具有抗hcv作用的化合物及其制法的制作方法

专利名称：具有抗hcv作用的化合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及因具有高度抑制C型肝炎病毒(HCV)复制的活性而可用于病毒感染症、尤其是由HCV感染引起的肝脏疾病的预防及治疗的化合物、其制造方法、用于其制造的中间体化合物、以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术：
HCV感染者全世界大致有1至2亿人，而在日本国内有200万人以上。这些病患中约50％会转移为慢性肝炎，其中约20％在感染后经过30年变成肝硬化、肝癌等。肝癌约90％起因于C型肝炎。日本国内每年有2万人以上的病患因由HCV感染导致的肝癌而死亡。
HCV是1989年发现的输血后的非A型非B型肝炎的主要致病病毒。HCV为具有被膜(envelope)的RNA病毒，其基因组由单链(+)RNA组成，属于黄病毒科(flavivirus)的肝病毒(Hepacivirus)属。
已知HCV由于至今仍不明的原因而能逃避宿主的免疫机构，因此即使是免疫机构成熟的成人感染，大多也仍会持续感染，并向慢性肝炎、肝硬化、肝癌发展，而且即使经手术摘除，也会在非癌症部位继续引发炎症，因此肝癌复发的病患甚多。
因此需要确立C型肝炎的有效治疗法，其中迫切需要开发的是在患部即肝脏中减少或根除HCV的药剂，这不同于用抗炎症剂抑制炎症的对症疗法。
目前，作为已知的排除HCV的唯一有效治疗法是干扰素(interferon)治疗法。但是，对干扰素有效的病患只有全部病患的约1/3。尤其是对于HCV基因型1b，干扰素的奏效率非常低。因此强烈需要开发出能取代干扰素或可与干扰素并用的抗HCV药。
近年来，三氮唑核苷(Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)作为能与干扰素并用的C型肝炎治疗药而上市，但其效率仍低，还需要开发出更新颖的C型肝炎治疗药。另外，也尝试过通过用干扰素激动剂、白介素(interleukin)-12激动剂等增强病患的免疫力来排除病毒的方法，但是还没有发现有效的药剂。
自从HCV基因被克隆以来，有关病毒基因的机构及功能、各病毒的蛋白质功能等的分子生物学解析得到了迅速的发展，但是宿主细胞内的病毒的复制、持续感染、病原性等的机理尚不十分明了，可信赖的使用了培养细胞的HCV感染实验体系目前尚未建立。因此，以往进行抗HCV药的评估时只能采用使用其它相近病毒的替代病毒分析法。
但是，近年来可以做到使用HCV的非构造区域部分观测到体外的HCV复制，从而可用复制子(replicon)分析法容易地评估抗HCV药(非专利文献1)。该体系中的HCV RNA复制机理被认为是与在肝细胞中感染的全长HCV RNA基因组的复制相同。因此该体系可称为以可用于鉴定抑制HCV复制的化合物的细胞为基础的分析体系。
本发明人发现，公开于国际公开公报WO98/56755号(专利文献1)中的源自桃木(Aureobasidium)属等微生物的一系列化合物，在用上述的复制子分析法分析时具有高度的HCV复制抑制活性(特愿2003-34056)。这些抑制剂成为HCV治疗药的可能性较高。但由于这些一系列化合物源于微生物，所以存在合成困难或从其天然化合物只能合成外围的有限的衍生物的问题。
国际公开第98/56755号说明书[非专利文献1]毕.罗曼等著作，科学(Science)、1999年、第285卷、第110至113页发明内容本发明人为了解决上述课题进行了不断深入的研究，结果发现本发明的化合物具有非常强的抗HCV复制子活性，还具有HCV的增殖抑制效果，且体外的细胞毒性轻微，因此，作为抗HCV预防/治疗剂非常有用，还发现了能够容易地合成这些化合物的制法，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供因具有高HCV复制抑制活性而可用于病毒感染症、尤其是因HCV感染引起的肝脏疾病的预防及治疗的化合物、其制造方法、可用于该制造法的中间体化合物、以及含有这些化合物的药物组合物。
本发明涉及式(I)所示的化合物、或其前体或制药上所容许的其盐的制造方法 [式中，A为-(CH2)n-，n为0至10的整数；B为-CH2-、-(C＝O)-、-CH(OH)、-CH(NH2)-或-C(＝NOR)-，R为氢原子、碳原子数为1至8的直链或支链状烷基(可被氨基取代，所述氨基可以被碳原子数为1至4的直链或支链状烷基一或二取代)；D为-(CH2)m-R’，m为0至10的整数，R’为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、环烷基、环烯基、可被取代的杂环基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、-OX基(X为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、环烷基或可被取代的芳基)或卤素原子；E为氢原子、直链或支链状烷基；G为-(CH2)p-J，p为0至4的整数，J为氢原子、OH基、SH基、甲硫基、羧基、氨基甲酰基、氨基、胍基、直链或支链状烷基、环烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的杂芳基；Q键为单键或双键；
R1、R2及R3可相同或不同，为羟基、氨基(可被碳原子数为1至4的直链或支链状烷基一或二取代)、-OL、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基，L为直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基]，其中，使作为起始化合物的下式所示的化合物 [式中，A、D及Q键为如上所述，X及Y可相同或不同，为直链或支链状烷基、或者羧基的保护基]与下式所示的α-氨基酸酯 [式中，E及G为如上所述，Z为直链或支链状烷基、或羧基的保护基]，在碱及偶合剂存在下进行反应而获得下式所示的化合物， [式中，A、D、E、G、Q键、X、Y及Z为如上所述]，必要时再使该化合物进行水解、还原、氨化或酰胺化、羟基亚氨化及/或酯转换，获得作为目标的式(I)化合物。
另外，本发明涉及下式所示化合物的制造方法 [式中，D及n如上述式(I)所示，M1及M2可相同或不同，为氧原子或硫原子，P及P’可相同或不同，为羟基保护基]，其中，将下式所示的化合物 [式中，P及P’如上所示]与下式所示的化合物发生反应， [式中，D、n、M1及M2如上所示]。
本发明涉及式(I)所示的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐。
[式中，A、B、D、E、G、Q键、R1、R2及R3如上述式(I)所示]本发明还涉及n为6，D为正庚基且p为1时，J为苯基(苯基的对位被-OW基取代，此处W为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基)、或3-吲哚基以外的基的上述式(I)化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐。
本发明还涉及n为6，D为正庚基且p为1时，J为苯基(苯基的对位被-OW基取代，此处W为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基)、或3-吲哚基以外的基的上述式(I)化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐。
本发明涉及下式所示的化合物。
[式中，P及P’可相同或不同，表示羟基保护基]本发明涉及下式所示的化合物
[式中，A、D、X及Y如上所述]。
本发明涉及含有上述式(I)的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐的药物组合物。
本发明涉及用于预防或治疗病毒感染症的上述药物组合物。
本发明涉及病毒感染症为由HCV引起的感染症的上述药物组合物。
本发明涉及由HCV引起的感染症为C型肝炎、肝硬化、肝纤维化或肝癌的上述药物组合物。
本发明的化合物具有非常强的抗HCV活性及HCV的增辐抑制效果，且在体外的细胞毒性甚轻，因此含有本发明化合物的药物组合物作为抗HCV预防/治疗剂非常有用。
具体实施例方式
在本说明书中，就直链或支链状烷基而言，除了本说明书中特别定义以外，为碳原子数为1至12的直链或支链状烃基，优选为碳原子数为1至7的直链或支链状烃基。可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、庚基等。另外，环烷基是指碳原子数为3至8的环状烃基。可列举如环戊基、环己基、环庚基等。环烯基是指至少含有1个双键的碳原子数为3至8的环状烃基。可列举如环己烯基等。直链或支链状烯基是指碳原子数为2至8的直链或支链状烃基，其中至少含有1个双键。可列举如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-乙烯基-2-丁烯基等。直链或支链状炔基是指碳原子数为2至8的直链或支链状烃基，其中至少含有1个参键。可列举如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、4-己炔基、2-癸炔基、6，6-二甲基-庚-2，4-二炔-1-基等。
本说明书中的杂环基是指含有1至4个(优选1或2个)分别选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子作为环原子的4至6员单环或7至10员双环的环式基(优选为单环基)，可以至少具有1个双键，具体而言可列举从吡喃、吗啉、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、1，3-二噁烷、哌嗪、哌啶、硫代吗啉等衍生的基。
本说明书中的芳基是指具有芳族性的单环或多环烃基。具体而言可列举从苯、萘、蒽、芴等衍生的基。
本说明书中的杂芳基为具有芳族性且含有1至4个(优选1或2个)独立选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子作为环原子的4至6员单环或7至10员双环的环式基(优选为单环基)。具体而言可列举从呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、吡啶、噻唑、咪唑、嘧啶、吲哚、喹啉、噁唑、异噁唑、吡嗪、三唑、噻二唑、四唑、吡唑等衍生的基。
本说明书中的芳烷基为被上述芳基取代的上述直链或支链状烷基，具体而言可列举苄基、苯乙基等。
本说明书中的杂芳基烷基为被上述杂芳基取代的上述直链或支链状烷基。
本说明书中的酰基为通过羰基结合的上述直链或支链状烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
本说明书中的「可被取代」除了本说明书中特别定义之处以外，表示如此备注的基为可被直链或支链状烷基、直链或支链状烷氧基、直链或支链状烯基、直链或支链状烯氧基、直链或支链状炔基、直链或支链状炔氧基、环烷基、环烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素原子、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基(可被直链或支链状烷基一或二取代)、酰基、直链或支链状烷基磺酰基、氨基甲酰基、直链或支链状烷硫基、羧基、直链或支链状烷基羰基、甲酰基、氨基磺酰基等基取代。这些取代基所含的芳基及杂芳基部分可再被卤素原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烷氧基、直链或支链状烯基、直链或支链状烯氧基、直链或支链状炔基、直链或支链状炔氧基、环烷基、环烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳烷基、芳烷氧基、可被直链或支链状烷基一或二取代的氨基、酰基、直链或支链状烷基磺酰基、直链或支链状烷氧基、氨基甲酰基、直链或支链状烷硫基、羧基、直链或支链状烷基羰基、甲酰基、氨基磺酰基等一、二或三取代。
本说明书中的保护基是保护具有反应性的官能基而使之避开非目标化学反应的基，反应完成后可容易地除去。保护基根据欲进行保护的官能基的种类而异，例如对羟基进行保护时优选使用叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、对-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等基。另外，对羧基进行保护时可使用例如Protective Groups in Organic Synthesis，the 3rd edition(John Wiley& Sons Inc，1999年发行)或有机合成实验法手册(日本丸善(股)公司，1990年发行)中所公开的各种保护基。作为这些羧基的保护基可使用例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苯基、苄基、各种取代甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等)。
本说明书中的前体为在作为药物使用后在生理条件下或通过加溶剂分解而可转换为式(I)的化合物或制药上所容许的这些盐的被施予化学修饰的式(I)化合物的衍生物。前体在投予于病患时可以呈不活性，但是在生体内转换为具活性的式(I)化合物而存在。该前体包含例如本化合物的羧酸部分施予C1-6烷基酯化、C1-6烯基酯化、C6-10芳基酯化、C1-6烷氧基C1-6烷基酯化(下式)、羟基烷基酯化(下式)等的化合物。
本说明书中的治疗一词是指通过将本发明的药物组合物投予被验者，消灭或减少HCV，进而抑制HCV的扩展，减轻由HCV感染引起的症状。作为由HCV感染引起的症状可列举C型肝炎、肝硬化、肝纤维化、肝癌等。
以下对于本发明的化合物加以详细说明。
本发明的化合物为上述式(I)的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐，优选为上述式(I)的化合物中，n为6，D为正庚基且p为1时，J为苯基(苯基的对位被-OW基取代，此处W为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基)、或3-吲哚基以外的基的化合物。
本发明的式(I)化合物中，A为-(CH2)n-，n为0至10的整数，n优选为0至8的整数，最好为4至8的整数。
式(I)的化合物中，B为-(C＝O)-、-CH(OH)、-CH(NH2)-或-C(＝NOR)-，优选为-(C＝O)-或-CH(OH)-。
另外，式(I)的化合物中，D为-(CH2)m-R’，m为0至10的整数，优选m为3至8的整数。又，R’为氢原子、直链或支链状烷基、环烷基、环烯基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、可被取代的杂环基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、-OX基(X为氢原子、直链或支链状烷基、或羧基的保护基)或卤素原子，R’优选为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、环烷基、可被取代的芳基(优选为苯基)。
D优选为正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正戊烯基、2-甲基-己基。
于式(I)的化合物中，E为氢原子、直链或支链状烷基，优选为氢原子。
于式(I)的化合物中，G为-(CH2)p-J，p为0至4的整数，p优选为0至2的整数，更优选为1。J为氢原子、OH基、SH基、甲硫基、羧基、氨基甲酰基、氨基、胍基、直链或支链状烷基、环烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的杂芳基，优选为可被取代的芳基，更优选为苯基(特别以对位被取代的苯基更佳)。该可被取代的芳基可被选自芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、芳烷氧基、杂芳基、芳烷基、杂环基、杂环氧基(这些芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、芳烷氧基、杂芳基、芳烷基、杂环基、杂环氧基的芳基、杂芳基或杂环部分可进一步被选自直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基、直链或支链状烷氧基、直链或支链状炔氧基、直链或支链状烷氧基羰基、环烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、可被直链或支链状烷基一或二取代的氨基、酰基、直链或支链状烷基磺酰基、氨基甲酰基、直链或支链状烷硫基、羧基、直链或支链状烷基羰基、甲酰基、可被直链或支链状烷基一或二取代的氨基磺酰基的基团一、二或三取代)、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基、直链或支链状烷氧基(可被氨基、杂芳烷基胺基或杂环基取代，这些基团可被直链或支链状烷基一或二取代)、直链或支链状烯氧基、直链或支链状炔氧基(可被二烷胺基取代)、环烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、卤素原子、硝基、可被直链或支链状烷基一或二取代的氨基、氨基烷基(可被芳烷氧基羰基取代)、胍基、芳胺基、叠氮基、酰基、直链或支链状烷基磺酰基、直链或支链状烷基磺酰胺基、氨基甲酰基、直链或支链状烷硫基、羧基、直链或支链状烷基羰基胺基、直链或支链状烷基羰基、甲酰基的基一、二或三取代。
G为可被取代的芳烷基，其中优选为可被取代的苄基、尤其以对位被取代的苄基较佳。
于式(I)的化合物中，R1、R2及R3可相同或不同，为羟基、氨基(可被碳原子数为1至4的直链或支链状烷基一或二取代)、-OL、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基。
R1、R2及R3优选为羟基。
本发明的优选的式(I)化合物可列举以下的化合物。






上述的式(I)化合物中最优选的是(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(30)、(31)、(33)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)及(62)的化合物。
本发明涉及式(I)所示的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐的制造方法， [式中，A、B、D、E、G、R1、R2及R3为如上所述]，其中，使作为起始化合物的下式所示的化合物 [式中，A及D为如上所述，X及Y可相同或不同，为直链或支链状烷基]与下式所示的α-氨基酸酯
[式中，E及G为如上所述，Z为直链或支链状烷基、或羧基的保护基]，在碱及偶合剂存在下进行反应，获得下式所示的化合物 [式中，A、D、E、G、X、Y及Z为如上所述]，必要时使该化合物进行水解、还原、氨化或酰胺化、羟基亚氨化及/或酯转换，而获得作为目标的式(I)化合物。
下面根据以下的反应流程图说明本发明式(I)化合物的合成方法的一例。
一般制法-1
上述式中各符号为如上述式(I)所示，又，P、P’及P”为羟基保护基。作为起始化合物的化合物1可根据文献所记载的方法(J.Org.Chem.1989，45，5522，B.E.Marron.，et al)合成。
步骤1-1使化合物1在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等各种醚类、苯、甲苯、环己烷等溶剂中或这些的混合溶剂中用氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、氢化铝锂等还原剂于室温或冷却下、优选于冰温下发生反应后，接着于冷却下、优选于-78℃用碘处理，可获得化合物2。
步骤1-2
使化合物2在乙醚、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯等溶剂中或这些的混合溶剂中，在催化剂量的吡啶鎓对甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、稀盐酸等酸的存在下，于室温或冷却下、优选于冰温下与二氢吡喃进行反应，可获得化合物3。
步骤1-3使化合物3在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等各种醚类、苯、甲苯、环己烷等溶剂中或这些的混合溶剂中，与叔丁基锂、正丁基锂、仲丁基锂等强碱于室温或冷却下、优选于-78℃进行反应，再加入甲醛，于冷却下、优选于冰温下进行反应，可获得化合物4。
步骤1-4使化合物4在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂中或这些的混合溶剂中，在咪唑、三甲胺、吡啶等碱的存在下，于室温或冷却下、优选于冰温下与叔丁基二苯氯硅烷进行反应，可获得化合物5。
步骤1-5使化合物5在乙醇、甲醇、丙醇等各种醇类溶剂中，在催化量的吡啶鎓对甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、稀盐酸等酸的存在下，于室温或加热下，优选在回流加热下进行反应，可获得化合物6。
步骤1-6使化合物6在二氯甲烷、氯仿等溶剂中或这些的混合溶剂中，在四异丙醇钛、四丁醇钛等路易斯酸及L-(+)-酒石酸二乙酯、L-(+)-酒石酸二丙酯或D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二丙酯的存在下，于室温或冷却下、优选于冷却下与叔丁基氢过氧化物、枯烯氢过氧化物等过氧化物进行反应，可获得化合物7。
步骤1-7对依以下记载的一般制法-2合成的具有所需的链A(-(CH-2)n-)及D基的下式所示化合物
的参键进行氢金属化(例如氢锆化或氢硼化)后，进行反式金属化(使用例如格利雅试剂或二烷基锌等)，并将获得的乙烯基金属衍生物与化合物7在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等各种醚类、苯、甲苯、环己烷等溶剂中或这些的混合溶剂中，于室温或冷却下、优选于-78℃进行反应，可获得化合物8。
步骤1-8使化合物8在乙醚、甲苯、己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等溶剂中或这些的混合溶剂中，在催化量的吡啶鎓对甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸的存在下，于室温或冷却下、优选于室温下与2，2-二甲氧基丙烷或丙酮等进行反应，可获得化合物9。
步骤1-9使化合物9在乙醚、四氢呋喃、己烷、二氯甲烷、氯仿等溶剂中或这些的混合溶剂中，在氟化四丁基铵、氢氟酸、乙酸、稀盐酸等存在下，于室温或冷却下进行反应，可获得化合物10。
步骤1-10由化合物10通过过氧化锰、硝酸、琼斯(Jones)氧化等氧化反应，可获得对应的二羧酸。或由化合物10通过高锰酸钾、史旺(swern’s)氧化、可林斯(Kolins)氧化、坦普(TEMPO)氧化等氧化反应，可获得对应的二醛。优选在二氯甲烷、氯仿等溶剂中，在草酰氯及二甲亚砜存在下，于冷却下、优选于-78℃使化合物10进行反应后用三乙胺等碱处理，获得二醛。将获得的产物通过高锰酸钾、次氯酸钠、铬酸等氧化剂作成二羧酸。优选在2-甲基-2-丙醇、2-甲基-2-丁烯中，于室温或冷却下、优选于冷却下与次氯酸钠及磷酸二氢钠的水溶液进行反应，获得二羧酸。使获得的产物接着在N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、己烷、二氯甲烷、氯仿等溶剂中或这些的混合溶剂中或在无溶剂中，与N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛或与2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯于室温或加热下进行反应，可获得化合物11。
步骤1-11使化合物11在四氢呋喃、二噁烷等溶剂中或这些的混合溶剂中，在水共存下，在吡啶鎓对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等酸存在下，于室温或冷却下、优选于室温下进行反应，可获得化合物12。
步骤1-12可由化合物12通过过氧化锰、硝酸、琼斯氧化等氧化反应作成对应的一羧酸。优选使化合物12在丙酮中，于室温或冷却下、优选于冷却下与琼斯试剂进行反应，获得化合物13。
步骤1-13使化合物13及α-氨基酸叔丁酯盐酸盐在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿等溶剂中或这些的混合溶剂中，在N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等碱存在下，通过与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯、水溶性碳化二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等偶合剂试剂作用，于室温或冷却下、优选于室温下进行反应，获得式(I)化合物之一的化合物14-A。
步骤1-14使化合物14-A在乙醚、四氢呋喃、二噁烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水等溶剂中或这些的混合溶剂中，在茴香醚存在下或不存在下，在甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、稀盐酸等酸存在下，于室温或冷却下、优选于室温下进行反应，可获得式(I)化合物之一的化合物14-B。
本发明式(I)的化合物中，若要获得上述化合物14-A及14-B以外的化合物，可由化合物14-A或14-B作为起始物质，可根据需要进行水解、还原、胺化或酰胺化、羟基亚氨化及/或酯转换，获得目标化合物即式(I)化合物。又，Q键为单键的式(I)化合物也可通过使化合物14-A或14-B在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中，在钯碳、氢氧化钯、拉尼铝镍(Raney nickel)、氧化铂等催化剂存在下，于室温或在加热条件下进行氢化而获得。
本发明涉及作为可用于合成式(I)化合物的中间体化合物的下式所示化合物的制造方法，
[式中，D及n如上所述，M1与M2可相同或不同，为氧原子或硫原子，P及P’可相同或不同，为羧基保护基]，其中，使下式所示的化合物 [式中，P及P’如上所述]与下式所示的化合物进行反应， [式中，D、n、M1及M2如上所述]。该方法为上述一般制法-1的步骤1-7的方法。
下面根据以下的反应流程图说明用于合成上式(I)化合物的中间体化合物之一的下式化合物的制造方法。
一般制法-2
步骤2-1将在末端具有参键且具有所需的链A(-(CH-2)n-)的化合物a与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在乙醚、四氢呋喃、二噁烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等溶剂中或这些的混合溶剂中，在N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等碱存在下，通过与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯盐、水溶性碳化二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等偶合剂试剂在室温下作用，获得化合物b。
步骤2-2使由上述步骤获得的化合物b在乙醚、四氢呋喃、二噁烷、己烷等溶剂中或这些的混合溶剂中，于室温或冷却下、优选于冷却下与具有所需的基D的格利雅试剂或烷基锂试剂进行反应，可获得导入了基D的化合物c。
步骤2-3使由上述步骤获得的化合物c与乙二醇在苯、甲苯、1，2-二氯乙烷等溶剂中，在吡啶鎓对甲苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等酸存在下，在将加热下生成的水共沸除去的条件下进行反应，可获得化合物d。
获得的化合物d可在描述了上述化合物(I)制造步骤的一般制法-1的步骤1-7中使用。又，M1及/或M2为硫原子的相当于化合物d的化合物也可通过本领域技术人员公知的方法获得。
作为合成上述式(I)化合物的原料化合物的下式所示的化合物，
可根据本领域技术人员公知的方法、下述一般制法-3至一般制法-5的反应流程制造。
一般制法-3 上述式中，P_为羧基的保护基，P””为氨基的保护基，M为直链或支链状烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、环烷基。
步骤3-1通过用乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲基羰基等氨基保护基保护化合物AA，可获得化合物BB。此时的反应条件可根据保护基P””的种类加以适当选择。
步骤3-2使化合物BB在乙醚、甲苯、环己烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、二甲亚砜等溶剂中或这些的混合溶剂中，在碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等碱存在下，于室温或加热下，优选于室温与取代有卤素原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等脱离基的M进行反应，可获得化合物CC。或使化合物BB在光延反应(mitsunobu’s反应)条件下与被羟基取代的M进行反应，可获得化合物CC。
步骤3-3对化合物CC的氨基保护基P””进行脱保护，可获得化合物DD。此时的反应条件可根据保护基P””的种类加以适当选择。
一般制法-4
上述式中，P_为羧基的保护基，P””为氨基的保护基，T为磺酸酯等脱离基、U为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。
步骤4-1使化合物BB在乙醚、甲苯、环己烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、二甲亚砜等各种溶剂中或这些的混合溶剂中，在N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等碱存在下，于室温或冷却下、优选于冷却下与甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等进行反应，可获得化合物EE。
步骤4-2使化合物EE在乙醚、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、乙腈、水等各种溶剂中或这些的混合溶剂中，在二乙酸钯、四-三苯基膦钯等钯催化剂存在下，于室温或加热下，优选于加热下与芳基或杂芳基硼酸衍生物、芳基或杂芳基硼酸酯衍生物等进行反应，可获得化合物FF。
步骤4-3对化合物FF的氨基保护基P””进行脱保护，可获得化合物GG。此时的反应条件可根据保护基P_的种类加以适当选择。
一般制法-5
上述式中，P_为羧基的保护基，P””为氨基的保护基，U为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。
步骤5-1使化合物BB在乙醚、甲苯、环己烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜等各种溶剂中或这些的混合溶剂中，在氢化钠、碳酸钾等碱存在下或在N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等碱及二乙酰氧基铜、碘化亚铜等催化剂存在下，于室温或加热下，优选于加热下与芳基或杂芳基硼酸衍生物、芳基或杂芳基硼酸酯衍生物、卤素化芳基或卤素化杂芳基衍生物等进行反应，可获得化合物HH。
步骤5-2对化合物HH的氨基保护基P””进行脱保护，可获得化合物II。此时的反应条件可根据保护基P””的种类加以适当选择。
本发明也涉及用于合成式(I)化合物的中间体化合物即下式所示的化合物 [式中，P及P’可相同或不同，为羟基保护基]以及下式所示的化合物 。
这些化合物可根据记载了上述式(I)化合物的制造方法的一般制法-1制造。
本发明的化合物可以直接或作成其药理学上所容许的盐而用于医药上。上述盐只要是药理学所容许者即可，无特别的限制，可列举例如与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等无机酸的盐；与乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐；与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属等的盐等。
对上述医药制剂中所含的有效成分化合物的量并无特别的限制，可在较宽范围作适当选择，例如为0.1至99.5重量％，优选为0.5至90重量％。
将本发明的化合物根据常法作为主剂，使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、矫味矫臭剂、溶解辅助剂、悬浮剂、涂覆剂等在医药制剂技术领域通常可使用的已知的辅助剂加以制剂化。成形为锭剂形态时，作为载体可使用该领域以往公知的物质，可列举例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等结合剂；干燥淀粉、褐藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、甘油硬脂酸酯、可可奶油、氢化油等崩解抑制剂；季铵盐类、月桂基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸等吸附剂；精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。
另外，必要时可将锭剂作成施予通常剂皮的锭剂，例如糖衣锭、明胶包覆锭、肠溶包覆锭、薄膜涂覆锭或双层锭、多层锭。成形为丸剂形态时，载体可广泛使用该领域以往公知的物质，可列举例如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、硬化植物油、高岭土、滑石粉等赋形剂；阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等结合剂；昆布多糖琼脂等崩解剂等。以栓剂形态成形时，载体可广泛使用该领域以往公知的物质，可列举例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。调制为注射剂时，液剂及悬浮剂以经杀菌且与血液等渗者为较佳，以这些液剂、乳剂及悬浮剂形态成形时，作为稀释剂可使用该领域惯用的所有稀释剂，可列举例如水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。另外，在这种情况下在医药制剂中可含有足以调制等渗性溶液的量的食盐、葡萄糖或甘油，又，也可添加通常的溶解辅助剂、缓冲剂、无痛化剂等。必要时也可含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甘味剂等或其它的医药品。
上述药物组合物优选以投予单位形态投予，可经口投予、组织内投予(皮下投予、肌肉内投予、静胍内投予等)、局部投予(经皮投予等)或经直肠投予。上述药物组合物当然要以适合于这些投予方法的剂型投予。
将本发明的化合物等或其制药上所容许的盐作为药物投予时，抗病毒剂的用量最好在考虑年龄、体重等病患的状态、投予路径、病的性质及程度等的基础上加以调整，通常就人类而言，对于成人，本发明的有效成分量为每日0.1至2000毫克的范围。有时用少于上述范围的用量也可奏效，相反，有时也需用超过上述范围的用量。多量投予时以一日分成数次投予较理想。
上述经口投予中，可以以固形、粉末或液状的用量单位投予，例如可以以粉末剂、散剂、锭剂、糖衣锭、胶囊剂、滴剂、舌下剂、其它剂型等投予。
上述组织内投予中，可采用例如溶液或悬浮剂等皮下、肌肉内或静脈内注射用的液状用量单位形态投予。这些可通过将一定量的本发明化合物或其制药上所容许的盐悬浮或溶解于例如水性或油性介质等适合于注射的非毒性液状载体中之后，对上述悬浮液或溶液进行灭菌而制造。
上述局部投予(经皮投予等)中，可采用例如液剂、乳霜剂、粉末剂、膏剂、凝胶剂、软膏剂等外用制剂形态投予。这些可通过将一定量的本发明化合物或其制药上所容许的盐与一种以上适合于外用制剂的香料、着色料、填充剂、表面活性剂、保湿剂、皮肤软化剂、凝胶化剂、载体、保存剂、安定剂等组合而制造。
上述直肠内投予中，可使用将一定量的本发明化合物或其制药上所容许的盐混入例如由棕榈酸肉豆蔻酯等高级酯类、聚乙二醇、可可脂、这些的混合物组成的低融点固体中而成的栓剂等进行。
上述投予中，可采用例如溶液或悬浮剂等皮下、肌肉内或静胍内注射用的液状用量单位形态投予。这些可通过将一定量的本发明化合物或其制药上所容许的盐悬浮或溶解于例如水性或油性介质等适合注射的非毒性液状载体中之后，对上述悬浮液或溶液进行灭菌而制造。
以下，以实施例对本发明式(I)化合物的制造方法及式(I)化合物的药理活性加以说明。
实施例1 1-1(步骤1-1) 根据文献所记载的方法(J.Org.Chem.1989，45，5522，B.E.Marron，et al)，合成上述一般制法-1记载的化合物1(70.1克)，将该化合物1的无水乙醚(700毫升)溶液冷却至0℃，慢慢加入氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(414毫摩尔，121毫升，70％甲苯溶液)。加完试剂5分钟后从冰浴取出，于室温继续搅拌1小时。反应液冷却至0℃，慢慢加入无水乙酸乙酯(19.8毫升，203毫摩尔)。于同温度搅拌10分钟后冷却至-78℃，加入碘(76.1克，300毫摩尔)。于2小时内慢慢升温至室温，并结束反应。反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液，加入乙酸乙酯。反应液用硅藻土(celite)吸引过滤后将有机层分离。水层再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，获得亮茶色油状的粗精制的标题化合物(100克)。获得的粗精制物直接用于下一个反应。
化合物2的物理化学性状分子量466FAB-MS(正源(positivemode)、基质(matrix)m-NBA(nitro benzylalcohol))467(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.04(9H、s)、1.44(1H、t、J＝5Hz)、2.73(2H、t、J＝6Hz)、3.80(2H、t、J＝6Hz)、4.18(2H，t、J＝5Hz)、5.91(1H、t、J＝5Hz)、7.35-7.46(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)1-2(步骤1-2) 将由上述反应获得的化合物2的二氯甲烷溶液(300毫升)冷却至0℃，加入二氢吡喃(22.7毫升，248毫摩尔)。于该溶液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸(260毫克，1毫摩尔)。1小时后加入碳酸氢钠水以停止反应。分离的有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。获得的粗精制化合物3(108克)直接用于下一个反应。
化合物3的物理化学性状分子量550FAB-MS(正源、基质m-NBA)551(M+H+)
1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.04(9H、s)、1.49-1.91(6H、m)、2.74(2H、t、J＝6Hz)、3.46-3.58(2H、m)、3.76(2H、t、J＝6Hz)、3.82-3.93(1H、m)、4.06(1H，dd、J＝13、6Hz)、4.27(1H、dd、J＝13、6Hz)、4.65(1H、t、J＝3Hz)、5.91(1H、t、J＝5Hz)、7.35-7.43(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)1-3(步骤1-3) 将粗精制的化合物3(4.73克)溶解于无水乙醚(30毫升)，冷却至-78℃。慢慢加入叔丁基锂(17.2毫摩尔，10.7毫升，1.6N戊烷溶液)。于同温度搅拌1小时后加入仲甲醛(18.9毫摩尔，570毫克)，于同温度搅拌30分钟，升温至0℃，搅拌1小时。加入氯化铵水溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取。水层用少量的乙酸乙酯萃取，合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，获得的粗产物用管柱层析法(硅胶、己烷-乙酸乙酯9∶1至4∶1)精制，获得无色油状的化合物4(1.635克)。
化合物4的物理化学性状分子量454FAB-MS(正源、基质m-NBA)455(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.04(9H、s)、1.49-1.89(6H、m)、2.41(2H、t、J＝6Hz)、3.03(1H、t、J＝6Hz)、3.47-3.58(2H、m)、3.75-3.92(3H、m)、4.08-4.26(4H、m)、4.68(1H，t、J＝3Hz)、5.53(1H、t、J＝7Hz)、7.35-7.47(6H、m)、7.64-7.68(4H、m)1-4(步骤1-4)
将化合物4(344毫克，0.76毫摩尔)及咪唑(77毫克，1.14毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(2毫升)冷却至0℃，加入叔丁基二苯基氯硅烷(0.2毫升，0.76毫摩尔)，搅拌2小时。加入氯化铵水溶液停止反应，用己烷萃取。有机层用水洗2次，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得无色油状的粗精制化合物5(554毫克)。
化合物5的物理化学性状分子量692FAB-MS(正源、基质m-NBA)715(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.00(9H、s)、1.04(9H、s)、1.38-1.82(6H、m)、2.49(2H、t、J＝7Hz)、3.29-3.42(1H、m)、3.63-3.85(4H、m)、4.00-4.09(1H、m)、4.14(2H、s)、4.46(1H，t、J＝3Hz)、5.43(1H、t、J＝7Hz)、7.29-7.48(12H、m)、7.57-7.78(8H、m)1-5(步骤1-5) 于化合物5(1.16克，1.67毫摩尔)的乙醇溶液(6毫升)中加入吡啶鎓对甲苯磺酸(90毫克，0.36毫摩尔)，于60℃搅拌3.5小时。将溶液冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得的粗产物用管柱层析法(硅胶、己烷-乙酸乙酯20∶1)精制，获得无色油状的化合物6(825毫克，81％)。
化合物6的物理化学性状分子量608FAB-MS(正源、基质m-NBA)631(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.01(9H、s)、1.01(9H、s)、1.23(1H、t、J＝6Hz)、2.41(2H、t、J＝7Hz)、3.75(2H、t、J＝7Hz)、3.90(2H、t、J＝6Hz)、4.14(2H、s)、5.47(1H、t、J＝7Hz)、7.29-7.47(12H、m)、7.57-7.75(8H、m)1-6(步骤1-6) 将放有转子的圆底烧瓶在减压下加热干燥后进行氮置换，于其中加入无水二氯甲烷(60毫升)，冷却至-20℃。以四异丙醇钛(2.33毫升，7.88毫摩尔)、L-(+)-酒石酸二乙酯(1.62毫升，9.46毫摩尔)的顺序加入，搅拌15分钟后加入化合物6(4.80克，7.88毫摩尔)的二氯甲烷溶液(30毫升)，搅拌15分钟。于-25℃冷却，慢慢滴加叔丁基氢过氧化物(5.25毫升，15.8毫摩尔，3N二氯甲烷溶液)。滴加完成后于-20℃搅拌2小时，加入二甲亚砜(1.1毫升)，于同温度再搅拌1小时。反应液中加入10％酒石酸水溶液，搅拌30分钟后于室温搅拌1小时。将有机层分离，水层用少量的二氯甲烷萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，获得的粗产物用管柱层析法(硅胶，己烷-乙酸乙酯9∶1)精制。获得了无色油状的化合物7(4.78克，97％)。不对称收率(＞95％ee)是根据对应的MTPA酯的NMR分析而求得的。
化合物7物理化学性状分子量624
FAB-MS(正源、基质m-NBA)647(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.02(9H、s)、1.03(9H、s)、1.72(1H、t、J＝6Hz)、1.82(1H、dt、J＝14、7Hz)、2.23(1H、dt、J＝14、6Hz)、3.17(1H、dd、J＝6、5Hz)、3.55-3.79(6H、m)、7.32-7.45(12H、m)、7.60-7.65(8H、m)1-7(步骤1-7) 在氮气氛围下，于室温，在以下记载的制造例1的步骤2-3制造的化合物114(10.45克，37.2毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(100毫升)中加入双环戊二烯基锆盐酸盐(10.11克，37.2毫摩尔)，搅拌30分钟。将获得的溶液冷却至-78℃，加入甲基氯化镁(24.7毫升，74毫摩尔，3N四氢呋喃溶液)，搅拌5分钟。于该溶液中加入一价碘化亚铜(500毫克，7.2毫摩尔)，慢慢升温至-30℃。于20分钟内加入化合物7(4.49克)的无水四氢呋喃溶液(70毫升)，滴加完成后于-25℃搅拌一晚。慢慢加入饱和氯化铵水溶液停止反应，接着升温至室温。将混合物于室温搅拌10小时，生成的白色固体用硅藻土滤出。硅藻土用乙酸乙酯充分清洗，将有机层分离。水层用少量的乙酸乙酯萃取，合并的有机层用饱和氯化铵水溶液清洗后用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得的粗产物用管柱层析法(硅胶，己烷-乙酸乙酯20∶1至9∶1)精制，获得淡黄色油状的化合物8(5.96克，91％)。
化合物8的物理化学性状分子量907FAB-MS(负源、基质m-NBA)906(M-H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝7Hz)、0.99(9H、s)、1.04(9H、s)、1.18-1.63(22H、m)、1.78-2.01(4H、m)、2.44-2.57(1H、m)、3.00(1H、t、J＝6Hz)、3.59-3.92(10H、m)、4.28(1H、s)、5.37-5.55(2H、m)、7.29-7.65(20H、m)1-8(步骤1-8) 将化合物8(5.30克，5.84毫摩尔)溶解于二氯甲烷(200毫升)及2，2-二甲氧基丙烷(150毫升)中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸(15毫克，0.058毫摩尔)，于室温搅拌整晚。加入饱和碳酸氢钠水停止反应，用二氯甲烷萃取2次。在无水硫酸钠上干燥后在减压下浓缩，获得的粗产物用管柱层析法(硅胶，己烷-乙酸乙酯20∶1)精制。获得淡黄色油状的化合物9(4.69克，86％)。
化合物9的物理化学性状分子量947FAB-MS(负源、基质m-NBA)946(M-H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.02(9H、s)、1.05(9H、s)、1.14-1.63(28H、m)、1.78-2.16(4H、m)、2.41-2.51(1H、m)、3.47(1H、d、J＝10Hz)、3.64-3.86(6H、m)、3.92(s、4H)、5.36-5.42(2H、m)、7.28-7.47(12H、m)、7.61-7.69(8H、m)1-9(步骤1-9)
将化合物9(4.39克，4.64毫摩尔)的四氢呋喃溶液(50毫升)冷却至0℃，加入氟化四丁基铵(10.2毫升，10.2毫摩尔，1M四氢呋喃溶液)及乙酸(0.53毫升，9.27毫摩尔)。慢慢升温至室温，搅拌2日。加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取2次。合并的有机层用碳酸氢钠水清洗，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得的粗产物用管柱层析法(硅胶，己烷-乙酸乙酯9∶1至3∶2)精制，获得淡黄色油状的化合物10(1.73克，81％)。
化合物10的物理化学性状分子量470FAB-MS(正源、基质m-NBA)493(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.17-1.73(26H、m)、1.91-2.16(4H、m)、2.44(1H、brs)、2.73(1H、dt、J＝6、10Hz)、2.95(1H、brs)、3.48(1H、d、J＝11Hz)、3.63-4.01(m、10H)、5.15(1H、dd、J＝15，9Hz)、5.55(1H、dt、J＝15、7Hz)1-10(步骤1-10) 在氮气氛围下，将草酰氯(0.575毫升，6.6毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液(17毫升)冷却至-78℃，滴加二甲亚砜(0.936毫升，13.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液(1毫升)，搅拌15分钟。将化合物10(388毫克，0.824毫摩尔)的二氯甲烷溶液(5毫升)慢慢滴加。混合物于同温度搅拌1小时后加入三乙胺(3毫升，21.4毫摩尔)，再搅拌30分钟。离开冷却浴，于溶液中吹入氮气气流，除去低沸点的化合物，接着，减压下干燥。残渣中加入乙醚(15毫升)，滤出不溶物、浓缩。该操作进行2次后获得的残渣直接用于下一个反应。
将上述的粗精制二醛溶解于2-甲基-2-丙醇(24毫升)、2-甲基-2-丁烯(6毫升)中，冷却至约5至7℃。该溶液中慢慢滴加亚氯酸钠(745毫克，8.24毫摩尔)与磷酸二氢钠(745毫克，6.21毫摩尔)的水溶液(7.45毫升)。2小时后将混合物冷却至0℃，加入磷酸二氢钠水溶液，将pH值调整为约5。用二氯甲烷萃取3次，合并的有机层用饱和食盐水清洗后用无水硫酸钠干燥。过滤后在减压下浓缩，获得的淡黄色油状残渣不经过精制，直接用于下一个反应。
将粗精制的二羧酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(4.5毫升)中，于70℃搅拌1小时。减压下蒸馏除去低沸点化合物。残渣用管柱层析法(硅胶，己烷-乙酸乙酯20∶1)精制，获得淡黄色油状的化合物11(340毫克，60％)。
化合物11的物理化学性状分子量610FAB-MS(正源、基质m-NBA)(M+H+)611、(M+Na+)633、1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ
0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.18-1.64(46H、m)、1.99(2H、q、J＝7Hz)、2.69(2H、ABq、J＝15、18Hz)、2.93(1H、q、J＝7Hz)、3.82-3.88(2H、m)、3.92(4H、s)、5.51-5.69(2H、m)1-11(步骤1-11) 将化合物11(340毫克，0.556毫摩尔)溶解于四氢呋喃(1毫升)中，加入80％乙酸水溶液(10毫升)，于室温搅拌3.5小时。将混合物慢慢加入饱和碳酸氢钠水中将乙酸中和后，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥，接着过滤，减压浓缩，获得淡黄色油状的化合物12(290毫克，99％)。
化合物12的物理化学性状分子量526FAB-MS(正源、基质m-NBA)(M+H+)527、(M+Na+)549、1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.68(36H、m)、2.01(2H、q、J＝7Hz)、2.25-2.41(5H、m)、1.99(1H、d、J＝7Hz)、2.04(1H、d、J＝7Hz)、3.62-3.82(2H、m)、3.99(1H、s)、5.42(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.58(1H、dt、J＝16、6Hz)1-12(步骤1-12) 将丙酮(45毫升)冷却至0℃，加入琼斯试剂(0.48毫升，0.9毫摩尔，1.89N)。于该混合物中慢慢滴加化合物12(216毫克，0.41毫摩尔)的丙酮溶液(3毫升)。于同温度搅拌1小时后加入亚硫酸氢钠水溶液至反应液的黄色消失而出现深绿色沉淀为止，以停止反应。加入饱和食盐水(20毫升)，用二氯甲烷萃取2次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，残渣用硅胶管柱层析法(二氯甲烷-甲醇50∶1至20∶1)精制，获得淡黄色油状的化合物13(198毫克，89％)。
化合物13的物理化学性状分子量541ESI(LC/MS正源)(M+H+)5421H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.16-1.67(36H、m)、1.99(2H、q、J＝6Hz)、2.35(4H、t、J＝8Hz)、2.70(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)、3.28(1H、d、J＝9Hz)、5.52(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.68(1H、dt、J＝15、5Hz)1-13(步骤1-13) 将化合物13(6.0毫克，0.011毫摩尔)、(S)-4-苯氧基苯基丙胺酸叔丁酯盐酸盐(5毫克，0.013毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)冷却至-10℃，依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.005毫升，0.024毫摩尔)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯(6.3毫克，0.0166毫摩尔)。慢慢升温至室温，搅拌整晚。加入氯化铵水溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层以水2次、饱和食盐水的顺序清洗后用无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩后将残渣用硅胶薄层层析法(己烷-乙酸乙酯7∶3)精制，获得无色固体状的化合物14(7.6毫克，82％)。
化合物14的物理化学性状分子量835ESI(LC/MS正源)858(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.17-1.67(45H、m)、1.97(2H、q、J＝7Hz)、2.33-2.42(4H、m)、2.58(1H、d、J＝17Hz)、2.76(1H、d、J＝17Hz)、3.00-3.15(3H、m)、4.23(1H、s)、4.70(1H、q、J＝8Hz)、5.47(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.65(1H、dt、J＝15、7Hz)、6.88-6.98(2H、m)、7.01-7.12(2H、m)、7.15-7.22(2H、m)、7.27-7.36(2H、m)1-14(步骤1-14) 将化合物14(7.6毫克)的二氯甲烷溶液(3毫升)冷却至0℃，以茴香醚(0.01毫升)、三氟乙酸(1毫升)的顺序加入。慢慢升温至室温，搅拌整晚。将反应溶液减压浓缩后用苯共沸2次，之后残渣用美卡朋德亚德二醇(megabond elute diol)(500毫克，巴里安公司制造)(二氯甲烷-甲醇＝20∶1)精制，获得无色固体状的化合物15(5.4毫克，90％)。
化合物15的物理化学性状 分子量667
ESI(LC/MS正源)668(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.44(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16Hz)、2.88-3.04(2H、m)、3.20-3.30(2H、m)、4.67(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.30-5.65(2H、m)、6.87(2H、d、J＝9Hz)、6.94(2H、d、J＝8Hz)、7.08(1H、t、J＝8Hz)、7.20(2H、d、J＝9Hz)、7.33(2H、t、J＝8Hz)以下记载的实施例2至实施例97的化合物可以根据与上述实施例1相同的方法，从对应的化合物合成。对应的化合物为公知化合物及本领域技术人员可容易地从公知的化合物制造的化合物，因而本领域技术人员可容易地制造。
实施例2 化合物16的物理化学性状分子量589ESI(LC/MS正源)590(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz、1.20-1.35(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.96(2H、q、J＝5.4Hz)、2.27(3H、s)、2.40-2.52(5H、m)、2.84(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.04-3.25(2H、m)、4.65(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.45-5.64(2H、m)、7.03-7.12(4H、m)实施例3
化合物17的物理化学性状分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.35(14H、m)、1.41-1.59(4H、m)、1.86-2.20(2H、m)、2.30-2.48(4H、m)、2.58(m、d、J＝16Hz)、2.78-2.90(2H、m)、3.11-3.25(2H、m)、4.64(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.43-5.60(2H、m)、6.85-7.44(9H、m)实施例4 化合物18的物理化学性状分子量643ESI(LC/MS正源)644(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.42-1.60(4H、m)、1.82(3H、t、J＝2Hz)、1.89-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7Hz)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.78-2.98(2H、m)、3.09-3.23(2H、m)、4.53-4.67(3H、m)、5.39-5.61(2H、m)、6.83(2H、d、J＝9Hz)、7.13(2H、d、J＝9Hz)上述的化合物18可通过在一般制法-1的步骤1-13中使用化合物18-4而合成，化合物18-4可从化合物18-1出发，通过以下的步骤而合成。
化合物18-4的合成 a)化合物18-2的合成 在L-酪胺酸叔丁酯(7.12克，30毫摩尔)的无水甲醇悬浮液(44毫升)中加入二碳酸二-叔丁酯(6.55克，30毫摩尔)后于室温搅拌2小时。将反应液浓缩后，获得的油状物用硅胶管柱层析法精制。将从正己烷/乙酸乙酯(2∶1→1∶1)溶出部获得的油状物质用正己烷/乙酸乙酯(10∶1)处理，获得无色粉末状的化合物18-2(9.62克，95％)。
化合物18-2的物理化学性状分子量337ESI(LC/MS正源)338(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.41(9H、s)、1.42(9H、s)、2.90-3.01(2H、m)、4.36-4.45(1H、m)、5.01(1H、d、J＝7.5Hz)、5.67(1H、s)、6.73(2H、d、J＝8.5Hz)、7.01(2H、d、J＝8.5Hz)b)化合物18-3的合成
在上述化合物18-2(338毫克，1.0毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入碳酸钾(173毫克，1.25毫摩尔)、1-溴-2-丁炔(147毫克，1.1毫摩尔)，于室温搅拌15小时。反应液中加入乙酸乙酯(30毫升)，用水(20毫升)3次、饱和食盐水(20毫升)的顺序洗净。乙酸乙酯层用无水硫酸钠脱水干燥，经减压蒸馏除去溶剂后获得的油状物用硅胶管柱层析法精制。从正己烷/乙酸乙酯(5∶1)溶出部获得无色油状的化合物18-3(370毫克，95％)。
化合物18-3的物理化学性状分子量389FAB-MS(正源、基质m-NBA)390(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.41(9H、s)、1.42(9H、s)、1.86(3H、t、J＝2.5Hz)、3.00(2H、d、J＝6.0Hz)、4.41(1H、dd、J＝7.5、6.0Hz)、4.62(2H、q、J＝2.5Hz)、4.97(1H、d、J＝7.5Hz)、6.88(2H、d、J＝8.5Hz)、7.08(2H、d、J＝8.5Hz)c)化合物18-4的合成 将获得的油状物(390毫克，1.0毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(5.0毫升)，加入4N盐酸/乙酸乙酯(2.0毫升，8.0毫摩尔)，于室温搅拌15小时，将析出的粉末用桐山漏斗滤取，用乙酸乙酯(2.0毫升)洗净，用真空泵减压干燥，获得无色粉末状的化合物18-4(278毫克，85％)。
化合物18-4的物理化学性状分子量289ESI(LC/MS正源)290(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ1.44(9H、s)、1.80(3H、t、J＝2.5Hz)、3.11(2H、d、J＝7.0Hz)、4.12(1H、t、J＝7.0Hz)、4.66(2H、q、J＝2.5Hz)、6.96(2H、d、J＝8.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)实施例5 化合物19的物理学性状分子量651ESI(LC/MS正源)652(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.10-1.57(18H、m)、1.82-1.98(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)3.04(1H、dd、J＝5、9Hz)、3.20-3.25(2H、m)、4.73(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.40-5.62(2H、m)、7.28-7.60(9H、m)实施例6
化合物20的物理学性状分子量625ESI(LC/MS正源)626(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.01-1.37(14H、m)、1.40-1.57(4H、m)、1.67-1.80(2H、m)、2.33-2.46(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、3.06-3.22(2H、m)、3.41(1H、dd、J＝5、14Hz)、4.80(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.30-5.48(2H、m)、7.35-7.45(3H、m)、7.68(1H、s)、7.75-7.80(3H、m)实施例7 化合物21的物理学性状分子量673ESI(LC/MS正源)674(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.62(24H、m)、1.71-1.82(2H、m)、1.89-2.01(4H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.61(1H、d、J＝16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.09-3.27(2H、m)、4.16-4.28(1H、m)、4.62(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.42-5.60(2H、m)、6.78(2H、d、J＝9Hz)、7.10(2H、d、J＝9Hz)实施例8 化合物22的物理学性状分子量659ESI(LC/MS正源)660(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.81-0.92(9H、m)、1.15-1.63(23H、m)、1.88-2.01(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.48-2.62(3H、m)、2.79-2.98(2H、m)、3.12-3.27(2H、m)、4.65(1H、dd、J＝9.4Hz)、5.44-5.59(2H、m)、7.06(2H、d、J＝8Hz)、7.12(2H、d、J＝8Hz)实施例9 化合物23的物理化学性状分子量635ESI(LC/MS正源)636(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.45-1.60(4H、m)、1.90-2.02(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.16-3.20(2H、m)、3.78(3H、s)、3.80(3H、s)、4.67(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.75(1H、m)、6.82-6.84(2H、m)实施例10 化合物24的物理学性状分子量701
ESI(LC/MS正源)702(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.23-1.31(14H、m)、1.48-1.54(4H、m)、1.95(2H、q、J＝6.9Hz)、2.38-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、3.20(1H、d、J＝5.6Hz)、3.21(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、4.67(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.47-5.60(2H、m)、6.89(2H、d、J＝6.4Hz)、6.91(2H、d、J＝8.8Hz)、7.22(2H、d、J＝8.8Hz)、7.32(2H、d、J＝6.4Hz)实施例11 化合物25的物理化学性状分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.19-1.37(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.88-2.00(2H、m)、2.39-2.44(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95-2.98(1H、m)、3.19-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.51-5.58(2H、m)、6.84-6.87(2H、m)、6.95-6.99(2H、m)、7.05-7.10(2H、m)、7.18-7.21(2H、m)实施例12
化合物26的物理化学性状分子量645ESI(LC/MS正源)646(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(6H、t、J＝6.8Hz)、1.20-1.39(18H、m)、1.49-1.62(6H、m)、1.95-1.98(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.55(2H、t、J＝7.8Hz)、2.56(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、2.95(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.17-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝4.4、8.8Hz)、5.47-5.61(2H、m)、7.06(2H、d、J＝8.4Hz)、7.11(2H、d、J＝8.4Hz)实施例13 化合物27的物理化学性状分子量652ESI(LC/MS正源)653(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.17-1.20(4H、m)、1.23-1.35(10H、m)、1.45-1.54(4H、m)、1.93(2H、q、J＝6.4Hz)、2.38-2.44(4H、m)、2.47(1H、d、J＝16.0Hz)、2.85(1H、d、J＝16.0Hz)、3.07(1H、dd、J＝9.4、14.0Hz)、3.17(1H、d、J＝8.4Hz)、3.35(1H、m)、4.78(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.52-5.58(2H、m)、7.45(2H、d、J＝8.2Hz)、7.68(2H、d、J＝8.2Hz)、7.89-7.93(1H、m)、8.58-8.61(1H、m)、8.70(1H、d、J＝4.4Hz)、9.01(1H、d、J＝1.6Hz)实施例14
化合物28的物理化学性状分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.17-1.18(4H、m)、1.20-1.36(10H、m)、1.46-1.56(4H、m)、1.92(2H、q、J＝6.4Hz)、2.36-2.44(4H、m)、2.61(1H、d、J＝17Hz)、2.91(1H、d、J＝17Hz)、3.04(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.19(1H、d、J＝8.4Hz)、3.29(1H、dd、J＝8.8、14Hz)、4.75(1H、dd、J＝9.2Hz)、5.49-5.60(2H、m)、7.30(2H、d、J＝8.0Hz)、7.40(2H、d、J＝8.0Hz)、7.50(2H、d、J＝8.0Hz)、7.55(2H、d、J＝8.0Hz)实施例15 化合物29的物理化学性状分子量669ESI(LC/MS正源)670(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.10-1.19(4H、m)、1.19-1.35(10H、m)、1.38-1.54(4H、m)、1.91(2H、q、J＝6.5Hz)、2.35-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.8Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.27(1H、d、J＝5.2Hz)、3.30-3.33(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.49-5.54(2H、m)、7.12-7.17(2H、m)、7.30(2H、d、J＝8.4Hz)、7.49(2H、d、J＝8.4Hz)、7.58-7.61(2H、m)实施例16 化合物30的物理化学性状分子量687ESI(LC/MS正源)688(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.11-1.25(4H、m)、1.25-1.35(10H、m)、1.40-1.60(4H、m)、1.93(2H、q、J＝6.7Hz)、2.36-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27-3.30(1H、m)、4.74(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、7.00-7.05(2H、m)、7.31(2H、d、J＝8.4Hz)、7.41(2H、d、J＝8.4Hz)、7.43-7.51(1H、m)实施例17 化合物31的物理化学性状分子量657ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.17-1.19(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.45-1.55(4H、m)、1.91(2H、q、J＝6.4Hz)、2.36-2.44(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16.8Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.26(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.46-5.53(2H、m)、7.25(2H、d、J＝8.4Hz)、7.39-7.45(2H、m)、7.53-7.55(3H、m)实施例18 化合物32的物理化学性状(非对映立体异构体混合物)分子量643ESI(LC/MS正源)644(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.54-2.59(1H、m)、2.75-2.91(1H、m)、3.04-3.19(2H、m)、3.31-3.37(1H、m)、4.72-4.76(1H、m)、5.43-5.60(2H、m)、7.41-7.44(2H、m)、7.54-7.59(2H、m)实施例19 化合物33的物理化学性状分子量600ESI(LC/MS正源)601(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.35(14H、m)、1.48-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.42-2.45(4H、m)、2.(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、3.06(1H、dd、J＝9.6、14Hz)、3.14(1H、d、J＝4.4Hz)、3.33-3.37(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝4.8、9.6Hz)、5.44-5.57(2H、m)、7.42(2H、d、J＝8.0Hz)、7.63(2H、d、J＝8.0Hz)实施例20 化合物34的物理化学性状分子量609ESI(LC/MS正源)610(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.91-0.98(3H、m)、1.17-1.40(14H、m)、1.41-1.62(4H、m)、1.85-2.03(2H、m)、2.36-2.48(4H、m)、2.51-2.62(1H、m)、2.82-3.02(2H、m)、3.12-3.28(2H、m)、4.61-4.71(1H、m)、5.40-5.62(2H、m)、7.12-7.30(4H、m)实施例21 化合物35的物理化学性状(非对映立体异构体混合物)分子量620
ESI(LC/MS正源)621(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.35(14H、m)、1.44-1.58(4H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.36-2.49(5H、m)、2.68-2.88(1H、m)、3.08-3.16(2H、m)、3.38-3.44(1H、m)、4.77-4.83(1H、m)、5.46-5.58(2H、m)、7.46-7.51(2H、m)、8.12-8.18(2H、m)实施例22 化合物36的物理化学性状物理化学性状分子量581ESI(LC/MS正源)582(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.43(14H、m)、1.50-1.54(4H、m)、2.00(2H、q、J＝6.4Hz)、2.41-2.45(4H、m)、2.65(1H、d、J＝16.0Hz)、2.86(1H、d、J＝16.0Hz)、3.21(1H、d、J＝17.2Hz)、3.27(1H、dd、J＝5.2、14.8Hz)、3.42(1H、dd、J＝5.2、14.8Hz)、4.67(1H、dd、J＝5.2、8.0Hz)、5.53-5.66(2H、m)、6.88-6.90(2H、m)、7.19-7.21(1H、m)实施例23
化合物37的物理化学性状分子量631ESI(LC/MS正源)632(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.21-1.39(23H、m)、11.48-1.58(4H、m)、1.97(2H、q、J＝6.4Hz)、2.41-2.45(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.4Hz)、2.88(1H、d、J＝16.4Hz)、2.96(1H、dd、J＝8.8、14.4Hz)、3.16-3.21(2H、m)、4.65(1H、dd、J＝4.4、8.8Hz)、5.49-5.64(2H、m)、7.14(2H、d、J＝8.4Hz)、7.29(2H、d、J＝8.4Hz)实施例24 化合物38的物理化学性状分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.07-1.19(4H、m)、1.19-1.34(10H、m)、1.45-1.55(4H、m)、1.90(2H、q、J＝6.4Hz)、2.33-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝10.0、14.0Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27-3.31(1H、m)、4.72-4.77(1H、m)、5.44-5.55(2H、m)、7.32(3H、m)、7.40(1H、m)、7.52(3H、m)、7.58(1H、s)实施例25 化合物39的物理化学性状分子量701ESI(LC/MS正源)702(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.15-1.37(14H、m)、1.41-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.41(4H、q、J＝7.2Hz)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.4Hz)、2.98(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.8Hz)、3.27(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、4.69(1H、dd、J＝5.2、9.6Hz)、5.46-5.63(2H、m)、6.85-6.88(1H、m)、6.91-6.93(3H、m)、7.06-7.09(1H、m)、7.25(2H、d、J＝8.8Hz)、7.30(1H、m)实施例26 化合物40的物理化学性状分子量647ESI(LC/MS正源)648(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.80(3H、t、J＝7Hz)、0.98(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.62(20H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.38-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J＝8Hz)、2.84-2.96(2H、m)、3.11-3.23(2H、m)、3.92(2H、t、J＝7Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.11(2H、d、J＝9Hz)实施例27 化合物41的物理化学性状分子量633ESI(LC/MS正源)634(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.03(3H、t、J＝7Hz)、1.17-1.40(14H、m)、1.43-1.60(4H、m)、1.77(2H、q、J＝7Hz)、1.91-2.01(2H、m)、2.39-2.49(4H、m)、2.56(1H、d、J＝17Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.10-3.20(2H、m)、3.88(2H、t、J＝7Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.12(2H、d、J＝9Hz)实施例28 化合物42的理化学性状分子量631ESI(LC/MS正源)632(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J＝16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.11-3.22(2H、m)、4.45-4.52(2H、m)、4.63(1H、dd、J＝9.4Hz)、5.22(1H、dd、J＝10、1Hz)、5.37(1H、dd、J＝17.1Hz)、5.45-5.59(2H、m)、5.97-6.10(1H、m)、6.82(2H、d、J＝9Hz)、7.14(2H、d、J＝9Hz)实施例29 化合物43的物理化学性状分子量605ESI(LC/MS正源)606(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.40(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.91-2.01(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.53(1H、d、J＝15Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.11-3.21(2H、m)、3.75(3H、s)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.44-5.62(2H、m)、6.81(2H、d、J＝9Hz)、7.13(2H、d、J＝9Hz)化合物44至52可通过与化合物15相同的方法从化合物8合成。
实施例30 化合物44的物理化学性状分子量661
FAB-MS(正源、基质m-NBA)662(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.19-1.37(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.92-2.00(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.21(1H、d、J＝8Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.44-5.61(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例31 化合物45的物理化学性状分子量661FAB-MS(正源、基质m-NBA)662(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.35(14H、m)、1.45-1.57(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.94-2.01(2H、m)、2.39-2.45(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.5Hz)、3.96(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.46-5.60(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例32
化合物46的物理化学性状分子量605FAB-MS(正源、基质m-NBA)606(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.35(6H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.65(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.93-2.00(2H、m)、2.42(4H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例33 化合物47的物理化学性状分子量667FAB-MS(正源、基质m-NBA)668(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.18-1.36(6H、m)、1.44-1.54(2H、m)、1.63(2H、q、J＝6.5Hz)、1.73-1.88(1H、m)、1.90-1.98(2H、m)、2.39(2H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.72-2.95(6H、m)、3.15(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝7.5Hz)、3.94(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.44-5.60(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.10(2H、d、J＝8.5Hz)、7.14-7.27(5H、m)实施例34 化合物48的物理化学性状分子量659FAB-MS(正源、基质m-NBA)660(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.21-1.42(10H、m)、1.48-1.57(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.76-1.91(1H、m)、1.93-2.08(4H、m)、2.40-2.46(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.88(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、5Hz)、3.21(1H、d、J＝7.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、5Hz)、4.78-5.02(2H、m)、5.45-5.60(2H、m)、5.80(1H、ddt、J＝17、10、7Hz)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例35
化合物49的物理化学性状分子量675ESI(LC/MS正源)676(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.17-1.40(16H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.73-1.88(1H、m)、1.89-2.03(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、d、J＝14Hz)、3.08-3.24(2H、m)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝8、5.5Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例36 化合物50的物理化学性状分子量661ESI(LC/MS正源)662(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.87(6H、d、J＝6.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.08-1.42(10H、m)、1.42-1.58(5H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.72-1.87(1H、m)、1.89-2.04(2H、m)、2.43(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、d、J＝14Hz)、3.08-3.23(2H、m)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.46-5.58(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例37
化合物51的物理化学性状分子量647FAB-MS(正源、基质m-NBA)648(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.37(12H、m)、1.45-1.57(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.93-2.00(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝6.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.45-5.60(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例38 化合物52的物理化学性状分子量673ESI(LC/MS正源)674(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.09-1.37(11H、m)、1.37-1.58(4H、m)、1.60-1.75(8H、m)、1.75-1.90(1H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.43(4H、m)、2.57(1H、d、J＝16Hz)、2.88(1H、d、J＝16Hz)、2.85-2.95(1H、m)、3.10-3.24(2H、m)、3.94(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝5、9Hz)、5.44-5.60(2H、m)、6.78(2H、d、J＝8.5Hz)、7.10(2H、d、J＝8.5Hz)实施例39 化合物53的物理化学性状分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.36(14H、m)、1.45-1.58(4H、m)、1.93-1.98(2H、m)、2.31(3H、s)、2.38-2.42(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95(1H、dd、J＝9.2、14.0Hz)、3.18-3.23(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝9.2、4.4Hz)、5.47-5.59(2H、m)、6.81-6.86(4H、m)、7.13-7.18(4H、m)上述的化合物53可通过在一般制法-1的步骤1-13中使用下述的化合物53-3而合成，化合物53-3可通过以下的步骤合成。
化合物53-3的合成
a)化合物53-1的合成 在市售的L-酪胺酸-叔丁酯(25克，105毫摩尔)的甲醇(150毫升)悬浮液中慢慢滴加二碳酸二-叔丁酯(24.4毫升，106毫摩尔)。滴加的同时慢慢溶解，获得的溶液搅拌1小时。将反应溶液浓缩后，于获得的残渣中加入己烷(90毫升)及乙酸乙酯(10毫升)的混合溶液，通过超声波处理，获得粉末沉淀。获得的粉末用桐山漏斗过滤，获得31.0克白色粉末状的化合物53-1(87.6％)。
化合物53-1的物理化学性状ESI(LC/MS正源)338(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.41(9H、s)、1.43(9H、s)、2.96-3.01(2H、m)、4.37-4.42(1H、m)、4.98-5.10(1H，m)、5.78(1H，s)6.70-6.75(2H、m)、6.96-7.05(2H、m)b)化合物53-2的合成 根据文献(Tetrahedron Lett.，1998，39，2937.)中记载的方法，在由上述反应获得的化合物53-1(169毫克，0.5毫摩尔)与二乙酰氧铜(114毫克，0.625毫摩尔)、4-甲基苯基硼酸(175毫克，1.25毫摩尔)、4A-分子筛(500毫克)的二氯甲烷溶剂(5.0毫升)中，滴加吡啶(0.2毫升，2.5毫摩尔)。13小时后将反应溶液浓缩，获得的残渣中加入乙酸乙酯，不溶物用硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯洗净3次，在减压下浓缩滤液。获得的粗产物用管柱层析法(硅胶，己烷-乙酸乙酯5∶1)精制，获得无色油状的化合物53-2(210毫克，98％)。
化合物53-2的物理化学性状1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.41(9H、s)、1.43(9H、s)、2.33(3H、s)、2.92-3.09(2H、m)、4.36-4.48(2H，m)4.94-5.06(2H、m)、6.83-6.94(4H、m)、7.18-7.28(4H、m)c)化合物53-3的合成 将由上述获得的化合物53-2(204毫克，0.48毫摩尔)溶解于无水乙酸乙酯(2.5毫升)，于室温下慢慢滴入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.96毫升，3.84毫摩尔)。于室温搅拌17小时后将生成的白色沉淀用桐山漏斗滤取，用乙酸乙酯洗净。将获得的产物减压干燥，获得白色粉末状的化合物53-3(127毫克，73％)。
化合物53-3的物理化学性状ESI(LC/MS正源)328(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ
1.43(9H、s)、2.32(3H、s)、3.12-3.18(2H、m)、4.15(1H、t、J＝7.1Hz)、6.84-6.89(2H，m)6.90-6.98(2H、m)、7.14-7.19(2H、m)、7.22-7.27(2H、m)实施例40 化合物54的物理化学性状分子量697ESI(LC/MS正源)698(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.44-1.56(4H、m)、1.88-1.99(2H、m)、2.39-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91-2.96(1H、m)、3.17-3.22(2H、m)、3.78(3H、s)、4.65(1H、dd、J＝9.0、4.6Hz)、5.47-5.61(2H、m)、6.78-6.81(2H、m)、6.89-6.93(4H，m)、7.13-7.16(2H、m)实施例41 化合物55的物理化学性状分子量735ESI(LC/MS正源)736(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.18-1.36(14H、m)、1.43-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.38-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.99(1H、dd、J＝14.0、9.6Hz)、3.21(1H，d、J＝8.8Hz)、3.26(1H、dd、J＝14.0、4.6Hz)、4.70(1H、dd、J＝9.6、4.6Hz)、5.48-5.62(2H、m)、6.95-6.99(2H、m)、7.06(2H、d、J＝8.2Hz)、7.27-7.29(2H、m)7.62(2H、d、J＝8.2Hz)实施例42 化合物56的物理化学性状分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.18-1.34(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.90-1.99(2H、m)、2.30(3H，s)、2.35-2.43(4H、m)、2.62(1H、d、J＝14.0Hz)、2.91(1H、d、J＝14.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝12.8、8.5Hz)、3.19-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝4.8、8.5Hz)、5.48-5.60(2H、m)、6.72-6.78(1H、m)、6.74-6.78(1H、m)、6.84-6.86(2H、m)、6.90-6.92(1H、m)7.18-7.21(3H、m)实施例43
化合物57的物理化学性状分子量735ESI(LC/MS正源)736(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.16-1.34(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.34-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.99(1H、dd、J＝14.0、9.2Hz)、3.21(1H、d、J＝8.4Hz)、3.26(1H、dd、J＝4.8、14.0Hz)、4.69(1H、dd、J＝9.2、4.8Hz)、5.49-5.60(2H、m)、6.93-6.96(2H、m)、7.16-7.20(2H、m)、7.26-7.28(2H、m)、7.36-7.38(1H、m)、7.50-7.54(1H、m)实施例44 化合物58的物理化学性状分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.34(14H、m)、1.38-1.55(4H、m)、1.84-1.92(2H、m)、2.27-2.42(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27(1H、dd、J＝4.4、14.0Hz)、3.81(3H、s)、4.72(1H、dd、J＝9.6、4.4Hz)、5.48-5.52(2H、m)、6.96-6.98(2H、m)、7.26(2H，d、J＝8.2Hz)、7.47(2H，d、J＝8.2Hz)、7.50-7.52(2H，m)实施例45
化合物59的物理化学性状分子量665ESI(LC/MS正源)666(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.19(4H、m)、1.21-1.35(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.86-1.94(2H、m)、2.30-2.42(7H、m)、2.63(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.20(1H、d、J＝8.4Hz)、3.25-3.28(1H、m)、4.72(1H、dd、J＝9.6、4.8Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.22(2H、d、J＝8.0Hz)、7.27(2H、d、J＝8.0Hz)、7.46-7.50(4H、m)实施例46 化合物60的物理化学性状分子量719ESI(LC/MS正源)720(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.19(4H、m)、1.19-1.33(10H、m)、1.38-1.57(4H、m)、1.85-1.94(2H、m)、2.30-2.42(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝14.2、9.6Hz)、3.19(1H，d、J＝8.4Hz)、3.30-3.34(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝9.6、4.6Hz)、5.46-5.57(2H、m)、7.36(2H、d、J＝8.4Hz)、7.60(2H、d、J＝8.4Hz)、7.72(2H、d、J＝8.4Hz)、7.79(2H、d、J＝8.4Hz)实施例47 化合物61的物理化学性状分子量665ESI(LC/MS正源)666(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.38-1.56(4H、m)、1.85-1.93(2H、m)、2.32-2.42(7H、m)、2.64(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、3.01(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.0Hz)、3.26-3.30(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝9.6、4.6Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.12-7.14(1H、m)、7.26-7.30(3H、m)7.35-7.40(2H、m)7.49-7.51(2H、m)实施例48 化合物62的物理化学性状分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.84-1.93(2H、m)、2.39-2.42(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16.4Hz)、2.91(1H、d、J＝16.4Hz)、3.01(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27-3.31(1H、m)、3.83(3H，s)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.4Hz)、5.48-5.53(2H、m)、6.87-6.89(1H、m)7.10-7.13(2H、m)、7.14-7.34(3H、m)7.50-7.52(2H，m)上述的化合物62可通过在一般制法-1的步骤1-13中使用化合物62-6而合成，化合物62-6可从化合物62-1出发通过以下的步骤合成。
化合物62-6的合成 a)化合物62-2的合成 在L-酪胺酸叔丁酯(50.0克，211毫摩尔)的无水二氯甲烷悬浮液(2.5升)中加入三乙胺(32.3毫升，232毫摩尔)及N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(57.8克，232毫摩尔)，于室温搅拌20小时。将反应液以饱和氯化铵水溶液(1.5升)、饱和碳酸氢钠水(1.5升)、饱和食盐水(2.0升)的顺序洗净。有机层用无水硫酸钠脱水干燥后将溶剂减压蒸馏除去，获得无色油状的化合物62-2(82.5克)。
化合物62-2的物理化学性状分子量371ESI(LC/MS正源)372(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.41(9H、s)、2.86-3.10(2H、m)、4.36-4.56(1H、m)、5.06(1H、d、J＝12.5Hz)、5.11(1H、d、J＝12.5Hz)、5.26-5.31(1H、m)、6.00(1H、brs)、6.69(2H、d、J＝8.5Hz)、6.98(2H、d、J＝8.5Hz)、7.25-7.43(5H、m)b)化合物62-3的合成 在化合物62-2(81.3克)的无水二氯甲烷溶液(400毫升)中加入无水吡啶(88.5毫升，1.09摩尔)，冷却至0℃至5℃。接着滴加三氟甲磺酸酐(43.0毫升，262毫摩尔)，于同温度搅拌2小时。反应液中加入水(800毫升)、二氯甲烷(1升)，分液，有机层以0.5N氢氧化钠水溶液(650毫升)、水(800毫升)、1N盐酸(2×1升)、水(1升)的顺序洗净。用无水硫酸钠将有机层干燥、浓缩，获得乳白色固体状的化合物62-3(105.9克)。
化合物62-3的物理化学性状分子量503ESI(LC/MS正源)504(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ
1.37(9H、s)、3.10(2H、d、J＝6.5Hz)、4.52(1H、dt、J＝7.5、6.5Hz)、5.07(1H、d、J＝12.5Hz)、5.12(1H、d、J＝12.5Hz)、5.30(1H、d、J＝7.5Hz)、7.16(2H、d、J＝9.0Hz)、7.23(2H、d、J＝9.0Hz)、7.30-7.43(5H、m)c)化合物62-4的合成 将化合物62-3(5.0克)、3-甲氧基苯基硼酸(2.57克，16.9毫摩尔)、碳酸钾(2.33克，16.9毫摩尔)悬浮于无水甲苯(100毫升)，在氮气氛围下加入四(三苯基膦)钯(276毫克，0.239毫摩尔)。在氮气气流下，于90℃搅拌17小时后将反应混合物用硅藻土过滤，残渣用乙酸乙酯(150毫升)洗净。滤液以0.5N氢氧化钠水溶液(150毫升)、水(150毫升)、1N盐酸(150毫升)、水(150毫升)、饱和食盐水(150毫升)的顺序洗净。有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩后获得淡褐色油状的粗化合物62-4(5.62克)。
化合物62-4的物理化学性状分子量461ESI(LC/MS正源)462(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.41(9H、s)、3.12(2H、d、J＝6.0Hz)、3.85(3H、s)、4.57(1H、dt、J＝8.0、6.0Hz)、5.08(1H、d、J＝12.5Hz)、5.13(1H、d、J＝12.5Hz)、5.31(1H、d、J＝8.0Hz)、6.86-6.91(1H、m)、7.09-7.51(12H、m)d)化合物62-5的合成
在化合物62-4(5.52克)的甲醇溶液(100毫升)中加入10％钯碳催化剂(700毫克)，在氢(气球)气流下，于室温搅拌2日。反应混合物用硅藻土过滤，残渣用甲醇(30毫升)洗净。将滤液浓缩，并将获得的油状物溶解于乙酸乙酯(100毫升)，以1N盐酸(100毫升)、水(100毫升)、0.1N盐酸(100毫升)的顺序萃取。将水层与0.1N盐酸层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调整为8.0。用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有机层用水(50毫升)洗净后用无水硫酸钠干燥、浓缩，获得无色油状的化合物62-5(2.43克)。
化合物62-5的物理化学性状分子量327ESI(LC/MS正源)328(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.44(9H、s)、2.88(1H、dd、J＝13.5、8.0Hz)、3.08(1H、dd、J＝13.5、5.5Hz)、3.64(1H、dd、J＝8.0、5.5Hz)、3.86(3H、s)、6.89(1H、ddd、J＝8.0、2.5、1.0Hz)、7.11(1H、dd、J＝2.5、1.5Hz)、7.17(1H、ddd、J＝8.0、1.5、1.0Hz)、7.29(2H、d、J＝8.5Hz)、7.35(1H、t、J＝8.0Hz)、7.35(2H、d、J＝8.5Hz)e)化合物62-6的合成
将化合物62-5(2.43克)的乙酸乙酯溶液(100毫升)冷却至0℃至5℃，加入4N盐酸/乙酸乙酯(2.80毫升，11.2毫摩尔)，于同温度搅拌1小时。所析出的粉末用微孔过滤器(FR-20)滤取，用乙酸乙酯(20毫升)洗净后用真空泵减压干燥，获得无色粉末状的化合物62-6(2.6克)。
化合物62-6的物理化学性状分子量327ESI(LC/MS正源)328(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ1.45(9H、s)、3.22(2H、d、J＝7.0Hz)、3.84(3H、s)、4.21(1H、t、J＝7.0Hz)、6.92(1H、ddd、J＝8.0、2.5、1.0Hz)、7.14(1H、dd、J＝2.5、1.5Hz)、7.19(1H、ddd、J＝8.0、1.5、1.0Hz)、7.35(1H、t、J＝8.0Hz)、7.37(2H、d、J＝8.5Hz)、7.63(2H、d、J＝8.5Hz)实施例49 化合物63的物理化学性状分子量719ESI(LC/MS正源)720(M+H+)
1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.86-1.92(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.4、14.2Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.30-3.31(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝4.6、9.4Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.36(2H、d、J＝8.4Hz)7.57(2H、d、J＝8.4Hz)、7.62-7.63(2H、m)7.85-7.87(2H，m)实施例50 化合物64的物理化学性状分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.15-1.37(14H、m)、1.42-1.57(4H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.33-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、2.98(1H、dd、J＝9.2、14.0Hz)、3.20-3.27(2H、m)、4.68(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.52-5.58(2H、m)、6.65-6.68(1H，m)、6.73-6.76(1H，m)、6.78-6.83(1H，m)、6.93(2H、d、J＝8.6Hz)7.25(2H、d、J＝8.6Hz)、7.29-7.34(1H、m)实施例51
化合物65的物理化学性状分子量669ESI(LC/MS正源)670(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.10-1.22(4H、m)、1.22-1.32(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.87-1.96(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.64(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.4、13.6Hz)、3.22(1H，d，J＝8.0Hz)、3.27-3.30(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.6、9.4Hz)、5.51-5.56(2H、m)、7.13-7.25(2H，m)、7.30-7.34(3H，m)、7.43-7.47(3H，m)、实施例52 化合物66的物理化学性状分子量669ESI(LC/MS正源)670(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.40-1.58(4H、m)、1.85-1.93(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.4Hz)、2.90(1H、d、J＝16.4Hz)、3.02(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.20(1H，d，J＝8.0Hz)、3.27-3.30(1H、m)、4.74(1H、dd、J＝4.8、9.4Hz)、5.45-5.55(2H、m)、7.02-7.07(1H，m)、7.31-7.33(3H，m)、7.41-7.44(2H，m)、7.53-7.55(2H，m)实施例53
化合物67的物理化学性状分子量710ESI(LC/MS正源(positive mode))711(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.18-1.37(14H、m)、1.43-1.58(4H、m)、1.90-1.99(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95-3.15(1H、m)、3.20(6H，s)、3.22-3.30(2H、m)、4.68(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.47-5.61(2H、m)、6.88-6.90(2H，m)、7.01-7.05(2H，m)、7.23(2H，d、J＝8.6Hz)、7.33(2H，d、J＝8.6Hz)实施例54 化合物68的物理化学性状分子量694ESI(LC/MS正源)695(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.11-1.20(4H、m)、1.20-1.35(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.85-1.94(2H、m)、2.30-2.42(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.13(6H，s)、3.21(1H，d、J＝8.4Hz)、3.26-3.30(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.4、9.6Hz)、5.45-5.56(2H、m)、7.21(2H，d、J＝8.8Hz)、7.28(2H，d、J＝8.2Hz)、7.51(2H，d、J＝8.2Hz)、7.62(2H，d、J＝8.8Hz)实施例55 化合物69的物理化学性状分子量666ESI(LC/MS正源)667(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.12-1.22(4H、m)、1.22-1.35(10H、m)、1.40-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.31-2.42(4H、m)、2.65(1H、d、J＝16.4Hz)、2.90-2.95(2H、m)、3.13-3.16(1H、m)、3.23(1H，d、J＝8.0Hz)、4.64(1H、dd、J＝4.6、9.0Hz)、5.52-5.56(2H、m)、6.78-6.82(1H，m)6.97-7.00(2H，m)7.02-7.08(4H，m)7.16-7.20(2H，m)实施例56 化合物70的物理化学性状分子量692
ESI(LC/MS正源)693(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.16-1.35(14H、m)、1.44-1.58(4H、m)、1.87-1.99(2H、m)、2.34-2.45(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.21(1H，d、J＝8.8Hz)、3.25-3.31(1H、m)、4.70(1H、dd、J＝4.4、9.4Hz)、5.51-5.59(2H、m)、6.99(2H，d、J＝8.8Hz)、7.03(2H，d、J＝8.8Hz)、7.30(2H，d、J＝8.8Hz)、7.69(2H，d、J＝8.8Hz)实施例57 化合物71的物理化学性状分子量676ESI(LC/MS正源)677(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.35(10H、m)、1.40-1.58(4H、m)、1.84-1.92(2H、m)、2.32-2.44(4H、m)、2.56(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.18(1H，d、J＝8.4Hz)、3.31-3.34(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝4.8、9.4Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.36(2H，d、J＝8.4Hz)、7.60(2H，d、J＝8.4Hz)、7.79-7.81(4H，m)实施例58
化合物72的物理化学性状分子量660ESI(LC/MS正源)661(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.18-1.39(14H、m)、1.45-1.51(4H、m)、1.92-2.06(2H、m)、2.38-2.49(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.86(1H、d、J＝16.0Hz)、2.94(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.17-3.23(6H、m)、3.85-3.87(4H、m)、4.65(1H、dd、J＝4.6、8.8Hz)、5.49-5.62(2H、m)、7.02(2H，d、J＝8.8Hz)、7.20(2H，d、J＝8.8Hz)实施例59 化合物73的物理化学性状分子量682ESI(LC/MS正源)683(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.12-1.20(4H、m)、1.20-1.38(10H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.86-1.95(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、3.19(1H，d、J＝8.0Hz)、3.27-3.31(1H、m)、3.94(3H，s)、4.74(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.46-5.56(2H、m)、6.87(1H，d、J＝8.6Hz)、7.32(2H，d、J＝8.2Hz)、7.49(2H，d、J＝8.2Hz)、7.92(1H，dd、J＝2.4、8.6Hz)、8.34(1H，d、J＝2.4Hz)、实施例60 化合物74的物理化学性状分子量758ESI(LC/MS正源)759(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.10-1.20(4H、m)、1.20-1.35(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.83-1.92(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.0Hz)、2.71(6H、s)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.2、13.8Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、3.30-3.35(1H、m)、4.76(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.49-5.53(2H、m)、7.37(2H，d、J＝7.6Hz)、7.62(2H，d、J＝7.6Hz)、7.82-7.87(4H，m)实施例61 化合物75的物理化学性状分子量680ESI(LC/MS正源)681(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝5.6Hz)、1.14-1.37(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.88-1.99(2H、m)、2.31-2.42(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89-2.96(2H、m)、3.14-3.23(2H、m)、3.25(3H、s)、4.65(1H、dd、J＝4.6、9.0Hz)、5.48-5.67(2H、m)、6.89-6.97(3H、m)、6.92-6.97(2H、m)、6.97-7.10(2H、m)、7.11-7.25(2H，m)实施例62 化合物76的物理化学性状分子量653ESI(LC/MS正源)654(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.12-1.22(4H、m)、1.22-1.38(10H、m)、1.42-1.56(4H、m)、1.88-1.97(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.50(1H、d、J＝16.0Hz)、2.85(1H、d、J＝16.0Hz)、3.06(1H、dd、J＝9.6、14.2Hz)、3.18(1H，d、J＝8.4Hz)、3.31-3.37(1H、m)、4.77(1H、dd、J＝4.6、9.6Hz)、5.47-5.59(2H、m)、7.43(2H、d、J＝8.4Hz)、7.64(2H、d、J＝8.4Hz)、9.04(2H、s)、9.11(1H、s)、实施例63
化合物77的物理化学性状分子量697ESI(LC/MS正源)698(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝7.0Hz)、1.07-1.18(4H、m)、1.18-1.34(10H、m)、1.34-1.58(4H、m)、1.82-1.92(2H、m)、2.29-2.42(4H、m)、2.50(3H、s)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.2Hz)、3.21(1H、d、J＝7.6Hz)、3.26-3.31(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.6Hz)、5.44-5.53(2H、m)、7.27-7.32(4H、m)、7.50-7.54(4H、m)实施例64 化合物78的物理化学性状分子量682ESI(LC/MS正源)683(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.12-1.21(4H、m)、1.21-1.37(10H、m)、1.41-1.58(4H、m)、1.86-1.96(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.52(1H、d、J＝16.4Hz)、2.86(1H、d、J＝16.4Hz)、3.05(1H、dd、J＝9.3、13.9Hz)、3.17(1H，d、J＝8.3Hz)、3.32-3.36(1H、m)、3.99(3H，s)、4.76(1H、dd、J＝4.9、9.3Hz)、5.46-5.57(2H、m)、7.40(2H，d、J＝8.3Hz)、7.62(2H，d、J＝8.3Hz)、7.81-7.82(1H，m)、8.28-8.29(1H，m)、8.46(1H，s)实施例65 化合物79的物理化学性状分子量670ESI(LC/MS正源)671(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.15-1.36(14H、m)、1.41-1.58(4H、m)、1.87-1.98(2H、m)、2.23(3H，s)、2.33-2.45(7H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88(1H、d、J＝16.0Hz)、3.03(1H、dd、J＝9.2、14.0Hz)、3.21(1H，d、J＝8.4Hz)、3.30-3.34(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.49-5.60(2H、m)、7.24(1H，d、J＝8.4Hz)、7.34(2H，d、J＝8.4Hz)实施例66 化合物80的物理化学性状分子量729
ESI(LC/MS正源)730(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.10-1.19(4H、m)、1.19-1.33(10H、m)、1.34-1.58(4H、m)、1.85-1.93(2H、m)、2.31-2.42(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.6Hz)、2.88(1H、d、J＝16.6Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.14(3H、s)、3.20(1H、d、J＝7.6Hz)、3.31-3.35(1H、m)、4.76(1H、dd、J＝4.4、9.6Hz)、5.45-5.56(2H、m)、7.37(2H、d、J＝8.2Hz)、7.62(2H、d、J＝8.2Hz)、7.86(2H、d、J＝8.6Hz)、8.00(2H、d、J＝8.6Hz)实施例67 化合物81的物理化学性状分子量683ESI(LC/MS正源)684(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.36(10H、m)、1.39-1.58(4H、m)、1.87-1.95(2H、m)、2.32-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.4Hz)、2.86(1H、d、J＝16.4Hz)、3.03(1H、dd、J＝9.6、14.2Hz)、3.19(1H，d、J＝8.0Hz)、3.31-3.34(1H、m)、4.04(3H，s)、4.75(1H、dd、J＝4.6、9.6Hz)、5.46-5.56(2H、m)、7.37(2H，d、J＝8.4Hz)、7.55(2H，d、J＝8.4Hz)、8.79(2H，s)实施例68
化合物82的物理化学性状分子量648ESI(LC/MS正源)649(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.58(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.05-2.16(2H、m)、2.25(1H、d、J＝16.0Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.71(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.10-3.25(4H、m)、4.08(2H、t、J＝5.5Hz)、4.62(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.47-5.64(2H、m)、6.84(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)实施例69 化合物83的物理化学性状分子量688ESI(LC/MS正源)689(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.21-1.40(14H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.94-2.03(2H、m)、2.00-2.30(4H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.49(1H、d、J＝16.0Hz)、2.81(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(3H、s)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17(1H、d、J＝8.0Hz)、3.19(1H、dd、J＝14.0、5.0Hz)、3.27-3.44(4H、m)、4.60-4.67(1H、m)、4.63(1H、dd、J＝9.0、5.0Hz)、5.47-5.65(2H、m)、6.90(2H、d、J＝8.5Hz)、7.18(2H、d、J＝8.5Hz)实施例70 化合物84的物理化学性状分子量676ESI(LC/MS正源)677(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.21-1.38(16H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.94-2.03(2H、m)、2.15-2.25(2H、m)、2.22(1H、d、J＝16.0Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.71(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、2.90(6H、s)、3.10(1H、d、J＝8.0Hz)、3.22(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.08(2H、t、J＝5.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.47-5.64(2H、m)、6.83(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)实施例71
化合物85的物理化学性状分子量682ESI(LC/MS正源)683(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.19-1.36(14H、m)、1.43-1.57(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.37-2.44(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.18(1H、d、J＝8.0Hz)、3.19(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.66(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.17(2H、s)、5.45-5.62(2H、m)、6.93(2H、d、J＝8.5Hz)、7.17(2H、d、J＝8.5Hz)、7.63(1H、brt、J＝8.0Hz)、8.13(1H、brd、J＝8.0Hz)、8.58(1H、brs)、8.70(1H、brs)实施例72 化合物86的物理化学性状分子量704ESI(LC/MS正源)705(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.21-1.39(14H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.95-2.03(2H、m)、2.40-2.46(4H、m)、2.58(1H、d、J＝15.5Hz)、2.89(1H、dd、J＝14.0、10.0Hz)、3.03(1H、d、J＝7.0Hz)、3.10-3.48(8H、m)、3.86-3.92(4H、m)、4.29-4.39(2H、m)、4.63(1H、dd、J＝10.0、4.0Hz)、5.49-5.66(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、7.19(2H、d、J＝8.5Hz)实施例73
化合物87的物理化学性状分子量703ESI(LC/MS正源)704(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.22-1.39(14H、m)、1.47-1.59(4H、m)、1.95-2.02(2H、m)、2.34(1H、d、J＝16.0Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.73(1H、d、J＝16.0Hz)、2.86-2.96(7H、m)、3.12(1H、d、J＝8.0Hz)、3.16-3.22(5H、m)、4.13(2H、t、J＝5.0Hz)、4.61(1H、dd、J＝9.0、5.0Hz)、5.47-5.65(2H、m)、6.83(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)实施例74 化合物88的物理化学性状分子量739ESI(LC/MS正源)740(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.18-1.38(16H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.92-2.02(2H、m)、2.10-2.24(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.67(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.06-3.11(1H、m)、3.21-3.30(2H、m)、4.09(2H、brt、J＝5.0Hz)、4.30(2H、s)、4.62(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.47-5.62(2H、m)、6.82(2H、d、J＝8.5Hz)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)、7.48-7.56(1H、m)、7.99(1H、brd、J＝7.5Hz)、8.61(1H、brs)、8.66(1H、brs)实施例75 化合物89的物理化学性状分子量731ESI(LC/MS正源)732(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.60(4H、m)、1.92-2.09(4H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.77(3H、s)、2.83-2.98(8H、m)、3.11-3.26(7H、m)、4.04(2H、brt、J＝5.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.43-5.63(2H、m)、6.81(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)实施例76 化合物90的物理化学性状分子量616ESI(LC/MS正源)617(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.50(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.17(1H、d、J＝8.0Hz)、3.24(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.68(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.44-5.60(2H、m)、6.95(2H、d、J＝8.5Hz)、7.25(2H、d、J＝8.5Hz)实施例77 化合物91的物理化学性状分子量826ESI(LC/MS正源)827(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.35(14H、m)、1.40-1.55(4H、m)、1.85-2.00(2H、m)、2.34-2.40(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.98(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.21(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.18-4.26(3H、m)、4.36(2H、d、J＝6.5Hz)、4.67(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.63(2H、m)、7.17(4H、s)、7.30(2H、t、J＝7.5Hz)、7.39(2H、t、J＝7.5Hz)、7.65(2H、d、J＝7.5Hz)、7.79(2H、d、J＝7.5Hz)实施例78
化合物92的物理化学性状分子量668ESI(LC/MS正源)669(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.19-1.39(14H、m)、1.48-1.58(4H、m)、1.93-2.04(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(3H、s)、2.96(1H、dd、J＝14.5、9.0Hz)、3.17-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.46-5.64(2H、m)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)实施例79 化合物93的物理化学性状分子量632ESI(LC/MS正源)633(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.45-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.10(3H、s)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.15-3.22(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.60(2H、m)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)、7.46(2H、d、J＝8.5Hz)实施例80 化合物94的物理化学性状分子量604ESI(LC/MS正源)605(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.40-2.46(4H、m)、2.55(1H、d、J＝16.5Hz)、2.94-3.05(2H、m)、3.10-3.16(2H、m)、4.04(2H、s)、4.70(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.50-5.65(2H、m)、7.33(4H、s)实施例81 化合物95的物理化学性状分子量632ESI(LC/MS正源)633(M+H+)
1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.96-2.04(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.55(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝13.5、9.0Hz)、3.16-3.30(2H、m)、4.68(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.48-5.68(2H、m)、7.18(2H、d、J＝8.0Hz)、7.34(2H、d、J＝8.0Hz)实施例82 化合物96的物理化学性状分子量714ESI(LC/MS正源)715(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.33(14H、m)、1.41(3H、t、J＝7.0Hz)、1.46-1.56(4H、m)、1.85-1.95(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)2.52(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88(1H、d、J＝16.0Hz)、3.08(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.17(1H、d、J＝8.0Hz)、3.38(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.42(2H、q、J＝7.0Hz)、4.79(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.42-5.60(2H、m)、7.47(2H、d、J＝8.5Hz)、7.82(2H、d、J＝8.5Hz)、9.09(1H、s)实施例83 化合物97的物理化学性状分子量576ESI(LC/MS正源)577(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.45-1.58(4H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.41-2.46(4H、m)、2.51(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.13(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.18(1H、d、J＝8.0Hz)、3.39(1H、dd、J＝14.0、5.0Hz)、4.78(1H、dd、J＝9.5、5.0Hz)、5.46-5.64(2H、m)、7.61(1H、dd、J＝8.0、5.5Hz)、8.06(1H、d、J＝8.0Hz)、8.52(1H、d、J＝5.5Hz)、8.57(1H、s)实施例84 化合物98的物理化学性状分子量665ESI(LC/MS正源)666(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.96(6H、d、J＝7.0Hz)、1.22-1.46(10H、m)、1.48-1.75(8H、m)、1.75-1.90(1H、m)1.93-2.00(2H、m)、2.40-2.48(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.15(1H、dd、J＝14.0、5.0Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.40(2H、dt、J＝47.5、6.0Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.0、5.0Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)实施例85
化合物99的物理化学性状分子量677LC-MS(ESI，正源)678(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.96(6H、d、J＝6.3Hz)、1.26-1.38(10H、m)、1.45-1.59(6H、m)、1.64(2H、q、J＝6.8Hz)、1.78-1.88(1H、m)、1.94-1.98(2H、m)、2.41-2.46(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88-2.93(1H、m)、3.16(1H、dd、J＝14.0、4.9Hz)、3.19(1H、d、J＝8.3Hz)、3.31(3H、s)、3.34(2H、t、J＝6.3Hz)、3.95(2H、t、J＝6.3Hz)、4.62-4.67(1H、m)、5.47-5.59(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.8Hz)、7.10(2H、d、J＝8.8Hz)实施例86 化合物100的物理化学性状分子量651ESI(LC/MS正源)652(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.19-1.41(14H、m)、1.43-1.54(4H、m)、1.85-1.96(2H、m)、2.30-2.39(4H、m)、2.64(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.97-3.04(1H、m)、3.19-3.26(2H、m)、4.70-4.78(1H、m)、5.44-5.59(2H、m)、7.28-7.32(3H、m)、7.42(2H、t、J＝7.5Hz)、7.52-7.61(4H、m)实施例87 化合物101的物理化学性状分子量667ESI(LC/MS正源)668(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.19-1.37(14H、m)、1.44-1.56(4H、m)、1.91-1.98(2H、m)、2.36-2.43(4H、m)2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.19-3.26(2H、m)、4.74(1H、dd、J＝9.5、5.0Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、6.95(2H、d、J＝7.5Hz)、7.08(1H、t、J＝7.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)、7.33(2H、t、J＝7.5Hz)实施例88 化合物102的物理化学性状分子量637ESI(LC/MS正源)638(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.35(12H、m)、1.43-1.57(4H、m)、1.87-1.95(2H、m)、2.27-2.47(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.0Hz)、3.28(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.73(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.44-5.60(2H、m)、7.27-7.33(3H、m)、7.41(2H、t、J＝7.5Hz)、7.51-7.60(4H、m)实施例89 化合物103的物理化学性状分子量653ESI(LC/MS正源)654(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.14-1.37(12H、m)、1.44-1.57(4H、m)、1.91-2.00(2H、m)、2.37-2.44(4H、m)2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.22(1H、d、J＝8.5Hz)、3.22(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.67(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.46-5.64(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、6.94(2H、d、J＝7.5Hz)、7.08(1H、t、J＝7.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)、7.33(2H、t、J＝7.5Hz)实施例90
化合物104的物理化学性状分子量671ESI(LC/MS正源)672(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、0.96(3H、t、J＝7.5Hz)、1.22-1.37(14H、m)、1.44-1.59(6H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.15-2.22(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.57(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17-3.20(1H、m)、3.20(1H、d、J＝7.5Hz)、4.61-4.66(3H、m)、5.46-5.62(2H、m)、6.86(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)实施例91 化合物105的物理化学性状分子量629ESI(LC/MS正源)630(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ
0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.56(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90-2.97(2H、m)、3.18(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、4.64(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、4.67(2H、d、J＝2.5Hz)、5.46-5.62(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、7.14(2H、d、J＝8.5Hz)实施例92 化合物106的物理化学性状分子量657ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.89-1.99(4H、m)、2.24(1H、t、J＝2.5Hz)、2.33-2.46(6H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.13-3.22(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.0Hz)、4.64(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.81(2H、d、J＝8.5Hz)、7.12(2H、d、J＝8.5Hz)实施例93 化合物107的物理化学性状分子量657
ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.39(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.75(3H、t、J＝2.5Hz)、1.90-2.00(2H、m)、2.39-2.48(4H、m)、2.50-2.60(3H、m)、2.85-2.95(2H、m)、3.16(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.18-3.22(1H、m)、3.97(2H、t、J＝7.0Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝8.5Hz)、7.12(2H、d、J＝8.5Hz)实施例94 化合物108的物理化学性状分子量714ESI(LC/MS正源)715(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝7.0Hz)、1.26-1.38(20H、m)、1.50-1.57(4H、m)、1.94-2.03(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.55(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17-3.20(2H、m)、3.21(4H、q、J＝7.5Hz)、4.15(2H、t、J＝2.0Hz)、4.65(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、4.84(2H、t、J＝2.0Hz)、5.48(1H、dd、J＝15.0、9.0Hz)、5.59(1H、dt、J＝15.0、6.5Hz)、6.90(2H、d、J＝8.5Hz)、7.18(2H、d、J＝8.5Hz)实施例95
化合物109的物理化学性状分子量657ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.11(3H、t、J＝7.5Hz)、1.20-1.38(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.93-2.01(2H、m)、2.16-2.26(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.0Hz)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、4.62(2H、t、J＝2.0Hz)、4.63-4.66(1H、m)、5.45-5.62(2H、m)、6.85(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)实施例96 化合物110的物理化学性状分子量727ESI(LC/MS正源)728(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(6H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.59(28H、m)、1.93-2.01(2H、m)、2.17-2.23(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.0Hz)、2.64(1H、d、J＝16.5Hz)、2.89(1H、d、J＝16.5Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝7.5Hz)、4.63(2H、t、J＝2.0Hz)、4.63-4.66(1H、m)、5.45-5.61(2H、m)、6.85(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)实施例97 化合物111的物理化学性状分子量709ESI(LC/MS正源)710(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23(9H、s)1.24-1.40(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.0Hz)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.19(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、4.65(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、4.74(2H、s)、5.51-5.61(2H、m)、6.86(2H、d、J＝8.5Hz)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)制造例1制造例1中，说明制造式(I)化合物的步骤1-7中所使用的化合物的合成方法。
步骤2-1
于0℃，在N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(63.3克，0.65摩尔)、水溶性碳化二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)(124克，0.65摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(99.3克，0.65摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(220毫升，1.3摩尔)的二氯甲烷溶液(500毫升)中，滴加8-壬炔酸(50克，0.32摩尔)，于室温搅拌15小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(400毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(400毫升)及饱和食盐水(300毫升)洗净。有机层用无水硫酸钠脱水干燥后减压蒸馏除去溶剂。获得的残留物用管柱层析法(和光凝胶C-300，500克，和光纯药公司制造)精制。通过己烷/乙酸乙酯(20∶1)溶出部获得无色油状的化合物112(60克，94％)。
化合物112的物理化学性状分子量197ESI(LC/MS正源)198(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ1.30-1.70(8H、m)、1.94(1H、t、J＝2.5Hz)、2.19(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、2.42(2H、t、J＝7.5Hz)、3.18(3H、s)、3.68(3H、s)步骤2-2 于-10℃，在上述化合物112(7克，0.035摩尔)的四氢呋喃溶液(100毫升)中滴加正庚基溴化镁的1M乙醚溶液(100毫升，0.1摩尔)，于同温度搅拌2小时30分钟。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30毫升)，再加入水(100毫升)，于室温搅拌10分钟。混合物用水(300毫升)稀释，用乙酸乙酯(400毫升)萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水(30毫升)洗净，用无水硫酸钠脱水干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用管柱层析法(和光凝胶C-300，250克，和光纯药公司制造)精制。通过己烷/乙酸乙酯(100∶1)溶出部获得无色油状的化合物113(7.8克，93％)。
化合物113的物理化学性状分子量236EI-MS 236(M+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23-1.63(18H、m)、1.94(1H、dt、J＝0.5、2.5Hz)、2.18(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、2.36-2.42(4H、m)步骤2-3 将上述化合物113(7.8克，0.033摩尔)、乙二醇(18毫升，0.33摩尔)、甲苯磺酸一水合物(125毫克，0.66毫摩尔)加入苯(150毫升)中，安装装配有迪恩斯塔克(Dinstark)水分离器的回流冷凝管，进行加热回流20小时。放冷后反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)、水(50毫升)洗净，接着用饱和食盐水(50毫升)洗净。有机层用无水硫酸钠脱水干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣用美卡朋德亚德硅胶(10克，巴里安公司制造)精制。通过己烷/乙酸乙酯(20∶1)溶出部获得无色油状的化合物114(8.9克，97％)。
化合物114的物理化学性状分子量280EI-MS 280(M+)1H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23-1.63(22H、m)、1.93(1H、t、J＝2.5Hz)、2.18(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、3.92(4H、s)试验例1复制子分析为了定量HCV-RNA的复制数，构筑了在HCV-RNA中导入源自萤火虫的萤光素酶基因作为报道基因的构造。依照Krieger等(J.Virol.754614)的方法在HCV基因的IRES(内核糖核蛋白体入口(Internal RibosomeEntry Site))正下方以与新霉素(neomycin)耐性基因融合的形态导入了萤光素酶基因。在体外合成该RNA后，用电穿孔法(electroporation)导入Huh7细胞中，作为G418耐性纯株(clone)进行分离。将萤火虫—萤光素酶HCV复制子细胞(3-1)悬浮于含有5％牛胎儿血清(Hyclone cat.no.SH30071.03)的达贝克(ダルベツコ)MEM(Gibco cat.no.10569-010)中，在96洞盘播种5000细胞/洞，在5％二氧化碳、37℃的条件下培养一夜。约20小时后在每个洞加入10微升经稀释的试验化合物，再培养3日。准备2系统的分析盘，一为白色盘(white plate)，另一为透明盘(clearplate)，进行分析。培养完成后于稳定萤光素酶检测系统(Steady-GloLuciferase Assay System)(Promega cat.no.E2520)使用白色盘。即，每个洞加入试剂100微升，用吸液管混合3至4次，放置5分钟后用1450MicroBeta TRILUX(WALLAC)测定发光。以未添加细胞的值作为背景值，从所有的值扣除，将未添加试验化合物的值视为抑制0％，算出药剂的IC50(抑制50％的浓度)。
试验例2细胞毒性试验在细胞毒性的测定中使用了细胞计数套剂-8(Cell countingkit-8)(同人堂目录No.CK04)。也即，在透明盘中添加10微升的细胞计数套剂(cell counting kit)-8，于37℃保温30至60分钟。用96洞盘阅读器测定波长450nm、对照波长630nm的吸光度。以未添加细胞的值作为背景值，从所有的值扣除，将未添加药剂的值视为抑制0％，算出药剂的CC50(抑制细胞50％的浓度)。
试验例1及2的结果如下所示。


本发明的化合物具有非常强的抗HCV活性及HCV的增殖抑制效果，且体外的细胞毒性轻微，因此，含有本发明化合物的药物组合物作为抗HCV的预防/治疗剂非常有用。
权利要求
1.一种式(I)所示的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐的制造方法， 式中，A为-(CH2)n-，其中n为0至10的整数；B为-CH2-、-(C＝O)-、-CH(OH)、-CH(NH2)-或-C(＝NOR)-，其中R为氢原子、碳原子数为1至8的直链或支链状烷基，所述烷基可被氨基取代，所述氨基可被碳原子数为1至4的直链或支链状烷基一或二取代；D为-(CH2)m-R’，其中m为0至10的整数，R’为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、环烷基、环烯基、可被取代的杂环基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、-OX基、或卤素原子，其中X为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、环烷基或可被取代的芳基；E为氢原子、直链或支链状烷基；G为-(CH2)p-J，其中p为0至4的整数，J为氢原子、OH基、SH基、甲硫基、羧基、氨基甲酰基、氨基、胍基、直链或支链状烷基、环烷基、直链或支链状炔基、直链或支链状烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的杂芳基；Q键为单键或双键；R1、R2及R3可相同或不同，为羟基、可被碳原子数为1至4的直链或支链状烷基一或二取代的氨基、-OL、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基，其中L为直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基，其中，使作为起始化合物的下式 式中，A、D及Q键如上所述，X及Y可相同或不同，为直链或支链状烷基、或羧基的保护基，所示的化合物与下式 式中，E及G如上所述，Z为直链或支链状烷基、或羧基的保护基，所示的α-氨基酸酯，在碱及偶合剂存在的条件下发生反应，获得下式 式中，A、D、E、G、Q键、X、Y及Z如上所述，所示的化合物，必要时通过使该化合物进行水解、还原、氨化或酰胺化、羟基亚氨化及/或酯转换而获得作为目标的式(I)化合物。
2.一种下式所示化合物的制造方法， 式中，D及n如权利要求1中所述，M1及M2可相同或不同，为氧原子或硫原子，P及P’可相同或不同，为羟基保护基，其中，使下式 式中，P及P’如上所述，所示的化合物与下式所示的化合物进行反应， 式中，D、n、M1及M2如上所述。
3.一种式(I)所示的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐， 式中，A、B、D、E、G、Q键、R1、R2及R3如权利要求1中所述。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐，其中，n为6，D为正庚基且p为1时，J为苯基、或者是3-吲哚基以外的基团，所述苯基的对位被-OW取代，其中W为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基。
5.如权利要求3所述的式(I)化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐，其中，n为6，D为正庚基且p为1时，J为苯基、或者是3-吲哚基以外的基团，所述苯基的对位被-OW取代，其中W为氢原子、直链或支链状烷基、直链或支链状烯基、直链或支链状炔基。
6.一种下式所示的化合物， 式中，P及P’可相同或不同，为羟基保护基。
7.一种下式所示的化合物， 式中，A、D、X及Y如权利要求1中所述。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求3至5中任一项所述的式(I)化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于预防或治疗病毒感染症。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，该病毒感染症为由HCV引起的感染症。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，该HCV引起的感染症为C型肝炎、肝硬化、肝纤维化或肝癌。
全文摘要
本发明的目的是提供因具有高HCV复制抑制活性而可用于病毒感染症、尤其是由HCV感染引起的肝脏疾病的预防及治疗的化合物、其制造方法、可用于其制造的中间体化合物、含有这些化合物的药物组合物。即，本发明涉及式(I)所示的化合物、其前体或制药上所容许的它们的盐类，式中，A为－(CH
文档编号C07C235/00GK1819990SQ20048001964
公开日2006年8月16日 申请日期2004年7月9日 优先权日2003年7月9日
发明者须藤正幸, 佃拓夫, 增渕宫子, 川崎健一, 村田毅, 渡边史郎, 福田弘志, 小宫山享, 早濑忠克 申请人:中外制药株式会社