制备,其中在表面改性剂的存在下,药物被粉碎为纳米粒子(平均粒度为400nm),然后分散在液体介质中,得到药物制剂,其具有非常高的生物利用度。
组合物通常由式(I)化合物结合至少一种可药用赋形剂组成。可药用赋形剂是无毒的,帮助给药,不会不利地影响式(I)化合物的治疗效果。这种赋形剂可以是任意的固体、液体、半固体,或对于气雾剂组合物,气态赋形剂通常对本领域技术人员是可获得的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油,包括那些来自石油、动物、植物或合成来源的油,例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体,尤其是对于可注射溶液,包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。
压缩气体可用于以气雾剂形式分散本发明化合物。适用于这个目的的惰性气体有氮气、二氧化碳等。
其他合适的药物赋形剂和它们的剂型描述于Remington′sPharmaceutical Sciences,edited by E.W.Martin(Mack Publishing Company,18thed.,1990)。
剂型中化合物的量可在本领域技术人员所用的全范围内变化。典型地,剂型基于总剂型的重量百分数(wt%)包含约0.01-99.99wt%的式(I)化合物,余量为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地,化合物的含量为约1-80wt%。含式(I)化合物的代表性药物剂型在下文描述。
如前所述,本发明化合物可结合已知的抗癌药施用。这些已知的抗癌药包括如下雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、和其他血管生成抑制剂。本发明化合物在联合放射治疗进行给药时是特别有用的。优选的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子的抑制剂、血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断药、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多聚硫酸盐、环氧合酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇(fumagillol)、沙利度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1、和VEGF的抗体。
优选的雌激素受体调节剂为他莫昔芬和雷洛昔芬。
“雌激素受体调节剂”是指可干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物,不考虑其机理。雌激素受体调节剂的例子包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4′-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙、和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指可干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物,不考虑其机理。雄激素受体调节剂的例子包括非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和阿比特龙乙酸盐。
“类视色素受体调节剂″是指可干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物,不考虑其机理。这些类视色素受体调节剂的例子包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)、和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒素剂”是指主要通过直接干扰细胞功能、或者抑制或干扰细胞分裂而引起细胞死亡的化合物,包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、微管蛋白抑制剂、和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒素剂的例子包括但不限于替拉扎明、sertenef、扁囊剂、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡托西酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯胺、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、profiromycin、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)-双-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、二氮丙啶基(diarizidinyl)精胺、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、伊利奈法德、MEN 10755、和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′,4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛(docetaxol)、根酶素、多拉司他汀、米伏布林羟乙磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-丙基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、和BMS 188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些例子是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡咯并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3′,4′b,7]-中氮茚并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-异丙基氨基)-乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋(hexohydrofuro)(3′,4′6,7)colchic(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯(dioxol)-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓(phenanthridinium)、6,9-双[(2-氨基乙基)-氨基]苯并[g]异guinoline-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮、和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸,如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001,和抗代谢物如依诺他滨、、卡莫氟、替甲氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞嘧啶、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、他西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-次甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-丙三基-B-L-甘露基(manno)-庚吡喃糖基(heptopyranosyl)]-腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基(thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、丙氨菌素、11-乙酰基-8-(氨甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶、和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括生长因子的单克隆抗体、除了在“血管生成抑制剂”部分列出的那些物质之外,如曲妥单抗、和肿瘤抑制基因,如p53,它们能通过重组病毒介导的基因转移来递送(例如参见美国专利号6,069,134)。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物可容易地通过本领域熟知的测定方法来鉴定。例如,参见美国专利号4,231,938的第6栏和WO84/02131的第30-33页描述或引用的测定方法。术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA还原酶的抑制剂”在用于本文时具有相同的含义。据报道(Int.J.Cancer,20;97(6)746-50,2002),在小鼠的Lewis肺癌模型中,与洛伐他汀(一种HMG-CoA还原酶抑制剂)和丁酸酯(一种凋亡诱导剂)的联合治疗显示增强的抗肿瘤效果。
可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR_;参见美国专利号4,231,938;4,294,926;4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR_;参见美国专利号4,444,784;4,820,850;4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL_;参见美国专利号4,346,227;4,537,859;4,410,629;5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL_;参见美国专利号5,354,772;4,911,165;4,929,437;5,189,164;5,118,853;5,290,946;5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR_;参见美国专利号5,273,995;4,681,893;5,489,691;5,342,952)和西立伐他汀(也称为雷伐他汀(rivastatin)和BAYCHOL_;参见美国专利号5,177,080)。可用于本方法的这些和附加的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于M.Yalpani,″Cholesterol Lowering Drugs″,Chemistry & Industry,pp.85-89(Feb.5,1996)的第87页,和美国专利号4,782,084和4,885,314中。本文使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包括所有可药用的内酯和开放酸(open-acid)形式(即,其中内酯环可裂开以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式,和秋水仙碱,这些盐、酯、开放酸和内酯形式的用途也包括在本发明的范围内。
在开放酸形式可以存在的HMG-CoA还原酶抑制剂中,优选由开放酸形成盐和酯形式,所有这些形式都包括在本文使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义内。优选地,HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀,最优选辛伐他汀。
本文中,关于HMG-CoA还原酶抑制剂的术语“可药用盐”是指本发明所用化合物的无毒性盐,其通常通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应而制得,尤其是那些由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵制得的那些盐,以及那些由胺如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羟甲基)氨基甲烷制得的盐。HMG-CoA还原酶抑制剂的盐形式的其他例子可包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氢氧化钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、羟基、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、pamaote、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、和戊酸盐。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物可用作前药,当其被吸收到温血动物的血流内时,可以如下方式裂开以释放药物形式,使药物提供改善的治疗效果。
“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”是可抑制异戊二烯基-蛋白转移酶中的任意一种或其任意组合的化合物,所述酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)、和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II,也称为Rab GGPTase)。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制化合物的例子包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2,3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙基磺酰基)-甲基]-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2,2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨甲酰基]哌啶、4-{5-[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{5-[4-羟基甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H[1,2′]联吡啶-5′-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基]苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1,2′]联吡啶-5′-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基]苄腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基]苄腈、18,19-二氢-19-氧代-5H,17H-6,1012,16-二桥亚甲基(dimetheno)-1H-咪唑并[4,3-c][1,11,4]二氧杂-氮杂环十九碳烯(nonadecine)-9-腈、(±)-19,20-二氢-19-氧代-5H-18,21-桥亚乙基-12,14-亚乙烯基-6,10-桥亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]-氧杂三氮杂-环十八碳烯(octadecine)-9-腈、19,20-二氢-19-氧代-5H,17H-18,21-桥亚乙基-6,1012,16-二桥亚甲基-22H-咪唑并[3,4-h][1,8,11,14]氧杂三氮杂环-二十碳烯(eicosine)-9-腈、和(±)-19,20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18,21-桥亚乙基-12,14-桥亚乙基-6,10-桥亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧杂-三氮杂环十八碳烯-9-腈。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的其它例子参见下面的出版物和专利WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利号5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、欧洲专利公开号0618221、欧洲专利公开号0675112、欧洲专利公开号0604181、欧洲专利公开号0696593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利号5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利号5,571,792、WO96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436、和美国专利号5,532,359。对于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的例子参见J.OfCancer,Vol.35,No.9,pp.1394-1401(1999)。
HIV蛋白酶抑制剂的例子包括氨普奈韦、阿巴卡韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、茚地那韦、奈非那韦、替拉那韦、利托那韦、沙奎那韦、ABT-378、AG 1776和BMS-232,632。逆转录酶抑制剂的例子包括地拉韦啶、依法韦仑、GS-840、HBY097、拉米夫定、奈韦拉平、AZT、3TC、ddC和ddI。据报道(Nat.Med.;8(3)225-32,2002),HIV蛋白酶抑制剂如茚地那韦或沙奎那韦具有有效的抗血管生成活性并促进卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)的消退。
“血管生成抑制剂”是指能抑制新血管形成的化合物,不考虑其机理。血管生成抑制剂的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂,如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)的抑制剂,表皮衍生的、成纤维细胞衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂,MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂,整联蛋白抑制剂,干扰素-α,白介素-12,戊聚糖多聚硫酸盐,环氧合酶抑制剂,包括非甾类抗炎药(NSAID)如阿司匹林和布洛芬,以及选择性环加氧酶-2抑制剂,如塞来考昔、维雷考昔(valecoxib)和罗非考昔(PNAS,Vol.89,p.7384(1992);JNCl,Vol.69,p.475(1982);Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.573(1990);Anat.Rec.,Vol.238,p.68(1994);FEBSLetters,Vol.372,p.83(1995);Clin.,Orthop.Vol.313,p.76(1995);J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,p.107(1996);Jpn.J.Pharmacol.,Vol.75,p.105(1997);Cancer Res.,Vol.57,p.1625(1997);Cell,Vol.93,p.705(1998);Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,p.715(1998);J.Biol.Chem.,Vol.274,p.9116(1999)),羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez etal.,J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和VEGF的抗体(参见NatureBiotechnology,Vol.17,pp.963-968(October 1999);Kim et al.,Nature,362,841-844(1993);WO 00/44777;和WO 00/61186)。
如上所述,与NSAID的组合涉及使用NSAID,它们是有效的COX-2抑制剂。为了本说明书的目的,如果根据本领域已知的细胞或微粒体测定方法来测定,所得的NSAID抑制COX-2的IC50为1μM或更小,那么该NSAID是有效的。
本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。为了本说明书的目的,作为COX-2选择性抑制剂的NSAID是指那些对于COX-1具有抑制COX-2的特异性的物质,所述特异性通过COX-2的IC50相对COX-1的IC50的比率来测定,该比率为至少100倍,IC50由下面公开的细胞或微粒体测定方法来评估。这种化合物包括但不限于那些在如下文献中公开的物质美国专利号5,474,995,授于1995年12月12日;美国专利号5,861,419,授于1999年1月19日;美国专利号6,001,843,授于1999年12月14日;美国专利号6,020,343,授于2000年2月1日;美国专利号5,409,944,授于1995年4月25日;美国专利号5,436,265,授于1995年7月25日;美国专利号5,536,752,授于1996年7月16日;美国专利号5,550,142,授于1996年8月27日;美国专利号5,604,260,授于1997年2月18日;美国专利号5,698,584,授于1997年12月16日;美国专利号5,710,140,授于1998年1月20日;WO 94/15932,公开于1994年7月21日;美国专利号5,344,991,授于1994年6月6日;美国专利号5,134,142,授于1992年7月28日;美国专利号5,380,738,授于1995年1月10日;美国专利号5,393,790,授于1995年2月20日;美国专利号5,466,823,授1995年1114日;美国专利号5,633,272,授于1997年5月27日;和美国专利号5,932,598,授于1999年8月3日,所有这些文献都被引入本文以供参考。COX-2的具体抑制剂的其他例子包括那些在美国专利6,313,138中公开的物质,该文献的公开内容以全文引入本文以供参考。
制备上述COX-2抑制剂化合物的一般和具体合成方法参见美国专利号5,474,995,授于1995年12月12日;美国专利号5,861,419,授于1999年1月19日;和美国专利号6,001,843,授于1999年12月14日,所有这些文献都被引入本文以供参考。
被描述作为COX-2的具体抑制剂并因此可用于本发明的化合物包括但不限于下面的 或其可药用盐。
被描述作为COX-2的具体抑制剂并因此可用于本发明的化合物及其合成方法可参见下列专利、未决申请和出版物,它们被引入本文以供参考WO 94/15932,公开于1994年7月21日;美国专利号5,344,991,授于1994年6月6日;美国专利号5,134,142,授于1992年7月28日;美国专利号5,380,738,授于1995年1月10日;美国专利号5,393,790,授于1995年2月20日;美国专利号5,466,823,授于1995年11月14日;美国专利号5,633,272,授于1997年5月27日;和美国专利号5,932,598,授于1999年8月3日。
作为COX-2的具体抑制剂并因此可用于本发明的化合物及其合成方法可参见下列专利、未决申请和出版物,它们被引入本文以供参考美国专利号5,474,995,授于1995年12月12日;美国专利号5,861,419,授于1999年1月19日;美国专利号6,001,843,授于1999年12月14日;美国专利号6,020,343,授于2000年2月1日;美国专利号5,409,944,授于1995年4月25日;美国专利号5,436,265,授于1995年7月25日;美国专利号5,536,752,授于1996年7月16日;美国专利号5,550,142,授于1996年8月27日;美国专利号5,604,260,授于1997年2月18日;美国专利号5,698,584,授于1997年12月16日;和美国专利号5,710,140,授于1998年1月20日。
血管生成抑制剂的其他例子包括但不限于内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基(oxiranyl)]-1-氧杂螺(oxaspiro)[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、乙酰基dinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰)苯基]-甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸盐、7,7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1,3-萘二磺酸酯)、和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚满酮(SU5416)。
如上面使用的,“整联蛋白抑制剂”是指可选择性拮抗、抑制、或阻碍生理配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物、可选择性拮抗、抑制、或阻碍生理配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物、可拮抗、抑制、或阻碍生理配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白两者的结合的化合物、和可拮抗、抑制、或阻碍在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语也指以下整联蛋白的拮抗药αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1、和α6β4整联蛋白。该术语也指以下整联蛋白的任意组合的拮抗药αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1、和α6β4整联蛋白。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体例子包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)次甲基]二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧-1H-并吲哚并[1,2,3-fg3′,2′,1′-k1]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木黄酮、ST1571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、SU11248、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
本化合物还可单独使用或与血小板血纤蛋白原受体(GP lib/IIIa)拮抗剂如替罗非班组合使用,以抑制癌细胞的转移。肿瘤细胞可通过凝血酶的产生来大量激活血小板。这种激活与VEGF的释放有关。VEGF的释放通过在与血管内皮粘合点处增加外渗来增强转移(Amirkhosravi,Platelets 10,285-292,1999)。因此,本化合物可单独地或与GP lib/IIIa拮抗剂组合用于抑制转移。其他血纤蛋白原受体拮抗剂的例子包括阿昔单抗、依替巴肽、西拉非班、拉米非班、洛曲非班、色满非班、和CT50352。
“DNA甲基转移酶抑制剂″是指如下化合物,其通过DNA甲基转移酶在该碱基的C-5位抑制DNA碱基胞嘧碇的甲基化。这种DNA甲基转移酶抑制剂的例子包括美国专利6,329,412和6,268,137公开的化合物。具体的DNA甲基转移酶抑制剂包括5-氮杂胞嘧啶和zebularine_。
如果配制为固定剂量,这种组合产物在上述剂量范围内使用本发明的化合物,并以批准的剂量范围使用其他药学活性剂。或者,当组合配方不合适时,本发明的化合物可与已知的可药用药剂按顺序使用。
关于本发明化合物的术语“给药”及其变体(例如,“施用”化合物)是指,将化合物或其前药引入到需要治疗的动物系统内。当本发明化合物或其前药与一种或多种活性剂(例如细胞毒素剂等)一起提供时,“给药”及其变体被分别理解为包括同时和顺序地引入化合物或其前药和其他药剂。
本文使用的术语“组合物”旨在包括含指定量的指定成分的产物、以及任何直接或间接地来自指定量的指定成分的组合的产物。
本发明的化合物也可与其他已知的治疗剂共同施用,所述治疗剂由于其对被治疗病症的特定用途而被选择。例如,本发明的化合物也可与其他已知的癌症治疗剂共同施用,所述治疗剂由于其对被治疗病症的特定用途而被选择。包括在这种治疗剂组合中的有美国专利6,313,138公开的法呢基-蛋白转移酶抑制剂和抗肿瘤药的组合。还应理解,抗肿瘤药和法呢基-蛋白转移酶抑制剂的这种组合可联合其他治疗癌和/或肿瘤的方法(包括放射治疗和外科手术)一起使用。
抗肿瘤药的例子通常包括微管稳定药(如紫杉醇(也称为Taxol_)、多西他赛(也称为Taxotere_、埃坡霉素(epothilone)A、埃坡霉素B、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B或它们的衍生物);微管破裂药;烷化剂;抗代谢药;epidophyllotoxin;抗肿瘤酶;拓扑异构酶抑制剂;丙卡巴肼;米托蒽醌;铂配位络合物;生物反应修饰剂和生长抑制剂;激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
各类抗肿瘤药的例子包括例如蒽环霉素类药、长春花属药、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒核苷、紫杉烷类、大环内酯类、discodermolide、蝶啶类药、diynenes和鬼臼毒素。这些类别中的特别有用的成员包括例如多柔比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、methopterin、二氯-甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、Herceptino_、Rituxan_、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物如秋水仙碱、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇等。其他有用的抗肿瘤药包括雌莫司汀、顺铂、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、他莫昔芬、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、ara-C、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。优选的一类抗肿瘤药是紫杉烷类,优选的抗肿瘤药是紫杉醇。
从外加射束或通过植入微小放射源而提供的放射治疗,包括X射线或γ-射线,也可与本发明化合物联合使用来治疗癌症。
实施例给出下列制剂和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围,而应仅仅认为是说明性和代表性的。
合成实施例实施例1N-羟基-4-(2-苯羰基氨基-乙氧基)苯甲酰胺的合成 步骤1向2-氨基乙醇(3.1g,50mmol)的THF(10ml)溶液中加入叔丁氧基羰基酸酐(carbonyl anhydride)(10.9g,50mmol)的THF(150ml)溶液。将反应混合物搅拌3h,然后用乙酸乙酯稀释,用0.5M HCl水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤和真空浓缩,得到2-N-Boc-氨基乙醇,其可直接用于下一步。
步骤2
向三苯膦(17.7g,67.5mmol)的无水THF(135ml)溶液中加入DIAD(13.6g,67.5mmol)。搅拌溶液,直至形成白色沉淀物(2至10min)。再经过60min后,加入2-N-Boc-氨基-乙醇(7.2g,45mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(6.8g,45mmol)的THF(25ml)溶液,并继续搅拌5h。将反应混合物真空浓缩,通过闪蒸色谱法纯化,得到4-(2-N-Boc-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯。或者,粗物质可直接用于下一步。
步骤3向粗4-(2-N-Boc-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯的甲醇(20ml)溶液中加入4MHCl/二恶烷(180ml)。在搅拌3h后,加入二乙醚(300ml),得到白色沉淀物。收集固体,并悬浮在乙酸乙酯中,搅拌15-20min。再次收集固体,并在高真空下干燥,得到4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐6.3g(60%,经2步)。
步骤4向4-(2-氨基-乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.232g,1mmol)的THF(6ml)悬浮液中加入苯甲酰氯(0.140g,1mmol),然后加入三乙胺(0.121g,1.2mmol)。将反应混合物搅拌1h,然后用乙酸乙酯稀释。有机层用0.5M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、和盐水洗涤。有机层被真空浓缩,得到4-(2-苯羰基氨基-乙氧基)苯甲酸甲酯,其可直接用于下一步。
步骤5向粗4-(2-苯羰基氨基-乙氧基)苯甲酸甲酯(0.5mmol)在1∶1的THF/甲醇混合物(20ml)溶液中加入50wt.%羟胺水溶液(3ml),随后加入1M NaOH水溶液(1ml),调整pH为10-11。将反应混合物搅拌14h,用6M HCl水溶液中和至pH=7-8,真空浓缩。收集沉淀物,并通过HPLC纯化,得到标题化合物,为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(t,J=5.8Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.69(d,J=9.1Hz,2H),7.46(m,3H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),4.16(t,J=5.8Hz,2H),3.63(q,J=5.8Hz,2H).EM(计算值)300.1;MS(ESI)m/e301.1(M-1)+,299.0(M+1)-.
按上述实施例1中步骤1-4所述进行,但用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇代替2-氨基乙醇,得到4-(2S-氨基丁氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐。
实施例2N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基-羰基氨基)-乙氧基]-苯甲酰胺的合成 步骤1将苯并呋喃-2-羧酸(0.162g,1mmol)、EDC·HCl(0.268g,1.4mmol)和HOBT·H2O(0.203g,1.5mmol)在DMF(6ml)中的混合物搅拌2h。加入4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.232g,1mmol),随后加入三乙胺(0.121g,1.2mmol)。将反应混合物搅拌2h,然后用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层被真空浓缩,将粗4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸酯转化为如上面实施例1中步骤5所述的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H),8.88(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(t,J=6.8Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.67(m,2H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.0,(M-1H)-339.1.
实施例3N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基-羰基氨基)-乙氧基]-苯甲酰胺的合成
向4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.232g,1mmol)的THF(6ml)悬浮液中加入苯并噻吩-2-羰酰氯(0.150g,1mmol),随后加入三乙胺(0.121g,1.2mmol)。将反应混合物搅拌1h,用乙酸乙酯(50ml)稀释。有机层用0.5M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层被真空浓缩,将粗4-[2-(苯并噻吩-2-基-羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯转化为如上面实施例1中步骤5所述的标题化合物。
按上面实施例3所述进行,但用4-(2S-氨基丁氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐,用肉桂酰氯代替苯并噻吩-2-羰酰氯,得到N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺。
实施例4N-羟基-4-[2-(3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]-苯甲酰胺的合成 步骤1向3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(0.98g,5.6mmol)和5滴DMF的THF(25ml)溶液中加入草酰氯(0.53ml,6.1mmol)。在室温下搅拌溶液1h后,加入甲醇(20ml)和TEA(7ml)。室温下搅拌浆液过夜,然后浓缩并溶于乙酸乙酯(100ml)中,用稀的NaHCO3(100ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤并浓缩,收集3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1g),为褐色固体。粗甲酯无需进一步纯化就可使用。
步骤2将3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g,5.3mmol)、NBS(0.95g,5.3mmol)和AIBN(87mg,0.53mmol)的CCl4(40ml)溶液加热回流3h,然后冷却到室温并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中,用水(100ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤并浓缩,收集3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.55g),为褐色/黄色固体,其无需进一步纯化就可用于下一步。
步骤3将3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(269mg,1mmol)溶于无水DMF,并加入到2M二甲胺/THF溶液(1.5ml,3mmol)中。在1-2h后,反应物用EtOAc稀释,用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次。有机萃取物用Na2SO4干燥,然后真空浓缩。粗产物用硅胶柱(5%MeOH的二氯甲烷溶液)纯化,得到3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(131mg)。
步骤4向3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(131mg,0.56mmol)的MeOH溶液中加入1N NaOH水溶液,直至溶液pH为13。将反应混合物搅拌60-90min。结束后,反应混合物用HCl水溶液酸化到pH 3,浓缩至干燥,得到3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸,为盐酸盐,其无需进一步纯化就可用于下一步。
步骤5向3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸(140mg,0.56mmol)中加入EDC·HCl(150mg,0.784mmol)和HOBt·H2O(114mg,0.84mmol)的无水DMF溶液中。将反应混合物搅拌30-60min,然后加入(4-(2-乙氧基胺))苯甲酸甲酯盐酸盐(130mg,0.56mmol)和三乙胺(94μL,0.672mmol),搅拌反应物过夜。反应混合物用EtOAc稀释,用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次。有机萃取物被真空浓缩,得到4-[2-(3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基-羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯,其无需进一步纯化就可使用。
步骤6向粗4-[2-(3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基-羰基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的MeOH和THF溶液中加入过量羟胺水溶液和NaOH水溶液,得到pH10-11。反应混合物被搅拌过夜,然后用盐酸中和到pH 7-8,真空浓缩。残余物溶于乙腈和水,用制备性HPLC纯化,得到标题化合物(107mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(m,1H),9.31(t,J=6.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.70(m,3H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.76(d,J=4.8Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.71(m,2H),2.84(s,3H),2.83(s,3H).EM(计算值)397.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+398.1,(M-1H)-396.2.
实施例5N-羟基-4-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺的合成 步骤1将氢化钠(15mg,0.56mmol)悬浮在无水DMF中,在N2(g)下搅拌。加入2,2,2-三氟乙醇(270μL,3.7mmol),在搅拌反应混合物15-20min后,加入3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯。8h后,加入1N NaOH水溶液,将反应混合物搅拌10-15min。反应混合物用盐酸酸化到pH 3,用EtOAc萃取产物。有机层用Na2SO4干燥,真空浓缩,得到3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-羧酸(38mg),其无需进一步纯化就可使用。
步骤2向3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-羧酸(38mg,0.139mmol)的无水DMF溶液中加入EDC·HCl(37mg,0.195mmol)和HOBt·H2O(26mg,0.195mmol)。在60-90min后,加入(4-(2-乙氧基胺))苯甲酸甲酯盐酸盐(32mg,0.139mmol)和三乙胺(23μL,0.167mmol),将反应混合物搅拌1-2h。反应混合物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次,浓缩有机萃取物,得到4-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-羰基氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯,其无需进一步纯化就可使用。
步骤3将4-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-羰基氨基]-乙氧基}-苯甲酸酯溶于MeOH中,加入过量羟胺水溶液和NaOH水溶液,得到pH10-11。在搅拌过夜后,用盐酸将反应混合物中和到pH 7-8。反应混合物被真空浓缩,得到固体,其被收集并用水洗涤,然后溶于乙腈和水,用制备性HPLC纯化,得到标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.95(t,J=5.6Hz,1H),8.89(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.50(t,J=8.8Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),5.25(s,2H),4.18(m,4H),3.67(m,2H)EM(计算值)452.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+453.0,(M-1H)-451.0.
实施例6N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺的合成 步骤1称量5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(5.04g,26mmol)到200ml圆底烧瓶中,其配有搅拌棒、隔膜和氮气入口。在氮气气氛中加入无水MeOH(50ml)。在冰浴中冷却溶液,在剧烈搅拌下滴加亚硫酰二氯。在室温下搅拌72h后,将反应混合物倒入水(150ml)中,收集白色固体。固体溶于甲苯(100ml)中,溶液用1M NaHCO3和盐水洗涤,用MgSO4干燥。除去有机层,得到5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯,为白色固体(5.15g)。
步骤2在氮气气氛中,将5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.15g,25mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液冷却到-40℃。用注射泵将三溴化硼的CH2Cl2溶液(27ml,1.0M)在1h内加入。使反应混合物升温到室温。在16h后,将反应混合物在冰浴中冷却,用MeOH(15ml)骤冷。将反应混合物倒入盐水(100ml)中,用EtOAc萃取。有机萃取物用无水MgSO4干燥,用旋转蒸发器除去溶剂。残余物用己烷研磨,过滤黄色固体,并溶于无水MeOH(30ml)中。溶液在冰浴中冷却,滴加亚硫酰二氯(1.9ml,26mmol)。72h后,加入水(100ml),收集固体。在300cm3硅胶上,在5×15cm塞子内使用EtOAc纯化粗产物,得到5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(4.53g)。
步骤3在氮气气氛中,将无水四氢呋喃(15ml)加入到5-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.10g,5.7mmol)、三苯膦(1.50g,5.7mmol)和1-(2-羟基乙基)-吡咯烷(0.66g,5.7mmol)的混合物中。在室温下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.15ml,5.8mmol)缓慢加入到溶液中。在2天后,除去溶剂,残余物溶于Et2O∶EtOAC的2∶1混合物(150ml)中。溶液用1.0M NaOH水溶液洗涤。产物被萃取到1.0M盐酸中,合并的酸萃取物用Et2O洗涤。冷却萃取物,用50%NaOH水溶液将萃取物pH调节到pH 12。用CH2Cl2萃取该碱性溶液,有机层用无水MgSO4干燥,浓缩得到5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.96g),为琥珀色固体。
步骤4向冰冷却的5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(960mg,3.3mmol)的无水乙二醇二甲酯(10ml)溶液中滴加脱气氢氧化锂水溶液(2.0ml,2.0M)。在室温下搅拌4h后,冷却溶液,用4.0M HCl的二恶烷溶液将pH调节为2。形成胶质褐色沉淀物。除去溶剂,胶质残余物被冷冻和冻干。褐色固体溶于沸腾的2-丙醇(90ml)中,过滤热溶液,然后冷却,得到5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸,为米黄色针状体(528mg)。从母液中得到另外的153mg。
步骤5在20ml小瓶中,向5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸(156mg,0.50mmol)和4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(129mg,0.56mmol)的DMF(4.5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.88ml,5.1mmol)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(740μL,0.82M,0.61mmol)的DMF溶液,得到嫩黄色溶液。小瓶用氮气吹洗,在室温下搅拌18h。除去溶液,残余物溶于EtOAc(25ml)中,用H2O、1.0M K2CO3水溶液、和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥,在旋转蒸发器上除去溶剂。通过柱色谱法在硅胶柱上使用93∶5∶2的CH2Cl2∶MeOH∶TEA洗脱剂纯化残余物,得到4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-羰基氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯,为米黄色固体(174mg)。
步骤6向4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-羰基氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(169mg,0.37mmol)的甲醇(8ml)和四氢呋喃(4ml)溶液中加入羟胺的水溶液(2.9ml,50wt%溶液)和4.0M氢氧化钠水溶液(0.65ml)。搅拌18h后,除去有机物,水溶液在冰/水浴中冷却,用4.4ml 1.0M盐酸将pH调节为~8,得到沉淀物。非均匀溶液被升温到室温,加入乙腈直至沉淀物溶解。溶液用C-18反相HPLC进行色谱分析。在214nm处有吸收的级分被收集、冷冻、和冻干,得到标题化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.4(s,1H),8.91(s,2H),7.70(d,2H,J=7.4),7.59(dd,1H,J=3.7,9.1Hz),7.51(d,1H,J=3.7Hz),7.35(s,1H),7.13(d,1H,J=9.0Hz),7.00(d,2H,J=7.4Hz),4.37(m,2H),4.18(m,2H),3.62(m,6H),3.12(m,2H),2.02(m,2H),1.89(m,2H).EM(计算值)453.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+454.1,(M-1H)-452.2.
实施例7N-羟基-4-[2-(3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-
乙氧基]-苯甲酰胺盐酸盐的合成 步骤1将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(152.0g,0.942mol)和4-羟基-苯甲酸甲酯(174.0g,1.12mol)溶于四氢呋喃(2000ml)中,并冷却到0-5℃。将三苯膦(292.8g,1.116mol)加入到冷却混合物中。经1-2小时滴加偶氮二羧酸二异丙酯(246.0g,1.218mol)的四氢呋喃(400ml)溶液,使反应物温度保持在10℃以下。在添加后,允许反应物缓慢升温到室温,搅拌过夜。在反应结束后,减压蒸馏溶剂,所得油溶于乙醇(500ml)和乙酸乙酯(2000ml)中。在15分钟内滴加乙酰氯(222.0g,2.826mol),温度升至40℃。所得悬浮液在40℃搅拌,直至反应结束。在反应结束后,所得晶体在粗玻璃料上过滤,用乙酸乙酯(300ml)洗涤。物质被真空干燥,得到4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(204.1g),为白色结晶固体。
步骤2将4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(78.90g,0.340mol)和3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(60.0g,0.340mol)悬浮在乙腈(360ml)中,并冷却到0-5℃。快速加入吡啶(137.6ml,1.702mol)。在30-45分钟内滴加氯氧化磷(52.2g,0.340mol)的乙腈(60ml)溶液,温度维持在20℃以下。将反应混合物搅拌一小时,缓慢升温到室温。反应结束后,溶液加入到快速搅拌的0-5℃的氯苯(1000ml)和1N盐酸(1000ml)的混合物中。反应混合物被快速搅拌,并使其升温到室温。有机层用水、3%氢氧化钾、和另外的水洗涤。氯苯(100ml)被加入到洗涤的有机层中。然后在常压下蒸馏溶剂(100ml),直至罐温度达到132℃。在冷却到室温后,将4-{2-[(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯储存在溶液中,用于下一步。
步骤3将4-{2-[(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(0.340mol)的氯苯(1000ml)溶液用2,2′-偶氮双异丁腈(5.60g,0.017mol)和N-溴琥珀酸亚胺(75.76g,0.426mol)处理。所得混合物被加热到80℃,搅拌一小时。在反应结束后,反应混合物被冷却到室温,用水、3%亚硫酸氢钠和另外的水洗涤。溶剂被减压蒸馏,冷却到室温后,加入二氯甲烷,得到4-{2-[(3-溴-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯,将其用于下一步。
步骤4在30分钟内,将4-{2-[(3-溴甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(0.340mol)的氯苯(200ml)和二氯甲烷(800ml)的溶液滴加到0-5℃的2M二甲胺的四氢呋喃(510ml,1.022mol)溶液中,使温度保持在20℃以下。所得混合物被搅拌一小时,使其升温至室温。在反应结束后,反应混合物用5%碳酸钾和水洗涤。溶剂在常压下蒸馏,直至罐温度达到100℃。在冷却到~50℃后,将乙腈(400ml)和乙酸乙酯(400ml)加入到罐中。反应混合物被加热回流,直至所有固体都溶解。使反应混合物冷却,得到4-{2-[(3-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(76.6g),为灰白色粉末。
步骤5将4-{2-[(3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(70.0g,0.177mol)悬浮在甲醇(350ml)中。加入50%氢氧化钾(139.8g,1.062mol),反应混合物被加热到60℃,直至反应结束。在冷却到室温后,所得晶体在粗玻璃料上过滤,用甲醇洗涤。晶体在真空中干燥,得到4-{2-[(3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸钾盐(72.0g),为白色固体。
步骤6将4-{2-[(3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸钾盐(20.0g,0.0476mol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中。将4mol盐酸的二恶烷(11.9ml,0.0476mol)溶液加入到该悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后,通过中级玻璃料过滤反应混合物。将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.94g,0.0571mol)和1-羟基苯并三唑(7.71g,0.0571mol)加入到溶液中,将反应混合物在室温下搅拌一小时。在分离罐中,将羟胺盐酸盐(13.2g,1.904mol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中,用三乙胺(33.1ml,2.380mol)处理。在搅拌反应混合物1h后,滤去盐,所得溶液被加入到上述活性酸溶液中,在室温下搅拌,直至反应结束。在产物开始结晶后,在30分钟内缓慢加入甲醇(150ml)。在室温下将反应混合物搅拌1h,然后冷却到0-5℃,并再搅拌小时。过滤晶体,用甲醇(40ml)洗涤,然后真空干燥,得到3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸[2-(4-羟基-氨甲酰基苯氧基)乙基]酰胺(11.88g),为白色固体。将粗物质(13.25g,0.033mol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(80ml)中,加热到100℃,得到溶液。冷却后,在30分钟内滴加乙醇(80ml),使所得悬浮液冷却1小时。过滤晶体,用乙醇(40ml)洗涤,干燥得到纯产物(9.82g),为白色固体。
步骤7将3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸[2-(4-羟基-氨甲酰基苯氧基)乙基]酰胺(22.7g,0.057mol)悬浮在2-丙醇(220ml)中。加入一份12MHCl(5.2ml,0.063mol),回流加热所得混合物。滴加水(44ml),直至得到均匀溶液。使反应混合物冷却并结晶过夜。在5℃以下冷却1h后,过滤晶体,用2-丙醇洗涤,然后真空干燥,得到标题化合物(22.0g),为白色固体。
实施例8N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙基硫烷基]苯甲酰胺的合成 步骤1在0℃下,向偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,4.04g,20mmol)的THF(100ml)溶液中加入三苯膦(5.25g,20mmol)。在1h后,加入Boc-乙醇胺(3.22g,20mmol)的THF(10ml)溶液。在20min后,添加4-巯基苯甲酸甲酯(3.86g,20mmol)的THF(10ml)溶液,将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物,并添加乙酸乙酯(150ml)。溶液用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,蒸发至干。通过硅胶塞洗提油状黄色残余物,(0-20乙酸乙酯的己烷溶液为流动相),然后从醚和己烷中重结晶产物,得到4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫烷基)苯甲酸甲酯(4.00g)。
步骤2在室温下,用HCl的二恶烷溶液(4M,8ml,10当量)处理4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫烷基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.21mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液,处理时间为3h。添加醚(100ml),过滤混合物,用醚洗涤,并抽吸至干,得到4-(2-氨基乙基硫烷基)苯甲酸甲酯盐酸盐。
步骤3在室温下,使4-(2-氨基乙基硫烷基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.248g,1.00mmol)与苯并呋喃-2-羧酸(0.162g,1.00mmol)和HBTU(0.379g,1.00mmol)的DMF(5ml)溶液合并。添加三乙胺(0.307ml,2.2mmol),使反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(15ml),得到沉淀物,通过加入水(20ml)来使其崩裂。过滤固体,将滤饼溶于乙酸乙酯中。残余的水通过移液管除去,添加己烷,得到4-{2-[(苯并呋喃-2-基羰基)-氨基]乙基硫烷基}苯甲酸甲酯(0.138g),为胶,其无需进一步纯化就可用于下一步。
步骤4向4-{2-[(苯并呋喃-2-基-羰基)氨基]乙基硫烷基}-苯甲酸甲酯的THF(2ml)溶液中加入50%羟胺的水(4ml)溶液。添加甲醇(2ml)和0.1MNaOH(0.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌三天。蒸发溶剂,残余物从二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶,得到标题化合物(46mg)。
1H NMR(DMSO-d6)3.12(2H,m);3.5(2H,m);7.33(1H,t);7.42(2H,d);7.45(1H,m*);7.53(1H,s);7.62(1H,d);7.7(2H,d);7.78(1H,d);8.96(1H,t);8.99(1H,b r.s).MS(M+1)357.
实施例9N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙基磺酰基]苯甲酰胺的合成 步骤1向4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫烷基)-苯甲酸甲酯(3.00g,9.63mmol)的甲醇/水(1∶1,100ml)溶液中加入Oxone_(13.03g,21.19mmol)。在48h后,减压除去甲醇,残余物在乙酸乙酯(150ml)和饱和NaHCO3水溶液(150ml)中分配。有机相用盐水(100ml)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶,得到产物4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基磺酰基)苯甲酸甲酯(2.86g)。
步骤2将4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基磺酰基)苯甲酸甲酯(2.86g,8.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用4M HCl的二恶烷溶液(20ml)处理2h。添加醚(200ml),过滤悬浮液,用醚(2×50ml)、己烷(50ml)洗涤,抽吸至干,得到4-(2-氨基乙基磺酰基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.23g),其与上述苯并呋喃2-羧酸结合,得到标题化合物。MS(M+1)388.
按上面实施例1-3所述进行,但使用合适的市售原材料制备下面表I-IV的化合物。
表1化合物11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J=5.8Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.69(d,J=9.1Hz,2H),7.46(m,3H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),4.16(t,J=5.8Hz,2H),3.63(q,J=5.8Hz,2H).EM(计算值)300.1;MS(ESI)m/e301.1(M-1)+,299.0(M+1)-.
化合物21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.92(s,1H),8.41(t,J=6Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=6.8Hz,2H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),4.13(t,J=5.2Hz,2H),3.60(q,J=5.6Hz,2H).EM(计算值)326.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+327.1,(M-1H)-325.2.
化合物31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.42(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,2.0Hz),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),3.49(dq,J1=5.6Hz,J2=1.6Hz,2H),2.28(ddd,J1=4.0Hz,J2=5.6Hz,J3=9.6Hz,1H),1.95(ddd,J1=4.1Hz,J2=5.2Hz,J3=8.4Hz,1H),1.39(ddd,J1=4.0Hz,J2=5.2Hz,J3=9.2Hz,1H),1.24(ddd,J1=4.0Hz,J2=6.4Hz,J3=10.4Hz,1H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.2,(M-1H)-339.2.
化合物41H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.92(s,1H),8.31(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,2H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),7.41(d,J=15.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.58(q,J=5.6Hz,2H).EM(计算值)356.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+357.2,(M-1H)-355.2.
化合物51H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.80(s,1H),8.01(t,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.14-7.02(m,5H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),3.32(q,J=5.6Hz,2H),2.71(t,J=7.2,2H),2.30(t,J=7.6Hz,2H).EM(计算值)328.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+329.2,(M-1H)-327.0.
化合物61H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.89(s,1H),8.95(br s,1H),8.22(t,J=5.6Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),4.09(假(pseudo)t,J=6.0Hz,2H),3.58(s,2H),3.50(假q,J=5.6Hz,2H).EM(计算值)353.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+353.9,(M-1H)-252.0.
化合物71H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.80(t,J=5.6Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.19(t,J1=5.2Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.21(假t,J=6.0Hz,2H),3.67(假q,J=5.6Hz,2H).EM(计算值)306.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+307.0,(M-1H)-304.9.
化合物81H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.9(t,J=5.4Hz,1H),8.67(d,J=4.6Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.48(m,1H),6.99(d,J=8.9Hz,2H),4.17(t,J=5.4Hz,2H),3.65(m,2H).EM(计算值)301.11;MS(ESI)m/e(M-1H)-300.0.
化合物91H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(1H,s),8.87(1H,bs),8.74(1H,t,J=5.6Hz),7.93(2H,d,J=8.0Hz),7.75(2H,d,J=8.0Hz),7.69(3H,m),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.39(2H,m),6.99(2H,d,J=8.9Hz),4.18(2H,t,J=5.6Hz),3.66(2H,m).EM(计算值)376.41;MS(ESI)m/e(M+1H)+377.1,(M-1H)-375.0.
化合物10EM(计算值)376.1;MS(ESI)m/e(M+1)+376.9,(M-1)-375.1.
化合物111H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.95(s,1H),8.84(t,J=6.0Hz,1H),7.83(d,J=4.0Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,2H),7.75(d,J=7.2Hz,2H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.49(假t,J=7.2Hz,2H),7.41(假t,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),4.22(假t,J=5.6Hz,2H),3.69(假q,J=5.2Hz,2H).EM(计算值)382.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+383.1,(M-1H)-381.0.
化合物121H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.15(s,1H),8.36(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.32(m,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.92(m,1H),6.88(m,1H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),3.66(s,2H),3.45(m,2H).EM(计算值)320.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+320.9,(M-1H)-319.0.
化合物131H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.87(m,2H),8.45(s,1H),7.97(m,4H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.59(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.71(m,2H).EM(计算值)350.1;MS(EST)m/e(M+1H)+350.9,(M-1H)-349.1.
化合物141H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.98(m,2H),8.52(m,2H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.62(m,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.72(m,2H).EM(计算值)351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+351.8,(M-1H)-349.9.
化合物15EM(计算值)383.1;MS(ESI)m/e(M+1)+383.9,(M-1)-382.2.
化合物161H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.61(t,J=4.8Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),4.15(t,J=5.6Hz,2H),3.62(m,2H),1.29(s,9H).EM(计算值)356.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+357.0,(M-1H)-355.1.
化合物171H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.95(s,1H),8.72(d,J=5.2Hz,1H),8.56(t,J=4.8Hz,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),7.80(m,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=16.0Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=16.0Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),3.59(m,2H).EM(计算值)327.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+328.1,(M-1H)-326.1.
化合物181H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.73(t,J=5.6Hz,1H),7.93(d,J=9.2Hz,2H),7.69(m,4H),7.47(t,J=2.4Hz,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),6.29(t,J=2.4Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.66(m,2H).EM(计算值)365.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+366.0,(M-1H)-364.2.
化合物191H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),6.99(m,4H),5.95(m,1H),5.80(m,1H),4.96(s,1H),4.14(t,J=5.6Hz,2H),3.60(m,2H),2.00(m,3H),1.72(m,3H).EM(计算值)396.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+397.1,(M-1H)-395.2.
化合物201H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.35(t,J=5.6Hz,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.58(m,2H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),4.23(假t,J=6.4Hz,2H),3.74(假q,J=6.0Hz,2H).EM(计算值)357.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+358.1,(M-1H)-356.0.
化合物211H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.47(t,J=5.6Hz,1H),7.90(假t,J=9.2Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),4.59(td,J1=7.6Hz,J2=0.8Hz,1H),7.52(td,J2=8.0Hz,J2=1.2Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),3.72(假q,J=6.0Hz,2H).EM(计算值)341.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+342.1,(M-1H)-340.2.
化合物221H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.70(s,1H),8.91,(t,J=5.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.10(m,2H),3.93(m,2H),3.54(m,2H),3.27(m,2H),3.08(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,1H),1.51(m,10H).EM(计算值)375.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+376.1,(M-1H)-374.1.
化合物231H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.35(d,J=6.8Hz,2H),7.72(d,J=9.2Hz,2H),7.25(d,J=6.8Hz,2H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.97(m,2H),3.54(m,10H).EM(计算值)399.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+400.1,(M-1H)-398.1.
化合物24EM(计算值)290.1;MS(ESI)m/e(M+1)+291.1,(M-1)-289.2.
化合物25EM(计算值)377.1;MS(ESI)m/e(M+1)+377.9,(M-1)-376.0.
化合物26EM(计算值)377.1;MS(ESI)m/e(M+1)+378.0,(M-1)-375.9.
化合物271H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.11(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.62(m,2H),7.29(m,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.71(m,2H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.0,(M-1H)-339.1.
化合物28EM(计算值)289.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+290.0,(M-1H)-287.8.
化合物291H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s 1H),10.43(s,1H),8.62(t,J=6.0Hz,1H),7.94(d,J=6.4Hz,2H),7.853(m,4H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.60(m,1H),7.52(m,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.63(dt,J1=5.6Hz,J2=6.0Hz,2H).EM(计算值)419.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+420.2,(M-1H)-418.3.
化合物301H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.23(t,J=6.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.89(d,J=6.8Hz,2H),8.38(d,J=6.4Hz,2H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.71(m,2H).EM(计算值)384.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+384.9,(M-1H)-382.9.
化合物311H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.56(t,J=5.6Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.40(m,2H),1.95(m,3H),1.69(m,12H).EM(计算值)358.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+358.9,(M-1H)-357.2.
化合物32EM(计算值)336.09;MS(ESI)m/e(M-1H)-335.3.
化合物33EM(计算值)370.12;MS(ESI)m/e(M-1H)-369.0.
化合物34EM(计算值)344.10;MS(ESI)m/e(M+1H)+345.0,(M-1H)-343.1.
化合物35EM(计算值)360.13;MS(ESI)m/e(M-1H)-359.1.
化合物36EM(计算值)344.10;MS(ESI)m/e(M-1H)-358.8.
化合物37EM(计算值)336.09;MS(ESI)m/e(M+1H)+337.2,(M-1H)-335.0.
化合物38EM(计算值)328.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+329.2,(M-1H)-327.2.
化合物39EM(计算值)368.03;MS(ESI)m/e(M-1H)-367.0.
化合物40EM(计算值)328.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+328.8,(M-1H)-327.2.
化合物41EM(计算值)364.08;MS(ESI)m/e(M+1H)+365.1,(M-1H)-363.2.
化合物42EM(计算值)344.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+345.1,(M-1H)-343.1.
化合物43EM(计算值)344.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+345.0,(M-1H)-343.2.
化合物44EM(计算值)348.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+348.8,(M-1H)-346.9.
化合物45EM(计算值)412.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+413.3,(M-1H)-411.0.
化合物46EM(计算值)412.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+413.2,(M-1H)-411.1.
化合物47EM(计算值)376.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+377.0,(M-1H)-375.2.
化合物48EM(计算值)339.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+340.1,(M-1H)-338.3.
化合物491H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),11.04(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,2H),8.01(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.40(d,J=8.0,Hz,1H),7.10(m,2H),7.017(d,J=8.8Hz,2H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.64(m,2H).EM(计算值)339.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+340.0,(M-1H)-338.1.
化合物501H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.21(t,J=5.2Hz,1H),9.02(s,1H),8.15(t,J=9.2Hz,2H),7.94(m,1H),7.74(m,3H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=5.6Hz,2H),3.75(m,2H).EM(计算值)351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+352.0,(M-1H)-349.9.
化合物511H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H)9.09(d,J=4.4Hz,1H),8.70(d,J=7.6Hz,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.79(m,4H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),4.30(t,J=5.6Hz,2H),3.89(m,2H).EM(计算值)351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+352.0,(M-1H)-349.9.
化合物521H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),3.68(m,2H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.1,(M-1H)-339.2.
化合物531H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.89(m,2H),8.45(s,1H),7.93(s,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.20(t,J=5.6Hz,2H),3.69(m,2H).EM(计算值)341.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.8,(M-1H)-340.0.
化合物54
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),9.24(d,J=8.0Hz,1H),8.53(m 1H),8.03(m,2H),7.82(t,J=6.8Hz,1H),7.71(m,3H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.24(t,J=4.8Hz,2H),3.76(m,2H).EM(计算值)351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+351.9,(M-1H)-350.1.
化合物551H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.25(m,1H),7.87(m,2H),7.70(m,2H),7.02(m,2H),4.23(s,2H),3.76(s,2H).EM(计算值)351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+3518,(M-1H)-349.9.
化合物561H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.47(m,1H),9.23(m,1H),8.19(m,2H),7.98(m,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),4.25(t,J=5.2Hz,2H),3.78(m,2H).EM(计算值)352.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+352.8,(M-1H)-350.9.
化合物57EM(计算值)350.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+351.1,(M-1H)-349.1.
化合物58EM(计算值)351.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+352.2,(M-1H)-350.0.
化合物59EM(计算值)365.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+366.0,(M-1H)-364.2.
化合物60EM(计算值)368.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+369.0,(M-1H)-367.1.
化合物61
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.68(t,J=5.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),3.66(m,2H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.0,(M-1H)-339.2.
化合物621H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.11(m,2H),7.98(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),7.13(t,J=6.8Hz,1H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(m,2H).EM(计算值)353.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+354.0,(M-1H)-351.9.
化合物631H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.14(t,J=5.6Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.85(t,J=8.4Hz,1H),7.69(m,4H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),4.15(s,3H),3.78(m,2H).EM(计算值)381.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+381.9,(M-1H)-380.1.
化合物64EM(计算值)380.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+381.0,(M-1H)-379.0.
化合物65EM(计算值)380.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+381.2,(M-1H)-378.9.
化合物66EM(计算值)351.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+352.0,(M-1H)-350.0.
化合物67
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.26(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.41-7.35(m,4H),7.29(m,1H),7.21(s,1H),7.00(d,J=9.2,2H),4.12(t,J=6.0Hz,2H),3.54(假q,J=6.0Hz,2H),2.01(s,3H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+340.9,(M-1H)-339.2.
化合物681H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.72(br s,1H),8.81(t,J=5.2Hz,1H),7.94(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),4.60(s,2H),4.13(假t,J=5.6Hz,2H),3.70(假q,J=5.2Hz,2H),2.83(s,6H).EM(计算值)397.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+398.1,(M-1H)-396.0.
化合物711H NMR(DMSO-d6)0.92(3H,t,7Hz);1.53(1H,m);1.72(1H,m);2.48(3H,s);3.94(1H,m);4.03(2H,m);6.62(1H,s);6.78(1H,dd);6.92(1H,d);7.01(2H,d);7.08(1H,s);7.31(1H,d);7.7(2H,d);8.27(2H,d,7Hz);9.25(1H,s).MS(M+1)425.
化合物721H NMR(DMSO-d6)0.90(2H,dd);0.91(3H,t,7Hz);1.1(2H,br.S);1.52(1H,m);1.68(1H,m);1.92(1H,m);2.0-2.1(3H,m*);2.25(1H,m);2.48(3H,s);3.24(1H,m);3.37(4H,m);3.54(1H,m);3.95(1H,m);4.03(2H,m);6.66(1H,s);6.97(1H,m);6.99(2H,d,9Hz);7.07(1H,dd,9,2Hz);7.12(1H,d,6Hz)7.28(1H,dd,20,2Hz);7.45(1H,t,9Hz),7.7(2H,d,9Hz);8.29(1H,d,δHz).MS(M+1)548.
化合物731H NMR(DMS0-d6)2.00(2H,m);2.64(1H,m);2.75(1H,m);4.1(1H,m);4.18(1H,m);4.39(1H,m);6.98(2H,d,9Hz);7.14(1H,m);7.19-7.28(5H,m);7.32(1H,t,8Hz);7.45(1H,m);7.58(1H,s);7.65(1H,d,7Hz);7.68(2H,d,9Hz);7.76(1H,d,J=7Hz)8.74(1H,d,7Hz).MS(M-1)443.
化合物781H NMR(DMSO-d6)3.56(2H,m);4.15(1H,m);4.23(1H,m);4.57(2H,s);4.94(1H,m);6.99(2H,d,9Hz);7.33(1H,t,7Hz);7.38(5H,s);7.47(1H,t,7Hz)7.58(1H,s);7.65(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.90(1H,s);9.0(1H,d,8Hz).MS(M+1)509.
化合物791H NMR(DMSO-d6)2.7-2.81(2H,m);3.78(2H,s);4.12(1H,dd,10.5Hz);4.22(1H,dd,10.7Hz);4.51(1H,m);6.97(2H,d,9Hz);7.22(1H,m);7.28(2H,m);7.29(2H,s);7.33(1H,t,7Hz);7.46(1H,td,7.1Hz);7.58(1H,s);7.65(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(2H,d,8Hz);8.79(1H,d,8Hz).MS(M+1)475.
化合物801H NMR(DMSO-d6)2.47(3H,d,1Hz);3.57-3.62(3H,m);3.77(3H,s);4.08(1H,t,6Hz);6.64(1H,s);6.92(1H,dd,9,3Hz);6.99(2H,d,9Hz);7.12-7.15(2H,s+d);7.42(1H,d,9Hz);7.7(2H,d,9Hz);8.49(1H,t,6Hz);8.88(1H,s).MS(M+1)411.
化合物911H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.24(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,2H),7.57(d,J=6.8Hz,2H),7.44(d,J=16.0Hz,1H,在7.41的m下隐藏(buried)),7.41(m,3H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.63(d,J=16.0Hz,1H),4.10(假t,J=6.0Hz,2H),3.37(假q,J=6.4Hz,2H),1.96(假p,J=6.4Hz,2H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.2,(M-1H)-339.3.
化合物921H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),6.99(m,4H),6.48(d,J=15.6Hz,1H),4.09(假t,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.35(假q,J=5.2Hz,2H),1.94(假q,J=6.0Hz,2H).EM(计算值)370.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.0,(M-1H)-368.9.
化合物931H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.90(t,J=5.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.98(dd,J1=7.2Hz,J2=1.6Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.40(假t,J=7.2Hz,2H),7.31(假tt,J1=7.2Hz,J2=2.0Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),4.03(t,J=5.6Hz,2H),3.42(假q,J=6.0Hz,2H),1.98(假p,J=6.0Hz,2H).EM(计算值)397.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+397.9,(M-1H)-396.0.
化合物941H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.44(m,4H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=16.4Hz,1H),4.27(m,1H),4.07(m,1H),3.96(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.1,(M-1H)-339.1.
化合物951H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.42(m,3H),7.04(d,J=9.2Hz,2H),6.68(d,J=16.4Hz,1H),4.27(假p,J=6.8Hz,1H),4.07(dd,J1=5.6Hz,J2=10.0Hz,1H),3.96(dd,J1=5.6Hz,J2=9.6Hz,1H),1.25(d,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.1,(M-1H)-339.1.
化合物961H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d J=8.0Hz,1H),7.67(dt,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),7.54(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.99(dt J1=9.2Hz,J2=2Hz,2H),6.65(d,J=15.6Hz,1H),4.26(m,1H),4.01(dd,J1=9.6Hz,J2=4.8Hz,1H),3.94(dd J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),1.66(m,1H),1.49(m,2H),0.91(d J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H).EM(计算值)382.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+383.0,(M-1H)-381.1.
化合物971H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.81(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.47(d,J=6.8Hz,2H),7.37-7.28(m,4H),6.92(dt,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,2H),6.61(d,J=16Hz,1H),4.21(m,1H),3.94(m,1H),3.86(m,1H),1.69(d.J=12.4Hz,1H),1.59-1.52(m,4H),1.42(t,J=7.2Hz,2H),1.28(m,1H),1.15-1.05(m,3H),0.90(m,1H),0.77(m,1H).EM(计算值)422.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+423.2,(M-1H)-421.2.
化合物981H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),7.432-7.32(序列m,4H),6.99(dt,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,2H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),4.05(s,3H),1.98(m,1H),0.95(d,J=2.4Hz,3H),0.93(d,J=2.4Hz,3H).EM(计算值)368.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+368.7,(M-1H)-367.1.
化合物991H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.53(m,2H),7.43-7.34(m,4H),7.28-7.22(m,3H),7.18(m,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.63(d,J=16Hz,1H),4.38(m,1H),4.02(d,J=6.4Hz,2H),2.99(m,1H),2.88(m,1H).缺少OH或NH.EM(计算值)416.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+417.3,(M-1H)-415.2.
化合物1001H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.78(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.52(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.41-7.34(m,4H),7.28-7.23(m,4H),7.19-7.15(m,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.63(d,J=15.6Hz,1H),4.38(m,1H),4.01(d,J=4.4Hz,2H),2.99(dd,J1=13.6Hz,J2=6Hz,1H),2.88(dd,J1=14Hz,J2=8Hz,1H).EM(计算值)416.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+417.2,(M-1H)-415.2.
化合物1011H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=7.2Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.65(d,J=15.6Hz,1H),4.25(m,1H),4.01(dd,J=9.6Hz,4.8Hz,1H),3.94(dd J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),1.66(m,1H),11.48(m,2H),0.91(d J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H).EM(计算值)382.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+383.2,(M-1H)-381.2.
化合物1021H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.87(s,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=1.2Hz,2H),7.43-7.32(m,4H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.73(d,J=16Hz,1H)4.05(s,3H),1.98(m,1H),0.946(d,J=2Hz,3H),0.93(d,J=2.4Hz,3H).EM(计算值)368.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+369.1,(M-1H)-367.1.
化合物1031H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),7.54(dd,J1=6.8,J2=1.2Hz,2H),7.43-7.32(m,4H),6.99(dt,J1=8.8Hz,J2=3.2Hz,2H),6.66(d,J=15.6Hz,1H),4.16(m,1H),4.03(dd,J1=10Hz,J2=5.6Hz,1H),3.96(dd,J1=10Hz,J2=5.2Hz,1H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.36-1.27(m,4H),0.87(t,J=6.4Hz,3H).缺少1H、NH或OH.EM(计算值)382.21;MS(ESI)m/e(M+1H)+383.1,(M-1H)-381.1.
化合物1041H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.64(dt,J1=8.8Hz,J2=2Hz,2H),7.46(dd,J1=7.6Hz,J2=2Hz,2H),7.34-7.18(序列m,6H),6.93(dt,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,2H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),4.31(m,1H),3.95(d,J=4.8Hz,2H),2.93(dd,J1=13.6Hz,J2=5.6Hz,1H),2.79(dd,J1=13.6Hz,J2=8.4Hz,1H).EM(计算值)450.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+451.2;(M-1H)-449.2.
化合物1051H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.62(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),7.47(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,2H),7.34-7.26(序列m,4H),6.93(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),6.61(d,J=15.6Hz,1H),4.04(m,1H),3.98(dd,J1=15.6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.90(dd,J1=9.2,J2=5.6Hz,1H),1.64(m,1H),1.46(m,1H),0.85(t,J=6.8Hz,3H).EM(计算值)354.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+354.6,(M-1H)-353.2.
化合物1061H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.62(d J=8.8Hz,2H),7.47(dd,J1=6.8Hz,J2=1.6Hz,2H),7.35-7.62(序列m,4H),6.93(dt,J1=9.2,J2=2Hz,2H),6.61(d,J=15.6Hz,1H),3.98(dd,J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.90(dd,J1=9.6,J2=4.8Hz,1H),1.65(m,1H),1.49(m,1H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)354.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+354.8,(M-1H)-353.1.
化合物107EM(计算值)400.49;MS(ESI)m/e(M+1)401.0,(M-1)399.0.
化合物108EM(计算值)400.49;MS(ESI)m/e(M+1)401.1,(M-1)399.2.
化合物1091H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.80(br s,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,2H),7.48(d,J=6.8Hz,2H),7.38-7.27(序列m,8H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=8.8,2H),6.69(d,J=15.6Hz,1H),5.30(dd,J1=13.6Hz,J2=7.6Hz,1H),4.19(d,J=6.4Hz,2H).EM(计算值)402.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+403.2,(M-1H)-400.9.
化合物1101H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.80(br s,1H),8.74(d,J=8Hz,1H),7.62(dt,J1=8.8Hz,J2=2Hz,2H),7.48(dd,J1=6.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.39-7.27(序列m,8H),7.21(tt,J1=7.6Hz,J2=1.2Hz,1H),6.93(dt,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,2H),6.69(d,J=15.6,1H),5.29(dd,J1=8Hz,J2=6.4Hz,1H),4.18(d,J=6.4Hz,2H).EM(计算值)402.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+402.9,(M-1H)-401.2.
化合物1111H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=6.4Hz,2H),7.39-7.27(序列m,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=16.4Hz,1H),4.25(m,1H),4.03(m,2H),3.73(s,3H),3.12(m,2H),2.06(m,1H),1.93(m,1H).EM(计算值)432.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+433.2,(M-1H)-430.0.
化合物112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.84-7.29(序列m,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=16.4Hz,1H),4.35(m,1H),4.03(m,2H),3.70(s,3H),3.13(m,2H),2.06(m,1H),1.93(m 1H).EM(计算值)432.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+432.2,(M-1H)-430.2.
化合物1131H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J=8.0Hz,1H),7.83(dt,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,2H),7.48(dd,J1=6Hz,J2=1.6Hz,2H),7.39(d,J=16Hz,1H),7.31(m,9H),6.97(dt,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,2H),6.57(d,J=16Hz,1H),4.72(m,1H),4.50(s,1H),4.16(dd,J1=9.6Hz,J2=5.2Hz),1H,4.08(dd,J1=10Hz,J2=4.8Hz,1H),3.45(dd,J1=14.4Hz,J2=5.6Hz,1H),3.36(dd,J1=14.4Hz,J2=6.8Hz,1H).EM(计算值)492.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+494.3,(M-1H)-492.2.
化合物1141H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(br s,1H),8.38(d,J=7.6Hz,2H),7.84(dd,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz,1H),7.77(dd,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.16(dd,J1=3.6Hz,J2=5.2Hz,1H),7.02(d,J1=8.4Hz,2H),4.20(m,1H),4.13(dd,J1=6.4Hz,J2=9.6Hz,1H),4.04(dd,J1=5.2Hz,J2=9.2Hz,2H)1.77(m 1H),1.63(m,1H),1.21(d,J=6.4Hz,1H),0.96(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)334.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+335.0,(M-1H)-333.0.
化合物1151H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.72(m,6H),7.48(m,2H),7.39(m,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.24(m,1H),4.06(m,2H),1.74(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)404.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+405.2,(M-1H)-4032.
化合物1161H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.87(s,1H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.97(m,4H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.29(m,1H),4.14(m,2H),1.68(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)378.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+378.9,(M-1H)-377.0.
化合物1171H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.82(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.48(dd,J1=6.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.23-7.19(m,4H),7.14(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.61(d,J=15.6Hz,1H),4.29(m,1H),4.08(dd,J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.98(dd,J1=9.6Hz,J2=4.4Hz,1H),3.70(d,J=2.4Hz,2H),2.67(dd,J1=6.8Hz,J2=13.6Hz,1H),2.58(dd,J1=13.2Hz,J2=7.2Hz,1H).EM(计算值)460.2;MS(ES1)m/e(M-1H)-460.8.
化合物1181H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,2H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.42(m,3H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.22(m,1H),4.11(dd,J1=6.4Hz,J2=10.0Hz,1H),4.01(dd,J1=6.0Hz,J2=9.6Hz,1H),1.73(m 1H),1.62(m,1H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).EM(计算值)328.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+329.1.(M-1H)-327.0.
化合物1191H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.24(m,5H),6.96(d,J=9.2Hz,2H),3.94(m3H),3.43(s,2H),1.64(m,1H),1.47(m,1H),0.86(t,7.2Hz,3H).EM(计算值)342.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+343.0,(M-1H)-341.1.
化合物1201H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.23-7.10(m,5H),6.94(d,J=9.2Hz,2H),3.94(m,2H),3.84(m,1H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.40(t,J=7.6Hz,2H),1.61(ddd,J1=4.4Hz,J2=7.6Hz,J3=18.4Hz,1H),1.41(m,1H),0.81(t,J=6.8Hz,3H).EM(计算值)356.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+357.1,(M-1H)-355.1.
化合物121EM(计算值)356.38;MS(ESI)m/e(M+1)357.0,(M-1)355.1.
化合物1221H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.65(d,J=8.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.39(假t,J=7.2Hz,2H),7.30(假t,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),4.20(m,1H),4.23(dd,在4.20的峰下部分隐藏,J1=9.2Hz,J2=16.8Hz,1H),4.05(dd,J1=10.0Hz,J2=4.8Hz,1H),1.69(m 1H),1.62(m,1H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)411.1;MS(ESI)m/e(M-1H)-410.1.
化合物1231H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=15.6Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.52(d,J=15.6Hz,1H),4.09(m,1H),4.04(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,1H),3.95(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,1H),3.77(s,3H),1.71(m,1H),1.52(m,1H),0.91(t,J=6.8Hz,3H).EM(计算值)384.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+385.0,(M-1H)-383.2.
化合物1241H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.62(br s,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),7.94(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.28(m,1H),4.17(dd,J1=10.0Hz,J2=6.8Hz,1H),4.08(dd,J1=10.4Hz,J2=6.0Hz,1H),2.84(s,6H),1.80(m,1H),1.65(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).EM(计算值)425.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+426.2,(M-1H)-424.1.
化合物1251H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.80(s,1H),8.27(t,J=5.2Hz,1H),7.62(J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=6.8Hz,2H),7.36(d,J=12.8Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.60(d,J=12.8Hz,1H),4.53(ddd,J=5.6Hz,1H),3.40(m,1H),3.29(m,1H,在水峰下隐藏),1.19(d,J=6.4Hz,3H).EM(计算值)340.1.
化合物1261H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.87(s,1H),8.34(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=13.2Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.67(d,J=16Hz,1H),4.60(ddd,J1=6.0Hz,J2=11.6Hz,J3=17.6Hz,1H),3.47(m,1H),3.36(m 1H,在水峰下隐藏),1.26(d,J=6.0Hz,3H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.0,(M-1H)-339.2.
化合物127EM(计算值)397.1;MS(ESI)m/e(M-1H)-396.1.
化合物128EM(计算值)397.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+398.2,(M-1H)-396.2.
化合物1291H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.69(t,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.63(m,4H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.32(m,1H),6.98(d,J=12.0Hz,2H),4.62(ddd,J1=6.0Hz,J2=12.0Hz,J3=18.0Hz,1H),3.52(ddd,J1=6.4Hz,J2=13.6Hz,J3=19.6Hz,1H),3.31(m,1H,在水峰下隐藏),1.23(d,J=6.0Hz,3H).EM(计算值)390.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+391.3,(M-1H)-389.0.
化合物1301H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.24(t,J=5.2Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=15.6Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=15.6Hz,1H),4.58(假q,J=5.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.46(ddd,J1=4.8Hz,J2=13.2Hz,J3=19.2Hz,1H),3.32(ddd,J1=5.2Hz,J2=10.8Hz,J3=13.2Hz,1H),1.25(d,J=6.0Hz,3H).EM(计算值)370.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.0,(M-1H)-369.1.
化合物1311H NMR(DMSO-d6)3.67(q,2H),4.18(t,2H),7.01(d,2H),7.7(d,2H),7.98(d,2H),8.12(d,2H),8.17(d,2H),8.55(s,1H),8.79(m,3H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1461.2,(M-1)-1459.0.
化合物1321H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.94(m,2H),7.75(m,3H),7.47(d,1H,J=8.1Hz),7.16(d,1H,J=8.1Hz),7.04(d,2H,J=9.6Hz),4.22(t,2H,J=5.5Hz),3.71(t,2H,J=5.5Hz),3.36(s,3H).EM(计算值)388.08;MS(ESI)m/e(M+1H)+388.9,(M-1H)-387.1.
化合物1331H NMR(DMSO-d6)2.85(s,3H),3.4(s,8H),3.65(q,2H),4.17(t,2H),7.00(d,2H),7.54(s,1H),7.7(d,2H),7.9(dd,4H),8.74(t,1H),8.9(s,1H),10.2(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1482.0,(M-1)-1480.2.
化合物1341H NMR(DMSO-d6)3.66(q,2H),4.18(t,2H),7.01(d,2H),7.69(m,4H),7.91(d,2H),8.02(d,3H),8.33(dd,2H),8.75(t,1H),9.16(s,1H),10.99(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1476.1,(M-1)-1474.2.
化合物1351H NMR(DMSO-d6)2.85(s,3H),3.01(m,4H),3.51(d,2H),3.60(q,2H),4.00(d,2H),4.13(t,2H),6.98(dd,4H),7.74(dd,4H),8.48(t,1H),9.97(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1399.3,(M-1)-1397.2.
化合物1361H NMR(DMSO-d6)1.4(m,2H),1.8(m,2H),2.95(m,2H),3.6(m,5H),4.12(t,2H),4.69(s,1H),6.91(d,2H),6.99(d,2H),7.7(dd,4H),8.36(t,1H),8.87(s,1H),11.03(s,1H).LC\MS(M+1)+1400.2,(M-1)-1398.3.
化合物1381H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,2H,J=5.3Hz),7.77-7.72(m,3H),7.27(m,1H),7.11(m,1H),7.03(d,2H,J=8.8Hz),4.22(t,2H,J=5.3Hz),3.70(t,2H,J=5.3Hz),2.51(s,3H).EM(计算值)372;MS(ESI)m/e(M+1H)+373.0,(M-1H)-371.0.
化合物1391H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.04(s,1H),9.02(t,1H,J=5.7Hz),7.74(d,1H,J=2.7Hz),7.70(d,2H,J=8.5Hz),7.32(m,1H),7.25(m,1H),7.00(d,2H,J=8.5Hz),4.72(s,2H),4.19(t,2H,J=5.7Hz),3.67(m,2H),3.59(m,2H),3.48(m,2H),3.24(s,3H).EM(计算值)446.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+447.4,(M-1H)-445.3.
化合物1401H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),9.25(t,1H,J=5.9Hz),8.07(d,1H,J=8.6Hz),7.96(d,1H,J=8.6Hz),7.70(m,3H),7.39(t,1H,J=7.6Hz),7.01(d,2H,J=9.1Hz),6.88(br s,1H),4.21(t,2H,J=5.9Hz),3.70(q,2H,J=5.9Hz).EM(计算值)367;MS(ES1)m/e(M+1H)+368.0,(M-1H)-366.2.
化合物1411H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),9.04(t,1H,J=5.9Hz),7.80(d,1H,J=2.6Hz),7.70(d,1H,J=8.7Hz),7.40(m,2H),7.28(t,1H,J=8.1Hz),7.05-6.92(m,5H),5.35(s,2H),4.18(t,2H,J=5.9Hz),3.66(q,2H,J=5.9Hz).EM(计算值)464;MS(ESI)m/e(M+1H)+465.3,(M-1H)-463.1.
化合物1431H NMR(DMSO-d6)2.55(t,3H),2.80(s,3H),3.07(d,3H),3.4(d,2H),3.65(q,2H),4.02(s,2H),4.17(t,2H),6.99(d,2H),7.69(d,2H),7.91(d,2H),8.01(d,2H),8.23(s,1H),8.75(t,1H),9.6(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1496.3,(M-1)-1494.4化合物144MS(ESI)m/e(M+1H)+302.0,(M-1H)-300.2.
化合物145MS(ESI)m/e(M+1H)+318.1,(M-1H)-316.1.
化合物146MS(ESI)m/e(M+1H)+318.1,(M-1H)-316.2.
化合物1471H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.28(m,2H),8.15(m,1H),7.94(m,2H),7.66(m,2H),7.41(m,3H),6.89(m,2H),4.10(m,2H),3.63(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+439.2,(M-1H)-437.2.
化合物1481H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.10(t,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.67(m,4H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),4.45(m,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.84(m,2H),3.76(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+426.3,(M-1H)-424.2.
化合物1491H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.31(s,1H),9.10(t,J=8.0Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.69(m,4H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),4.74(m,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.77(m,2H),3.70(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+439.3,(M-1H)-437.3.
化合物150MS(ESI)m/e(M+1H)+379.9,(M-1H)-379.9.
化合物151MS(ESI)m/e(M+1H)+379.9,(M-1H)-379.9.
化合物1521H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),8.85(d,1H,J=9.0Hz),8.20(d,1H,J=1.2Hz),8.18(d,1H,J=1.2Hz),7.85(m,1H),7.70-7.65(m,4H),7.01(t,2H,J=8.7Hz),4.32(m,1H),4.25(m,1H),4.15(s,3H),4.13(m,1H),1.77(m,2H),0.95(t,3H,J=7.0).EM(计算值)409;MS(ESI)m/e(M+1H)+410.2,(M-1H)-408.2.
化合物1531H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.17(s,1H),8.65(m,1H),8.14(m,1H),7.95(m,1H),7.88(d,1H,J=8.2Hz),7.73-7.66(m,3H),7.62-7.59(m,2H),7.05(m,2H),4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.73(m,2H).EM(计算值)380;MS(ESI)m/e(M+1H)+381.0,(M-1H)-379.1.
化合物1541H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.14(t,1H,J=6.0Hz),8.18(d,1H,J=7.7Hz),8.07(d,1H,J=8.2Hz),7.85(t,1H,J=7.7Hz),7.72-7.64(m,4H),7.08(d,2H,J=9.1Hz),4.78(m,1H),4.14(s,3H),3.66(m,1H),3.55(m,1H),1.31(d,3H,J=6.1Hz).EM(计算值)395;MS(ESI)m/e(M+1H)+396.1,(M-1H)-394.2.
化合物155MS(ESI)m/e(M+1H)+377.9,(M-1H)-376.1.
化合物156MS(ESI)m/e(M+1H)+408.3,(M-1H)-406.2.
化合物157MS(ESI)m/e(M+1H)+373.9,(M-1H)-372.1.
化合物158MS(ESI)m/e(M+1H)+422.3,(M-1H)-420.3.
化合物1591H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.10(t,1H,J=5.9Hz),8.16(d,1H,J=8.4Hz),8.07(d,1H,J=8.4Hz),7.85(t,1H,J=7.9Hz),7.71-7.65(m,4H),7.03(d,2H,J=8.9Hz),4.60(t,2H,J=5.9Hz),4.23(t,2H,J=5.1Hz),3.75(q,2H,J=5.9Hz),3.00(m,2H).EM(计算值)463;MS(ESI)m/e(M+1H)+464.3,(M-1H)-462.2.
化合物1601H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.78(d,1H,J=9.0Hz),8.15(d,1H,J=8.3Hz),8.09(d,1H,J=8.5Hz),7.85(t,1H,J=6.7Hz),7.68(m,4H),7.00(d,2H,J=9.0Hz),4.61(t,2H,J=5.9Hz),4.32(m,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.00(m,2H),1.76(m,2H),0.95(t,3H,J=7.0Hz).EM(计算值)491;MS(ESI)m/e(M+1H)+492.1,(M-1H)-490.1.
化合物1611H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(t,1H,J=6.1Hz),8.15(d,1H,J=8.1Hz),8.07(d,1H,J=8.3Hz),7.86(t,1H,J=6.7Hz),7.71-7.67(m,4H),7.08(d,2H,J=8.7Hz),4.78(m,1H),4.61(t,1H,J=5.5Hz),3.65(m,1H),3.55(m,1H),3.00(m,2H),1.31(d,3H,J=6.0Hz).EM(计算值)477;MS(ESI)m/e(M+1H)+477.9,(M-1H)-476.1.
化合物1621H NMR(DMSO-d6)3.56(s,2H),4.09(t,2H),6.57(d,1H),6.77(d,1H),6.95(m,3H),7.18(t,1H),7.32(d,2H),7.69(d,2H),8.38(t,1H),9.6(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1343.2,(M-1)-1341.3.
化合物1631H NMR(DMSO-d6)3.55(s,2H),4.08(t,2H),6.4(d,1H),6.8(d,2H),7.0(d,2H),7.35(d,1H),7.4(d,2H),7.69(d,2H),8.25(t,1H),9.85(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1343.1,(M-1)-1341.1.
化合物164EM(计算值)420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+421.2,(M-1H)-419.5.
化合物165EM(计算值)420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+421.3,(M-1H)-419.3.
化合物166EM(计算值)420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+421.3,(M-1H)-419.3.
化合物1671H NMR(DMSO-d6)δ8.89(1H,s),8.58(1H,m),7.71(2H,m),7.65(1H,d),7.56(1H,d),7.41(1H,d),7.36(1H,t),7.25(1H,t),7.21(1H,s),7.00(2H,d),6.74(1H,dd),4.11(2H,t),3.58(2H,q).
化合物168EM(计算值)420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+421.2,(M-1H)-419.3.
化合物1691H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.14(s,1H),9.11(t,J=8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.63(t,J=4.0Hz,1H),8.17(m,1H),7.72(m,4H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+384.1,(M-1H)-382.0.
化合物170MS(ESI)m/e(M+1H)+451.0,(M-1H)-449.2.
化合物171MS(ESI)m/e(M+1H)+409.3,(M-1H)-407.2.
化合物172
1H NMR(DMSO-d6)3.54(q,2H),3.84(s,3H),4.08(t,2H),6.6(d,1H),6.98(m,4H),7.35(t,1H),7.5(d,1H),7.65(d,1H),7.69(d,2H),8.36(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1356.9,(M-1)-1355.2.
化合物1731H NMR(DMSO-d6)3.56(q,2H),3.77(s,3H),4.09(t,2H),6.66(d,1H),6.93(m,2H),6.99(d,2H),7.1(d,2H),7.29(t,1H),7.39(d,1H),7.70(d,2H),7.87(d,1H),8.36(t,1H),8.9(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1357.1,(M-1)-1355.1.
化合物1741H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.21(t,J=8.0Hz,1H),9.07(s,1H),8.92(s,1H),8.67(s,1H),7.70(m,4H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.92(m,1H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+421.2,(M-1H)-419.4.
化合物1751H NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H,s),8.44(1H,t),7.73(2H,d),7.72(1H,s),7.57(1H,d),7.44(1H,d),7.02(2H,d),6.50(1H,d),4.11(2H,t),3.58(2H,q).LC/MS,(M+1)413.1.
化合物1761H NMR(DMSO-d6)3.54(q,2H),4.07(t,2H),6.36(d,1H),6.68(s,1H),6.98(d,2H),7.32(d,1H),7.69(m,3H),7.98(s,1H),8.27(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1316.9,(M-1)-1315.3.
化合物1771H NMR(DMSO-d6)3.55(q,2H),4.08(t,2H),6.47(d,1H),6.98(d,2H),7.31(d,1H),7.42(d,1H),7.58(m,1H),7.69(d,2H),7.78(s,1H),8.30(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1333.0,(M-1)-1331.0.
化合物1781H NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H,s),8.40(1H,t),7.73(2H,d),7.61(2H,m),7.38(1H,d),7.11(1H,dd),7.01(2H,d),6.43(1H,d),4.11(2H,t),3.57(2H,q).LC/MS,(M+1)333.0.
化合物1791H NMR(DMSO-d6)2.31(s,3H),3.55(q,2H),4.09(t,2H),6.6(d,1H),6.99(d,2H),7.2-7.4(m,6H),7.70(d,2H),8.33(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1341.1,(M-1)-1339.1.
化合物1801H NMR(DMSO-d6)2.31(s,3H),3.55(q,2H),4.09(t,2H),6.6(d,1H),6.99(d,2H),7.2(d,2H),7.38(d,1H),7.42(d,2H),7.69(d,2H),8.33(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1341.2,(M-1)-1339.2.
化合物1811H NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H,s),8.52(1H,t),7.70(2H,d),7.64(1H,d),7.52(1H,d),7.34(1H,m),7.24(1H,t),7.22(1H,s),6.99(2H,d),6.67(1H,m),4.09(2H,t),3.52(2H,q),2.48(3H,m).LC/MS,(M+1)381.0.
化合物1821H NMR(DMSO-d6)δ8.88(1H,s),8.33(1H,t),7.68(2H,d),7.54(1H,m),7.41(1H,d),7.28(1H,s),7.24(1H,m),7.19(1H,m),6.95(2H,d),6.07(1H,m),4.11(2H,t),3.52(2H,q),2.15(3H,m).LC/MS,(M+1)381.1.
化合物1831H NMR(DMSO-d6)2.94(s,6H),3.54(q,2H),4.07(t,2H),6.38(d,1H),6.69(d,2H),6.98(d,2H),7.29(d,1H),7.35(d,2H),7.69(d,2H),8.15(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1370.1,(M-1)-1368.3.
化合物1841H NMR(DMSO-d6)3.57(q,2H),4.10(t,2H),6.65(d,1H),7.0(d,2H),7.14(m,2H),7.42(m,1H),7.6(d,1H),7.72(m,3H),7.87(d,1H),8.149(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H),11.52(s,1H).LC\MS(M+1)+1366.2,(M-1)-1364.4.
化合物1851H NMR(DMSO-d6)2.36(s,3H),3.56(q,2H),4.10(t,2H),6.56(d,1H),7.00(d,2H),7.23(m,3H),7.5(d,1H),7.65(d,1H),7.7(d,2H),8.4(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1341.2,(M-1)-1339.3.
化合物1861H NMR(DMSO-d6)3.55(q,2H),3.93(s,3H),4.08(t,2H),6.66(d,1H),6.79(t,1H),6.86(d,1H),6.98(d,2H),7.15(m,1H),7.4(d,1H),7.65(d,1H),7.7(d,2H),8.31(t,1H),10.0(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1343.1,(M-1)-1340.9.
化合物1871H NMR(DMSO-d6)3.57(q,2H),3.93(s,3H),4.09(t,2H),6.75(d,1H),6.98(m,3H),7.18(m,3H),7.38(d,1H),7.7(d,2H),8.5(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1H)+1396.7,(M-1)-1395.0.
化合物1881H NMR(DMSO-d6)0.922(t,3H),1.5-1.8(m,2H),3.93(s,3H),3.95-4.07(m,3H),6.8(d,1H),6.98(m,3H),7.19(m,3H),7.36(d,1H),7.69(d,2H),8.3(d,1H),11.03(s,1H).LC\MS(M+1)+1425.2,(M-1)-1423.2.
化合物1891H NMR(DMSO-d6)0.95(3H,t,7Hz);1.53(1H,m);1.72(1H,m);2.52(3H,s);3.79(3H,s);3.94(1H,m);4.06(2H,m);6.66(1H,s);6.93(1H,dd);7.02(2H,d);7.15(2H,m);7.42(1H,d);7.7(2H,d);8.27(2H,d,7Hz);8.87(1H,d,2Hz).MS(M+1)439.
化合物1901H NMR(DMSO-d6)3.54(q,2H),4.08(t,2H),6.44(d,1H),6.56(s,1H),6.75(s,1H),6.98(d,2H),7.23(d,1H),7.70(d,2H),7.75(s,1H),8.41(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC\MS(M+1)+1317.0,(M-1)-1315.2.
化合物1911H NMR(DMSO-d6)3.5-4.05(m,14H),4.18(t,2H),6.99(d,2H),7.69(d,2H),7.93(d,2H),8.02(d,2H),8.2(s,1H),8.76(t,1H),8.97(s,1H),11.05(s,1H).LC\MS(M+1)+1497.4,(M-1)-1495.4.
表2化合物1EM(计算值)370.2;MS(ESI)m/e(M+1)+371.1,(M-1)-369.2.
化合物21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.51(m,3H),7.36(m,8H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),6.27(d,J=15.2Hz,1H),4.16(m,4H).EM(计算值)402.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+403.1,(M-1H)-401.1.
化合物3EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.0,(M-1H)-339.4.
化合物4
EM(计算值)398.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+399.0,(M-1H)-397.1.
化合物5EM(计算值)368.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+368.8,(M-1H)-367.2.
化合物6EM(计算值)354.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+354.8,(M-1H)-353.2.
表3化合物11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.07(t,J=5.2Hz,1H),8.94(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J1=2.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.99(dd,J1=2.4Hz,J2=6.8Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,2H),7.50(m.2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),4.25(假t,J=5.6Hz,2H),3.73(假q,J=5.2Hz,2H).EM(计算值)358.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+357.0,(M-1H)-355.1.
化合物21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H),8.88(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(t,J=6.8Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.67(m,2H).EM(计算值)340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+341.0,(M-1H)-339.1.
化合物31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),11.04(s,1H),8.71(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=8.4Hz,1H),7.12(m,1H),7.00(m,3H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.68(m,2H).EM(计算值)339.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+340.1,(M-1H)-338.3.
化合物4EM(计算值)353.1;MS(ESI)m/e(M+1)+354.1,(M-1)-352.2.
化合物51H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J=5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(dd,J1=6.0Hz,J2=2.0Hz,1H),7.91(dd,J1=6.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.42(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.06(t,J=6.0Hz,2H),3.43(假q,J=5.6Hz,2H),2.00(假p,J=6.0Hz,2H).EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.1,(M-1H)-369.0.
化合物61H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.74(t,J=6.0Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.55(dd,J1=8.4Hz,J2=0.8Hz,1H),7.43(d,J=0.8Hz,1H),7.37(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H),7.241(td,J1=8.0HZ,J2=0.8Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.37(假q,J=6.0Hz,2H),1.94(假p,J=6.0Hz,2H).EM(计算值)354.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+355.2,(M-1H)-353.1.
化合物71H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.65(br d,J=7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(m,1H),7.95(m,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.46(m,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.20(m,3H),2.08(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,6H).EM(计算值)398.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+399.0,(M-1H)-397.1.
化合物81H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(dd,J1=2.0Hz,J2=6.4Hz,1H),7.96(dd,J1=4.0Hz,J2=6.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.46(m,4H),7.04(d,J=9.2Hz,2H),4.24(m,1H),4.18(dd,J1=6.8Hz,J2=10.0Hz,1H),4.09(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,),1.81(m,1H),1.67(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).EM(计算值)384.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+385.0,(M-1H)-383.1.
化合物91H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.95(br s,1H),8.80(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J1=5.6Hz,J2=1.6Hz,1H),7.98(dd,J1=6.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.49(m,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),4.42(p,J=6.4Hz,1H),4.20(dd,J1=9.6Hz,J2=6.4Hz,1H),4.07(dd,J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H).EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.0,(M-1H)-368.9.
化合物101H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=6.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.34(m,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.27(p.J=6.4Hz,1H),4.05(dd,J1=6.8Hz,J2=10.0Hz,1H),3.92(dd,J1=10.0Hz,J2=6.0Hz,1H),1.21(d,J=5.2Hz,3H).EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+370.9,(M-1H)-369.0.
化合物111H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=0.8Hz,1H),7.38(td,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.25(td,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),4.19(m,1H),4.07(dd,J1=10.4Hz,J2=6.4Hz,1H),3.99(dd,J1=10.0Hz,J2=5.6Hz,1H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)368.1;MS(ESI)m/e(M-1H)-367.1.
化合物121H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.03(t,J=6.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=6.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.46(m,2H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),4.72(假q,J=5.6Hz,1H),3.62(m,1H),3.42(m,1H),1.34(d,J=6.4Hz,3H).EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.0,(M-1H)-369.1.
化合物131H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.03(t,J=5.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.46(假p,J=5.6Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),4.74(假q,J=5.6Hz,1H),3.63(m,1H),3.42(m,1H),1.34(d,J=6.0Hz,3H).EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.0,(M-1H)-369.1.
化合物141H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.92(t,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),7.44(td,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz,1H),7.31(td,J=7.6Hz,J2=0.8Hz,1H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),4.69(假q,J=6.4Hz,1H),3.59(ddd,J1=6.4Hz,J2=13.6Hz,J3=19.6Hz,1H),3.39(ddd,J1=6.0Hz,J2=12.4Hz,J3=19.6Hz,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H).EM(计算值)354.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+354.7,(M-1H)-353.1.
化合物15EM(计算值)386.09;MS(ESI)m/e(M-1H)-384.7.
化合物16EM(计算值)370.10;MS(ESI)m/e(M-1H)-369.0.
化合物17
EM(计算值)390.0;MS(ESI)m/e(M+1H)+391.2.
化合物18EM(计算值)354.12;MS(ESI)m/e(M-1H)-353.2.
化合物19EM(计算值)354.12;MS(ESI)m/e(M-1H)-353.1.
化合物20EM(计算值)424.07;MS(ESI)m/e(M-1H)-423.9.
化合物21EM(计算值)374.0;MS(ESI)m/e(M+1)+375.0,(M-1)-373.0.
化合物22EM(计算值)386.1;MS(ESI)m/e(M+1)+387.1,(M-1)-384.7.
化合物23EM(计算值)374.1;MS(ESI)m/e(M+1)+374.9,(M-1)-372.9.
化合物24EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1)+370.8,(M-1)-369.0.
化合物25EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1)+371.0,(M-1)-369.1.
化合物26EM(计算值)414.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+415.2,(M-1H)-413.2.
化合物27
EM(计算值)469.18;MS(ESI)m/e(M+1H)+470.1,(M-1H)-468.4.
化合物28EM(计算值)447.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+448.1,(M-1H)-446.2.
化合物29EM(计算值)354.1;MS(ESI)m/e(M+1)+355.1,(M-1)-353.1.
化合物30EM(计算值)370.1;MS(ESI)m/e(M+1)+371.0,(M-1)-368.9.
化合物31EM(计算值)400.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+401.0,(M-1H)-399.2.
化合物32EM(计算值)427.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+428.2,(M-1H)-426.2.
化合物33EM(计算值)414.1;MS(ESI)m/e(M+1)+415.4,(M-1)-413.2.
化合物34EM(计算值)469.2;MS(ESI)m/e(M+1)+470.1,(M-1)-468.3.
化合物35EM(计算值)447.1;MS(ESI)m/e(M+1)+448.2,(M-1)-446.5.
化合物36EM(计算值)368.1;MS(ESI)m/e(M+1)+369.0,(M-1)-367.2.
化合物37
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),11.04(s,1H),8.77(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.39(m,2H),7.11(s,1H),7.05(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),3.67(m,2H).EM(计算值)357.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+357.8,(M-1H)-356.2.
化合物381H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),11.05(s,1H),8.66,(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.03(m,4H),6.81(m,1H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.66(m,2H).EM(计算值)369.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+369.9,(M-1H)-368.2.
化合物39EM(计算值)384.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+384.9,(M-1H)-383.2.
化合物40EM(计算值)446.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+447.2,(M-1H)-445.4.
化合物411H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.04(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.02(m,4H),6.86(s,1H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.63(m,2H).EM(计算值)399.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+400.0,(M-1H)-398.1.
化合物421H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(bs,1H),10.60(bs,1H),9.29(t,J=6.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz;1H),7.70(m,3H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=7.2Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.83(m,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.94(m,2H),3.73(m,4H),3.44(m,2H),3.27(m,2H).EM(计算值)439.2;MS(ESI)e(M+1H)+439.8,(M-1H)-438.2.
化合物44EM(计算值)412.16;MS(ESI)m/e(M+1H)+413.1,(M-1H)-411.3.
化合物451H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(t,J=5.2Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.55(d,J=6.8HZ,1H),7.32(m,3H),7.06(d,J=7.6Hz,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),3.69(m,2H).EM(计算值)446.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+447.2,(M-1H)-445.3.
化合物461H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.91(t,J=5.6Hz,1H),7.71(m,3H),7.58(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.78(s,2H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),3.69(m,2H),3.36(s,3H).EM(计算值)384.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+385.9,(M-1H)-383.2.
化合物471H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),11.09(s,1H),9.32(t,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.71(m,3H),7.61(s,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.23(t,J=5.6Hz,2H),3.83(m,6H),3.37(m,2H),3.20(m,2H).EM(计算值)439.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+440.2,(M-1H)-438.4.
化合物481H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H)10.74(s,1H),9.31(t,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.63(d,J=5.2Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.70(m,2H),2.78(s,3H),2.770(s,3H).EM(计算值)397.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+398.0,(M-1H)-396.1.
化合物49EM(计算值)384.1;MS(ESI)m/e(M-1)-382.9.
化合物50EM(计算值)400.1;MS(ESI)m/e(M-1)-398.7.
化合物511H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.78(t,J=6.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.54(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),4.77(s,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),3.47(m,2H),3.36(s,3H),2.02(m,2H).EM(计算值)398.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+399.1,(M-1H)-397.1.
化合物521H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J=5.6Hz,1H),7.71(m,3H),7.54(m,2H),7.31(m,3H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.95(m,3H),5.43(s,2H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),3.47(m,2H),2.02(m,2H).EM(计算值)460.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+461.0,(M-1H)-459.1.
化合物53EM(计算值)428.16;MS(ESI)m/e(M+1H)+428.9,(M-1H)-427.1.
化合物541H NMR(DMSO-d6)2.11(3H,s);2.78(1H,dd,14,8Hz);2.86(1H,dd,14,5Hz);4.17(1H,dd,10,4Hz);4.23(1H,dd,10,6Hz);4.49(1H,m);7.00(2H,d,9Hz);7.32(1H,t,7Hz);7.46(1H,td,8,1Hz);7.56(1H,s);7.64(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.77(1H,d,8Hz);8.88(1H,s).MS(M+1)401.
化合物551H NMR(DMSO-d6)3.31(3H,s);3.53(1H,dd,13,3.5Hz);3.66(1H,dd,13,8Hz);4.16(1H,dd,9,6Hz);4.24(1H,dd,9,8Hz);4.87(1H,m);7.00(2H,d,9Hz);7.33(1H,t,7Hz);7.47(1H,t,8Hz);7.57(1H,s);7.65(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.89(1H,s);9.0(1H,d,8Hz).MS(M-1)431.
化合物561H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(br s,1H),8.76(t,1H,J=5.9Hz),7.75(m,3H),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.48(t,1H,J=8.0Hz),7.32(t,1H,J=8.0Hz),7.27(m,5H),7.17(m,1H),7.04(m,2H),4.21(t,2H,J=5.9Hz),3.69(m,2H)3.39(m,2H),2.96(t,2H,J=8.3Hz).EM(计算值)444;MS(ESI)m/e(M+1H)+445.3,(M-1H)-443.3.
化合物571H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.38(s,1H),8.90(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,10H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),4.80(m,2H),4.20(s,2H),3.70(m,2H),3.31(m,3H),2.66(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+474.4,(M-1H)-472.1.
化合物581H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.73(m,1H),8.89(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.70(t,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,8.0Hz,1H),7.18(m,6H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),4.13(t,J=8.0Hz,2H),3.95(m,2H),3.58(m,2H),2.78(m,2H),2.65(m,2H),1.24(s,3H).MS(ES1)m/e(M+1H)+487.9,(M-1H)-486.1.
化合物591H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.84(t,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.18(t,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.38(m,2H),2.45(t,J=8.0Hz,2H),1.65(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+445.2,(M-1H)-443.1.
化合物601H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.04(t,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.57(m,2H),4.18(t,J=8.0Hz,2H),3.65(m,2H),3.46(t,J=8.0Hz,2H),2.77(m,2H),1.80(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+461.0,(M-1H)-459.1.
化合物611H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.05(t,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.11(s,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.68(m,2H),3.44(t,J=8.0Hz,2H),3.13(m,2H),1.83(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+477.0,(M-1H)-475.0.
化合物62MS(ESI)m/e(M+1H)+527.6,(M-1H)-525.5.
化合物631H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(br s,1H),8.73(t,1H,J=5.9Hz),7.75-7.69(m,3H),7.57-7.42(m,6H),7.28(t,1H,J=7.7Hz),7.00(d,2H,J=8.7Hz),4.17(t,2H,J=5.9Hz),3.65(q,2H,J=5.9Hz)3.40(t,2H,J=6.9Hz),3.04(t,2H,J=6.9Hz).EM(计算值)512;MS(ESI)m/e(M+1H)+513.3,(M-1H)-511.2.
化合物641H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.87(br s,1H),8.83(t,1H,J=5.9Hz),7.70(m,3H),7.55(d,1H,J=8.3Hz),7.43(t,1H,J=7.4Hz),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.28-7.20(m,3H),7.11(d,1H,8.0Hz),7.00(d,2H,J=8.6Hz),4.17(t,2H,J=5.9Hz),3.65(q,2H,J=5.9Hz)3.38(t,2H,J=8.3Hz),3.00(t,2H,J=8.3Hz).EM(计算值)528;MS(ESI)m/e(M+1H)+529.4,(M-1H)-527.5.
化合物651H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.93(s,1H),9.32(m,2H),9.23(s,1H),8.89(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.70(m,3H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.64(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,4H).MS(ESI)m/e(M+1H)+443.4,(M-1H)-441.4.
化合物661H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.33(t,J=8.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,3H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,2H),3.20(t,J=8.0Hz,2H),2.72(t,J=8.0Hz,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+442.3,(M-1H)-440.1.
化合物671H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(t,1H,J=6.0Hz),7.82(d,1H,J=7.7Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.69(d,1H,J=8.5Hz),7.62(s,1H),7.51(t,1H,J=8.5Hz),7.40-7.30(m,3H),7.21(d,2H,J=8.5Hz),7.00-6.97(m,3H),4.99(m,1H),4.35(m,1H),4.27(m,1H),3.78(m,1H),3.70(m,1H).EM(计算值)446.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+447.4,(M-1H)-445.3.
化合物681H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.86(t,J=4.0Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0HZ,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=4.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.18(t,J=8.0Hz,2H),3.65(m,2H),3.52(t,J=8.0Hz,2H),3.44(t,J=8.0Hz,2H),1.68(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+429.1,(M-1H)-426.9.
化合物691H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.03(t,1H,J=5.9Hz),7.86(d,1H,J=9.2Hz),7.70(d,2H,J=8.3Hz),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.49(t,1H,J=8.8Hz),7.36(t,1H,J=7.0Hz),7.29(t,1H,J=8.8Hz),7.18(m,1H),7.07(t,1H,J=7.0Hz),7.00(d,1H,J=8.3Hz),6.91(m,1H),5.78(s,2H),4.20(t,2H,J=5.9Hz),3.68(q,2H,J=5.9Hz).EM(计算值)464;MS(ESI)m/e(M+1H)+465.1,(M-1H)-463.1.
化合物701H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.04(t,1H,J=5.9Hz),9.00(br s,1H),7.84(d,1H,J=7.3Hz),7.70(d,2H,J=9.2Hz),7.63(d,1H,J=8.1Hz),7.49(t,1H,J=8.6Hz),7.35(t,1H,J=7.7Hz),7.27(m,1H),7.18(m,1H),7.00(d,1H,J=9.2Hz),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.74(m,1H),5.71(s,2H),4.21(t,2H,J=5.9Hz),3.69(q,2H,J=5.9Hz).EM(计算值)464;MS(ESI)m/e(M+1H)+465.0,(M-1H)-463.1.
化合物711H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.00(t,1H,J=5.9Hz),7.84(d,1H,J=8.4Hz),7.70(d,2H,J=9.2Hz),7.62(d,1H,J=8.8Hz),7.48(t,1H,J=8.4Hz),7.34(t,1H,J=7.3Hz),7.10-7.00(m,6H),5.67(s,2H),4.20(t,2H,J=5.9Hz),3.68(q,2H,J=5.9Hz).EM(计算值)464;MS(ESI)m/e(M+1H)+464.9,(M-1H)-463.0.
化合物721H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(m,2H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0HZ,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=4.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.05(s,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.47(m,2H),3.23(s,3H).MS(ESI)m/e(M+1H)+428.9,(M-1H)-426.9.
化合物731H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.20(t,J=4.0Hz,1H),8.83(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),6.07(s,2H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+448.0,(M-1H)-446.4.
化合物741H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(m,1H),8.81(br s,1H),7.80(d,1H,J=8.2Hz),7.63(d,2H,J=9.4Hz),7.57(d,1H,J=8.2Hz),7.44(t,1H,J=7.8Hz),7.32(t,1H,J=7.0Hz),7.12(t,1H,J=9.0Hz),6.91(t,1H,J=8.6Hz),5.64(s,2H),4.06(t,2H,J=6.0Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz).EM(计算值)500.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+501.5,(M-1H)-499.3.
化合物751H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.14(t,J=4.0Hz,1H),7.89(m,1H),7.70(m,3H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.40(m,ITI),7.29(t,J=4.0Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.43(d,J=8.0Hz,1H),6.23(t,J=4.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.23(t,J=4.0Hz,2H),3.72(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+448.2,(M-1H)-446.4.
化合物76
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.96(t,J=4.0Hz,1H),8.88(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.24(s,2H),4.18(m,4H),3.66(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+453.3,(M-1H)-451.1.
化合物771H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.04(t,J=4.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.89(m,1H),7.50(m,3H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.03(m,3H),5.77(s,2H),4.22(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+513.1,(M-1H)-511.1.
化合物781H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.97(t,1H,J=5.9Hz),8.81(s,1H),8.08(s,1H),7.80(d,1H,J=7.6Hz),7.66-7.62(m,4H),7.56(d,1H,J=8.6Hz),7.42(t,1H,J=8.1Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),7.15(m,2H),6.94(d,2H,J=8.6Hz),5.70(s,2H),4.15(t,2H,J=5.9Hz),3.64(t,2H,J=5.9Hz).EM(计算值)513.16;MS(ESI)m/e(M+1H)+514.2,(M-1H)-512.2.
化合物791H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.33(s,1H),9.25(t,J=4.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.70(m,3H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.84(d,J=4.0Hz,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H),3.48(m,2H),3.23(m,2H),2.04(m,2H),1.90(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+424.1,(M-1H)-422.3.
化合物801H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.87(s,1H),9.29(t,J=4.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H),3.48(m,2H),3.04(m,2H),1.73(m,5H),1.38(m,1H).MS(ESI)m/e(M+1H)+438.0,(M-1H)-436.3.
化合物811H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.55(t,J=4.0Hz,1H),8.89(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.68(m,2H),2.95(m,2H),2.28(m,1H),2.09(m,2H),1.78(m,2H),1.44(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+506.1,(M-1H)-504.2.
化合物821H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.18(s,1H),8.04(s,1H),7.70(m,3H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,12H),2.76(s,3H).MS(ESI)m/e(M+1H)+453.0,(M-1H)-451.1.
化合物831H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.90(m,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.08(s,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.68(m,4H),2.58(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+467.0,(M-1H)-465.1.
化合物841H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(m,2H),7.73(d,2H,J=9.0Hz),7.66(s,1H),7.47(d,1H,J=8.7Hz),7.37(t,1H,J=8.4Hz),7.15(d,1H,J=7.4Hz),7.04(d,2H,J=9.0Hz),4.21(t,1H,J=5.7Hz),3.69(t,2H,J=5.7Hz),3.36(s,3H).EM(计算值)354.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+354.7,(M-1H)-353.1.
化合物851H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.88(s,1H),8.80(t,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.32(m,3H),7.03(m,4H),4.76(s,2H),4.15(t,J=8.0Hz,2H),3.62(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+481.1,(M-1H)-479.0.
化合物861H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.88(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.55(m,4H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.28(m,3H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.15(t,J=8.0Hz,2H),3.60(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+497.3,(M-1H)-495.1.
化合物871H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.89(s,1H),8.82(t,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.63(m,3H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.34(m,3H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.32(s,2H),4.06(t,J=8.0Hz,2H),3.49(m,2H).MS(ESI)m/e(M+1H)+513.2,(M-1H)-511.2.
化合物881H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),5.25(s,2H),4.18(m,5H),1.72(m,2H),0.94(t,J=8.0Hz,3H).MS(ESI)m/e(M+1H)+481.2,(M-1H)-479.2.
化合物891H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.04(m,1H),9.36(m,1H),8.88(br s,1H),8.63(s,1H),7.71(d,2H,J=8.5Hz),7.22(t,1H,J=8.1Hz),7.07(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.02(d,2H,J=8.5Hz),6.65(dd,1H,J=7.6,1.6Hz),4.21(t,2H,J=5.6Hz),3.73(2H,q,J=5.2Hz).EM(计算值)356;MS(ESI)m/e(M+1H)+357.2,(M-1H)-354.9.
化合物901H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.69(d,1H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,J=2.1Hz),7.69(m,3H),7.54(s,1H),7.47(dd,1H,J=8.5Hz,2.5Hz),6.98(d,2H,J=8.6Hz),4.24(m,1H),4.13(m,1H),4.06(m,1H),1.75(m,1H),1.62(m,1H),0.93(t,3H,J=7.3Hz).EM(计算值)402;MS(ES1)m/e(M+1H)+403.0,(M-1H)-400.9.
化合物911H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.00(t,1H,J=5.8Hz),7.85(d,1H,J=1.9Hz),7.68(m,3H),7.52(s,1H),7.46(dd,1H,J=8.5Hz,1.9Hz),7.03(d,2H,J=8.5Hz),4.69(m,1H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),1.32(d,3H,J=5.9Hz).EM(计算值)388;MS(ESI)m/e(M+1H)+389.1,(M-1H)-387.0.
化合物921H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H),8.96(t,1H,J=5.6Hz),8.80(d,1H,J=2.0Hz),8.75(dd,1H,J=5.6,0.8Hz),8.35(d,1H,J=8.0Hz),7.87(dd,1H,J=7.6,5.6Hz),7.71(m,3H),7.61(d,1H,J=8.0Hz),7.45(t,1H,J=6.8Hz),7.34(d,1H,J=7.2Hz),7.00(m,2H),4.91(s,2H),4.75(s,2H),4.18(t,2H,J=5.6Hz),3.66(q,2H,J=6.0Hz).EM(计算值)461;MS(ESI)m/e(M+1H)+462.2,(M-1H)-460.3.
化合物93
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.82(m,1H),8.37(s,1H),7.67(dd,2H,J=6.8,1.6Hz),7.32-7.24(m,2H),7.01(d,2H,J=9.6Hz),6.90(d,1H,J=8.0Hz),4.17(t,2H,J=5.2Hz),3.89(s,3H),3.69(m,2H).EM(计算值)370;MS(ESI)m/e(M+1H)+371.2,(M-1H)-369.1.
化合物941H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.96(t,1H,J=5.6Hz),8.45(s,1H),7.70(d,2H,J=8.4Hz),7.37-7.30(m,2H),7.02(d,2H,J=8.4Hz),6.98(dd,1H,J=7.6,0.8Hz),4.37(m,2H),4.17(t,2H,J=5.6Hz),3.82(m,2H),3.69(q,2H,J=6.0Hz),3.34(s,3H).EM(计算值)414;MS(ESI)m/e(M+1H)+415.2,(M-1H)-413.3.
化合物951H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),8.86(m,1H),8.65(t,1H,5.6Hz),8.61(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),8.37(s,1H),8.13(m,1H),7.67(m,2H),7.54(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.07(dd,1H,J=7.6,0.8Hz),6.88(m,2H),5.40(s,2H),3.91(t,2H,J=6.0Hz),3.40(m,2H).EM(计算值)447;MS(ESI)m/e(M+1H)+448.2,(M-1H)-446.1.
化合物961H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.65(t,1H,J=4.5Hz),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.20(s,1H),7.09-6.98(m,4H),6.48(d,1H,J=7.9Hz),4.17(m,2H),3.85(s,3H),3.65(m,2H).EM(计算值)369;MS(ESI)m/e(M+1H)+370.1,(M-1H)-368.2.
化合物971H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.62(d,1H,J=8.7Hz),7.88(d,1H,J=7.6Hz),7.72(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.50(t,1H,J=8.5Hz),7.36(t,1H,J=8.5Hz),7.02(d,2H,J=8.5Hz),5.08(s,2H),4.29(m,1H),4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.62(m,2H),3.51(m,2H),3.26(s,3H),1.77(m,1H),1.67(m,1H),0.97(t,3H,J=7.3Hz).EM(计算值)456;MS(ESI)m/e(M+1H)+457.1,(M-1H)-455.2.
化合物981H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.91(t,1H,J=6.1Hz),7.88(d,1H,J=7.5Hz),7.72(d,2H,J=8.4Hz),7.63(d,1H,J=8.4Hz),7.50(t,1H,J=8.5Hz),7.36(t,1H,J=8.5Hz),7.07(d,2H,J=8.4Hz),5.07(s,2H),4.74(q,1H,J=6.0Hz),3.60(m,2H),3.50(m,2H),3.45(m,2H),3.26(s,3H),1.32(d,3H,J=6.1Hz).EM(计算值)442;MS(ESI)m/e(M+1H)+443.1,(M-1H)-441.5.
化合物991H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.54(s,1H),9.40(t,1H,J=5.6Hz),8.04(d,1H,J=7.8Hz),7.74(d,2H,J=8.3Hz),7.61(t,1H,J=7.3Hz),7.49(t,1H,J=7.3Hz),7.03(d,2H,J=8.5Hz),4.82(s,2H),4.26(t,2H,J=5.6Hz),3.75(q,2H,J=5.6Hz),3.50(m,2H),3.25(m,4H),1.32(t,6H,J=7.4Hz).EM(计算值)425;MS(ESI)m/e(M+1H)+426.1,(M-1H)-424.2.
化合物1091H NMR(DMSO-d6)1.95(2H,m);2.05(3H,s);2.48-2.62(2H,.m);4.08(1H,dd,11,6Hz);4.16(1h,dd,11,7Hz);4.45(1H,m);6.99(2H,d,9Hz);7.32(1H,t,7Hz);7.45(1H,td,8,1Hz);7.55(1H,d,1Hz);7.64(1H,d,8Hz);7.69(2H,d,9Hz);7.76(1H,d,8Hz);8.7(1H,d,8Hz);8.87(1H,s).MS(M+1)415.
化合物1101H NMR(DMSO-d6)2.03-2.21(2H,m);2.991H,s,3H);3.22(2H,t,7Hz);4.12(1H,dd,11,6Hz);4.19(1H,dd,11,7Hz);4.46(1H,m);7.00(2H,d,9Hz);7.33(1H,t,7Hz);7.46(1H,td,8,1Hz);7.57(1H,d,1Hz);7.64(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.79(1H,d,8Hz);8.88(1H,s).MS(M+1)447.
表4化合物1EM(计算值)381.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+382.3,(M-1H)-380.2.
化合物2EM(计算值)395.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+396.1,(M-1H)-394.2.
化合物3EM(计算值)331.08;MS(ESI)m/e(M+1H)+331.7,(M-1H)-330.1.
化合物4EM(计算值)317.10;MS(ESI)m/e(M+1H)+318.10,(M-1H)-315.9.
化合物5EM(计算值)425.2;MS(ESI)m/e(M+1)+426.1,(M-1)-424.1.
化合物6EM(计算值)381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+382.0,(M-1)-380.1.
化合物7EM(计算值)381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+382.0,(M-1)-380.2.
化合物8EM(计算值)341.1;MS(ESI)m/e(M+1)+341.9,(M-1)-340.1.
化合物9EM(计算值)381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+381.8,(M-1)-380.0.
化合物10EM(计算值)411.1;MS(ESI)m/e(M+1)+412.0,(M-1)-410.3.
化合物11EM(计算值)395.2;MS(ESI)m/e(M+1)+396.0,(M-1)-394.2.
化合物12EM(计算值)388.1;MS(ESI)m/e(M+1)+389.1,(M-1)-387.0.
化合物13EM(计算值)355.12;MS(ESI)m/e(M+1)+355.9,(M-1)-354.1.
化合物14EM(计算值)355.1;MS(ESI)m/e(M+1)+355.9,(M-1)-353.8.
化合物15EM(计算值)409.2;MS(ESI)m/e(M+1)+410.2,(M-1)-408.3.
化合物16EM(计算值)341.1;MS(ESI)m/e(M+1)+341.8,(M-1)-340.2.
化合物171H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.30(m,3H),1.67(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)359.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+359.8,(M-1H)-358.1.
化合物18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.48(s,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.09(m,1H),7.82(m,2H),7.71(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),4.30(m,3H),1.69(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)395.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+395.8,(M-1H)-394.0.
化合物191H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.93(t,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.90(m,1H),3.56(m,2H),0.35(d,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)345.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+345.8,(M-1H)-344.0.
化合物201H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.480(s,1H),8.83(t,J=5.6Hz,1H),7.07(m,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.39(m,1H),6.72(s,1H),4.91(m,1H),3.58(m,2H),1.36(d,J=7.0Hz,3H).EM(计算值)381.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+382.0,(M-1H)-380.0.
化合物21EM(计算值)367.1;MS(ESI)m/e(M+1)+367.8,(M-1)-366.2.
化合物22EM(计算值)367.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+368.0,(M-1H)-366.1.
化合物23EM(计算值)374.0;MS(ESI)m/e(M+1)+374.7,(M-1)-372.9.
化合物24
EM(计算值)395.2;MS(ESI)m/e(M+1)+396.1.(M-1)-394.1.
化合物25EM(计算值)367.1;MS(ESI)m/e(M+1)+368.1,(M-1)-366.2.
化合物26EM(计算值)381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+382.0,(M-1)-380.1.
化合物271H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.45(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(m,4H),7.60(m,2H),6.73(s,1H),4.33(m,3H),1.70(m,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H).EM(计算值)369.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+369.9,(M-1H)-368.0.
化合物281H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.50(s,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.11(m,1H),7.96(m,2H),7.55(m,4H),6.78(s,1H),4.33(m,3H),1.68(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).EM(计算值)369.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+370.0,(M-1H)-368.2.
化合物291H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.86(t,J=5.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.90(m,4H),7.59(m,2H),6.73(s,1H),4.94(m,1H),3.60(m,2H),1.38(d,J=6.0Hz,3H).EM(计算值)355.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+355.9,(M-1H)-353.9.
化合物301H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.78(t,J=5.6Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.96(m,2H),7.50(m,4H),6.74(s,1H),4.97(m,1H),3.61(m,2H),1.41(d,J=6.4Hz,3H).EM(计算值)355.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+356.1,(M-1H)-353.9.
化合物31EM(计算值)345.1;MS(ESI)m/e(M+1)+345.8,(M-1)-344.0.
化合物32EM(计算值)331.1;MS(ESI)m/e(M+1)+331.9,(M-1)-330.2.
化合物33EM(计算值)437.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+438.0,(M-1H)-436.2.
实施例4乙酰基-Gly-Ala-(N-乙酰基-Lys)-AMC的合成将叔Boc(N-乙酰基-Lys)-AMC(445mg,1mmol,购自Bachem)溶于4M HCl的二恶烷溶液,得到H-(N-乙酰基-Lys)-AMC,为白色固体。使用PyBOP(520mg,1mmol)、HOBt(135mg,1mmol)和NMM(0.296ml,2mmol),向H-(N-乙酰基-Lys)-AMC的DMF溶液(5ml)中加入Ac-Gly-Ala-OH(188mg,1mmol)。将反应混合物搅拌1h,通过MS/LC监测H-(N-乙酰基-Lys)-AMC的存在。添加附加量的PyBOP(260mg,0.5mmol)、HOBt(70mg,0.5mmol)和NMM(0.146ml,1mmol),再继续搅拌4h,然后以定量收率分离产物。
生物实施例实施例1体外HDAC的抑制本发明化合物在体外的HDAC抑制活性按如下测定。
使用96孔鉴定板在100μL反应容积中进行测定。使HDAC-1(200pM最终浓度)的反应缓冲物(50mM HEPES,100mM KCl,0.001%Tween-20,5%DMSO,pH 7.4)溶液与不同浓度的抑制剂混合,培育30分钟,然后添加胰蛋白酶和乙酰基-Gly-Ala-(N-乙酰基-Lys)-AMC至最终浓度分别为50nM和25μM,以引发反应。在没有抑制剂的情况下,重复进行负对照反应8次。
在荧光板读数器内监测反应。在30分钟滞后时间后,经30分钟滞后时间后,使用355nm的激发波长、460nm的检测波长来测定荧光。荧光随时间的增加被用作反应速率的量度。使用BatchKi程序(Kuzmicet al.Anal.Biochem.2000,286,45-50)得到抑制常数。大部分的本发明化合物的Ki小于40nm。
实施例2体外的细胞增殖测定式(I)化合物在体外抑制肿瘤细胞生长的能力按如下测定。
在37℃下,5%CO2增湿气氛中,将结肠癌细胞系的储用培养物保持在RPMI培养基1640中,其包含10%(v/v)牛胎儿血清、2mM L-谷氨酰胺、1mM内酮酸钠、50单位/ml青霉素、和50μg/ml链霉素。细胞在75-cm2培养瓶内培养,每3-4天建立分培,以免使细胞超过90%汇合。
收获HCT116细胞,通过胰蛋白酶处理(0.05%胰蛋白酶/0.53mMEDTA)进行增殖测定,在培养基中洗涤两次,再次悬浮在合适容积的培养基中,然后使用血细胞计数器计数。细胞播种在圆底96孔板的孔内,密度为5,000个细胞/100μl孔。在37℃下,使细胞附着1.5-2小时。
化合物从10mM储液稀释到DMSO中。在含0.6%DMSO的培养基中,在96孔U-底板的孔(三份)中,以60μM溶液开始,进行连续3-倍稀释。在稀释结束后,将100μl每种化合物稀释液(三份)转移到96-孔板的指定三倍孔中,所述96-孔板包含细胞的100μl培养基溶液。在鉴定板内化合物的剂量反应的最终浓度范围为0.12至30μM。对照孔(没有处理的细胞)接受100μl 0.6%DMSO的培养基溶液。含培养基但没有细胞的孔用作背景孔。在增湿的CO2培养器中,在37℃下,用化合物培养细胞48和72小时。
在添加荧光氧化还原指示剂Alamar BlueTM(BioSourceInternational)后,通过测定荧光来评估细胞增殖。在培育期结束前3至4小时,将10μl Alamar BlueTM添加到96-孔板的每个孔内。在荧光板读数器(激发波长,530nM;发射波长,620nM)内读鉴定板。通过将对照荧光百分数与化合物浓度的对数作图,可确定化合物的G150值(肿瘤细胞生长被抑制50%时的浓度)。本发明化合物抑制了肿瘤细胞的生长。
药物组合物实施例下面是含式(I)化合物的代表性药物配方。
片剂配方均匀混合下列成分均匀,并压成单划痕片剂。
成分 每个片剂中的量,mg本发明化合物 400玉米淀粉 50交联羧甲纤维素钠 25乳糖 120硬脂酸镁 5胶囊配方均匀混合下列成分,并装入到硬壳明胶胶囊中。
成分 每个胶囊中的量,mg本发明化合物 200乳糖,喷雾干燥的 148硬脂酸镁 2混悬剂配方混合下列成分以形成口服用的混悬剂。
成分 量本发明化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g羟苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.5g山梨糖醇(70%溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg水适量至 100ml注射剂配方混合下列成分以形成注射剂配方。
成分 量本发明化合物 1.2g乳酸盐缓冲液,0.1M 10.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)适量至合适pH盐水(任选的) 适量至合适的摩尔渗透压浓度水(蒸馏,无菌的) 适量至20ml将化合物(1.2g)与0.1M乳酸盐缓冲液(10ml)合并,并轻轻混合。如果需要,施加几次超声处理以形成溶液。加入适量的酸或碱以达到合适的pH(优选pH 4)。然后添加足量水至20ml。
栓剂配方将本发明化合物与WitepsolTMH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯;Riches-Nelson,Inc.,New York)混合以制得栓剂,总重量2.5g,其具有如下组成本发明化合物 500mgWitepsolTMH-15余量为了清楚和理解,通过说明和实施例以一些细节描述了上述发明。对本领域的技术人员显而易见的是,在所附权利要求书的范围内可以实施变化和修改。因此,应理解上述说明的目的在于是说明性的而非限制性的。因此,本发明的范围不应根据上述说明确定,而应根据所附权利要求书以及这些权利要求的等价物的全部范围确定。在本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在此以全文引入以供参考,以如下程度用于所有目的,好象各个单独的专利、专利申请或出版物被单独表示一样。
权利要求
1.一种具有下式(I)的化合物或其可药用盐 其中R1为氢或烷基;X为-O-、-NR2-或-S(O)n-,其中n为0-2,R2为氢或烷基;Y为亚烷基,其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代;Ar1为亚苯基或杂亚芳基,其中所述Ar1任选地被一个或两个基团取代,所述基团独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基;R3为氢、烷基、羟基烷基或任选取代的苯基;和Ar2为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中X为-O-,R1和R3为氢。
3.如权利要求1所述的化合物,其中X为-S(O)n-,R1和R3为氢。
4.如权利要求2或3所述的化合物,其中Y为亚烷基。
5.如权利要求2或3所述的化合物,其中Y为亚烷基,其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代。
6.如权利要求1所述的化合物,其中Ar1为亚苯基,X为-O-,R1和R3为氢,-CONHOR1和X基团在亚苯基环的1-和4-位。
7.如权利要求2-5中任一项所述的化合物,其中Ar1为杂亚芳基。
8.如权利要求2-5中任一项所述的化合物,其中Ar1为亚苯基。
9.如权利要求2-8中任一项所述的化合物,其中Ar2为芳基或芳烯基。
10.如权利要求2-5、7和8中任一项所述的化合物,其中Ar2为杂芳基。
11.如权利要求6所述的化合物,其中Ar2为杂芳基。
12.如权利要求1所述的化合物,其中Ar2为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自烷基、卤、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S(O)nRa(其中n为0至2,Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONRcRd(其中Rc为羟基,Rd和Re独立地为氢或烷基)、或羧基烷基氨基烷基。
13.如权利要求10所述的化合物,其中Ar2为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自烷基、卤、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S(O)nRa(其中n为0至2,Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONRcRd(其中Rc为羟基,Rd和Re独立地为氢或烷基)、或羧基烷基氨基烷基。
14.如权利要求10所述的化合物,其中Ar2为苯并呋喃-2-基,并在苯并呋喃-2-基环的3-位被单取代,其中取代基为N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、羟基-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基、或2-羧基乙基氨基甲基。
15.如权利要求11所述的化合物,其中Ar2为任选被一个或两个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自烷基、卤、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S(O)nRa(其中n为0至2,Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONRcRd(其中Rc为羟基,Rd和Re独立地为氢或烷基)、或羧基烷基氨基烷基。
16.如权利要求11所述的化合物,其中Ar2为苯并呋喃-2-基,且在苯并呋喃-2-基环的3-位上被单取代,其中取代基为N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基甲基、羟基-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基、或2-羧基乙基氨基甲基。
17.如权利要求11所述的化合物,其中Ar2为苯并呋喃-2-基,且在苯并呋喃-2-基环的5-位上被单取代。
18.如权利要求11所述的化合物,其中Ar2为苯并呋喃-2-基,且在苯并呋喃-2-基环的5-位上被单取代,其中取代基为环丙基哌啶-4-基氧、哌啶-4-基氧、四氢吡喃-4-基氧、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧。
19.如权利要求15-18中任一项所述的化合物,其中Y为亚乙基。
20.如权利要求2-8中任一项所述的化合物,其中Ar2为芳烯基。
21.如权利要求1所述的化合物,其中X为-O-,R1和R3为氢,Ar1为亚苯基,Ar2为芳烯基,Y为支链亚烷基,-CONHOH和X在亚苯基环的1-和4-位。
22.如权利要求21所述的化合物,其中Ar2为反式-苯基CH=CH-,其中苯基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、亚甲二氧基、或羟基。
23.一种化合物或其可药用盐,所述化合物选自N-羟基-4-(2-苯羰基氨基-乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-反式-肉桂酰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-反式-2-苯基环丙基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-苯基乙基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-3-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-噻吩-2-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-吡啶-3-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-联苯-4-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-联苯-3-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-苯基噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(噻吩-2-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(萘-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-6-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-叔丁基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-吡啶-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡咯-1-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-环己烯-3-氧苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并恶唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(八氢异喹啉-2-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基甲基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-3-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-2-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并咪唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吡咯-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯甲酰氨基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(金刚烷-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,4-二氟苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-反式-3,4-亚甲二氧基苯基丙烯酰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,4-二甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,5-二甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3,4-二氟苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,5-二甲基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,3-二氯苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2,3-二甲基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-乙氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-噻吩-2-基甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-噻吩-2-基甲氧基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(联苯-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-8-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲唑-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-苯并三唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(异喹啉-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(异喹啉-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹喔啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(萘-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-吡咯-1-基苯基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-氟萘-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-苯并咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1-甲基吲哚-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-甲氧基萘-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-甲氧基萘-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(喹啉-4-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-甲基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-N,N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-5-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-二氢吲哚-1-基羰基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[反式-3-(5-羟基苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[反式-3-(5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基-氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-苯基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(1-环丙基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基-氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-3-苄基磺酰基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-3-苄硫基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(异二氢吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(吗啉-4-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苄基哌嗪-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3(R)-羟基吡咯烷-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(哌啶-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(2-甲基二氢吲哚-1-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(异二氢吲哚-1-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-环己基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-甲基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苯基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苯基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-甲基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2RS-(反式-肉桂酰基氨基)己氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2RS-(反式-肉桂酰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲硫基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲硫基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-2-苯基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-2-苯基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基磺酰基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-4-甲基磺酰基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苄基磺酰基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(联苯-4-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(萘-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(反式-肉桂酰基氨基)-3-苄硫基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苄基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(2-苯基乙基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-肉桂酰基氨基)-3-羟基丙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(2-N,N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-5-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-肉桂酰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-肉桂酰基氨基)-1S-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)-1S-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(联苯-4-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-4-甲氧基肉桂酰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-吡啶-2-基噻唑-5-基)苯基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)苯基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-吡啶-4-基氨基噻唑-5-基)苯基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-5-基)苯基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-氟-4-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-羟基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-氟-4-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)噻唑-2-基)苯基羰基-氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-羟基吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-羟基吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-溴吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-溴吡啶-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1-甲氧基萘-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-苯基吡啶-3-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-苄氧基吡啶-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-羟基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-4-羟基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3′-(2-羟基乙基)联苯-4-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3′-(2-羟基乙基)联苯-3-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[2′-(2-羟基乙基)联苯-4-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-苯并呋喃-2-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[2′-(2-羟基乙基)联苯-3-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基羰基氨基]乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(4-乙酰基氨基苯氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-甲氧基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(4-二甲基氨基苯基)吡啶-3-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-呋喃-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-噻吩-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-噻吩-2-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-甲基肉桂酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-4-甲基肉桂酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-(苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[顺式-3-(苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-4-二甲基氨基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-吲哚-3-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-2-甲基肉桂酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-2-羟基肉桂酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[反式-3-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙烯酰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2R-[反式-3-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙烯酰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[反式-3-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁-2-烯酰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(反式-3-呋喃-2-基丙烯酰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(4-(2-吗啉-4-基乙基)噻唑-2-基)苯基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-羟基乙基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-苯基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-甲基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-苯并噻吩-2-基-N-异丙基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2-N-反式-肉桂酰基-N-异丙基氨基乙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(3-N-反式-肉桂酰基-N-甲基氨基丙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1H-吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(1-甲基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[3-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-3-甲基丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2R-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-1S-甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-氯苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-三氟甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氟苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[6-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(3-乙基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氟吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5,6-二甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(异丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(吗啉-4-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[7-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[5-(甲基)苯并噻吩-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[6-(甲氧基)苯并噻吩-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[7-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{3-[7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-(2R-苯并呋喃-2-基羰基氨基-3-甲硫基丙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-(2R-苯并呋喃-2-基羰基氨基-3-甲基磺酰基丙氧基)苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-苯基乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙硫基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙基亚磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙基磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-(3-三氟甲基苯基)乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N-羟基氨基羰基甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-羧基乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1RS-苯氧基甲基乙氧基]-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(吡啶-4-基氧甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-氧代吡啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-咪唑-1-基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-[1.2.4]-三嗪-1-基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基-氨基]乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(哌啶-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-三氟甲基哌啶-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯硫基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯基亚磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(4-氟苯基磺酰基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-羟基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-3-基甲氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-吡啶-3-基甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2-(4-甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二乙基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(四氢吡喃-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基乙氧基}苯甲酰胺;N-羟基-4-{2-[5-(哌啶-4-基氧)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-甲硫基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-甲基磺酰基丁氧基]苯甲酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-4-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(联苯-4-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(反式-肉桂酰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(4-(2-乙氧基苯基)苯基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(联苯-3-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(联苯-4-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(3-甲基联苯-4-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(2′-乙氧基联苯-4-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(3-甲基联苯-4-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(萘-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(萘-1-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-(3-[2-(2-苯基乙基)苯基羰基氨基]丙氧基}异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-1-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(联苯-3-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-3-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-3-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-4-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(4-苯基噻唑-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基乙基)苯基羰基氨基]乙氧基}异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(联苯-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(联苯-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(萘-2-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2S-(萘-1-基羰基氨基)丁氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-2-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[2-(萘-1-基羰基氨基)-1R-甲基乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;N-羟基-3-[3-(反式-肉桂酰基氨基)丙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺;和N-羟基-3-[2-(3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]异恶唑-5-基羧酰胺。
24.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐
25.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐
26.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐
27.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐
28.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐
29.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。
30.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求24的化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。
31.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求25的化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。
32.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求26的化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。
33.权利要求1-28中任一项的化合物在制备用于治疗动物内由HDAC介导的疾病的药物中的应用。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述疾病为癌症,所述动物为人。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述癌症为AML或MML。
36.权利要求1-28中任一项的化合物在制备用于治疗动物内癌症的药物中的应用,其结合一种或多种独立地选自以下的化合物雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、另一种抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、或血管生成抑制剂。
37.权利要求1-28中任一项的化合物在制备用于治疗动物内癌症的药物中的应用,其结合放射疗法,且任选地存在一种或多种独立地选自以下的化合物雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、另一种抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、或血管生成抑制剂。
38.一种具有下式(II)的中间体或其盐 其中R50为氢或烷基,X为-O-、-NR2-或-S(O)n-,其中n为0-2,R2为氢或烷基;Y为亚烷基,其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代;Ar1为亚苯基或杂亚芳基,其中所述Ar1任选地被一个或两个基团取代,所述基团独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基;R3为氢、烷基、羟基烷基或任选取代的苯基;和Ar2为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基。
39.权利要求1-28中任一项的化合物在制备用于治疗动物内丙型肝炎的药物中的应用。
40.权利要求39的化合物在制备用于治疗动物内丙型肝炎的药物中的应用。
41.一种制备式(I)化合物的方法,包括(i)使式(III)化合物 其中R51为羟基、烷氧基、卤、或琥珀酰亚胺酯,与式NH2OR″的羟胺反应,其中R″为氢、烷基、或氧保护基;或(ii)用酸处理式(IV)化合物 其中M+为碱金属;然后用NH2OR″处理,其中R″为氢、烷基、或氧保护基;得到式(V)化合物; (iii)任选地除去化合物(V)中的R″基,得到式(I)化合物,其中R1为氢;(iv)任选地形成在上述步骤(i)、(ii)、或(iii)中形成的产物的酸加成盐;(v)任选地形成在上述步骤(i)、(ii)、(iii)或(iv)中形成的产物的游离碱;或(vi)任选地改性在上述步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中形成的产物中X、Y、R1、R2、R3、Ar1和Ar2基团中的任意一个。
全文摘要
本发明涉及某些异羟肟酸酯衍生物,其用于治疗丙型肝炎。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂,因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本发明还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。
文档编号C07D307/85GK1768031SQ200480009225
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月6日 优先权日2003年4月7日
发明者埃里克·J·弗纳, 马丁·森齐克, 奇特拉·鲍什考兰, 约瑟夫·J·巴格杰, 詹姆士·鲁宾逊 申请人:Axys药物公司
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