取代的1,4－二氮杂及其应用的制作方法

专利名称：取代的1,4－二氮杂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明是在新的1，4-二氮杂及其盐、它们的合成以及它们作为MDM2和HDM2癌蛋白抑制剂的用途的领域内。
相关技术本发明涉及结合人蛋白HDM2并干扰其与其它蛋白(尤其是肿瘤抑制蛋白p53)相互作用的化合物。HDM2是hdm2的表达产物，hdm2是一种在各种癌症(特别是软组织肉瘤)中过量表达的癌基因(Momand，J.等，Nucl.Acids Res.263453-3459(1998))。
p53是一种在细胞增殖和细胞生长停滞/细胞凋亡之间平衡调节中起到关键作用的转录因子。在正常情况下，p53的半寿期非常短，所以p53在细胞内水平低。然而，在响应细胞DNA损伤、细胞应激或其它因素时，p53水平升高。这样升高的p53水平反过来增加大量基因的转录，这些基因的转录诱导细胞生长停滞或经历细胞凋亡(即受控细胞死亡)。p53的功能是阻止不受控制的细胞增殖并因而防止生物体发生癌症(有关综述参见A.J.，Cell 88323-331(1997))。
p53是潜在短寿的转录因子，该转录因子被一系列细胞应激诱导并且是其整合位点，所述一系列细胞应激包括DNA损伤、UV损伤、纺锤体损伤、低氧、炎性细胞因子、病毒感染、活化癌基因和核糖核苷酸耗尽。p53活化介导基因表达平衡的变化，由此阻抑许多参与增殖的基因表达，同时激活一系列参与生长停滞(例如p21WAF1和GADD45)、修复(例如p53RE)和凋亡(例如Bax、Killer/DR5和PIGs)的基因。p53活化的生物学结果(无论是永久性还是瞬时生长停滞或凋亡)取决于几个因素，包括诱导应激的类型和强度、以及细胞或组织的类型。
p53和MDM2存在于负调节反馈环中，其中p53刺激mdm2基因的转录，而MDM2结合p53并通过26S蛋白酶体导致其降解。p53诱导过程中的关键是p53-MDM2复合体的破坏，这允许p53在核中积聚。该机制看来对于激活p53的所有途径都是共同的，尽管最新的证据表明，在它们实际上所进行的分子事件中有很大的变化。
在人类肿瘤形成中，p53肿瘤抑制基因的失活是频发事件。失活可因p53基因突变或者通过与病毒癌基因蛋白或细胞癌基因蛋白(例如SV40大T抗原和MDM2)而发生。尽管对野生型p53抑制肿瘤细胞生长的机制知之甚少，但是已清楚知道，生长抑制的一个关键特征是p53作为转录因子的特性(Farmer，G.等，Nature 35883-86(1992)；Funk，W.D.等，Mol.Cell.Biol.122866-2871(1992)；Kern，S.E.等，Science 256827-830(1992))。目前已经进行了许多研究，以鉴定生长控制基因，正是通过p53与这些基因内或其附近的序列元件结合而调节这些基因。已经鉴定了大量这样的基因。就例如肌肉肌酸激酶基因(Weintraub，H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，884570-4571(1991)；Zambetti，G.P.等，Genes Dev.61143-1152(1992))和GLN逆转录病毒元件(Zauberman，A.等，EMBO J.122799-2808(1993))而言，这些基因在生长控制的抑制中所起的作用尚不清楚。但是，已经清楚知道其它实例，即mdm2(Barak，Y.等，EMBO J.12461-468(1993)；Wu，X.等，Genes Dev.71126-1132(1993))GADD 45(Kastan，M.B.等，Cell 71587-597(1992))和WAF1或CIP1(El-Beiry，W.S.等，Cell 75817-825(1993)；Harper，J.W.等，Cell 75805-816(1993))，它们参与细胞生长的调节是十分清楚的。
mdm2是已知的癌基因，最初是在小鼠双微染色体中发现的(Cahilly-Snyder.，L.等，Somatic Cell Mol.Genet.13235-244(1987))。后来发现其蛋白产物与p53形成复合物，这最初是在事先用温度敏感型小鼠p53基因转染的大鼠成纤维细胞系(克隆6)中发现的(Michalovitz，D.等，Cell 62671-680(1990))。该大鼠细胞系在37℃生长良好，但当移至32℃时则表现出G1停滞，这与p53构象和活性中观察到的温度依赖性开关是完全一致的。然而，仅在32℃时观察到丰富的p53-MDM2复合物，在此温度下p53主要呈功能性或“野生型”形式(Barak，Y.等，EMBO J.112115-2121(1992)和Momand，J.等，Cell 691237-1245(1992))。通过将大鼠细胞系移至32℃并阻断蛋白的从头合成，显示出仅“野生型”p53诱导mdm2基因的表达，因此说明就p53转录活性而言的复合物的不同丰度(Barak，Y.等，EMBOJ.12461-468(1993))。通过鉴定mdm2基因第一内含子中野生型p53的DNA结合位点，进一步发展了这一解释(Wu，X.等，Genes Dev.71126-1132(1993))。使用该p53 DNA结合位点的报道构建体揭示，当野生型p53与MDM2共表达时，它们是失活的。
可以通过MDM2阻断p53活化结构域和/或DNA结合位点，引起这样的p53转录活性抑制。因此，已经提出，通过MDM2蛋白对野生型p53转录活性的抑制效应，自我调节mdm2表达。该p53-mdm2自我调节反馈环提供了通过p53调节细胞生长的全新知识。通过hdm2基因(mdm2的人类同源物)扩增，多达三分之一的人肉瘤被认为是克服了p53调节的生长控制(Oliner，J.D.等，Nature 35880-83(1992))。因此，p53和HDM2间相互作用代表了一个重要的潜在治疗目标。MDM2可以促进肿瘤发生的机制之一是通过对p53的抑制作用。p53的肿瘤抑制功能控制了细胞周期中的关键控制关卡(有关综述参见Levine，A.J.，Cell 88323-331(1997))。p53对于许多蛋白来说是转录因子，能引起细胞周期停滞或细胞凋亡。通过损伤细胞DNA，增加了p53水平和转录活性。MDM2蛋白通过结合两亲性p53 N-端螺旋而抑制p53功能，消除了p53与其它蛋白的相互作用及其反式激活活性。与MDM2的相互作用也导致p53的泛蛋白依赖性蛋白降解。MDM2也表现出p53对细胞周期的独立作用，这可能是通过直接作用于一些下游效应物例如pRB和EF2(有关综述参见Zhang，R.和Wang，H.，Cur.Pharm.Des.6393-416(2000))。
阻断HDM2与p53的结合，在将细胞周期控制恢复成过量表达HDM2的细胞中将具有治疗用途，用作一线癌症治疗。一般来说，HDM2的抑制可通过增加细胞凋亡和生长停滞信号转导途径，来提高化疗和辐射对p53正常的癌症的有效性。
一直以来都需要有效抑制HDM2与p53间相互作用的小分子。
发明概述本发明的第一方面涉及新的式I化合物。
本发明的第二方面涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式I化合物或其盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂。
本发明的第三方面涉及一种抑制由hdm2编码的蛋白与p53蛋白结合的方法，所述方法包括使p53或一种或多种由mdm2编码的蛋白与一种或多种式I化合物接触。
本发明的第四方面涉及一种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使动物与包含药用有效量的至少一种式I化合物或其盐以及一种或多种药物可接受的赋形剂的组合物接触。
本发明的第五方面涉及一种治疗癌症的方法。所述方法包括使动物与以下物质接触(a)药用有效量的抗肿瘤药，和(b)药用有效量的至少一种式I化合物或其盐以及一种或多种药物可接受的赋形剂。
本发明的第六方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括使动物与包含以下成分的组合物接触(a)药用有效量的至少一种式I化合物或其盐，(b)一种或多种诱导或引起DNA损伤的药物，和(c)一种或多种药物可接受的赋形剂。
本发明的第七方面涉及一种合成式I化合物的方法。
优选实施方案的详细描述目前已经发现了一类新的能与HDM2和/或MDM2结合的小分子。通过干扰HDM2-p53或MDM2-p53的相互作用，这些化合物增加了p53的胞内浓度。因此，这些小分子在致敏肿瘤细胞中具有治疗用途，供化疗用。在对功能性p53增加特别敏感的肿瘤类型中，该类化合物将足以诱导细胞凋亡。本发明的化合物也可用于治疗HDM2或MDM2过量表达的肿瘤类型。
本发明的化合物包括下式I化合物或其溶剂合物、水合物或药物可接受的盐 其中R1和R2独立地为氢、烷基、烯基、炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、氰基、氨基、烷酰基氨基、硝基、羟基、羧基或烷氧基羰基；或者R1和R2与它们所连接的2个碳原子一起形成5-10元非芳族碳环或6-10元芳族碳环，或者5-10元芳环或非芳环，其中1个或2个环原子为杂原子，其中每个环任选被Ra取代1-4次，其中Ra每次出现时独立地为氢、卤基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、氰基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基氨基、硝基、羟基、羧基、烷氧基羰基或酰基、任选取代的烷基硫醇、任选取代的三氟硫基、任选取代的羟基亚胺烷基；X为以下的二价基团任选取代的烷烃、任选取代的环烷烃、任选取代的芳烃、任选取代的杂芳烃、任选取代的芳基烷烃或任选取代的杂芳基烷烃、任选取代的胺；和R3为-CO2Rd、-CO2M、-OH、-ORd、-NHRd、-NRdRd、-SO2Rd、-NHCONHRd、-NHCONRdRd、-CH2Rd、任选取代的脒基或任选取代的胍基，其中Rd为氢、烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和或部分不饱和的杂环基，M为阳离子或H；或者R3-X-为氢或电子对；R4为氧、2个氢基团或-NR9R10，其中R9和R10独立地为氢、任选取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基或烷基氨基羰基烷基、烷氧基；或者R3和R4与它们所连接的2个碳原子一起形成5-10元非芳族碳环或6-10元芳族碳环，或5-10元芳环或非芳环，其中1个或2个环原子为杂原子，其中每个环任选被Ra取代1-4次，其中Ra如上定义；R5为环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，它们每个都是任选取代的；R6、R7和R8独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基，它们每个都是任选取代的；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被Ra取代1-3次的3-7元碳环，其中Ra如上定义；
R11为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基，它们每个都是任选取代的。
有用的R1和R2基团包括氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基(C1-4)烷基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的苯基(C1-6)烷基、任选取代的萘基(C1-6)烷基、具有5-7个环原子(其中1个或2个环原子为杂原子)的任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-6)烷基(其中杂芳基部分具有5-7个环原子，其中1个或2个环原子为杂原子)、C1-6烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的萘氧基、任选取代的杂芳基氧基(其中杂芳基部分具有5-7个环原子，其中1个或2个环原子为杂原子)、氰基、氨基、(C1-6烷酰基)氨基、硝基、羟基、羧基或(C1-6烷氧基)羰基。特别有用的R1和R2基团包括氢、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的C3-8环烷基(C1-4)烷基和C1-6烷基。
也有用的是当R1和R2与它们所连接的2个碳原子一起形成任选取代的5-7元芳环或非芳环时，其中0个、1个或2个环原子为杂原子。按此方式形成的特别有用的环包括任选取代的苯和任选取代的吡啶。
当R1和R2与它们所连接的2个碳原子一起形成环时，所述环任选被Ra取代1次或多次，优选1次或2次。
有用的Ra包括氢、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、任选取代的硫基、任选取代的5-7元杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-6)烷基(其中杂芳基部分具有5-7个环原子(其中1个或2个环原子为杂原子))、C1-6烷氧基、任选取代的(C6-10芳基)氧基、任选取代的杂芳基氧基(其中杂芳基部分具有5-7个环原子(其中1个或2个环原子为杂原子))、氰基、氨基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、(C1-6烷酰基)氨基、硝基、羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基和C1-6酰基。
特别有用的X基团包括以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的C6-10芳烃、任选取代的5-7元杂芳烃(其中1个或2个环原子为杂原子)、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷烃和任选取代的杂芳基(C1-6)烷烃(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)。优选的X基团包括以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的苯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯和任选取代的吡啶。更优选的X包括以下的二价基团甲烷、乙烷、正丙烷、正丁烷、正戊烷、正己烷、苯和呋喃。当X为烷烃的二价基团时，优选烷烃具有至少3个碳原子；优选烷烃是不分支的；优选X为α，ω-二价基团。
特别有用的R3基团包括-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢、C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基，M为阳离子。优选的R3基团包括-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢或C1-6烷基，M为阳离子。更优选的R3包括-CO2Rd，其中Rd为氢或C1-4烷基。最优选-COOH。
特别有用的R5基团包括C3-8环烷基、C6-10芳基、5-7元杂芳基(其中1个或2个环原子为杂原子)、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、(杂芳基)烷基(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)和5-7元饱和或部分不饱和的杂环基(其中1个或2个环原子为杂原子)，其中每个上述基团都是任选取代的。一个优选的R5基团为任选取代的苯基。当R5为苯基时，它优选在4位取代一次或者在3位和4位取代两次，并且优选被以下基团取代卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和/或氨基。更优选的R5包括4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氨基-4-氯苯基和3-溴苯基。
特别有用的R6基团包括C3-8环烷基、C6-10芳基、5-7元杂芳基(其中1个或2个环原子为杂原子)、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、(杂芳基)烷基(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)和5-7元饱和或部分不饱和的杂环基(其中1个或2个环原子为杂原子)，其中每个上述基团都是任选取代的。优选的R6基团包括任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基和任选取代的萘基。更优选为任选取代的苯基。当R6为取代苯基或取代苄基时，它优选在对位取代一次，或者在间位和对位取代两次，或者在邻位和对位取代两次，并且优选被卤基、硝基和/或氨基取代。更优选的R6包括苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-4-氯-5-氟苯基、3-氨基-4-氯苯基和4-氯-3-硝基苯基。优选的R6也包括对氯苄基和4-甲基-1-萘基。
特别有用的R7基团包括氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和(C3-8环烷基)烷基。优选的R7基团包括氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。更优选的R7基团包括氢、甲基和环丙基。
特别有用的R8基团包括氢和C1-6烷基。优选的R8基团包括氢、甲基和乙基。更优选为氢。
特别有用的R9基团包括氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基)羰基、(C1-6烷氧基)羰基(C1-6)烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)羰基和(C1-6烷基氨基)羰基(C1-6)烷基。优选的R9基团包括氢、C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基和氨基甲酰基(C1-6)烷基。更优选的R9基团包括氢、甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-氨基乙基、氨基甲酰基甲基和氨基甲酰基乙基。
特别有用的R10基团包括氢和C1-6烷基。优选的R10基团包括氢、甲基和乙基。更优选为氢。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物为下式II化合物或其溶剂合物、水合物或药物可接受的盐
其中Ra、R3、X、R5、R6、R7和R8的定义同式I化合物中的定义，n为0、1、2、3或4。
在该实施方案中，特别有用的和优选的R3、X、R5、R6、R7和R8基团的定义同式I化合物中的定义。
在该实施方案中，特别有用的Ra基团包括卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基和硝基。优选的Ra基团包括卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基和氨基甲酰基。更优选的Ra基团包括碘、溴、氯、乙炔基、乙酰基、甲氧基羰基、羧基和氨基甲酰基。
在该实施方案中，特别有用的n包括0、1和2。优选的n包括1和2。更优选为1。当n为1时，Ra优选出现在7或8位，更优选出现在7位。当n为2时，Ra优选出现在7位和8位。
一种优选的化合物为式II化合物，其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基或硝基、烷硫基；n为0、1或2；当n为1时，Ra出现在7或8位；当n为2、Ra出现在7位和8位；X为以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的C6-10芳烃、任选取代的5-7元杂芳烃(其中1个或2个环原子为杂原子)、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷烃或任选取代的杂芳基(C1-6)烷烃(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)；R3为-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢、C1-6烷基或任选取代的C3- 8环烷基，M为阳离子；R5为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-7元杂芳基(其中1个或2个环原子为杂原子)、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、(杂芳基)烷基(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)或5-7元饱和或部分不饱和的杂环基(其中1个或2个环原子为杂原子)，其中每个上述基团都是任选取代的；R6为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-7元杂芳基(其中1个或2个环原子为杂原子)、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、(杂芳基)烷基(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)或5-7元饱和或部分不饱和的杂环基(其中1个或2个环原子为杂原子)，其中每个上述基团都是任选取代的；R7为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；和R8为氢或C1-6烷基。
一种更优选的化合物为式II化合物，其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基或氨基甲酰基；n为1或2；当n为1时，Ra出现在7位；当n为2时，Ra出现在7位和8位；X为以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的苯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯或任选取代的吡啶；R3为-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢或C1-6烷基，M为阳离子；R5为任选取代的苯基；R6为任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基或任选取代的萘基；R7为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；和
R8为氢。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物为下式III化合物或其溶剂合物、水合物或药物可接受的盐 其中Ra、R5、R6、R7、R8、R9和R10的定义同式I化合物中的定义，n为0、1、2、3或4。
本领域技术人员将会理解，R4为-NR9R10的式I化合物为脒，当至少一个R9和R10为氢时，所述脒以互变异构形式之间的平衡形式存在。而式III仅说明了一种形式，本发明将包含两种互变异构体。
在该实施方案中，特别有用的和优选的R5、R6、R7、R8、R9和R10基团如式I化合物中所述。
在该实施方案中，特别有用的Ra基团包括卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、烷硫基和硝基。优选的Ra基团包括卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基和氨基甲酰基。更优选的Ra基团包括碘、氯、乙炔基、乙酰基、甲氧基羰基、羧基和氨基甲酰基。
在该实施方案中，特别有用的n包括0、1和2。优选的n包括1和2。更优选为1。当n为1时，Ra优选出现在7位或8位，更优选在7位。当n为2时，Ra优选出现在7位和8位。
一种优选化合物为式III化合物，其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、烷硫基或硝基；n为0、1或2；当n为1时，Ra出现在7位或8位；当n为2时，Ra出现在7位和8位；R5为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-7元杂芳基(其中1个或2个环原子为杂原子)、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、(杂芳基)烷基(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)或5-7元饱和或部分不饱和的杂环基(其中1个或2个环原子为杂原子)，其中每个上述基团都是任选取代的；R6为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-7元杂芳基(其中1个或2个环原子为杂原子)、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、(杂芳基)烷基(其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子)或5-7元饱和或部分不饱和的杂环基(其中1个或2个环原子为杂原子)，其中每个上述基团都是任选取代的；R7为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；R8为氢或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基)羰基、(C1-6烷氧基)羰基(C1-6)烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)羰基或(C1-6烷基氨基)羰基(C1-6)烷基；和R10为氢或C1-6烷基。
一种更优选的化合物为式III化合物，其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基或氨基甲酰基；n为1或2；当n为1时，Ra出现在7位；当n为2时，Ra出现在7位和8位；R5为任选取代的苯基；R6为任选取代的苯基、任选取代的吡啶、任选取代的苄基或任选取代的萘基；
R7为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R8为氢；R9为氢、C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基或氨基甲酰基(C1-6)烷基；和R10为氢。
本发明的第二方面涉及药物组合物，所述组合物包含a)至少一种式I化合物或其药物可接受的盐；和b)一种或多种药物可接受的赋形剂。
优选所述药物组合物是无菌的。
本发明的第三方面涉及一种抑制由mdm2编码的蛋白与p53蛋白结合的方法，所述方法包括使p53或一种或多种由mdm2编码的蛋白与一种或多种式I化合物接触，其中R1-R8和X如上定义。
本发明的第四方面涉及一种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使动物与包含以下成分的组合物接触药用有效量的至少一种式I化合物或其盐以及任选一种或多种药物可接受的赋形剂，其中R1-R8和X如上定义。
本发明的第五方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括使动物与以下物质接触(a)药用有效量的抗肿瘤药，和(b)药用有效量的至少一种式I化合物或其盐以及任选一种或多种药物可接受的赋形剂，其中R1-R11和X如上定义，联合使用(a)、(b)，或者(a)和(b)。
本发明的第六方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括使动物与包含以下成分的组合物接触(a)药用有效量的至少一种式I化合物或其盐，其中R1-R11和X如上定义，(b)一种或多种诱导或引起DNA损伤的药物，和任选(c)一种或多种药物可接受的赋形剂。
本发明的第七方面涉及一种制备式I化合物的方法。
本发明范围内的化合物在实施例中作出说明。优选的化合物实例包括1)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；2)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；3)5-[4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-(3S)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；4)5-[4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-(3S)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；5)6-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-己酸；6)7-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-庚酸；7)4-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基甲基}-苯甲酸；8)4-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-丁酸；9)3-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-丙酸；10)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基甲基}-呋喃-2-甲酸；11)5-{(3S)-8-氯-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；12)5-{3-(4-氯苯基)-4-[(4-氯苯基)-环丙基-甲基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；13)5-{3-(4-氯苯基)-4-[1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；14)5-[4-[1-(3-氨基-4-氯苯基)-乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；15)5-[4-[1-(4-氯-3-硝基-苯基)-乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；16)5-{3-(4-氯苯基)-7-碘-4-[1-(4-甲基-萘-1-基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；17)5-[4-(4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；18)5-{3-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；19)5-{(S)-3-(3-溴-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；20)[4-苄基-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-乙酸；21)5-{(3S)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；22)5-{(3S)-7-乙酰基-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；23)5-{(3S)-3-(3-氨基-4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；24)(3S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；25)2-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-5-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基氨基}-乙酰胺；26)(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-乙氨基)-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；27)(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3-羟基-丙氨基)-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；28)N-(2-{(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-5-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基氨基}-乙基)-乙酰胺；29)(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2-甲氨基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；30)2-(2-氨基-乙氨基)-(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；31)2-[N-(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-3，4-二氢-1，4-苯并二氮杂-5-酮；32)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-甲氧基羰基-2，5-二氧代-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯；33)(3S)-1-(4-叔丁氧羰基-丁基)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-甲酸；34)7-氨基羰基-5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸；35)5-[4-(4-氯-2-甲基-苄基)-3-(R，S)-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；36)5-{(3R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠；37)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-[(R，S)-1-羟乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；38)5-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(1-(R，S)-羟乙基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；39)5-[(3S)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；40)5-{(S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠；41)5-{(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R，S)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；42)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠；43)5-[(3R，S)-4-(4-氯-2-甲基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；44)5-{(3R)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠；45)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-(1-(R，S)-羟乙基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；46)5-[(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-[(R，S)-1-羟基-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；47)5-[(3S)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；48)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-4-氯苯基]-乙基}-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠；49)5-{3-(4-氯苯基)-4-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；50)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠；51)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸；52)5-[(3R)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸；53)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(三氟甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸；54)5-[(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二-氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸；55)5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸；56)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-苯基-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；
57)5-[(3S)-7-(2-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；58)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2，5-二甲基苯基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；59)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2-甲基苯基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；60)5-[4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；61)5-[4-[(2-氨基-4-氯苄基)-7-溴-3-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；62)4-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；63)4-(R)-[1-(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-乙基]-3(S)-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；64)4(R，S)-[1-(2-氨基-4-氯-5-羟基-苯基)-乙基]-3(S，R)-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；65)3(S)-(4-氯-2-羟基-苯基)-4(R)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；66)4-[1-(2-氨基-4-氯-苯基)-乙基]-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；67)4-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-二甲氨基-丁基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；68)4-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(4-吗啉-4-基-丁基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；69)4-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；70)4-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1-(3-二甲氨基-丙基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；71)4-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；72)4-(4-氯-2-羟基苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；73)4-[(S)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3R)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；74)4-(2-氨基-4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；75)5-(2-烯丙氧基-4-氯苄氧基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；76)4-(2-氨基-4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；77)4-[1-(3-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；78)4-苄基-7-溴-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；79)7-溴-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(1-苯乙基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；80)1，3-二氢-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；81)3-(4-氯苯基)-4-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；82)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐；83)4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；84)4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；
85)(3R)-4-[(S)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；86)4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；87)(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；88)(3R)-4-[(S)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；89)3-(4-氯苯基)-4-[1-(2，6-二氯-3-吡啶基)乙基]-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；90)1，3-二氢-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-甲基-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；91)1，3-二氢-4-[1-(2-乙酰基氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；92)1，3-二氢-4-[1-(2-叠氮基-3-吡啶基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；93)4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；94)(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；95)4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；96)(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；97)4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮；98)4-[1-(2-氨基-6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；
99)4-[1-(3-氨基-4-氯苯基)环丙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮甲磺酸盐；100)(3S)-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[(R)-2-(1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；101)4-(4-氯-2-甲基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；102)3-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；103)3-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-(2-吗啉-4-基)乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；104)3-(R)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；105)3-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；106)3-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(1-羟基亚氨基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；107)7-碘-4-萘-1-基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；108)4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；109)4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-碘-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；110)7-碘-4-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；111)4-苄基-3-(4-氯-苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；112)3-(4-氯-苯基)-7-碘-4-苯乙基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；
113)4-苄基-7-碘-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；114)7-碘-4-苯乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮。
在本文中公开的发明也包括所公开化合物的体内代谢产物。所述产物可由所给予的化合物主要通过酶促过程经氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等反应而产生。因此，本发明包括由以下方法产生的化合物所述方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够时间，以产生其代谢产物。所述产物通常如下确认制备放射性标记的本发明化合物，以可检测剂量胃肠外给予动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人)，让其有足够时间进行代谢，然后从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。
一些在本文中公开的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此而产生对映体、非对映体及其它立体异构体。本发明也包括所有这些可能的形式及其外消旋体和拆分形式及其混合物。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则包括E和Z两种几何异构体。所有互变异构体也全都包括在本发明中。
本文所用的术语“立体异构体”是其原子仅在空间定向不同的单个分子的所有异构体的统称。它包括具有不止一个手性中心的化合物的对映体和异构体，其并不是另一分子的镜像(非对映体)。
术语“手性中心”是指其上连接4个不同基团的碳原子，或者其上连接3个不同基团的硫原子，其中硫原子和其上连接的基团形成亚砜、亚磺酸酯、锍盐或亚硫酸酯。
术语“对映体”是指其镜像上不能重叠的因而具有旋光性的分子，其中对映体朝一个方向旋转平面偏振光，而其镜像朝相反方向旋转平面偏振光。
术语“外消旋”是指互相是对映体的左旋体和右旋体以等量混合而形成不具旋光性的混合物。
术语“拆分”是指分离或浓缩分子中两种对映体中的一种的过程，或者去除分子中两种对映体中的一种的过程。短语“对映体过量”是指其中存在的一种对映体要比其镜像分子浓度高的混合物。
式I化合物也可以是溶剂合物、尤其是水合物。可以在制备所述化合物或包含所述化合物的组合物的过程中进行水合反应，或者可以因所述化合物的吸湿特性，过一段时间后发生水合反应。
式I范围内的某些化合物是称为“前体药物”的衍生物。术语“前体药物”是指已知直接起效药物的衍生物，所述衍生物与药物相比具有增强的递药特性和治疗价值，并且可以经酶促或化学过程转化成活性药物。前体药物是本发明化合物的衍生物，所述衍生物具有代谢可切割基团并且可因溶剂分解或在生理条件下变成在体内有药物活性的本发明化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物通常在体内有活性，但在体外无活性。本发明化合物的其它衍生物的酸形式和酸性衍生物形式都具有活性，但是酸性衍生物形式通常在溶解度、组织相容性方面具有优点，或者在哺乳动物生物体内可延迟释放(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9、21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇反应而制备的酯类，或者通过母体酸性化合物与胺反应而制备的酰胺。优选的前体药物是与本发明化合物连接的衍生自酸性基团的简单的脂族酯或芳族酯。在某些情况下，理想的是制备双酯类前体药物，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。有用的前体药物是Rb为烷基、烯基、炔基或芳基烷基的药物。
当任何变量在任何组成部分或在式I中不止出现一次时，其每次出现时的定义都独立于另一次出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅当这种组合能产生稳定的化合物时才是允许的。
定义除对非链长另有说明，本文所用的术语“烷基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指至多10个碳的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基或癸基。
除对非链长另有说明，本文所用的术语“烯基”是指2-10个碳原子的直链或支链基团，其链中两个碳原子之间至少有一个双键，所述基团包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。优选烯基链长为2-8个碳原子，最优选链长为2-4个碳原子。
除对非链长另有说明，本文所用的术语“炔基”是指2-10个碳原子的直链或支链基团，其链中两个碳原子之间至少有一个三键，所述基团包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。优选炔基链长为2-8个碳原子，最优选链长为2-4个碳原子。
在本文所有情况下，当有烯基或炔基部分作为取代基时，不饱和键即乙烯键(vinyl linkage)或乙烯键(ethenyl linkage)优选不直接连接到氮、氧或硫部分上。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指任何上述烷基与氧原子连接而形成的基团。典型实例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语“芳基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指环部分中含有6-12个碳、优选6-10个碳的单环芳基或二环芳基。典型实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基。
本文所用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指具有芳基取代基的如上所述的C1-6烷基，例如苄基、苯基乙基或2-萘基甲基。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子的基团；环状排列中共享6个、10个或14个π电子；并且含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例为噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、二氮杂萘、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基和四唑基)。
本文所用的术语“饱和或部分不饱和的杂环基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指具有5-14个选自碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的环原子的饱和或部分不饱和环系。典型的饱和实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基和二氧杂环己基。典型的部分不饱和的实例包括吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。这些系统都可任选与苯环稠合。
本文所用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指杂芳基连接烷基而形成的基团。典型实例包括2-(3-吡啶基)乙基、3-(2-呋喃基)-正丙基、3-(3-噻吩基)-正丙基和4-(1-异喹啉基)-正丁基。
本文所用的术语“环烷基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指含有3-9个碳原子的环烷基。典型实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
本文所用的术语“环烷基烷基”或“环烷基(烷基)”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指环烷基连接烷基而形成的基团。典型实例为2-环戊基乙基、环己基甲基、环戊基甲基、3-环己基-正丙基和5-环丁基-正戊基。
本文所用的术语“环烯基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指含有3-9个碳原子和1-3个碳碳双键的环烯基。典型实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环壬烯基和环壬二烯基。
本文所用的术语“卤素”或“卤基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的术语“一烷基胺”或“一烷基氨基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指NH2基团，其中一个氢被如上所述的烷基取代。
本文所用的术语“二烷基胺”或“二烷基氨基”单独使用或作为另一基团的组成部分，是指NH2基团，其中两个氢被如上所述的烷基取代。
本文所用的术语“羟基烷基”是指任何以上烷基，其中一个或多个氢被一个或多个羟基部分取代。
本文所用的术语“卤代烷基”是指任何上述烷基中一个或多个氢被一个或多个卤基部分取代而形成的基团。典型实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、三氟乙基、氟丙基和溴丁基。
本文所用的术语“羧基烷基”是指任何上述烷基中一个或多个氢被一个或多个羧酸部分取代而形成的基团。
本文所用的术语“杂原子”是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。可以理解，当杂原子为氮时，它可形成NRaRb部分，其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C8烷基，或者与它们所连接的氮一起形成饱和或不饱和的5元环、6元环或7元环。
短语“任选取代的”当没有明确定义时，是指被一个或多个独立选自以下的取代基取代的基团羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、苯氧基、苄氧基、5-10元杂芳基、C1-6氨基烷氧基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基烷基、羧基、C2-6羟基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基C2-10一(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、胍基烷基、羟基胍基烷基、氰基、三氟甲氧基或全氟乙氧基。
优选任选取代基包括一个或多个独立选自以下的取代基硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤基、C1-4卤代烷基、C1-4烷硫基、硫基、氨基、一(C1-4)烷基氨基和二(C1-4)烷基氨基。
本文所用的“mdm2”是指鼠双微2基因以及在其它动物中发现的同源基因。
本文所用的“MDM2”是指mdm2癌基因表达所产生的蛋白。在该术语的含义中，可以理解，MDM2包括所有由mdm2编码的蛋白、其突变体、其可变剪切蛋白及其磷酸化蛋白。此外，可以理解，本文所用的术语“MDM2”包括其它动物的MDM2同源物(例如HDM2)。
本文所用的“hdm2”是指人基因，该基因与小鼠mdm2基因同源。
本文所用的“HDM2”是指hdm2癌基因表达所产生的蛋白。在该术语的含义中，可以理解，HDM2包括所有由hdm2编码的蛋白、其突变体、其可变剪切蛋白及其磷酸化蛋白。
本文所用的短语“抗肿瘤药”是指任何用于治疗或预防癌症或包括不受控制的细胞增殖和生长在内的其它疾病的药物。抗肿瘤药包括抗癌药。
本文所用的短语“接触一种或多种蛋白”是指将本发明化合物加入到含一种或多种目标蛋白的溶液中。式I化合物和一种或多种目标蛋白可以一起在溶液中，在水溶液、非水溶液或水溶液与非水溶液的组合中。其它蛋白可以与式I化合物和目标蛋白一起存在于溶液中。其它无机分子或有机分子可以存在于溶液中。所述无机分子和有机分子包括但不限于NaCl、HEPES和辛基葡糖苷。所述溶液可以在动物细胞内或动物细胞外。
本文所用的短语“抑制结合”是指阻止或降低一种或多种分子、肽、蛋白、酶或受体的直接或间接缔合；或者阻止或降低一种或多种分子、肽、蛋白、酶或受体的正常活性。
本文所用的短语“诱导细胞凋亡”是指直接或间接引起动物来源的细胞经历细胞凋亡，即受控的或程序化的细胞死亡过程。
本文所用的短语“HDM2抑制剂”是指在实施例35中描述的测定中抑制HDM2功能的物质。
式I化合物的药物可接受的盐(以水溶性或油溶性或可分散产物形式)包括由例如无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。所述酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸酯、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。另外，碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；以及芳烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴等。优选形成酸加成盐的酸包括HCl、乙酸、三氟乙酸和富马酸。
组合物及使用方法本发明的组合物包括药物组合物，所述组合物包含式I化合物以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中R1-R11和X如上定义。优选的本发明组合物为药物组合物，所述组合物包含选自如上定义的优选的式I化合物以及一种或多种药物可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以给予能经历本发明化合物有益作用的任何动物。所述动物中最优选的是人，尽管本发明不限于此。
可以通过能达到预期目的的任何方式给予本发明的药物组合物。例如，可以通过皮下、静脉内、肌内、腹膜内、口腔含化或眼部途径、直肠、胃肠外、全身、阴道内、局部(作为粉剂、软膏剂、滴剂或经皮贴剂)或作为口腔喷雾或鼻腔喷雾给药。或者，可以通过口服途径同时给药。所给予的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需效果的特性。
除了药理学活性化合物外，新的药物制剂可含合适的药物可接受的载体，所述载体包含有利于将所述活性化合物加工成药物制剂的赋形剂和辅料。
可以用已知方法，例如通过常规混合、造粒、制锭、溶解或冻干工艺，制备本发明的药物制剂。因此，口服用药物制剂可以这样制备将活性化合物与固体赋形剂混合，任选碾磨所得混合物并在必要时加入合适辅料后，加工颗粒状混合物，以获得片剂或锭芯。
合适的赋形剂具体地讲是填充剂和粘合剂，前者例如糖类例如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；后者例如淀粉浆，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如有必要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉类以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅料是除了上述以外的流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。如有必要，由合适包衣包裹的锭芯能抗胃液。为了达到该目的，可使用含有以下成分的浓缩糖液阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、抛光溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制品溶液，例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。为了例如区分或为了鉴别活性化合物剂量组合，可以向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。
可用于口服的其它药物制剂包括两节式明胶胶囊剂，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制备的密封软胶囊剂。两节式胶囊剂可含有活性化合物，所述活性化合物可以与以下成分混合造粒填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉类和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，并且任选稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物优选溶解或悬浮在合适的液体例如油脂或液体石蜡中。另可加入稳定剂。
供胃肠外给药用的合适制剂包括呈水可溶形式的活性化合物的水溶液，所述水可溶形式例如水溶性盐、碱性溶液和环糊精包合络合物。特别优选的碱金属盐为例如用以下化合物制备的铵盐Tris、氢氧化胆碱、Bis-Tris丙烷、N-甲基葡糖胺或精氨酸。可以使用一种或多种改性或未改性环糊精，来稳定或增加本发明化合物的水溶性。用于该目的的有用的环糊精公开于美国专利第4,727,064、4,764,604和5,024,998号。
另外，可以给予呈合适油状注射混悬剂的活性化合物混悬剂。合适的亲油溶剂或溶媒包括油脂类，例如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(所述化合物可溶于PEG-400中)。含水注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。任选所述混悬剂还含有稳定剂。
供口服给药用的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。
混悬剂中除了活性化合物外，还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
局部给药包括给予皮肤或粘膜，包括肺表面和眼。可以将包括吸入在内的供局部给药用的组合物制备成干粉剂，所述干粉剂可以加压或不加压。在非加压干粉组合物中，可以将微细活性成分与体积较大的药物可接受的惰性载体进行混合，所述载体包含的颗粒直径例如至多为100微米。合适的惰性载体包括糖，例如乳糖。最好至少95％(重量)活性成分颗粒的有效颗粒大小范围为0.01-10微米。
或者，所述组合物可以加压并且含有压缩空气，例如氮气或液化气体抛射剂。优选其活性成分完全不溶于其中的液化抛射介质和总组合物。加压组合物也可含有表面活性剂。表面活性剂可以是液体或固体非离子型表面活性剂，或者可以是固体阴离子型表面活性剂。优选使用呈钠盐形式的固体阴离子型表面活性剂。
局部给药的其它形式是眼部给药。本发明的化合物和组合物在药物可接受的眼科载体中递送，使眼表面与所述化合物持续接触足够时间，使得所述化合物渗透到角膜和眼内部区，例如前房、后房、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药物可接受的眼科载体可以是例如软膏、植物油或微囊材料。
供直肠或阴道给药用组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡一起混合，制备栓剂；所述载体在室温下为固体、而在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔化并释放出药物。
本发明的组合物也可以以脂质体形式给予。正如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质。由单层或多层含水液晶而形成脂质体，所述脂质体分散在含水介质中。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理可接受和可代谢的脂质。呈脂质体形式的本发明组合物除了含有本发明化合物之外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，两者为天然的和合成的均可。形成脂质体的方法是本领域已知的(参见例如Prescott，Ed.，Meth.Cell Biol.1433(1976))。
本发明的化合物可以单用或者与一种或多种另外的抗肿瘤药联用。当本发明的化合物与一种或多种另外的抗肿瘤药联用时，本发明化合物可以与一种或多种其它抗肿瘤药一起配制，使得可以给予动物包含式I化合物和一种或多种另外的抗肿瘤药的药物组合物。或者，式I化合物可以作为单独的药物组合物，与包含一种或多种另外的抗肿瘤药的组合物分别给予。可以与本发明化合物联用的抗肿瘤药包括选自下列化合物和各类抗肿瘤药的化合物1.氟嘧啶类，例如5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟脱氧尿苷、替加氟、5′-脱氧氟尿苷、UFT和S-1卡培他滨；2.嘧啶核苷类，例如脱氧胞苷、阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside)、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿扎胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨(Gencitabine)和5-氮杂阿糖胞苷；3.嘌呤类，例如6-巯嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌醇、克拉曲滨、氟达拉滨、喷司他丁和2-氯腺苷；4.铂类似物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、四铂、铂-DACH、奥马铂和CI-973、JM-216；
5.蒽环类/蒽二酮类，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和米托蒽醌；6.表鬼臼毒素类，例如依托泊苷和替尼泊苷；7.喜树碱类，例如伊立替康、托泊替康、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲基二氧基喜树碱、9-硝基喜树碱和TAS 103；8.激素类和激素类似物，例如二乙基己烯雌酚、他莫昔芬、托瑞米芬(Toremefine)、Tolmudex、胸苷酸合成酶抑制药(Thymitaq)、氟他胺、氟甲睾酮、比卡鲁胺、非那雄胺、雌二醇、曲沃昔芬、地塞米松、醋酸亮丙瑞林、雌莫司汀、屈洛昔芬、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氨基格鲁米特、睾内酯、睾酮、二乙基己烯雌酚和羟孕酮；9.酶类、蛋白类和抗体类，例如天冬酰胺酶、白介素类、干扰素类、亮丙立德和培门冬酶；10.长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；11.紫杉烷类，例如紫杉醇、紫杉萜和多西他赛。
可以与本发明化合物联用的抗肿瘤药还包括选自基于以下机制类别的化合物1.抗激素类——参见上述激素类和激素类似物、阿那曲唑、戈舍瑞林和氨基格鲁米特；2.抗叶酸药，例如甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、氨基蝶呤、三甲曲沙、甲氧苄啶、pyritrexim、乙胺嘧啶、依达曲沙和MDAM；3.抗微管药，例如紫杉烷类、长春花属生物碱和长春瑞滨；4.烷化剂(传统和非传统的)，例如氮芥(氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、乌拉莫司汀)、Oxazaphosphorines(异环磷酰胺、环磷酰胺、培磷酰胺、Trophosphamide)、烷基磺酸酯类(白消安)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、塞替派和达卡巴嗪；5.抗代谢药，例如上面列出的嘌呤类、嘧啶类和核苷类似物；6.抗生素，例如蒽环类/蒽二酮类、博来霉素、放线菌素D、丝裂霉素、普卡霉素、喷司他丁和链脲菌素；7.拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱类(Topo I)、表鬼臼毒素类、AMSA、VP-16和椭圆玫瑰树碱类(Topo II)；8.抗病毒药，例如AZT、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、二脱氢二脱氧胸苷、二脱氧胞苷、-SddC、更昔洛韦、二脱氧肌苷和病毒特异性蛋白酶抑制剂；9.其它细胞毒性剂，例如羟基脲、米托坦、融合毒素、PZA、苔藓抑素、类视黄醇类、丁酸及衍生物、戊聚糖、烟曲霉素、米托蒽醌、骨髓生长因子和丙卡巴肼。
本发明的化合物可用于治疗不受控制的细胞增殖和/或癌症。本发明化合物可产生有益的细胞抑制效应和/或细胞毒性作用。细胞抑制效应包括对细胞进一步生长的抑制和/或对细胞分裂的抑制。细胞抑制效应包括通过包括细胞凋亡和细胞坏死在内的机制，诱导细胞死亡。具体地讲，本发明的化合物可用于治疗以下癌症乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、头颈部癌、肺癌和支气管癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤、食管癌、结肠直肠腺癌、膀胱癌、泌尿道上皮癌、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、口腔鳞状癌、肝胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、尤因肉瘤(Ewing′ssarcoma)、脂肪瘤、脂肪肉瘤、恶性成纤维细胞组织瘤、恶性神经鞘瘤、睾丸癌、甲状腺癌、维尔姆斯瘤(Wilms′tumor)、胰腺癌、结肠直肠腺癌、舌癌、胃癌和鼻咽癌。优选本发明用于治疗选自以下的癌症乳腺癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪瘤和脂肪肉瘤。上面列出的癌症和疾病仅是说明性的并且决不是限制性的或完整列表。
此外，本文所述化合物和组合物可用于治疗任何不需要的或有害的病症，所述病症是由HDM2蛋白或MDM2蛋白抑制p53或其它细胞蛋白功能而诱导细胞凋亡、诱导细胞死亡或调节细胞周期所致。
本发明的化合物也可用于抑制p53和HDMX和/或MDMX之间的相互作用。MDMX也称为MDM4，是一种参与细胞周期调节的细胞蛋白。例如参见Riemenschneider等，Cancer Res.59(24)6091-6(1999)。
当与引起或诱导DNA损伤的药物联用时，HDM2和/或MDM2和p53之间相互作用的抑制剂也可用于治疗癌症、抑制细胞生长/复制并诱导细胞凋亡和坏死(参见Chen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95195-200(1998))。通过将本发明化合物与引起或诱导DNA损伤的药物联用，本发明的化合物可用于治疗癌症、抑制细胞生长/复制并诱导细胞凋亡和坏死。诱导DNA损伤的药物包括辐射和化学试剂。辐射可以在内部或外部给予。化学试剂包括引起或诱导DNA损伤的任何化合物或元素。
可以按以下剂量范围的有效量给予本发明化合物约0.01mg/kg至约300mg/kg，优选1.0mg/kg至100mg/kg体重。可以以单次日用量给予本发明化合物，或者总日用量可以按每日2、3或4次的分次剂量给予。
化合物的制备方法可以按照流程1所示以及以下文献中详述的合成路线，采用Ugi缩合反应的改进方法，制备本发明的化合物Keating和Armstrong，JAm.Chem.Soc.，1182574-2583(1996)。可以使用合适的取代或未取代的氨基羧酸1、胺3和醛2，来制备本发明化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上定义。当R3X选自不是氢或电子对的基团时，可以在碱例如NaH和溶剂例如THF和/或催化剂例如四丁基碘化铵存在下，通过使用R3X-卤素，引入R3X。当R3X为氢时，可以通过使用磷酰氯和合适取代的胺，将化合物7转化为脒8。
流程1常规的二氮杂合成法 或者，可以使用靛红酸酐化学，来制备本发明化合物。用三甲基甲硅烷基叠氮化物处理任选取代的呋喃-2，5-二酮(9)，得到靛红酸酐10。然后，用溶于溶剂例如吡啶的任选取代的氨基酯处理化合物10并在封闭管中加热到125℃达1.5h，接着用碱例如tBuOK处理，得到化合物11。然后用碱例如氢化钠处理化合物11，接着用合适取代的烷基卤处理。所得产物在0℃用双(三甲基甲硅烷基)氮化锂在溶剂例如无水DMF中进行处理。10分钟后，加入合适取代的烷基卤，得到最终的二氮杂结构12。或者，化合物10用碱例如NaH在溶剂例如DMF中进行处理，接着加入合适取代的烷基卤。所得产物产物13用任选取代的氨基酯在溶剂例如吡啶中处理并在封闭管中加热到125℃达1.5h，接着用碱例如tBuOK处理，得到化合物12和14。
流程2替代的二氮杂合成法#1 或者，可以从任选取代的α-卤代酯开始，制备本发明的化合物。在碱例如K2CO3存在下，在溶剂例如乙腈中，用任选取代的胺处理化合物15，得到化合物16。可以在碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，用任选取代的α，β-不饱和酰基氯处理该化合物，得到化合物17。该化合物可以用氢氧化钠的甲醇溶液处理，接着在偶联剂例如PyBrOP和HOBt存在下，在溶剂例如DMF和碱例如二异丙基乙胺中，与任选取代的胺偶联，得到化合物18。该化合物再用三氟甲磺酸银的乙腈溶液处理，接着加入苯硒基溴和DMF。然后在溶剂例如THF存在下，加入过氧化氢，得到化合物19。如果R3X为氢，可以在碱例如NaH存在下，在溶剂例如DMF中，使用R3X-卤素，引入增溶基团。
流程3替代的二氮杂合成法#2 以下实施例说明但不限制本发明的化合物、方法和组合物。通常在临床治疗中将会进行不同条件和参数的其它合适的修改和调整，对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些全都在本发明的精神和范围内。
实施例按照以下通用方法，合成以下实施例中的化合物。
常规合成二氮杂化合物的通用方法将醛(0.20mmol)和胺(0.20mmol)的甲醇(2.0ml)溶液在环境温度下搅拌30min。向该溶液中加入环己烯-1-异腈(0.21mmol)的己烷溶液，接着加入芳基氨基酸或杂芳基氨基酸(0.20mmol)。然后将溶液在环境温度下搅拌3天。缓慢加入乙酰氯(0.2ml)。然后将溶液再振摇3小时并真空浓缩。残余物用预填充硅胶柱纯化(二氯甲烷→10％乙酸乙酯/二氯甲烷)。残余物用预填充硅胶柱纯化(8％乙酸乙酯/二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。
二氮杂在1位上烷基化的通用方法在氮气氛下，将烷化剂(1.5当量)加入到配备有搅拌棒的经烘箱干燥的2-dram小管中。加入有待烷基化的二氮杂(1.0当量)，将所得混合物溶于溶剂例如DMF中。加入碳酸钾(2.0当量)，接着加入四丁基碘化铵(催化量)。将反应混合物盖紧并加热至80℃过夜。反应物经过滤，浓缩，上样到1000μm TLC板上。用10％EtOAc/己烷洗脱2次后，分离下面的条带，得到1-烷基化化合物。
合成脒的通用方法在封闭管中，将1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(0.181mmol)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(122mg，1.0mmol)和磷酰氯(350μl，1.4mmol)的二氯乙烷(4ml)溶液在135℃搅拌2小时。在溶液冷却至室温后，真空除去过量的磷酰氯。然后将残余物溶于无水CH2Cl2(6ml)中，在氩气氛下、在0℃，边搅拌边滴加胺(2-10当量)。10分钟后，使反应混合物升至室温。然后，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到标题化合物(无色固体)。
替代的二氮杂合成的通用方法#1在封闭管中，将靛红酸酐(1mmol)和氨基酸酯(1.3mmol)的吡啶(3ml)溶液在125℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到合适取代的N-(2-氨基苯甲酰基)-2-(芳基)甘氨酸甲酯，所得产物溶于THF(10ml)中。然后在氩气氛下，在-78℃缓慢加入叔丁醇钾(1M的THF溶液，1.1ml)。使反应混合物升至室温。14小时后，反应物用乙酸(150μl)猝灭，然后将溶剂蒸发至干，残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶1)，得到二氮杂化合物(无色棱晶物)。或者，在0℃至室温下，将靛红酸酐(10)用碱例如NaH在溶剂例如DMF中处理，接着加入取代的卤素衍生物，得到(13)。该化合物用氨基酯(1.5当量)在80-120℃处理，接着在-20℃至室温下加入t-BuOK，得到标题化合物。
替代的二氮杂合成的通用方法#2在45℃，将α-卤代酯(10mmol)、任选取代的胺(10mmol)、K2CO3(20mmol)和TBAI(1.35mmol)溶液在乙腈中搅拌12小时。粗混合物用乙酸乙酯从水中萃取出来，然后用硅胶色谱法纯化(EtOAc∶己烷5∶95)。所得产物(3.0mmol)用DIEA(11.5mmol)的DCM(30ml)处理，接着在0℃加入任选取代的α，β-不饱和胺(3.25mmol)。粗反应物用EtOAc从水中萃取出来，然后用硅胶色谱法纯化(己烷∶EtOAc 8∶1)，得到相应产物。在室温下，将该产物(1.0mmol)用NaOH(15.0mmol)的THF和甲醇皂化，接着用EtOAc从1N HCl中萃取出来。然后在室温下将酸(0.88mmol)用氯化铵(1.76mmol)、PyBrOP(1.32mmol)、HOBt(1.32mmol)和DIEA(3.52mmol)的DMF(3ml)溶液处理并搅拌2小时。粗混合物用EtOAc从水中萃取出来，用硅胶色谱法纯化(AcOEt∶己烷1∶3)。所得酰胺(3.3mmol)与三氟甲磺酸银(6.6mmol)的乙腈(120ml)溶液一起在室温下搅拌。将苯硒基溴(6.53mmol)加入到DMF(5.2ml)中并搅拌2小时。粗残余物用EtOAc从水中萃取出来并用色谱法纯化(AcOEt∶己烷 1∶3)。相应产物(0.49mmol)用过氧化氢(500μl，30％的水溶液)的THF在室温下处理并搅拌20分钟。粗混合物用EtOAc从1N碳酸氢钠中萃取出来，然后用硅胶色谱法纯化(AcOEt∶己烷∶DCM1∶2∶2)，得到标题化合物。
二氮杂的二烷基化的通用方法在20℃，将碱例如碳酸钾(0.88mmol)加入到搅拌的二氮杂(11)(0.82mmol)的无水DMF(4ml)溶液中。10分钟后，在25-70℃，加入任选取代的烷基卤(0.96mmol)并继续搅拌1-12小时。然后反应物用冰冷的水(30ml)稀释，将残余物过滤，用水洗涤，真空干燥。然后，在0℃，将碱例如K2CO3(1.1当量)加入到该产物的无水溶剂例如DMF(2ml)中。10分钟后，在25-80℃，加入任选取代的烷基卤(0.32mmol)并继续搅拌5-24小时。然后反应物用乙酸(50μl)猝灭。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)。从乙醇/乙醚重结晶，得到化合物12(无色晶体)。
实施例15-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 a)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯按照以下常规合成二氮杂化合物的通用方法，接着按照二氮杂在1位上进行烷基化的通用方法，合成标题化合物质谱(LCMS，ESI(+))C32H33Cl2IN2O4计算值706.09；实测值707.1(M+H)。
b)5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸在室温下，将5-{(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯(1.0g，1.4mmol)溶于20％TFA[10ml]的二氯甲烷溶液中达2小时。浓缩反应物，所得产物用色谱法纯化(己烷∶EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(0.88g，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝2.3Hz.1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58-6.56(m，2H)，6.21-6.14(m，1H)，5.27(s，1H)，4.24-4.15(m，1H)，3.69-3.61(m，1H)，1.80(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.21(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25Cl2IN2O4计算值650.02；实测值650.8(M+H)。
实施例25-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ7.60(D，J＝8.6HZ，2H)，7.53(D，J＝2.1HZ，1H)，7.42-7.33(M，3H)，7.12(D，J＝8.6HZ，1H)，6.99(D，J＝8.4HZ，2H)，6.57(D，J＝7.7HZ，2H)，6.23-6.15(M，1H)，5.29(S，1H)，4.31-4.22(M，2H)，3.78-3.68(M，1H)，2.20-2.12(M，2H)，1.63(D，J＝7.0HZ，3H)，1.41-1.38(M，2H)，1.27-1.22(M，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H26Cl2N2O4计算值548.13；实测值548.9(M+H)。
实施例35-[4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-(3S)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，6.46-6.39(m，1H)，5.39(s，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)，1.75(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.58(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H25ClF3IN2O4计算值684.05；实测值684.8(M+H)。
实施例45-[4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-(3S)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59-6.53(m，3H)，6.42-6.35(m，1H)，5.36(s，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)，1.73(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.52(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H25ClF3IN2O5计算值700.04；实测值700.86(M+H)。
实施例56-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-己酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.74(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.42-7.39(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，6.93(d，J＝8.62H)，6.58(d，7.7Hz，2H)，6.28-6.14(m，1H)，5.28(s，1H)，4.29-4.19(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.15-2.07(m，2H)，1.65-1.58(m，3H)，1.50-0.96(m，6H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H27Cl2IN2O4计算值664.04；实测值664.8(M+H)。
实施例67-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-庚酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.75(m，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.45-7.37(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，6.93-6.83(m，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，6.28-6.13(m，1H)，5.28(s，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，2.14(t，J＝7.44Hz，2H)，1.64-1.59(m，3H)，1.54-0.97(m，8H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H29Cl2IN2O4计算值678.05；实测值678.9(M+H)。
实施例74-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基甲基}-苯甲酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12-7.91(m，3H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33-7.24(m，3H)，7.18-7.02(m，1H)，6.97-6.85(m，2H)，6.61-6.50(m，3H)，6.45-6.33(m，1H)，5.37(s，1H)，5.35(d，J＝15.6Hz，1H)，4.99(d，J＝15.8Hz，1H)，1.64(d，J＝7.2 Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H23Cl2IN2O4计算值684.01；实测值684.7(M+H)。
实施例84-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-丁酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76，(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94-6.86(m，1H)，6.60-6.50(m，2H)，6.29-6.14(m，1H)，5.29(s，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，2.13(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.70(m，1H)，1.65(d，J＝7.21，3H)，1.64-1.54(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H23Cl2IN2O4计算值636.01；实测值636.8(M+H)。
实施例93-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-丙酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64-7.35(m，5H)，7.21-6.96(m，2H)，6.97-6.49(m，3H)，6.28-6.14(m，1H)，5.25(s，1H)，4.51-4.31(m，1H)，3.94-3.80(m，1H)，2.44-2.29(m，1H)，1.91(s，1H)，1.68-1.57(m，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C26H21Cl2IN2O4计算值621.99；实测值622.8(M+H)。
实施例105-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基甲基}-呋喃-2-甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.85(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.44(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.54(d，J＝3.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，2H)，5.55(s，1H)，5.27-4.90(m，2H)，1.82-1.66(m，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H21Cl2IN2O5计算值673.99；实测值674.8(M+H)。
实施例115-{(3S)-8-氯-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95-6.88(m，3H)，6.45(d，J＝7.7Hz，2H)，6.40-6.34(m，1H)，5.33(s，1H)，4.39-4.27(m，1H)，3.69-3.59(m，1H)，2.45-2.34(m，2H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.52(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl3IN2O4计算值683.98；实测值684.8(M+H)。
实施例125-{3-(4-氯苯基)-4-[(4-氯苯基)-环丙基-甲基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.6Hz，0.93Hz，2H)，5.51(s，1H)，5.16(d，J＝10.7Hz，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.19-2.11(m，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.54-1.21(m，4H)，0.81-0.71(m，1H)，0.62-0.52(m，1H)，0.48-0.34(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H27Cl2IN2O4计算值676.04；实测值677.0(M+H)。
实施例135-{3-(4-氯苯基)-4-[1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.76(m，2H)，7.63-7.55(m，3.0H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，6.13-6.06(m，1H)，5.38(s，1H)，4.31(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.65(d，J＝6.9Hz，3H)，1.55-1.43(m，1H)，1.48-1.28(m，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl3IN2O4计算值683.98；实测值684.8(M+H)。
实施例145-[4-[1-(3-氨基-4-氯苯基)-乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，6.13-6.04(m，1H)，5.41(s，2H)，5.19(s，1H)，4.33-4.22(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.57-1.45(m，3H)，1.44-1.31(m，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H26Cl2IN3O4计算值665.03；实测值665.8(M+H)。
实施例155-[4-[1-(4-氯-3-硝基-苯基)-乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66-6.63(m，2H)，6.20-6.13(m，1H)，5.43(s，1H)，4.29..4.20(m，1H)，3.72-3.63(m，1H)，2.19-2.11(m，2H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)，1.53-1.44(m，1H)，1.41-1.32(m，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl2IN3O6计算值695.01；实测值695.8(M+H)。
实施例165-{3-(4-氯苯基)-7-碘-4-[1-(4-甲基-萘-1-基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.70-7.55(m，3H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.64(d，J＝8.6Hz，2H)，6.18-6.13(m，2H)，5.18(s，1H)，4.37-4.27(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，2.58(s，3H)，2.23-2.15(m，2H)，1.75(d，J＝7.0Hz，3H)，1.54-1.30(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C33H30ClIN2O4计算值680.09；实测值680.8(M+H)。
实施例175-[4-(4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(bs，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.43(m，4H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，2H)，5.70(s，1H)，5.27(d，J＝14.6Hz，1H)，4.69(d，J＝14.4Hz，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，2.11(t，J＝7.0Hz，2H)，1.32-1.22(m，2H)，0.88-0.83(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H23Cl2IN2O4计算值636.01；实测值637.0(M+H)。
实施例185-{3-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.65(m，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.39-7.24(m，4H)，7.17-7.04(m，2H)，6.92-6.71(m，3H)，5.74(s，1H)，5.34-5.14(m，1H)，4.25-3.99(m，1H)，3.70-3.59(m，1H)，3.12(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，1.52-1.13(m，7H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H27Cl2IN2O4计算值664.04；实测值664.9(M+H)。
实施例195-{(3S)-3-(3-溴-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，6.81-6.71(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48-6.42(m，1H)，6.43-6.35(m，1H)，-5.33(s，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.40-2.34(m，2H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.54(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25BrClIN2O4计算值695.78；实测值696.8(M+H)。
实施例20[4-苄基-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-乙酸 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.42-7.28(m，3H)，6.99(s，4H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.49(s，1H)，5.18(d，J＝14.4Hz，1H)，4.57(d，J＝17.0Hz，1H)，4.13(d，J＝17.2Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C24H18ClIN2O4计算值560.00；实测值561.1(M+H)。
实施例215-{(3S)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.96(m，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.39-7.28(m，3H)，7.13-7.04(m，2H)，6.70-6.54(m，1H)，6.46-6.36(m，1H)，5.30(s，1H)，4.40-4.07(m，1H)，3.70-3.38(m，1H)，2.45-2.24(m，2H)，1.98-1.77(m，1H)，1.72(d，J＝7.0Hz，3H)，1.64-1.54(m，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl2IN3O6计算值695.01；实测值695.7(M+H)。
实施例225-{(3S)-7-乙酰基-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，2H)，6.21(m，1H)，5.35(s，1H)，4.36-4.26(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，2.21-2.13(m，2H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，1.46-1.33(m，3H)，1.50-1.20(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H28Cl2N2O5计算值566.14；实测值566.9(M+H)。
实施例235-{(3S)-3-(3-氨基-4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-7.84(m，1H)，7.61-7.27(m，4H)，7.01-6.81(m，1H)，6.76-6.64(m，1H)，6.66-5.63(m，5H)，5.38-5.10(m，2H)，4.41-3.89(m，2H)，3.62-3.27(m，3H)，1.79-1.32(m，6H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H26Cl2IN3O4计算值665.03；实测值665.8(M+H)。
实施例24(35)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮
1H NMR(400MHZ，CDCL3)δ1.76(D，J＝5.5HZ，3H，CH3)，5.10(BR S，1H，CH)，6.46(Q，J＝5.5HZ，1H，CH)，6.53(D，J＝6.3HZ，1H，ARH)，6.58(D，J＝6.0HZ，2H，ARH)，6.91(D，J＝6.6HZ，2H，ARH)，7.33(D，J＝6.6HZ，2H，ARH)，7.41(DD，J＝6.3HZ，J＝1.5HZ，1H，ARH)，7.53(D，J＝6.6HZ，2H，ARH)，8.03(D，J＝1.5HZ，1H，ARH).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H18Cl2IN3O计算值548.99；实测值551.0(M+H)。
实施例252-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-5-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基氨基}-乙酰胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝5.4Hz，3H，CH3)，4.26-4.40(m，2H，CH2)，5.09(br s，1H，CH)，5.68(br s，1H，NH)，6.30(br s，1H，NH)，6.44(q，J＝5.4Hz，1H，CH)，6.53-6.58(m，3H，ArH)，6.87(d，J＝6.3Hz，2H，CH2)，7.31-7.40(m，3H，ArH)，7.53(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，8.00(d，J＝1.5Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H21Cl2IN4O2计算值606.01；实测值607.0(M+H)。
实施例26(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-乙氨基)-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71(d，J＝5.4Hz，3H，CH3)，3.76-3.79(m，2H，CH2)，3.95-3.98(m，2H，CH2)，4.96(s，1H，CH)，6.43(q，J＝5.4Hz，1H，CH)，6.54-6.56(m，3H，ArH)，6.89(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.31(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.38(dd，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz，1H，CH)，7.50(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝1.5Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H22Cl2IN3O2计算值593.01；实测值594.0(M+H)。
实施例27(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3-羟基-丙氨基)-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72(d，J＝5.1Hz，3H，CH3)，1.91-1.95(m，2H，CH2)，3.78-3.86(m，4H，2 CH2)，4.89(s，1H，CH)，6.45(q，J＝5.1Hz，1H，CH)，6.54(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，6.58(d，J＝6.6Hz，1H，ArH)，6.91(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.32(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，7.37-7.39(m，1H，ArH)，7.49(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝1.5Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C26H24Cl2IN3O2计算值607.03；实测值608.0(M+H)。
实施例28N-(2-{(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-5-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基氨基}-乙基)-乙酰胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72(d，J＝5.1Hz，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，3.47-3.90(m，4H，2 CH2)，6.08(s，1H，CH)，6.54(q，J＝5.1Hz，1H，CH)，6.91(d，J＝6.0Hz，2H，CH3)，7.15-7.18(m，3H，ArH)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H，CH2)，7.53-7.55(m，3H，ArH)，8.13(d，J＝1.5Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H25Cl2N4O2计算值634.04；实测值635.1(M+H)。
实施例29(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2-甲氨基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67(d，J＝5.1Hz，3H，CH3)，3.17(s，3H，CH3)，4.85(br s，1H，CH)，6.42(q，J＝5.1Hz，1H，CH)，6.53(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，6.60(d，J＝6.3Hz，1H，ArH，6.89(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.31(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.38(dd，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.47(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C24H20Cl2IN3O计算值563.00；实测值563.9(M+H)。
实施例302-(2-氨基-乙氨基)-(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮 质谱(LCMS，ESI(+))C25H23Cl2IN4O计算值592.03；实测值593.0(M+H)。
实施例312-[N-(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-3，4-二氢-1，4-苯并二氮杂-5-酮 质谱(LCMS，ESI(+))C26H23Cl2IN4O2计算值620.02；实测值621.0(M+H)。
实施例325-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-甲氧基羰基-2，5-二氧代-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯 在一氧化碳气氛下，在80℃，将5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯(300mg，0.42mmol)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(21mg，0.030mmol)和三乙胺(200μl，1.43mmol)的DMF(4ml)和甲醇(1.5ml)溶液搅拌24小时。在溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂。粗反应产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶2)，得到标题化合物(226mg，83％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，3CH3)，1.58-1.62(m，2H，CH2)，1.75(d，J＝5.4Hz，3H，CH3)，2.24(t，J＝10.5Hz，2H，CH2)，3.62-3.90(m，3H，3 CH)，3.91(s，3H，CH3)，4.23-4.31(m，1H，CH)，5.34(s，1H，CH)，6.45(q，J＝5.4Hz，1H，CH)，6.50(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，6.84(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，6.94(d，J＝6.6Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.50(d，J ＝6.3Hz，2H，ArH)，7.84(dd，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz，1H，ArH)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H，ArH).
实施例33(3S)-1-(4-叔丁氧羰基-丁基)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并[e][1，4]二氮杂-7-甲酸 在室温下，将5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-甲氧基羰基-2，5-二氧代-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯(实施例32)(200mg，0.31mmol)和NaOH(1N的水溶液，380μl)的THF/MeOH/H2O(2ml/400μl/100μl)溶液搅拌12小时。将混合物蒸发至干。然后将残余物溶于水(10ml)中并用1N HCl将pH调节至4。溶液用乙醚(3×20ml)萃取，然后有机层经干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干。经硅胶过滤，得到标题化合物(150mg，77％)质谱(LCMS，ESI(+))C33H34Cl2IN2O6计算值624.18；实测值568.9(M+H-t-bu)。
实施例347-氨基羰基-5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸 在氩气氛下，在室温中，将(3S)-1-(4-叔丁氧羰基-丁基)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]-二氮杂-7-甲酸(实施例33)(63mg，0.10mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(57mg，0.15mmol)、HOBT(20mg，0.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(70μl，0.4mmol)、氯化铵(11mg，0.2mmol)的DMF(400μl)溶液搅拌1小时。蒸发溶剂后，残余物用EtOAc(15ml)稀释，用水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到油状物(58mg)，将其溶于二氯甲烷(1.5ml)和TFA(0.5ml)中。该溶液在室温下搅拌10小时，然后蒸发至干。残余物溶于冰冷的水(10ml)中，加入AcONa(100mg)/AcOH(100μl)。溶液用乙醚(3×20ml)萃取，然后将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干。用柱色谱法纯化(EtOAc/CH2Cl2/EtOH，5∶4∶1)，得到无色油状物，所得油状物用NaOH(1N的EtOH)转化成其钠盐。从EtOH/乙醚重结晶，得到标题化合物(37mg，62％，白色粉末)质谱(LCMS，ESI(+))C29H27Cl2IN3O5计算值567.13；实测值568.0(M+H)。
实施例355-[4-(4-氯-2-甲基-苄基)-3-(R，S)-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16-7.24(m，4H)，7.00(d，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，2H)，5.25(s，1H)，5.31(d，J＝15.6Hz，1H)，4.68(d，J＝15.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，2.32(s，4H)，2.16-2.20(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25Cl2IN2O4计算值650.02；实测值650.8(M+H)。
实施例365-{(3R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.40-7.44(m，4H)，7.10-7.14(m，2H)，6.90-6.95(m，2H)，6.80-6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36-6.40(m，1H)，5.32(s，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.64-1.68(d，J＝7.2Hz，4H)，1.40-1.52(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl2IN2NaO4计算值672.1；实测值673.2(M+H)。
实施例375-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-[(R，S)-1-羟乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 a)5-[(3R，S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-[(R，S)-1-羟基-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]-二氮杂-1-基]-戊酸叔丁酯将5-{(3R，S)-7-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯(60mg，0.096mmol)的MeOH(2ml)溶液用NaBH4(5.0mg，0.13mmol)处理。溶液在室温下搅拌18小时。所有溶液都加到制备型TLC板(Analtech硅胶GF，20×20cm，2000微米)上。刮下所需条带，用MeOH萃取10分钟。过滤并浓缩，得到标题化合物(55mg，92％)。质谱(LCMS，ESI(+))C34H38Cl2N2O5计算值624.22；实测值625.4(M+H)。
b)5-[(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(1-(R，S)-羟基-乙基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸按照实施例1步骤b的方法，从5-[(3R，S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-[(R，S)-1-羟基-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]-二氮杂-1-基]-戊酸叔丁酯，合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.61(m，3H)，7.40-7.50(m，1H)，7.18-7.38(m，3H)，7.00-7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.50-6.56(m，2H)，6.35-6.40(m，1H)，5.35(s，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，2.10-2.18(m，2H)，1.72-1.76(d，J＝7.3Hz，4H)，1.50-1.70(m，4H)，1.21-1.26(d，J＝6.6Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H30Cl2N2O5计算值568.1；实测值569.3(M+H)。
实施例385-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(1-(R，S)羟乙基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]戊酸 接着按照实施例37中描述的方法，制备标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-7.61(m，9H)，6.84-6.92(m，2H)，6.36-6.56(m，3H)，5.30-5.36(m，1H)，4.08-4.76(m，2H)，3.50-3.80(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，1.72-1.76(d，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.70(m，7H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H30Cl2N2O5计算值568.1；实测值569.2(M+H)。
实施例395-[(3S)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.45-7.51(m，4H)，7.12-7.22(m，2H)，6.92-7.05(m，2H)，6.82-6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32-6.38(m，1H)，5.32(s，1H)，4.08-4.11，(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，2.06-2.11(m，2H)，1.62-1.70(d，J＝7.2Hz，4H)，1.40-1.46(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H25ClF3IN2O4计算值684.05；实测值685.1(M+H)。
实施例405-{(S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠 a)5-{(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯在氩气氛下，将5-{(3R，S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯(3.2g，4.5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔化物(1.9ml，13.5mmol)、CuI(189mg，0.99mmol)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(318mg，0.45mmol)在三乙胺(200ml)中的混合物加热至55℃。1小时后，溶液趁热过滤，浓缩滤液。将5-{(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯(6.7g，9.9mmol)的THF(100ml)溶液用四丁基氟化铵(1Oml，1M的THF溶液，10mmol)。1小时后，浓缩反应溶液。用快速色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷3∶7)，得到标题化合物(5.3g，89％，经两步)。
5-{(3S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠 按照实施例1步骤b的方法，从5-{(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸叔丁酯，合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.64(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，7.08-7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-6.93(d，J＝8.5，2H)，6.53-6.58(d，J＝8.8，2H)，6.32-6.39(m，1H)，5.36(s，1H)，4.24.4.32(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.52(s，1H)，2.12-2.20(m，2H)，1.72-1.76(d，J＝7.1Hz，3H)，1.52-1.64(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H25Cl2N2NaO4计算值570.11；实测值571.2(M+H)。
实施例415-{(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R，S)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55-7.60(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，6.88-6.96(m，3H)，6.56-6.60(d，J＝7.7，2H)，6.20-6.28(m，1H)，5.40(s，1H)，4.12-4.33(m，3H)，3.70-3.80(s，1H)，2.12-2.20(m，2H)，1.50-1.76(m，6H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25Cl2IN2O5计算值666.02；实测值667.2(M+H)。
实施例425-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.39-7.44(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.56-6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，6.16-6.22(m，1H)，5.26(s，1H)，4.15-4.24(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.60-1.68(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44-1.56(m，1H)，1.28-1.37(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl2IN2NaO4计算值672.01；实测值651.2(M-Na)+。
实施例435-[(3R，S)-4-(4-氯-2-甲基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]_戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16-7.24(m，4H)，7.00(d，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，2H)，5.25(s，1H)，5.31(d，J＝15.6Hz，1H)，4.68(d，J＝15.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，2.32(s，4H)，2.16-2.20(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25Cl2IN2O4计算值650.02；实测值650.8(M+H)。
实施例445-{(3R)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.40-7.44(m，4H)，7.10-7.14(m，2H)，6.90-6.95(m，2H)，6.80-6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36-6.40(m，1H)，5.32(s，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.64-1.68(d，J＝7.2Hz，4H)，1.40-1.52(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl2IN2NaO4计算值672.1；实测值673.2(M+H)。
实施例455-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-(1-(R，S)-羟乙基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.61(m，3H)，7.40-7.50(m，1H)，7.18-7.38(m，3H)，7.00-7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.50-6.56(m，2H)，6.35-6.40(m，1H)，5.35(s，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，2.10-2.18(m，2H)，1.72-1.76(d，J＝7.3Hz，4H)，1.50-1.70(m，4H)，1.21-1.26(d，J＝6.6Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H30Cl2N2O5计算值568.1；实测值569.3(M+H)。
实施例465-[(3R，S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-[(R，S)-1-羟基-乙基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-7.61(m，9H)，6.84-6.92(m，2H)，6.36-6.56(m，3H)，5.30-5.36(m，1H)，4.08-4.76(m，2H)，3.50-3.80(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，1.72-1.76(d，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.70(m，7H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H30Cl2N2O5计算值568.1；实测值569.2(M+H)。
实施例475-[(3S)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.45-7.51(m，4H)，7.12-7.22(m，2H)，6.92-7.05(m，2H)，6.82-6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32-6.38(m，1H)，5.32(s，1H)，4.08-4.11(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，2.06-2.11(m，2H)，1.62-1.70(d，J＝7.2Hz，4H)，1.40-1.46(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H25ClF3IN2O4计算值684.05；实测值685.1(M+H)。
实施例485-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-4-氯苯基]-乙基}-7-乙炔基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.64(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5，2H)，6.54(d，J＝8.8，2H)，6.32-6.39(m，1H)，5.36(s，1H)，4.24-4.32(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.52(s，1H)，2.12-2.20(m，2H)，1.73(d，J＝7.1Hz，3H)，1.52-1.64(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H25Cl2N2NaO4计算值570.1；实测值571.2(M+H)。
实施例495-{3-(4-氯苯基)-4-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55-7.60(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，6.88-6.96(m，3H)，6.58(d，J＝7.7，2H)，6.20-6.28(m，1H)，5.40(s，1H)，4.12-4.33(m，3H)，3.70-3.80(s，1H)，2.12-2.20(m，2H)，1.50-1.76(m，6H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25Cl2IN2O5计算值666.02；实测值667.2(M+H)。
实施例505-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸钠 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.39-7.44(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.57(d，J＝7.7Hz，1H)，6.16-6.22(m，1H)，5.26(s，1H)，4.15-4.24(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.64(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44-1.56(m，1H)，1.28-1.37(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H24Cl2IN2NaO4计算值672.01；实测值651.2(M-Na)+。
实施例515-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸
a)(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮在氮气氛下，将(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(221mg，O.400mmol)、甲硫醇钠(38mg，0.521mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(46mg，0.04mmol)悬浮在正丁醇(5ml)中。将反应物升温至110℃达16小时。然后，让反应物冷却至室温，在乙酸乙酯和氢氧化钠(1N)之间分配，用盐酸(1N)洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶1)，得到标题化合物(91mg，48％)，确认为“下部非对映体(lower diastereomer)”(在TLC中，用AcOEt/己烷(1∶1)展层)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(dd，J＝2.3，J＝8.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，6.39(m，1H)，5.16(s，1H)，2.33(s，3H)，1.64(d，J＝7.19Hz，3H)；以及(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(45mg，24％)，确认为“上部非对映体(upperdiastereomer)”(在TLC中，用AcOEt/己烷(1∶1)展层)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(m，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(m，1H)，5.01(s，1H)，2.36(s，3H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H).
b)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸按照实施例1步骤b的方法，从(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，制备标题化合物
1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ10.89(s，1H，Acid-OH)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(dd，J＝2.3，J＝8.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.36(d，J＝8.5Hz，2H)，6.29(m，1H)，5.26(s，1H)，4.28(m，1H)，3.54(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34(m，2H)，1.63(d，J＝7.19Hz，3H)，1.46(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2N2O4S计算值570.1；实测值571.0(M+H)。
实施例525-[(3R)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(m，4H)，6.98(m，3H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.37(m，1H)，5.22(s，1H)，4.05(m，1H)，3.37(m，1H)，2.35(s，3H)，2.19(m，2H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，1.38(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2N2O4S计算值570.1；实测值571.0(M+H)。
实施例535-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(三氟甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸 a)(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(三氟甲硫基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮在氮气氛下，将(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(248mg，0.449mmol)、三氟甲烷硫醇铜(79.5mg，0.483mmol)、碘化亚铜(4mg，0.021mmol)、乙二醇(54.5mg，0.878mmol)和碳酸钾(121mg，0.878mmol)悬浮在异丙醇(5ml)中。将反应物升温至110℃达24小时。然后让反应物冷却至室温，在乙酸乙酯和氢氧化钠(1N)之间分配，用盐酸(1N)洗涤。收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱法纯化(AcOEt/己烷，3∶7)，得到标题化合物(203mg，86％)，确认为“下部非对映体”(在TLC上，用AcOEt/己烷(1∶1)展层)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，7.98(d，J＝1.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(dd，J＝1.0，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.55(d，J＝8.5Hz，2H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(m，1H)，5.22(s，1H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)；以及(3R)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(三氟甲硫基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(24mg，10％)，确认为“上部非对映体”(在TLC中，用AcOEt/己烷(1∶1)展层)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.0，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，6.36(m，1H)，6.27(d，J＝8.5Hz，1H)，5.01(s，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H).
b)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(三氟甲硫基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸。
按照在1位上进行烷基化的通用方法，接着按照实施例1步骤b的方法进行去保护，从(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(三氟甲硫基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，制备标题化合物1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ10.93(s，1H，Acid-OH)，7.83(s，1H)，7.38(m，3H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.0Hz，2H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.9Hz，2H)，6.28(m，1H)，5.28(s，1H)，4.25(m，1H)，3.55(m，1H)，2.27(br s，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49(m，4H).
实施例545-[(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸 a)5-氯-2-羟甲基苯酚在氩气氛下，将4-氯水杨酸(25g，145mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中并用冰水浴冷却至0℃。在30分钟内小心滴加甲硼烷二甲硫醚络合物(101ml，2M的THF溶液)，将所得溶液回流16小时。让反应物升温至室温，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐酸(1N)洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(83％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(br s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝0.95Hz，1H)，6.85(dd，J＝0.95，8.0Hz，1H)，8.86(s，2H)。
b)4-氯-2-羟基苯甲醛将2，3-二氯-5，6-二氰基-1-4-苯醌(DDQ，9.92g，43.7mmol)加入到5-氯-2-羟甲基苯酚的二氯甲烷(65ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。然后真空蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(72％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(s，1H)，9.86(s，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.00(m，2H)。
c)2-烯丙氧基-4-氯苯甲醛将4-氯-2-羟基苯甲醛(254mg，1.62mmol)和碳酸铯(793mg，2.43mmol)的THF(3ml)混合物回流加热3小时。反应混合物在室温冷却后，蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和盐酸(1N)之间分配。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶9)，得到标题产物(97％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.46(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝0.78，8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝0.78Hz，1H)，6.09(m，1H)，5.45(m，2H)，4.67(m，2H)。
d)(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮按照合成二氮杂的通用方法，制备标题化合物，该化合物被确认为“下部非对映体”(在TLC中，用AcOEt/己烷(1∶1)展层)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1H NMR 9.49(s，1H)，7.99(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(m，3H)，6.32(m，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.29(m，3H)，4.31(m，1H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)。在该反应中，得到(3R)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，被确认为“上部非对映体”(在TLC中，用AcOEt/己烷(1∶1)展层)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝1.3，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝1.3Hz，1H)，6.28(m，2H)，5.83(m，1H)，5.24(m，1H)，5.05(s，1H)，4.35(m，2H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H).
e)5-[(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸按照在1位上进行烷基化的通用方法，接着按照实施例1步骤b的方法进行去保护，从(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，制备标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(br s，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.56(d，J＝8.6Hz，1H)，6.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.43(m，1H)，6.35(m，1H)，6.16(m，1H)，5.96(m，1H)，5.35(m，2H)，5.23(s，1H)，4.42(m，2H)，4.20(m，1H)，3.54(m，1H)，2.34(m，2H)，1.75(d，J＝7.1Hz，3H)，1.56(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H29Cl2IN2O5计算值706.05；实测值706.7(M+H)。
实施例555-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸 a)5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯在室温下，将5-[(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯(224mg，0.29mmol)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(10mg，0.015mmol)溶于THF(5ml)中。加入硼氢化钠(11mg，0.29mmol)，所得反应物在氩气下搅拌30分钟。加入甲醇(10ml)，将所得反应物再搅拌15分钟。真空蒸发溶剂，残余物用柱色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶2)，得到200mg标题化合物，其中含有杂质5-[(3S)-3-(2-烯丙氧基-4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯。该混合物无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。
b)5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸。
按照实施例1步骤b的方法，从5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯，合成标题化合物
1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ7.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，6.50(d，J＝1.9Hz，1H)，6.34(m，2H)，6.09(m，1H)，5.26(s，1H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，2.39(m，2H)，1.75(m，7H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H25Cl2IN2O5计算值666.02；实测值666.6(M+H)；以及21mg 5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ7.67(m，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.06(m，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝1.9Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.27(dd，J＝1.9，J＝8.4Hz，1H)，6.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.85(m，2H)，2.39(m，2H)，1.72(m，7H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H26Cl2N2O5计算值540.1；实测值540.8(M+H)。
实施例565-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-苯基-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐 a)α-溴-α-(4-氯苯基)乙酸甲酯将4-氯苯乙酸甲酯(14.6g，79.1mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(14.4g，80.7mmol)和过氧化苯甲酰(1.91g，7.89mmol)的四氯化碳(100ml)溶液回流加热3小时。化合物在室温冷却后，加入己烷(500ml)。过滤反应混合物并真空蒸发溶剂。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，15∶85)，得到标题化合物(16.9g，63％，无色油状物)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H，CH3)，5.34(s，1H，CH)，7.44(dd，J＝60.4Hz，J＝8.4Hz，4H，ArH)。
b)α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]氨基]乙酸甲酯盐酸盐将α-溴-α-(4-氯苯基)乙酸甲酯(2.63g，10mmol)、(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(1.55g，10mmol)、碳酸钾(2.76g，20mmol)和四丁基碘化铵(500mg，1.35mmol)的无水乙腈(10ml)混合物在45℃加热12小时。化合物在室温冷却后，真空蒸发溶剂。然后将残余物在冰冷的水(50ml)和乙酸乙酯(70ml)之间分配。水层再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取2次，干燥(Na2SO4)。溶剂蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，5∶95→15∶85)，然后转化成HCl盐，得到标题化合物(2.5g，74％，无色粉末，2种非对映体的混合物)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.74(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，3.69(s，1.5H，0.5CH3)，3.82(s，1.5H，0.5CH3)，4.41(q，J＝6.8Hz，0.5H，0.5CH)，4.49(q，J＝6.8Hz，0.5H，0.5CH)，4.99(s，0.5H，0.5CH)，5.12(s，0.5H，0.5CH)，7.42-7.56(m，8H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C17H17Cl2NO2计算值337.0；实测值338.0(M+H)+。
c)(R，S)-α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-(肉桂酰基)氨基]乙酸甲酯在0℃，向搅拌的(R，S)-α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]氨基]乙酸甲酯(1.0g，2.96mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(100mg，0.82mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入肉桂酰氯(542mg，3.25mmol)。然后缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)。在0℃搅拌20分钟后，让反应混合物升温至25℃达1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶8)，得到标题化合物(1.0g，74％，浅黄色固体)质谱(LCMS，ESI(+))C26H23Cl2NO3计算值467.0；实测值468.0(M+H)+。
d)α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-(肉桂酰基)氨基]乙酸将(R，S)-α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-(肉桂酰基)氨基]乙酸甲酯(453mg，1.0mmol)和氢氧化钠(600mg，15.0mmol)的四氢呋喃(5ml)、甲醇(8ml)和水(2ml)溶液在25℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用1N HCl调节pH至4。所得溶液用AcOEt(20ml)萃取2次，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(420mg，92％，无色粉末，2种非对映体的混合物)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(d，J＝7.0Hz，1.5H，0.5CH3)，1.84(d，J＝7.0Hz，1.5H，0.5CH3)，4.84(s，1H，CH)，4.88(s，1H，CH)，5.45-5.53(m，1H，CH)，6.93-7.91(m，15H，13ArH+2CH).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H21Cl2NO3计算值453.0；实测值454.0(M+H)+。
e)(S)-α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-(肉桂酰基)氨基]乙酰胺向搅拌的(R，S)-α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-(肉桂酰基)氨基]乙酸(400mg，0.88mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(502mg，1.32mmol)、氯化铵(94mg，1.76mmol)和1-羟基苯并三唑(178mg，1.32mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(613μl，3.52mmol)。2小时后，使反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(60ml)之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。用柱色谱法纯化(AcOEt/己烷，2∶8)，得到标题化合物(150mg，38％，无色固体，“在TLC中，用AcOEt/己烷，1∶3，为下部非对映体”)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，4.76(s，1H，CH)，5.40-5.49(m，1H，CH)，5.62(br s，1H，NH)，6.32(br s，1H，NH)，6.90-7.86(m，15H，13 ArH+2CH).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H22Cl2N2O2计算值452.0；实测值453.0(M+H)+。
f)(3S)-1，3，6，7-四氢-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-苯基-6-(苯硒基)-1，4-二氮杂-2，5-二酮将三氟甲磺酸银(1.69g，6.6mmol)加入到搅拌的(S-α-(4-氯苯基)-α-[(R)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-(肉桂酰基)氨基]乙酰胺(1.5g，3.3mmol)的乙腈(120ml)溶液中。向所得溶液中依次加入苯硒基溴(1.54g，6.53mmol)和二甲基甲酰胺(5.2ml)。6小时后，真空蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯(100ml)和1N碳酸氢钠(70ml)之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。用柱色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶3)，得到标题化合物，从Et2O重结晶，得到无色棱晶物(855mg，43％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68(d，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.29(d，J＝12.2Hz，1H，CH)，4.79(d，J＝12.2Hz，1H，CH)，5.28(s，1H，CH)，6.21-6.25(m，3H，ArH)，6.31(q，J＝7.0Hz，1H，CH)，6.71-6.76(m，4H，ArH)，6.93-7.11(m，6H，NH+5ArH)，7.34-7.40(m，4H，ArH)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H26Cl2N2O2Se计算值608.0；实测值609.0(M+H)+。
g)(3S)-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-苯基-1，4-二氮杂-2，5-二酮将过氧化氢(500μl，30％的水溶液)缓慢加入到(3S)-1，3，6，7-四氢-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-苯基-6-(苯硒基)-1，4-二氮杂-2，5-二酮(300mg，0.49mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中。20分钟后，减压蒸发溶剂，残余物在1N碳酸氢钠(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。用柱色谱法纯化(AcOEt/己烷/CH2Cl2，1∶2∶2)，得到标题化合物(200mg，85％，无色粉末)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，5.28(s，1H，CH)，5.70(d，J＝1.6Hz，1H，CH)，6.35(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.18-7.42(m，7H，ArH)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H20Cl2N2O2计算值450.0；实测值451.0(M+H)+。
h)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-苯基-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐。
按照在1位上进行烷基化的通用方法，接着按照实施例1步骤b的方法进行去保护，从(3S)-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-苯基-1，4-二氮杂-2，5-二酮，合成标题化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.53(m，4H，2CH2)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.87-2.93(m，1H，CH)，4.15-4.23(m，1H，CH)，5.40(s，1H，CH)，5.72(s，1H，CH)，6.32(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.81(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.02-7.08(m，4H，ArH)，7.26-7.34(m，5H，ArH)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H28Cl2N2O4计算值550.0；实测值551.0(M+H)+。
实施例575-[(3S)-7-(2-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.53(m，4H，2CH2)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.87-2.93(m，1H，CH)，4.15-4.23(m，1H，CH)，5.41(s，1H，CH)，5.66(s，1H，CH)，6.31(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.88(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.10-7.60(m，10H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H27BrCl2N2O4计算值628.0；实测值629.0(M+H)+。
实施例585-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2，5-二甲基苯基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-1-基]戊酸的钠盐.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43-1.63(m，4H，2CH2)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，2.12(s，3H，CH3)，2.27-2.34(m，2H，CH2)，2.87-2.93(m，1H，CH)，4.15-4.23(m，1H，CH)，5.51(s，1H，CH)，5.75(s，1H，CH)，6.26(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.77(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，6.80-7.65(m，9H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C32H32Cl2N2O4计算值578.0；实测值579.0(M+H)+。
实施例595-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2-甲基苯基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐 a)(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2-甲基苯基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮在氩气下，将(3S)-3-(4-氯苯基)4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(120mg，0.22mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(25mg，0.022mmol)、2-甲基苯硼酸(35mg，0.26mmol)和碳酸钠(220μl，2M的H2O溶液)的乙醇(300μl)和甲苯(5ml)溶液在90℃加热10小时。所得混合物在室温冷却后，真空蒸发溶剂。残余物在AcOEt(20ml)和水(15ml)之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。用硅胶色谱法纯化(AcOEt/己烷/CH2Cl2，1∶6∶3)，得到标题化合物(92mg，68％，无色粉末)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)，5.29(s，1H，CH)，6.51(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.64-6.67(m，2H，ArH)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.05-7.11(m，1H，ArH)，7.15(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.20-7.26(m，3H，ArH)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.91(br s，1H，NH).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H24Cl2N2O2计算值514.0；实测值515.0(M+H)+。
b)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2-甲基苯基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐依次按照在1位上进行烷基化的通用方法，接着按照实施例1步骤b的方法进行去保护，从(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(2-甲基苯基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，制备标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(m，7H，CH3+2CH2)，1.98(s，3H，CH3)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，3.70-3.77(m，1H，CH)，4.39-4.46(m，1H，CH)，5.37(s，1H，CH)，6.44(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.50-6.53(m，2H，ArH)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.06-7.15(m，2H，ArH)，7.20-7.26(m，3H，ArH)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.50-7.52(m，3H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C35H32Cl2N2O4计算值614.0；实测值615.0(M+H)。
实施例605-[4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐 a)1-(4-氯-2-硝基苯基)乙醇在氩气下，在-78℃，将甲基锂(46ml，1.4M的Et2O溶液)缓慢加入到搅拌的4-氯-2-硝基苯甲醛(10g，53.9mmol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液中。20分钟后，在-78℃，反应混合物用水(400ml)猝灭，用乙酸乙酯(500ml)萃取2次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(EtOAc/CH2Cl2/EtOH，1∶6∶1)，得到标题化合物(7.2g，66％，黄色油状物)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(d，J＝6.4Hz，3H，ArH)，2.40(br s，1H，OH)，5.42(q，J＝6.4Hz，1H，CH)，7.63(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H，ArH).
b)(1S)-莰烷酸(camphanoate)(S)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酯和(1S)-莰烷酸(R)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酯在氩气下，在0℃，将二异丙基乙胺(9.3ml，53.3mmol)缓慢加入到(R，S)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙醇(10.2g，50.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg，2.0mmol)和(1S)-莰烷酰氯(11.0g，50.8mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。然后将反应混合物升温至室温。8小时后，真空蒸发溶剂，残余物在CH2Cl2和1N NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)并通过硅胶过滤。减压蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿(100ml)中，然后缓慢加入己烷(300ml)。10分钟后，标题化合物开始结晶。20分钟后，滤出棱晶物，用少量二氯甲烷/己烷(1∶5)洗涤。经表征该化合物(4.8g，25％)为标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，3H，CH3)，1.07(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，1.70(d，J＝6.4Hz，4H，2CH2)，1.88-2.01(m，2H，CH2)，2.35-2.42(m，1H，CH)，6.52(q，J＝6.4Hz，1H，CH)，7.64(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H，ArH).
蒸发滤液，残余物在乙醚中重结晶，得到其它非对映体(1S)-莰烷酸(R)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酯。
c)(R，S)-N-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]邻苯二甲酰亚胺在氩气下，在-78℃，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.46ml，7.44mmol)加入到(R，S)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙醇(1.0g，4.96mmol)、三苯膦(730mg，4.96mmol)和邻苯二甲酰亚胺(730mg，4.96mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。然后让反应混合物升温至25℃。2小时后，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法纯化(AcOEt/己烷，1∶1)，得到标题化合物(1.4g，85％，无色固体)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.97(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，6.04(q，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.58-7.61(m，1H，ArH)，7.72-7.75(m，2H，ArH)，7.81-7.84(m，3H，ArH)，7.81(d，J＝8.8，1H，ArH).
d)(R，S)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙胺将(R，S)-N-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]邻苯二甲酰亚胺(1.2g，3.63mmol)和肼(1.2ml，38.2mmol)的乙醇(10ml)混合物回流加热1小时。化合物在室温冷却后，滤出沉淀，真空蒸发溶剂。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/EtOH/CH2Cl2，4∶1∶5)，得到标题化合物(600mg，82％，无色油状物)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(d，J＝6.5Hz，3H，CH3)，1.58(br s，2H，NH2)，4.60(q，J＝6.5Hz，1H，CH)，7.58(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.79-7.81(m，2H，ArH).
e)5-[3-(4-氯苯基)-4-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯按照合成二氮杂的通用方法，从(R，S)-1-(4-氯-2-硝基苯基)乙胺，制备标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，3CH3)，1.60-1.69(m，4H，2CH2)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.22(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.58-3.67(m，1H，CH)，4.17-4.25(m，1H，CH)，5.38(s，1H，CH)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.62-6.70(m，3H，2ArH+CH)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.45(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H，ArH).
f)5-[4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯将氯化铵(220mg，4.3mmol)的水(2.5ml)溶液加入到5-[3-(4-氯苯基)-4-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯(230mg，0.306mmol)的乙醇(5ml)溶液中。所得溶液加热至80℃并加入铁(200mg，3.58mmol)。80℃2小时后，反应混合物在室温冷却，通过硅藻土过滤并蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到标题化合物(210mg，95％，无色固体)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H，3CH3)，1.57-1.63(m，4H，2CH2)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.24(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.63-3.70(m，1H，CH)，4.28-4.35(m，1H，CH)，4.75(br s，2H，NH2)，5.28(s，1H，CH)，6.27(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.60-6.69(m，5H，ArH)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H，ArH)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C32H34Cl2IN3O4计算值721.0；实测值722.0(M+H)+。
g)5-[4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐按照实施例1步骤b的方法，从5-[4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯，制备标题化合物(76％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.68(m，4H，2CH2)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.37-2.41(m，2H，CH2)，3.64-3.71(m，1H，CH)，4.33-4.40(m，1H，CH)，5.29(s，1H，CH)，6.26(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，6.61-6.68(m，5H，ArH)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.50(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H26Cl2IN3O4计算值665.0；实测值666.0(M+H)+。
实施例615-[4-[(2-氨基-4-氯苄基]-7-溴-3-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基)戊酸的钠盐 a)5-[7-溴-3-(4-氯苯基)-4-[(4-氯-2-硝基苄基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯按照苯并二氮杂的二烷基化的通用方法，从5-[7-溴-3-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯和4-氯-2-硝基苄基氯，制备标题化合物(63％)质谱(LCMS，ESI(+))C31H30BrCl2N3O6计算值689.0；实测值690.0(M+H)+。
b)5-[4-(2-氨基-4-氯苄基)-7-溴-3-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐依次按照实施例60步骤e、f的方法，从5-[7-溴-3-(4-氯苯基)-4-[(4-氯-2-硝基苯基)甲基]-2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸叔丁酯，制备标题化合物(46％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.78(m，4H，2CH2)，2.36-2.40(m，2H，CH2)，3.66-3.73(m，1H，CH)，4.24-4.31(m，1H，CH)，4.37(d，J＝14.8Hz，1H，CH)，5.39(s，1H，CH)，5.42(d，J＝14.8Hz，1H，CH)，6.60(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.68-6.71(m，3H，ArH)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.34(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H，ArH).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H24BrCl2N3O4计算值603.0；实测值604.0(M+H)+。
实施例624-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.37(br m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.87-6.77(br m，2H)，6.43(d，J＝8.3Hz，1H)，5.33(s，1H)，5.03-4.91(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C22H15Cl2IN2O2计算值535.9；实测值537.03(M+H)+。
实施例634-(R)-[1-(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-乙基]-3(S)-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 a)1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙醇在氮气氛下，将4-氯-3-氟-苯甲醛(5.14g，32.4mmol)溶于THF(100ml)中并放置在-78℃。在保持相同温度的3分钟时间内，将甲基锂(1.6M的乙醚溶液中，22.3ml)加入到该反应物中。加入后，反应物在室温下搅拌1小时。然后将反应物倒入冰水中并用乙酸乙酯和1N盐酸萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用硅胶色谱法纯化，使用50％己烷-乙酸乙酯作为溶剂，得到5.1g 1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙醇。
1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ7.37(t，J＝8.14Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.86，10.00Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.86，8.14Hz，1H)，4.89(m，1H)，1.93(br s，1H)，1.49(d，J＝6.51，3H).
b)2-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮在氮气氛下，将1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙醇(5.1g，29.2mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.3g，29.2mmol)和三苯膦(11.49g，43.8mmol)溶于THF(100ml)中并放置在-78℃。然后一次性加入偶氮二羧酸二异丙酯(8.86g，43.8mmol)。反应物放置在室温下并搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱法纯化，用70％己烷-乙酸乙酯作为溶剂，得到4.08g 2-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.73(m，2H)，7.34(m，2H)，7.21(dd，J＝1.93，8.14Hz，1H)，5.53(m，1H)，1.91(d，J＝7.29，3H)。
c)1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺将2-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4.08g，13.4mmol)溶于THF(100ml)中。加入肼(4ml)。反应物在80℃搅拌1小时。然后蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到2.0g 1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.97Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.90，10.25Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.90，7.97Hz，1H)，4.12(m，1H)，1.36(d，J＝6.64，3H)。
d)N-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺在氮气氛下，将1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺(2.0g，11.5mmol)溶于吡啶(20ml)中并放置在0℃。然后一次性加入三氟乙酸酐(3.63g，17.2mmol)。让反应物升至室温并搅拌16小时。真空除去溶剂，粗产物用乙酸乙酯-1N氢氧化钠萃取。收集有机层，用盐酸(1N)和盐水再次萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用硅胶色谱法纯化，使用50％己烷-乙酸乙酯作为溶剂，得到1.374g N-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺。
1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ7.49(d，J＝7.29Hz，1H)，7.35(t，J＝7.92Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.93，9.86Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.93，7.29Hz，1H)，5.06(m，1H)，1.53(d，J＝7.07，3H).
e)N-[1-(4-氯-3-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺在室温下，将N-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.374g，5.09mmol)溶于浓硫酸(25ml)中。使用冰水浴，将溶液放置在0℃，加入硝酸钾(0.567g，5.60mmol)。反应物在相同温度下搅拌15分钟，然后让其升至室温并搅拌16小时。然后将反应物倒入冰水中并用乙酸乙酯-水萃取。收集有机层并用氢氧化钠(1N)和盐水再次萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用硅胶色谱法纯化，使用80％己烷-乙酸乙酯作为溶剂，得到1.13g N-[1-(4-氯-3-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺。
1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ8.16(d，J＝6.43Hz，1H)，7.30(d，J＝9.00Hz，1H)，7.08(br s，1H)，5.52(m，1H)，1.65(d，J＝7.07，3H).
f)1-(4-氯-3-氟-2-硝基-苯基)-乙胺在室温下，将N-[1-(4-氯-3-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(286mg，0.909mmol)溶于THF(10ml)中。然后加入氢氧化锂一水合物(46mg，1.09mmol)的水(2ml)溶液。反应物进行TLC，使用乙酸乙酯作为溶剂。2小时后，加入更多氢氧化锂一水合物(46mg，1.09mmol)的水(2ml)溶液。反应物在室温下搅拌3天。然后反应物用乙酸乙酯-氢氧化钠(1N)和盐水萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用硅胶色谱法纯化，得到148mg 1-(4-氯-3-氟-2-硝基-苯基)-乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝6.43Hz，1H)，7.64(d，J＝10.07Hz，1H)，4.62(m，1H)，1.58(br s，2H)，1.33(d，J＝6.43，3H)。
g)4(R，S)-[1-(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-乙基]-3(S，R)-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮按照合成二氮杂的通用方法，合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，Cl3CD)δ7.79(d，J＝1.93Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.93，6.64Hz，1H)，7.32(d，J＝10.23Hz，1H)，7.03(d，J＝6.64Hz，1H)，6.85(m，3H)，6.57(d，J＝8.36Hz，2H)，6.10(m，1H)，5.54(s，1H)，4.42(m，1H)，4.23(m，1H)，3.97(br s，2H)，3.74(br s，2H)，3.46(m，6H)，1.67(d，J＝7.07Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2FIN4O3计算值696.06；实测值696.9(M+H)。
实施例644(R，S)-[1-(2-氨基-4-氯-5-羟基-苯基)-乙基]-3(S，R)-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 从实施例63(步骤g)得到该化合物，为副产物(bi-product)。
1HNMR(400MHz，Cl3CD)δ7.82(d，J＝1.93Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.93，8.79Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.02(s，1H)，6.88(m，3H)，7.37(d，J＝8.57Hz，2H)，6.05(m，1H)，5.76(s，1H)，4.41(m，1H)，4.24(m，1H)，3.97(br s，2H)，3.75(br s，2H)，3.47(m，6H)，1.75(d，J＝6.86Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H29Cl2IN4O4计算值694.06；实测值694.9(M+H)。
实施例653(S)-(4-氯-2-羟基-苯基)-4(R)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮
1H NMR(400MHz，C13CD)δ8.97(s，1H)，8.03(d，J＝1.93Hz，1H)，7.66(br s，1H)，7.34(d，J＝8.57Hz，2H)，7.21(dd，J＝1.93，8.36Hz，1H)，7.16(d，J＝8.36Hz，2H)，6.42(m，2H)，6.31(m，2H)，6.22(d，J＝8.57Hz，1H)，5.13(s，1H)，1.88(brs，1H)，1.62(d，J＝7.07Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H17Cl2IN2O3计算值565.9；实测值566.4(M+H)。
实施例664-[1-(2-氨基-4-氯-苯基)-乙基]-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.72(m，1H)，7.67(d，1H，J＝6.4Hz)，7.51(m，1H)，7.34(m，1H)，6.98(m，3H)，6.45(m，2H)，6.23(q，1H，J＝6.4Hz)，5.98(m，1H)，4.28(m，1H)，4.05-3.56(bm，10H)，3.40(bs，1H)，3.05(s，3H)，2.36-2.18(bm，2H)，1.89(d，3H，J＝6.8Hz).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H34Cl2IN5O2计算值705.1；实测值705.9(M+H)。
实施例674-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-二甲氨基-丁基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81(m，3H)，6.62(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，5.53(s，1H)，5.23(d，1H，J＝14.4Hz)，4.63(d，1H，J＝14.4Hz)，4.40(m，1H)，3.77(m，1H)，3.07(m，2H)，2.85(d，6H，J＝5.2Hz)，1.71-1.52(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H29Cl2IN4O2计算值650.07；实测值651.0(M+H)。
实施例684-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(4-吗啉-4-基-丁基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，H，J＝8.8Hz)，6.80(m，3H)，6.60(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，5.54(s，1H)，5.25(d，1H，J＝14.4Hz)，4.62(d，1H，J＝14.4Hz)，4.40(m，1H)，4.09(m，2H)，3.75(m，3H)，3.41(m，2H)，3.09(m，4H)，1.60(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H31Cl2IN4O3计算值692.08；实测值693.0(M+H)。
实施例694-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，1H，J＝2.4Hz)，7.64(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(d，H，J＝8.8Hz)，6.80(m，3H)，6.63(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，5.53(s，1H)，5.27(d，1H，J＝14.4Hz)，4.61(d，1H，J＝14.4Hz)，4.39(m，1H)，3.78(m，1H)，3.40(m，4H)，3.20(m，4H)，2.91(s，3H)，2.88(m，2H)，1.70-1.52(m，4H).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H34Cl2IN5O2计算值705.1；实测值706.2(M+H)。
实施例704-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1-(3-二甲氨基-丙基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝2.0Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，5.57(s，1H)，5.06(d，1H，J＝14.4Hz)，4.85(d，1H，J＝14.4Hz)，4.36(m，1H)，3.83(m，1H)，3.04(m，2H)，2.85(d，6H，J＝3.2Hz)，2.04-1.90(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H27Cl2IN4O2计算值636.06；实测值636.9(M+H)。
实施例714-(2-氨基-4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，5.58(s，1H)，5.04(d，1H，J＝14.8Hz)，4.84(d，1H，J＝14.8Hz)，4.39(m，1H)，4.09(m，2H)，3.82(m，1H)，3.74(m，2H)，3.42(m，2H)，3.08(m，4H)，2.04-1.95(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H29Cl2IN4O3计算值678.07；实测值679.0(M+H)。
实施例724-(4-氯-2-羟基苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2Hz，8.6Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(dd，J＝2.1Hz，7.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝1.0Hz，8.8Hz，2H)，5.51(s，1H)，5.41(d，J＝15.0Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.41(d，15.0Hz，1H)，4.05-4.11(m，2H)，3.92-3.99(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，3.64-3.56(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.37(s，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H25Cl2IN2O5计算值654.02；实测值654.8(M+H)。
实施例734-[(S)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3R)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.1Hz，8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(m，3H)，6.76(m，3H)，6.57(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，6.27(q，J＝7.3Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.63-4.55(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.60-3.54(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.69-2.61(m，1H)，2.46-2.34(m，3H)，2.27-2.19(m，2H)，1.75(s，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H29Cl2IN4O3计算值678.07；实测值678.9(M+H)。
实施例744-(2-氨基-4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.1Hz，8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.1Hz，7.9Hz1H)，5.50(s，1H)，5.13(d，J＝14.4Hz，1H)，4.73(d，J＝14.6Hz 1H)，4.44-4.32(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.37(s，2H)，2.10-2.72(m，11H)，1.63-1.85(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H32Cl2IN5O2计算值691.1；实测值692.0(M+H)。
实施例755-(2-烯丙氧基-4-氯苄氧基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.1Hz，8.5Hz，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.42-7.330(m，3H)，6.96(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，6.13-6.02(m，1H)，5.51-5.31(m，4H)，4.67(s，1H)，4.63(m，2H)，4.12-4.02(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.58-3.54(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，3.36(s，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H29Cl2IN2O5计算值694.05；实测值694.9(M+H)。
实施例764-(2-氨基-4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.56(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，7.12-7.69(m，3H)，6.91-6.81(m，2H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.5(d，J＝14.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.34(d，J＝15.0Hz，1H).
实施例774-[1-(3-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.49(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.43(d，J＝8.3Hz，1H)，6.40-6.36(m，1H)，5.31(s，1H)，1.7(d，J＝7.3Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H18Cl2IN3O2计算值564.98；实测值565.5(M+H)。
实施例784-苄基-7-溴-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.43(s，3H)，4.65(d，J＝14.4Hz，1H)，5.38(d，J＝14.4Hz，1H)，5.47(s，1H)，6.60(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.41(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H18BrClN2O2计算值468；实测值469(M+H)+。
实施例797-溴-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(1-苯乙基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 质谱(LCMS，ESI(+))C24H20BrClN2O2计算值482；实测值483(M+H)+。
实施例801，3-二氢-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，5.00(s，1H)，5.78(s，2H)，6.09(q，J＝6.8Hz，1H)，6.51-6.54(m，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77-6.81(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，10.98(br s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H18Cl2IN3O2计算值565；实测值566(M+H)+。
实施例813-(4-氯苯基)-4-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(d，J＝6.8Hz，3H)，2.23-2.28(m，2H)，2.37-2.46(m，3H)，2.59-2.66(m，1H)，3.54-3.63(m，5H)，4.44-4.51(m，1H)，5.42(s，1H)，6.57-6.70(m，4H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H27Cl2IN4O5计算值708；实测值709(M+H)+。
实施例825-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐 a)(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮在-78℃，将丙炔(2ml)在密闭管中进行缩合。然后加入(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(200mg，0.362mmol)、碘化亚铜(15mg，0.0788mmol)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(39mg，0.0556mmol)、三乙胺(2ml)和乙腈(4ml)。将密闭管封口，使反应混合物升温至室温。12小时后，将反应混合物冷却至-78℃，打开密封管，让其在剧烈搅拌下升温至室温。然后真空蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到标题化合物(150mg，89％，无色固体)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(d，J＝7.1Hz，3H)，2.06(s，3H)，5.24(s，1H)，6.49(q，J＝7.1Hz，1H)，6.62-6.65(m，3H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(br s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C26H20Cl2N2O2计算值463；实测值464(M+H)+。
b)5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二氧代-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-1-基]戊酸的钠盐依次按照在二氮杂1位上进行烷基化的通用方法，接着按照实施例1步骤b的方法，从(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，制备标题化合物(58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.74(m，7H)，2.02(s，3H)，2.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.64-3.71(m，1H)，4.27-4.34(m，1H)，5.31(s，1H)，6.42(q，J＝6.8Hz，1H)，6.46-6.49(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(br s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H28Cl2N2O4计算值562；实测值563(M+H)+。
实施例834-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(d，J＝6.8Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.54-3.64(m，4H)，3.71-3.76(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.17-4.24(m，1H)，4.77(br s，2H)，5.27(s，1H)，6.27(q，J＝6.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.66-6.70(m，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H28Cl2IN3O4计算值667；实测值668(M+H)+。
实施例844-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 质谱(LCMS，ESI(+))C28H28Cl2IN3O4计算值667；实测值668(M+H)+。
实施例85(3R)-4-[(S)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
质谱(LCMS，ESI(+))C28H28Cl2IN3O4计算值667；实测值668(M+H)+。
实施例864-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝7.1Hz，3H)，2.26-2.31(m，2H)，2.42-2.50(m，3H)，2.60-2.66(m，1H)，3.53-3.70(m，5H)，4.48-4.55(m，1H)，4.74(br s，2H)，5.28(s，1H)，6.28(q，J＝7.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.66-6.69(m，3H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H29Cl2IN4O3计算值678；实测值679(M+H)+。
实施例87(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 质谱(LCMS，ESI(+))C29H29Cl2IN4O3计算值678；实测值679(M+H)+。
实施例88(3R)-4-[(S)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 质谱(LCMS，ESI(+))C29H29Cl2IN4O3计算值678；实测值679(M+H)+。
实施例893-(4-氯苯基)-4-[1-(2，6-二氯-3-吡啶基)乙基]-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69(d，J＝6.8Hz，3H)，5.28(s，1H)，6.09(q，J＝6.8Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.59(m，2H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，10.9(s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C22H15Cl3IN3O2计算值585；实测值586(M+H)+。
实施例901，3-二氢-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-甲基-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(d，J＝6.8Hz，3H)，3.46(s，3H)，5.34(s，1H)，5.95(q，J＝6.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.91(m，3H)，7.30-7.32(m，2H)，7.53(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C24H20Cl2IN3O2计算值579；实测值580(M+H)+。
实施例911，3-二氢-4-[1-(2-乙酰基氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 在氩气下，在0℃，将乙酰氯(15μl，0.212mmol)加入到1，3-二氢-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(100mg，0.177mmol)的四氢呋喃(5ml)和氯仿(5ml)溶液中。然后滴加三乙胺(30μl，0.21mmol)，将反应混合物升温至室温。30分钟后，减压浓缩溶液，残余物在乙酸乙酯和1N碳酸氢钠之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物(49mg，45％，无色粉末)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(d，J＝6.8Hz，3H)，2.44(s，3H)，5.33(s，1H)，6.37(q，J＝6.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(br s，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，9.94(s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H20Cl2IN3O3计算值607；实测值608(M+H)+。
实施例921，3-二氢-4-[1-(2-叠氮基-3-吡啶基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.94(d，J＝6.8Hz，3H)，5.06(s，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(q，J＝6.8Hz，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，9.12(d，J＝6.8Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C22H16ClIN6O2计算值559；实测值560(M+H)+。
实施例934-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，2.00(s，3H)，3.17(s，3H)，3.30-3.65(m，6H)，3.85-3.92(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，5.13(s，1H)，6.08(q，J＝6.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，2H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.28(m，3H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C31H31Cl2N3O4计算值579；实测值580(M+H)+。
实施例94(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐 质谱(LCMS，ESI(+))C31H31Cl2N3O4计算值579；实测值580(M+H)+。
实施例954-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝6.8Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.22-2.49(m，5H)，2.61-2.67(m，1H)，3.53-3.71(m，5H)，4.49-4.56(m，1H)，4.76(s，2H)，5.27(s，1H)，6.30(q，J＝6.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.66-6.68(m，3H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C32H32Cl2N4O3计算值590；实测值591(M+H)+。
实施例96(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐 质谱(LCMS，ESI(+))；C32H32Cl2N4O3计算值590.19；实测值591.0(M+H)+。
实施例974-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮 a)4-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮将甲硼烷二甲硫醚络合物(1.68ml，2M的THF溶液)溶液缓慢加入到4-[1-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2，5-酮(500mg，0.839mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中。所得溶液在65℃加热2小时。然后将反应混合物在0℃冷却，缓慢加入NaOH(10ml，3N)。蒸发溶剂，残余物在冰冷的水和乙酸乙酯之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。用硅胶色谱法纯化(AcOEt/己烷/CH2Cl2，1∶2∶1)，得到粉末，在乙醚中研磨，得到标题化合物(370mg，76％，黄色固体)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，3.50(d，J＝14.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，4.42(br s，1H，NH)，4.67(d，J＝6.4Hz，1H)，6.17(q，J＝6.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.61-7.64(m，2H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H18Cl2IN3O3计算值580.9；实测值582.0(M+H)+。
b)4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，3.60(d，J＝14.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，4.72(d，J＝5.2Hz，1H)，6.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.33(q，J＝6.8Hz，1H)，6.49(br s，1H)，6.54(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95-7.01(m，3H)，7.28(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H20Cl2IN3O计算值551.0；实测值552.0(M+H)+。
实施例984-[1-(2-氨基-6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.31(s，3H)，3.42-3.53(m，4H)，3.64-3.67(m，2H)，3.91-3.97(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，5.00(dd，J＝33.6，15.2Hz，2H)，5.56(s，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86-6.89(m，2H)，7.10-7.13(m，3H)，7.64(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.86-7.88(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C26H25Cl2IN4O4计算值654.0；实测值655.0(M+H)+。
实施例994-[1-(3-氨基-4-氯苯基)环丙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮甲磺酸盐 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.38(m，2H)，1.53-1.60(m，1H)，1.81-1.86(m，1H)，3.17-3.29(m，4H)，3.65-4.11(m，7H)，4.47-4.54(m，1H)，5.98(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C30H29Cl2IN4O3计算值690.0；实测值691.0(M+H)+。
实施例100(3S)-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[(R)-2-(1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.72(d，J＝7.0Hz，3H)，3.31-3.40(m，2H)，3.88-3.95(m，6H)，4.64(d，J＝16.8Hz，1H)，5.05(d，J＝16.8Hz，1H)，5.31(s，1H)，6.26(q，J＝7.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.79-6.83(m，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.28-7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2IN5O3计算值691.0；实测值692.0(M+H)+。
实施例1014-(4-氯-2-甲基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.28-7.29(m，4H)，7.16-7.24(m，2H)，6.99-7.02(m，2H)，6.68-6.73(m，3H)，5.34-5.40(d，J＝14.6Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.68-4.72(d，J＝14.6Hz，1H)，4.46-4.56(m，1H)，3.58-3.63(m，5H)，2.40-2.54(m，5H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2IN3O3计算值663.0；实测值664.1(M+H)。
实施例1023-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.35(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，6.90-6.96(m，2H)，6.72-6.76(m，2H)，6.60-6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40-6.48(m，1H)，5.35-5.36(s，1H)，5.00-5.042(d，J＝16.0Hz，1H)，4.02-4.07(d，J＝16.1Hz，1H)，3.44-3.88(m，9H)，1.71-1.74(d，J＝7.1Hz，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H26Cl2IN3O4计算值677.0；实测值677.8(M+H)。
实施例1033-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，6.84-6.88(m，2H)，6.60-6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.46-6.50(d，J＝7.5Hz，2H)，6.36.44(m，1H)，5.30(s，1H)，4.44-4.54(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.50-3.68(m，5H)，2.58-2.60(m，1H)，2.36-2.46(m，3H)，2.24-2.28(m，1H)，1.73-1.75(d，J＝7.1Hz，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2IN3O3计算值6630；实测值664.1(M+H)。
实施例1043-(R)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28-7.48(m，5H)，7.08-7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83-6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59-6.62(d，J＝8.6Hz，2H)，6.34-6.40(m，1H)，5.32-5.34(s，1H)，4.04-4.22(m，2H)，3.42-3.58(m，5H)，2.40-2.46(m，1H)，2.20-2.32(m，3H)，1.58-1.63(d，J＝7.1Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C29H28Cl2IN3O3计算值663.0；实测值664.2(M+H)。
实施例1053-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-碘-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.28-7.30(m，2H)，6.82-6.86(m，3H)，6.46-6.49(m，2H)，6.36-6.42(m，2H)，5.28(s，1H)，4.10-4.20(m，2H)，3.92-4.00(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，3.68-3.72(m，2H)，3.44-3.60(m，4H)，1.70-1.73(d，J＝7.3Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C28H27Cl2IN2O4计算值652.0；实测值653.3(M+H)。
实施例1063-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(1-羟基亚氨基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 将7-乙酰基-3-(S)-(4-氯-苯基)-4-[1-(R)-(4-氯-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮(50mg，0.11mmol)、羟胺盐酸盐(22mg，0.33mmol)、三乙胺(0.074ml，0.55mmol)的EtOH(0.5ml)溶液加热至80℃。2小时后，将反应溶液加到制备型TLC板(Analtech硅胶GF，20×20cm，2000微米)上并用二氯甲烷/MeOH(10∶1)展层。将所需条带刮下，用MeOH萃取，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.83(m，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.32(s，3H)，7.26-7.30(m，2H)，6.80-6.84(m，2H)，6.66-6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52-6.55(d，J＝8.6Hz，2H)，6.36-6.42(m，2H)，5.17(s，1H)，1.67-1.71(d，J＝7.3Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI(+))C25H21Cl2N3O3计算值481.1；实测值482.1(M+H)。
实施例1077-碘-4-萘-1-基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76-10.80(s，1H)，8.16-8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-8.00(m，2H)，7.80-7.82(m，1H)，7.54-7.61(m，5H)，7.00-7.20(m，4H)，6.60-6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.86-6.00(d，J＝14.9Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.10-5.16(d，J＝15.1Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C27H18F3IN2O3计算值602.0；实测值603.3(M+H)。
实施例1084-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.92(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.25-7.30(m，3H)，7.10-7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87-7.00(m，2H)，6.77-6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，6.57-6.63(m，1H)，6.33-6.37(m，1H)，5.93-5.96(m，1H)，5.85-5.88(m，1H)，5.43-5.45(s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H16ClIN2O4计算值545.9；实测值547.8(M+H)。
实施例1094-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-碘-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.90(m，1H)，7.54-7.70(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，6.95-7.04(m，3H)，6.78-6.81(d，J＝7.9Hz，2H)，6.59-6.6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32-6.36(m，1H)，5.93-5.96(m，1H)，5.83-5.87(m，2H)，5.48-5.49(s，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C24H16F3IN2O5计算值596.01；实测值597.2(M+H)。
实施例1107-碘-4-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45-8.47(m，1H)，7.82-7.84(m，2H)，7.71-7.76(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.08-7.14(m，4H)，6.58-6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.54-4.62(m，1H)，3.92-4.01(m，1H)，3.18-3.28(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H17F3IN3O3计算值567.0；实测值568.1(M+H)。
实施例1114-苄基-3-(4-氯-苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.82(m，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.20-7.50(m，7H)，6.90-7.00(m，2H)，6.65-6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，5.55-5.58(m，1H)，5.20-5.30(d，J＝14Hz，1H)，4.77-4.84(d，J＝14.6Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C22H16ClIN2O2计算值501.9；实测值503.1(M+H)。
实施例1123-(4-氯-苯基)-7-碘-4-苯乙基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.8-10.9(s，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.24-7.36(m，5H)，7.16-7.20(m，2H)，6.95-7.04(m，1H)，6.64-6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，5.70-5.76(s，1H)，4.18-4.28(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，2.84-3.10(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H18ClIN2O2计算值516.0；实测值517.1(M+H)。
实施例1134-苄基-7-碘-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.80(s，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.28-7.50(m，7H)，7.10-7.18(m，2H)，6.60-6.70(m，1H)，5.60(s，1H)，5.28-5.34(d，J＝14.6Hz，1H)，4.76-4.82(d，J＝14.8Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI(+))C23H16F3IN2O3计算值552.0；实测值553.1(M+H)。
实施例1147-碘-4-苯乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ10.8-11.0(s，1H)，7.50-7.64(m，3H)，7.02-7.40(m，8H)，6.57-7.0(m，1H)，5.60(s，1H)，4.40-4.40(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，2.90-3.10(m，2H).
质谱(LCMS，ESI(+))C24H18F3IN2O3计算值566.0；实测值567.0(M+H)。
实施例115荧光肽测定用结合MDM2残基17-125的p53肽类似物，对MDM2结合p53的抑制进行测定。已公开的该复合物晶体结构(Kussie等，Science 274948-953(1996))证实该片段含有p53结合位点，并且我们已经搞清了p53肽类似物MPRFMDYWEGLN的X射线结构，该类似物是MDM2与p53相互作用的肽抑制剂(Bottger等，J.Mol.Biol.269744-756(1997))。该测定采用了N端荧光素RFMDYWEGL肽(F19聚体)。
如下制备mdm2 17-125作为谷胱甘肽S转移酶融合物将残基17-125编码cDNA克隆到pGEX4t-3(Pharmacia)中。采用含有人mdm2部分序列的ATCC登记号384988作为模板并使用以下引物进行PCR正向引物5′-CTC TCT CGG ATC CCA GAT TCC AGC TTCGGA ACA AGA G；反向引物5′-TAT ATA TCT CGA GTC AGT TCTCAC TCA CAG ATG TAC CTG AG。该PCR产物随后用BamHI和XhoI(序列识别位点在引物下划线处)消化，凝胶纯化并连接到已经同样用BamHI和XhoI消化的pGEX4t-3中。将质粒转染到大肠杆菌(E.coli)X90菌株中，在TB 0.2％葡萄糖100μg/ml氨苄青霉素中培养至其OD为1.0，用1mM IPTG进行诱导。诱导后5小时收获细胞，离心，重悬浮于PBS中，达10ml/g细胞沉淀物。在Avestin微量流化仪中破碎细胞，离心，上清液结合到谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B树脂(Pharmacia)上。将该树脂用PBS洗涤，然后通过加入2μg/ml凝血酶(Enzyme Research Labs)，从GST上切下MDM2 17-125。切下的MDM2在琼脂糖凝胶SP Fast Flow树脂(Pharmacia)上进一步纯化，用20mMHEPES(pH 7.5)150mM NaCl洗脱。将谷胱甘肽加至5mM，将所得蛋白贮存于-70℃。
将试验化合物与30nM荧光素肽F19聚体和120nM MDM2 17-125在50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、3mM辛基葡糖苷中一起孵育15分钟。通过485nm激发和530nm发射，测定荧光素标记的极化。极化表示为无化合物对照的百分数，用含有Fl 9聚体但不合MDM2的缓冲液作为背景。
本发明化合物抑制p53与MDM2的结合。测量化合物的效力，用IC50表示，该值表示抑制50％MDM2与p53结合所需的试验化合物浓度。本发明化合物的IC50值范围在0.05μM至＞100μM之间。参见以下实例。
化合物 范围(μM)4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-7- 0.1-1.0碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙基]-(3S)-3-(4-氯-苯基)- 0.1-1.07-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘- 0.1-1.02，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸(3S)-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1- 1.0-2.0[(R)-2-(1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐4-(R)-[1-(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-乙基]-3-(S)-(4-氯-苯 1.0-3.0基)-7-碘-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮实施例116片剂的制备方法按下述方法分别制备含有25.0mg、50.0mg和100.0mg实施例1化合物(“活性化合物”)的片剂含有25-100mg活性化合物剂量的片剂
将所有活性化合物、纤维素和部分玉米淀粉混合在一起并造粒成10％玉米淀粉糊。将所得颗粒过筛，干燥并与剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。然后将所得颗粒压制成每片分别含有25.0mg、50.0mg和100.0mg活性成分的片剂。
实施例117静脉内溶液剂的制备方法如下制备实施例1化合物(“活性化合物”)的静脉内剂型
按照以上用量，在室温下，将活性化合物溶解在预先制备的氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠的注射用水(美国药典，参见1995年美国药典/国家配方集第1636页，United States Pharmacopeial Convention，Inc.出版，Rockville，Maryland(1994))中。
至此已经对本发明作出了清楚、完整的说明，本领域普通技术人员将会理解，在不偏离本发明或其实施方案范围的条件、配方和其它参数的宽范围和等同范围内，可以对本发明进行各种修改。本文引用的所有专利和出版物都通过引用全部结合到本发明中。
权利要求
1.一种下式II化合物或其溶剂合物、水合物或药物可接受的盐 其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、烷硫基、氨基或硝基；n为0；或者n为1，Ra出现在7位或8位；或者n为2，Ra出现在7位和8位；X为以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的C6-10芳烃、其中1个或2个环原子为杂原子的任选取代的5-7元杂芳烃、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷烃或任选取代的杂芳基(C1-6)烷烃，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子；R3为-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢、C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基，M为阳离子；R5为C3-8环烷基、C6-10芳基、其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元杂芳基、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子的(杂芳基)烷基或者其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环基，其中每个上述基团都是任选取代的；R6为C3-8环烷基、C6-10芳基、其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元杂芳基、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子的(杂芳基)烷基或者其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环基，其中每个上述基团都是任选取代的；R7为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；和R8为氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ra为卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基或氨基甲酰基。
3.权利要求1的化合物，其中Ra为碘、溴、丙炔基、氯、乙炔基、乙酰基、甲氧基羰基、羧基或氨基甲酰基。
4.权利要求1的化合物，其中Ra为碘。
5.权利要求1的化合物，其中n为1。
6.权利要求1的化合物，其中X为以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的苯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩或任选取代的吡咯。
7.权利要求1的化合物，其中X为以下的二价基团甲烷、乙烷、正丙烷、正丁烷、正戊烷、正己烷、苯或呋喃。
8.权利要求1的化合物，其中X为正丁烷的二价基团。
9.权利要求1的化合物，其中R3为-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢或C1-6烷基，M为阳离子。
10.权利要求1的化合物，其中R3为CO2Rd，其中Rd为氢或C1-4烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R3为-COOH。
12.权利要求1的化合物，其中R5为任选取代的苯基。
13.权利要求1的化合物，其中R5为在4位取代一次或者在3位和4位取代两次的苯基，其中每次取代独立选自卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和氨基。
14.权利要求1的化合物，其中R5为4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氨基-4-氯苯基或3-溴苯基。
15.权利要求1的化合物，其中R5为4-氯苯基。
16.权利要求1的化合物，其中R6为任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基或任选取代的萘基。
17.权利要求1的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
18.权利要求1的化合物，其中R6为任选在对位取代一次或者在间位和对位取代两次或者在邻位和对位取代两次的苯基，其中每次取代独立选自卤基、硝基和氨基。
19.权利要求1的化合物，其中R6为苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-4-氯-5-氟苯基或4-氯-3-硝基苯基。
20.权利要求1的化合物，其中R6为2-氨基-4-氯苯基。
21.权利要求1的化合物，其中R7为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基。
22.权利要求1的化合物，其中R7为氢、甲基和环丙基。
23.权利要求1的化合物，其中R7为甲基。
24.权利要求1的化合物，其中R8为氢、甲基或乙基。
25.权利要求1的化合物，其中R8为氢。
26.权利要求1的化合物，其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基或氨基甲酰基；n为1，Ra出现在7位；或者n为2，Ra出现在7位和8位；X为以下的二价基团C1-6烷烃、任选取代的苯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯或任选取代的吡啶；R3为-CO2Rd或-CO2M，其中Rd为氢或C1-6烷基，M为阳离子；R5为任选取代的苯基；R6为任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基或任选取代的萘基；R7为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；和R8为氢。
27.一种下式III化合物或其溶剂合物、水合物或药物可接受的盐 其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、烷硫基或硝基；n为0；或者n为1，Ra出现在7位或8位；或者n为2，Ra出现在7位和8位；R5为C3-8环烷基、C6-10芳基、其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元杂芳基、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子的(杂芳基)烷基或者其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环基，其中每个上述基团都是任选取代的；R6为C3-8环烷基、C6-10芳基、其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元杂芳基、(C3-8环烷基)烷基、(C6-10芳基)烷基、其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1个或2个环原子为杂原子的(杂芳基)烷基或者其中1个或2个环原子为杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环基，其中每个上述基团都是任选取代的；R7为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；R8为氢或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基)羰基、(C1-6烷氧基)羰基(C1-6)烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)羰基或(C1-6烷基氨基)羰基(C1-6)烷基；和R10为氢或C1-6烷基。
28.权利要求27的化合物，其中Ra为卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基或氨基甲酰基。
29.权利要求27的化合物，其中Ra为碘、溴、氯、乙炔基、丙炔基、乙酰基、甲氧基羰基、羧基或氨基甲酰基。
30.权利要求27的化合物，其中Ra为碘。
31.权利要求27的化合物，其中n为1。
32.权利要求27的化合物，其中R5为任选取代的苯基。
33.权利要求27的化合物，其中R5为在4位取代一次或者在3位和4位取代两次的苯基，其中每次取代独立选自卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和氨基。
34.权利要求27的化合物，其中R5为4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氨基-4-氯苯基或3-溴苯基。
35.权利要求27的化合物，其中R5为4-氯苯基。
36.权利要求27的化合物，其中R6为任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基或任选取代的萘基。
37.权利要求27的化合物，其中R6为任选取代的苯基。
38.权利要求27的化合物，其中R6为任选在对位取代一次或者在间位和对位取代两次或者在邻位和对位取代两次的苯基，其中每次取代独立选自卤基、硝基和氨基。
39.权利要求27的化合物，其中R6为苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-4-氯-5-氟苯基、3-氨基-4-氯苯基或4-氯-3-硝基苯基。
40.权利要求27的化合物，其中R6为2-氨基-4-氯苯基。
41.权利要求27的化合物，其中R7为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基。
42.权利要求27的化合物，其中R7为氢、甲基和环丙基。
43.权利要求27的化合物，其中R7为甲基。
44.权利要求27的化合物，其中R8为氢、甲基或乙基。
45.权利要求27的化合物，其中R8为氢。
46.权利要求27的化合物，其中R9为氢、C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基或氨基甲酰基(C1-6)烷基。
47.权利要求27的化合物，其中R9为氢、甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-氨基乙基、氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基。
48.权利要求27的化合物，其中R10为氢或C1-6烷基。
49.权利要求27的化合物，其中R10为氢、甲基或乙基。
50.权利要求27的化合物，其中R10为氢。
51.权利要求27的化合物，其中Ra的每个实例都独立地为卤基、C2-6炔基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基或氨基甲酰基；n为1，Ra出现在7位；或者n为2，Ra出现在7位和8位；R5为任选取代的苯基；R6为任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基或任选取代的萘基；R7为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R8为氢；R9为氢、C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基或氨基甲酰基(C1-6)烷基；和R10为氢。
52.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自a.4-(2-氨基-4-氯苄基)-3-(4-氯苯基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；b.1，3-二氢-4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；c.4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；d.(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；e.(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；f.4-[1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮；g.4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；h.(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；i.4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙基]-(3S)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；和j.5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸；及其药物可接受的盐。
53.权利要求52的化合物，其中所述化合物选自e.(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-7-(丙炔-1-基)-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮盐酸盐；g.4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-(3S)-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；h.(3S)-4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)-7-碘-1-[2-(4-吗啉代)乙基1-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮；i.4-[(R)-1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙基]-(3S)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；和j.5-{(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-7-碘-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸及其药物可接受的盐。
54.权利要求1的化合物，所述化合物呈盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐或富马酸盐的形式。
55.一种药物组合物，所述组合物包含(a)权利要求1的化合物或其盐、水合物或前体药物；和(b)一种或多种药物可接受的赋形剂。
56.权利要求55的组合物，其中所述组合物是无菌的。
57.权利要求55的组合物，所述组合物还包含(c)至少一种另外的选自以下的物质增效剂、稳定剂、抗肿瘤药、抗癌药和细胞抑制剂。
58.权利要求55的组合物，其中所述化合物的含量介于约0.5毫克和约100毫克之间。
59.权利要求55的组合物，所述组合物适于通过以下途径给药皮下、静脉内、肌内、腹膜内、口腔含化或眼部途径、直肠、胃肠外、全身、阴道内、局部、口服或口腔喷雾或鼻腔喷雾。
60.权利要求55的组合物，所述组合物适于胃肠外给药，其中所述化合物的含量介于约0.5毫克和约100毫克之间。
61.权利要求55的组合物，所述组合物适于胃肠外给药，其中所述化合物的含量介于约0.5毫克和约10毫克之间。
62.权利要求55的组合物，所述组合物适于口服给药，其中所述化合物的含量介于约0.5毫克和约100毫克之间。
63.权利要求55的组合物，所述组合物适于口服给药，其中所述化合物的含量介于约25毫克和约100毫克之间。
64.一种抑制p53与由hdm2编码的蛋白结合的方法，所述方法包括使p53或一种或多种由hdm2编码的蛋白与一种或多种权利要求1的化合物或其盐、水合物或前体药物接触。
65.一种治疗因HDM2蛋白抑制一种或多种细胞蛋白功能所引起的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者药用有效量的权利要求1的化合物；其中所述细胞蛋白功能的抑制诱导细胞凋亡，诱导细胞死亡或调节细胞周期。
66.一种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使动物与包含药用有效量的至少一种权利要求1的化合物或其盐、水合物或前体药物的组合物接触。
67.权利要求66的方法，其中所述组合物还包含至少一种药物可接受的赋形剂。
68.一种预防或治疗由不受控制的细胞增殖所引起的癌症或病症的方法，所述方法包括使动物与以下物质接触(a)包含药用有效量的抗肿瘤药的组合物，和(b)权利要求1的化合物。
69.权利要求68的方法，其中所述癌症或病症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、头颈部癌、肺癌和支气管癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤、食管癌、结肠直肠腺癌、膀胱癌、泌尿道上皮癌、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、口腔鳞状癌、肝胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、尤因肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、恶性成纤维细胞组织瘤、恶性神经鞘瘤、睾丸癌、甲状腺癌、维尔姆斯瘤、胰腺癌、结肠直肠腺癌、舌癌、胃癌和鼻因癌。
70.权利要求68的方法，其中所述癌症或病症选自乳腺癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪瘤和脂肪肉瘤。
71.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者药周有效量的权利要求1的化合物。
72.一种治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者药用有效量的权利要求1的化合物。
73.权利要求72的方法，其中所述自身免疫性疾病选自桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、多发性硬化、恶性贫血、艾迪生病、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)和皮肌炎、节段性回肠炎、韦格纳肉芽肿病、抗肾小球基膜病、抗磷脂综合征、疱疹样皮炎、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、膜性肾小球性肾炎、肺出血肾炎综合征、兰-伊综合征、肌无力综合征、重症肌无力、大疱性类天疱疮、多内分泌腺病、赖特病和僵体综合征。
74.权利要求72的方法，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。
75.权利要求64的方法，其中所述有效量介于约1.0毫克/千克/天和约100毫克/千克/天之间。
全文摘要
本发明涉及新的1，4－二氮杂、其药物组合物及其作为HDM2－p53相互作用抑制剂的用途。化合物或其溶剂合物、水合物或其药物可接受的盐具有如本发明说明书中限定的式I，其中R
文档编号C07D243/14GK1809362SQ200480017252
公开日2006年7月26日 申请日期2004年4月21日 优先权日2003年4月25日
发明者T·卢, K·L·米尔基维茨, P·拉博伊森, M·D·库明斯, R·R·卡尔沃, D·J·帕克斯, L·V·拉夫兰斯三世, J·J·马鲁甘桑切斯, J·古朔伊, K·莱昂纳德 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司