专利名称：制备α－多晶型氢溴酸依来曲普坦的改良方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备α-多晶型结晶形式氢溴酸依来曲普坦(eletriptan hydrobromide)的改良方法。
背景技术：
US-B-5607951公开了依来曲普坦及其制备方法，依来曲普坦为3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚。EP-B-1088817及WO-A-02/50063公开了用于制备依来曲普坦的其它方法。
氢溴酸依来曲普坦具有下式(I)的结构。
WO-A-96/06842公开了氢溴酸依来曲普坦、其两种结晶形式及其制备方法。其中所公开的一种结晶形式(称为α型)目前已作为偏头痛的治疗药物以RelpaxTM名称上市。
WO-A-00/32589公开了氢溴酸依来曲普坦的结晶一水合物及其制备方法。
W0-A-96/06842公开了用于将依来曲普坦游离碱转化为氢溴酸依来曲普坦的α-多晶型物的两种方法。根据第一种方法，以溴化氢水溶液来处理依来曲普坦的丙酮溶液，且使生成油自2-丙醇中结晶。根据第二种方法，以溴化氢水溶液来处理依来曲普坦的丙酮溶液，且使反应混合物成浆，回流加热，冷却且使其二次成浆。
在大规模制备条件下，使用这些现有技术方法所制得的氢溴酸依来曲普坦的产率约为73％，应了解，为了制备足量氢溴酸依来曲普坦以满足全球市场对于RelpaxTM的需求，增加产率(尤其在该商业方法的后期步骤中)对于降低药品成本极为重要，且因而具高度商业重要性。任何成功的方法也必须稳定可靠地生产出含相同结晶形式的均质产物，该产物不含其它结晶形式及溶剂化物。
发明内容
现已惊奇地发现了一种用于制备氢溴酸依来曲普坦的α-多晶型物的高产率及稳定方法，该方法包括以下步骤(a)以氢溴酸来处理依来曲普坦的2-丁酮溶液，和(b)蒸馏出2-丁酮/水共沸物，直至完成无水α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的形成。
在大规模使用此方法时所得产率约为93至96％。所得产物仅为氢溴酸依来曲普坦的α-多晶型物；未观察到其它多晶型物或溶剂化物。有利的是，所得产物具有所需的白色。
据认为步骤(a)的产物为水合物，大概为WO-A-00/32589所述的一水合物。随后在步骤(b)中将此水合物转化为所需产物。
依来曲普坦起始物质优选为干燥形式(以Karl Fisher分析法进行分析，水含量低于0.3％)，且不含微粒杂质(必要时可过滤其在2-丁酮中的溶液)。氢溴酸优选为48％水溶液，且最好在室温下以至少一小时的时间将其溶于2-丁酮的溶液加入反应容器中。此添加形式确保了反应混合物的pH值不会降至5以下，且使反应更完全且产率更高。优选使用0.95至1.05摩尔当量的氢溴酸，最优选使用0.98摩尔当量的氢溴酸。总体上，优选是每公斤依来曲普坦起始物质应使用约21升2-丁酮。在加入氢溴酸以后，搅拌反应，以搅拌至少3小时为优选。
在共沸蒸馏期间，应自反应混合物中除去基本上所有的水。最终的水含量低于0.5％重量/重量为优选。在每公斤依来曲普坦起始物质约21升2-丁酮已与0.98当量48％氢溴酸并用时，每公斤依来曲普坦约11升的最终体积较为理想。
该产物可方便地通过过滤来加以分离。通常，可让反应混合物缓慢冷却至室温，视情况粒化，过滤，进一步用2-丁酮洗涤且干燥。
由以上方法所制备的α-多晶型氢溴酸依来曲普坦可视情况经历另外的加工步骤(即已知的多晶型物退火步骤)，该步骤可增强其对于随后的水合作用的耐受性。因此，根据选择性步骤(c)，在回流甲苯中使步骤(b)的产物成浆且通过蒸馏来除去一部分甲苯；优选除去至少12％的甲苯；最优选是除去约16.5％的甲苯。可视情况重复步骤(c)。
每公斤氢溴酸依来曲普坦15升甲苯的初始体积为优选。为了达到最优选结果，甲苯蒸馏应重复进行两次，且应在两次蒸馏之间亚回流温度下将反应混合物加热最少2小时。约106℃的亚回流温度较为理想。最终产物可方便地通过过滤来加以分离。通常，将反应混合物冷却至室温，粒化，过滤，进一步用甲苯洗涤且干燥。
步骤(c)适于在氮气氛下进行以防止产物变色。
本发明的另一实施方案提供了一种用于自氢溴酸依来曲普坦的任何其它多晶型和/或溶剂化/水合形式或自其不同多晶型和/或溶剂化/水合形式的混合物(包括含其α聚合物形式的混合物)来生成稳定的α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的方法。
此转化方法包含以下步骤(a)使氢溴酸依来曲普坦起始物质在2-丁酮与水的混合物中的溶液结晶，和(b)蒸馏出2-丁酮/水共沸物，直至完成无水α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的形成。如前所述，也可进行选择性退火步骤(c)。
因为先前用于将经混合的多晶型和/或溶剂化/水合形式的氢溴酸依来曲普坦大规模地转化为纯α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的唯一可行性方法涉及将该盐分解为游离碱的预备步骤，所以本方法尤其有利。
具体实施例方式
优选根据以下流程1来制备依来曲普坦。
流程1 化合物(II)((R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚)可由US-B-5607951或EP-B-1088817所述的方法来加以制备。
化合物(III)((R)-1-乙酰基-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚)可通过以乙酸酐和三乙胺处理化合物(II)的乙腈溶液来加以制备。优选在回流状态下进行该反应。
化合物(IV)((R)-1-乙酰基-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚)可通过以三乙胺、三-邻甲苯膦、乙酸钯和苯基乙烯基砜处理化合物(III)的乙腈溶液来加以制备。优选在回流状态下进行该反应。
方便地是，无须分离化合物(III)即可将化合物(II)转化为化合物(IV)。
化合物(V)((R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚)可通过以碳酸钾处理化合物(IV)的甲醇溶液来加以制备。优选在室温下进行该反应。现有技术所述的类似方法(参见US-B-5,607,951的实施例58)使用了重结晶来纯化及分离化合物(V)。虽然重结晶确实为一种有效的纯化手段，尤其为自乙腈与水的混合物或自丙酮与水的混合物中重结晶的有效手段，但所得产物的产率欠佳。已令人吃惊地发现，即使在大公斤规模的情况下，柱层析法仍为一种纯化粗化合物(V)的较为有效的方法，且以此方式可分离出产率显著较高的产物。
在使用层析法来纯化化合物(V)时，过滤反应生成的甲醇溶液且以含水酸中和，优选以磷酸中和。然后将该混合物装载于填充有适当固定相(优选为诸如CG-161树脂的苯乙烯聚合物，可获自TosohBioscience)的柱中。以丙酮与含水酸(优选为乙酸或磷酸)的混合物洗脱该柱，且将含产物的级分合并及浓缩。在浓缩溶液中加入丙酮且使用适当碱(例如碳酸钾)将pH值调节为10至11以使产物沉淀。收集产物、用水洗涤且干燥。
化合物(VI)(依来曲普坦)可通过在氢气氛下以碳载钯和甲磺酸处理化合物(V)在丙酮与水的混合物中的溶液来制备。优选为包含5％碳载钯的催化剂。一种用于此方法的特效催化剂为PMC 2020C(由the Precious Metals Corporation供应)，其需要如7％一般低的催化剂负载。
以下实施例说明了实施本发明的特定方式。使用Perkin ElmerDSC-7仪器来执行差示扫描热量测定(DSC)。对约10mg的各样品精确称重，将其置于50微升铝盘中。在氮气净化下，在40℃至220℃范围内以20℃/分钟加热样品。
实施例1(a)将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(256kg)、乙腈(380kg)、三乙胺(115kg)及乙酸酐(115kg)装入一干燥玻璃衬里容器中。将反应混合物加热回流且在此温度保持4.5小时。
(b)将乙腈(375kg)、乙酸钯(12.5kg)及三-邻甲苯膦(60kg)的混合物搅拌1小时。加入苯基乙烯基砜(160kg)、三乙胺(92kg)且最后加入部分(a)所制备的溶液，且将该混合物加热回流7.5小时。冷却反应混合物且经4小时添加浓盐酸(190kg)的水(1200kg)溶液。过滤所得混合物以除去废催化剂，且向滤出液中加入额外3000kg水及300kg 50％重量/重量的氢氧化钠水溶液以使产物沉淀。过滤所得悬浮液且用水(500kg)洗涤以产生呈深棕色、湿润、结晶固体状(535kg湿重，相当于338kg干重)的粗(R)-1-乙酰基-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。将此粗产物加入530kg丙酮中且将混合物加热至60℃。达到此温度后，经2小时添加814kg水，同时将该混合物冷却回环境温度。随后将该批产物粒化2小时且过滤以产生纯化产物(350kg湿重，相当于280kg干重，83％)。
实施例2将甲醇(660kg)及(R)-1-乙酰基-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(77kg干重等同量的实施例1的重结晶产物)装入容器中且将所得混合物搅拌5分钟。加入碳酸钾(8.9kg)且在室温下将混合物搅拌30分钟。此后将反应混合物温至35℃且加入Norit碳(11.6kg)及水(235kg)。过滤所得混合物且通过添加水(1300kg，经2小时添加)来稀释滤出液，且在室温下粒化2小时。过滤产生了粗(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(75k湿重，相当于60.5kg干重，88％)。
实施例3将乙腈(940kg)及粗(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(478kg干燥等量物，实施例2的方法的产物)的混合物温至55℃。加入水(720kg)且将混合物冷却至20℃，且在该温度下粒化2小时。通过过滤回收到纯(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(482kg湿重，相当于393kg干重，82％)。
实施例4将丙酮(1140kg)及(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(482kg干燥等量物，实施例3的再结晶产物)装入容器中且将该混合物温至55℃。加入水(1520kg)且将混合物冷却至20℃，且粒化2小时。通过过滤分离出再结晶的(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(492kg湿重，343kg干燥等量物，87％)。
实施例5将(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(200kg干燥等量物)及丙酮(1186.5kg)装入一干燥、玻璃衬里容器中。加入去离子水(300kg)、更多丙酮(237kg)、甲磺酸(55kg)及碳载钯(22.4kg干燥等量物)在去离子水(200kg)中所形成的浆料，且在氢气气氛下使该混合物氢化。过滤反应浆料以除去催化剂。加入去离子水(1300kg)及48％氢氧化钠水溶液(60kg)以使产物沉淀，通过过滤来分离产物且用去离子水(210kg)与丙酮(83kg)的混合液及更多去离子水(710kg)洗涤以产生3-{[1-甲基吡咯烷-2-(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚(220kg湿重，干燥后157.65kg，78.41％)。
实施例6将3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚(15kg)及2-丁酮(204kg)装入一干燥、玻璃衬里容器中。加入48％含水氢溴酸(6.45kg)的2-丁酮(63kg)溶液且使所得浆料经历共沸蒸馏，直至剩余150升的体积。将反应混合物冷却至17.5℃且通过过滤分离出产物。用2-丁酮(16kg)来洗涤产物以产生α-多晶形式的3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐(18.2kg湿重，17.5kg干重，96.3％)。
DSC观察到最大峰值在173℃-179℃范围内的单个强吸热峰，表示α-多晶型物(参见WO-A-96/06842)。
实施例7将α-多晶型3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐(300kg)及甲苯(3892kg)装入一干燥、玻璃衬里容器中。将所得浆料加热回流且通过蒸馏除去约666kg甲苯。将浆料冷却至100-105℃且随后通过蒸馏除去另外666kg甲苯。随后将反应浆料冷却至22.5℃且通过过滤分离出产物。用甲苯(908kg)来洗涤产物以产生α-多晶型3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐(289kg干重，96.3％)。
DSC观察到最大峰值在173℃-179℃范围内的单个强吸热峰，表示α-多晶型物(参见WO-A-96/06842)。
实施例8将3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐(10kg)、2-丁酮(63kg)及去离子水(0.65kg)装入一干燥、玻璃衬里容器中，且将其加热至67.5℃以形成溶液。随后将该溶液冷却至60℃且另外加入2-丁酮(42kg)以使产物沉淀。使所得浆料经历共沸蒸馏直至留下50升的最终反应体积，且然后将其冷却至22.5℃。通过过滤来分离产物且用2-丁酮(10.5kg)洗涤以产生α-多晶型3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚(9.3kg干重，93％)。
DSC观察到最大峰值在173℃-179℃范围内的单个强吸热峰，表示α-多晶型物(参见WO-A-96/06842)。
对比实施例将3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚(274kg)及丙酮(3419kg)装入一干燥、玻璃衬里容器中。在50至55℃的温度下经1小时加入48％含水氢溴酸(114.7kg)的丙酮(1383kg)溶液，且将所得浆料搅拌4小时。将反应混合物冷却至30至35℃，且通过过滤分离出产物。用丙酮(861kg)来洗涤产物以产生α-多晶形式的3-{[1-甲基吡咯烷2-(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐(242.4kg干重，73.0％)。
DSC观察到最大峰值在173℃-179℃范围内的单个强吸热峰，表示α-多晶型物(参见WO-A-96/06842)。
权利要求
1.一种用于制备α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的方法，其包括以下步骤(a)以氢溴酸来处理依来曲普坦的2-丁酮溶液，及(b)蒸馏出2-丁酮/水共沸物，直至完成无水α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的形成。
2.如权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述反应混合物的水含量被降至低于0.5％重量/重量。
3.如权利要求1或2的方法，其包括下列额外步骤在回流甲苯中使该步骤(b)的产物成浆且通过蒸馏来除去一部分甲苯。
4.如权利要求3的方法，其中至少12％的甲苯被除去。
5.如前述权利要求任一项的方法，其中所述依来曲普坦起始物质是通过在氢气氛下以碳载钯和甲磺酸处理(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的丙酮溶液制得的。
6.如权利要求5的方法，其中所述(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚是通过以碳酸钾处理(R)-1-乙酰基-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的甲醇溶液制得的。
7.如权利要求6的方法，其中所述(R)-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚通过柱层析法纯化。
8.如权利要求6的方法，其中所述(R)-1-乙酰基-5-(2-苯基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚是通过以三乙胺、三-邻甲苯膦、乙酸钯和苯基乙烯基砜处理(R)-1-乙酰基-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的乙腈溶液制得的。
9.如权利要求8的方法，其中所述(R)-1-乙酰基-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚是通过以乙酸酐和三乙胺处理(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的乙腈溶液制得的。
10.一种用于制备结晶α-多晶型形式氢溴酸依来曲普坦的方法，它是自氢溴酸依来曲普坦的任何其它多晶型和/或溶剂化/水合形式或自其不同多晶型和/或溶剂化/水合形式的混合物来进行制备，所述混合物包括含其α聚合物形式的混合物，该方法包括以下步骤(a)使该氢溴酸依来曲普坦起始物质在2-丁酮与水的混合物中的溶液结晶，和(b)蒸馏出2-丁酮/水共沸物，直至完成无水α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的形成。
11.如权利要求10的方法，其包括下列额外步骤在回流甲苯中使所述步骤(b)的产物成浆且通过蒸馏来除去一部分甲苯。
全文摘要
本发明提供了一种用于制备α－多晶型氢溴酸依来曲普坦的改良方法。
文档编号C07D403/06GK1823060SQ200480020412
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月12日 优先权日2003年7月23日
发明者P·J·弗尔隆, C·J·凯利, R·J·奥吉尔维, V·赖安 申请人:辉瑞大药厂