氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物的制作方法

专利名称：氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物及其盐，该衍生物及其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，可用于预防或处置与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病。
背景技术：
类固醇类的硫酸酯例如脱氢表雄酮硫酸酯、胆固醇硫酸酯、雌酮硫酸酯等硫酸酯类是人体内类固醇代谢过程中的中间产物。这些硫酸酯类在机体内可以进一步被代谢成其它的类固醇类。例如，雌酮硫酸酯通过存在于机体内的类固醇硫酸酯酶水解，成为游离型的雌酮，这些游离型的雌酮再通过17β-羟基类固醇脱氢酶的作用，可逆地转换成雌二醇。通过所述类固醇代谢形成的雌酮或雌二醇等雌激素类与乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫腺肌病、乳腺病等疾病有很深的关连性。
因此，如果能够有效抑制类固醇硫酸酯酶的作用，则可能对于与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病的治疗有效，基于这一考虑，提议了一些显示类固醇硫酸酯酶抑制作用的类固醇性化合物，例如代表性化合物有雌酮-3-氨基磺酸酯(EMATE)(参照PCT国际公开WO 93/05064的小册子)。但是，EMATE在显示强效类固醇硫酸酯酶抑制作用的同时，其雌激素作用也很强，因而不适合用作与雌激素类相关的疾病的治疗药物。
而作为具有类固醇硫酸酯酶抑制作用的非类固醇性化合物，有人提出了某类香豆素衍生物，例如4-甲基香豆素-7-氨基磺酸酯(COUMATE)(参照J.Med.Chem.，37卷，219(1994))；和某类苯基氨基磺酸酯衍生物，例如4-(2-肉豆蔻酰氨基乙基)苯基氨基磺酸酯(DU-14)(参照J.Med.Chem.，39卷，1349(1996))。
但是，这些COUMATE、DU-14等非类固醇性化合物虽然没有显示雌激素作用这样的副作用，但作为其主要作用的类固醇硫酸酯酶抑制作用弱，仍然不能满足要求。
本发明人最近提出了一类取代联苯氨基磺酸酯衍生物，该衍生物显示强效的类固醇硫酸酯酶抑制作用，同时没有雌激素作用(参照PCT国际公开WO01/02349小册子)。然而，已知这类联苯型氨基磺酸酯衍生物大多是具有遗传毒性的化合物。
本发明人进一步进行了深入研究，结果发现苯基的4位被环状氨基即哌啶基或哌嗪基取代的新型氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，而且没有雌激素作用和遗传毒性，从而完成了本发明。

发明内容
由此，本发明提供下式所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐， 式中，R1和R2各自独立表示氢原子或低级烷基，R3和R4各自独立表示氢原子、卤素原子、氰基或低级烷基，A表示氮原子或CH，B表示CH2、SO2、CO、CH＝CH或者取代或未取代的亚苯基，R5表示氢原子、直链或支链状的C1-C10烷基、苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)、苯甲酰基低级烷基(这里，苯甲酰基中的苯基部分根据情况可进一步被取代)、环烷基低级烷基、哌啶基低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯甲酰基或氨基(这里，氨基根据情况可进一步被低级烷基取代，或者可形成环状氨基)。
下面，进一步对本发明进行详细说明。
本说明书中，“低级”表示带有该术语的基团或化合物的碳原子数为6个以下，优选为4个以下。因此，“低级烷基”表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
B定义中“取代或未取代的亚苯基”的“亚苯基”上的取代基的例子有卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氨基、氨磺酰氨基、氨基低级烷基羰基等，该亚苯基可以被选自这些基团的1-3个取代基取代。其中，特别优选可被1或2个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基和低级烷基羰基氨基的取代基取代的亚苯基。
R5定义中的“C1-C10烷基”是具有1-10个碳原子的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、3，3-二甲基正己基、正壬基、正癸基等。其中，优选直链或支链状的C3-C9烷基，特别优选C5-C9烷基。
R5定义中的“苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)”是被取代或未取代的苯基取代的低级烷基，这里，苯基上的取代基与上述“亚苯基”中所述的取代基的例子一样。
R5定义中的“苯甲酰基低级烷基(这里，苯甲酰基中的苯基部分根据情况可进一步被取代)”是被苯甲酰基取代的低级烷基，其中所述苯甲酰基的苯基部分可被取代或者也可以是未被取代的，这里，苯甲酰基中苯基部分上的取代基与上述“亚苯基”中所述的取代基的例子一样。
R5定义中的“取代或未取代的苯基”中所述苯基上的取代基也与上述“亚苯基”中所述的取代基的例子一样。
R5定义中的“环烷基低级烷基”意指被环烷基取代的低级烷基。这里，优选的“环烷基”的例子是具有4-8个碳原子的环烷基，例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，其中特别优选环戊基和环己基。而上述低级烷基优选例如甲基、乙基、正丙基和正丁基。这样，“环烷基低级烷基”的优选具体例子有环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基正丙基、环戊基正丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基正丙基和环己基正丁基。
R5定义中的“哌啶基低级烷基”是被哌啶基取代的低级烷基，这里，哌啶基可以在1-4位的任何位置与低级烷基相连，但优选连接位置为1位或4位。
R5定义中的“氨基”不仅包括未取代的氨基，而且包括被1或2个烷基取代的氨基和环状氨基，这里，烷基的例子除低级烷基外，还有例如1-低级烷基乙基、1-低级烷基正丙基、2-低级烷基正丙基、二(低级烷基)甲基、1，1-二(低级烷基)乙基、1，1，-二(低级烷基)正丙基等支链状C7-C12烷基，环状氨基的例子有1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基等。其中特别优选被1或2个支链状C3-C8烷基取代的氨基和环状氨基。
另外，“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘原子。
本发明中优选的一组化合物是R1和R2都表示氢原子时的式(I)化合物。
本发明中优选的一组化合物是R3和R4分别独立表示氢原子或卤素原子时的式(I)化合物，特别优选R3和R4分别独立表示氢原子或氟原子时的式(I)化合物。
本发明中优选的一组化合物是B表示CH2或SO2时的式(I)化合物。
本发明中优选的另一组化合物是R5表示直链或支链状C3-C9烷基、苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)、环烷基低级烷基或者取代或未取代的苯基时的式(I)化合物，特别优选R5表示取代或未取代的苯基时的式(I)化合物。
对R5进行定义的上述直链或支链状C3-C9烷基特别优选为正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。
对R5进行定义的上述环烷基低级烷基特别优选为环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基正丙基、环戊基正丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基正丙基或环己基正丁基。
此外，对R5进行定义的上述取代或未取代的苯基特别优选为氟代苯基或氯代苯基。
由本发明提供的上述式(I)化合物的代表性例子除了后面实施例中公开的化合物外，还有下述化合物。
1)2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-N-甲基-O-氨基磺酸酯、2)2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-N-乙基-O-氨基磺酸酯、3)2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-N，N-二甲基-O-氨基磺酸酯、4)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-N-甲基-O-氨基磺酸酯、5)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-N-乙基-O-氨基磺酸酯、6)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-N，N-二甲基-O-氨基磺酸酯、7)2-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、8)2-乙基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、9)2-异丙基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、10)3-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、
11)2-氰基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、12)2-溴-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、13)2-碘-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、14)3-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、15)3-氯-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、16)2，5-二甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、17)2-氰基-5-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、18)5-氰基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、19)2-氟-5-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、20)5-氟-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、21)5-氯-2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、22)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、23)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-乙基苯基-O-氨基磺酸酯、24)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-异丙基苯基-O-氨基磺酸酯、25)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、26)2-氰基-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、27)2-溴-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、28)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-碘苯基-O-氨基磺酸酯、29)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-3-氟苯基-O-氨基磺酸酯、30)3-氯-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、31)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二甲基苯基-O-氨基磺酸酯、32)2-氰基-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-5-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、33)5-氰基-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、34)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟-5-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、35)4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、36)5-氯-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯、
37)2，5-二氟-4-[4-(2-苯基乙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、38)4-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、39)2，5-二氟-4-{4-[3-(4-甲基苯基)丙基]哌啶子基}苯基-O-氨基磺酸酯、40)4-{4-[3-(4-氰基苯基)丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、41) 2，5-二氟-4-[4-(4-苯基丁基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、42)4-[4-(2-环己基乙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、43)4-[4-(5-环己基戊基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、44)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基己基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、45)4-(4-癸基哌啶子基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、46)2，5-二氟-4-[4-(2-氧代-2-苯基己基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、47)4-[4-(二乙基氨基甲基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、48)2，5-二氟-4-[4-(3-甲基-1-氧代丁基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、49)2，5-二氟-4-[4-(苯基羰基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、50)2，5-二氟-4-[4-(1-氧代-2-苯基乙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、51)4-{4-[3-(4-氯苯基)-1-氧代丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、52)2，5-二氟-4-{4-[3-(4-甲基苯基)-1-氧代丙基]哌啶子基}苯基-O-氨基磺酸酯、53)4-{4-[3-(4-氰基苯基)-1-氧代丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、54)2，5-二氟-4-[4-(1-氧代戊基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、55)2，5-二氟-4-[4-(1-氧代癸基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、56)4-[4-(3-环己基-1-氧代丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、57)4-(4-氨基羰基哌啶子基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、58)(Z)-2，5-二氟-4-[4-(1-壬烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、59)(Z)-4-{4-[3-(4-氯苯基)-1-丙烯-1-基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、60)(Z)-2，5-二氟-4-{4-[3-(4-甲基苯基)-1-丙烯-1-基]哌啶子基}苯基-O-氨基磺酸酯、61)(Z)-4-{4-[3-(4-氰基苯基)-1-丙烯-1-基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、62)(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、63)(Z)-4-[4-(3-环己基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、64)(Z)-4-[4-(3-氨基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、65)(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-异丙基氨基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、66)4-[4-(4-氯苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、67)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、68)4-[4-(4-氰基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、69)4-[4-(2，4-二氯苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、70)4-[4-(2-氯-4-甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、71)4-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、72)2，5-二氟-4-[4-(4-羟基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、73)2，5-二氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、74)4-[4-(4-氨基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、75)2，5-二氟-4-[4-(4-硝基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、76)4-[4-(4-氯甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、
77)4-[4-(4-氰基甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、78)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基氨基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、79)4-[4-(4-二乙基氨基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、80)4-[4-(4-乙酰氨基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、81)4-[4-(4-乙酰基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、82)4-[4-(4-氨基甲基羰基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、83)4-[4-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、84)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基苯基)甲基哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、85)4-[4-(4-氰基苯基)甲基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、86)4-[4-(4-氨基-2-甲基苯基)甲基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、87)4-(4-环己基甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、88)4-[4-(2-环己基乙基)磺酰基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、89)2，5-二氟-4-(4-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、90)2，5-二氟-4-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、91)2，5-二氟-4-(4-异丙基氨磺酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、92)2，5-二氟-4-[4-(2-苯基乙基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、93)4-[4-(3-环己基丙酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、94)4-[4-(4-环己基丁酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、95)2，5-二氟-4-[4-(4-苯基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、96)4-(4-氯苯基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、97)2，5-二氟-4-(4-甲基苯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、98)4-(4-氰基苯基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯等。
本发明的式(I)化合物可对应于取代基A和R5的种类，根据情况形成盐。所述盐例如有与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐；钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；与三乙胺、二环己胺、吡咯烷、吗啉、吡啶等有机碱形成的盐；铵盐等。其中，优选制药学上可接受的盐。
根据本发明，上述式(I)化合物可通过使式(II)所示环状氨基苯酚衍生物与式(III)所示氨基磺酰氯反应来制备， 式中，R3、R4、A、B和R5具有上述的含意； 式中，R1和R2具有上述的含意。
反应通常在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烷类，吡啶等有机碱类等溶剂中，根据需要在氢化钠、甲醇钠、丁醇钾、氢氧化钾等碱类或者三乙胺、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶等有机碱类存在下，在-20℃至反应混合物的回流温度下，优选在0℃至室温的温度范围内进行。
式(III)所示氨基磺酰氯相对于式(II)所示化合物的使用比例没有特别限定，通常是相对于每1摩尔式(II)所示化合物，氨基磺酰氯的用量为至少1摩尔，优选为1.1-20摩尔，更优选为2-10摩尔。相对于1摩尔式(II)所示化合物，上述碱的用量在约2-10摩尔的范围内。
上述式(I)中R1和R2都表示氢原子时的化合物例如可如下制备使上式(II)所示环状氨基苯酚衍生物与氯磺酰基异氰酸酯反应，然后用水进行处理。
上式(II)所示环状氨基苯酚衍生物与氯磺酰基异氰酸酯的反应通常在惰性溶剂例如甲苯、二甲苯等芳烃类，氯苯、二氯苯等卤代芳烃类，乙腈等溶剂中，在50℃至反应混合物的回流温度下，优选在80℃至反应混合物的回流温度的温度范围内进行。
氯磺酰异氰酸酯相对于式(II)所示环状氨基苯酚衍生物的使用比例没有特别限定，通常相对于1摩尔式(II)所示化合物，氯磺酰异氰酸酯的用量为至少1摩尔，优选为1.01-2摩尔的范围内。
随后进行的水处理通常可通过向上述反应形成的反应混合物中添加水而容易地进行。
由此，可得到本发明目的所在的上述式(I)所示化合物。
上述反应中，虽然用作起始原料的上式(II)所示环状氨基苯酚衍生物的大部分是新型化合物，但可通过与合成已知化合物一样的方法合成，例如通过下述反应式1、2或3所示路径容易地合成。这里，当生成的环状氨基苯酚衍生物的酚式羟基受到保护时，可通过用例如三溴化硼、氯化铝等路易斯酸，浓盐酸、氢溴酸等酸，吡啶盐酸盐等胺盐等进行处理或者通过加氢等来除去该保护基。关于反应条件等详细内容，反应式1可以参照后面的制备例9和13，反应式2可以参照后面的制备例1、3、7和38，反应式3可以参照后面的制备例72-76、79和80，而酚式羟基的脱保护可以参照后面的制备例2、10、28、30和94。
使环状胺化合物与苯酚化合物结合的情况反应式1 上述各式中，R6表示氢原子或羟基，Y表示氟原子、氯原子或溴原子，R3、R4、R5、A和B具有上述的含意。
使B-R5与哌嗪基苯酚化合物结合的情况反应式2 上述各式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，R3、R4、R5、R6和B具有上述的含意。
从环状氨基苯酚母核上扩展侧链反应式3 上述各式中，R7表示甲酰基、羧基、羟甲基等官能团，R3、R4、R5、R6、A和B具有上述的含意。
上述各反应式中，当用于反应的化合物中存在可能参与反应的取代基例如羟基、氨基、羧基等时，可根据需要用保护基对该取代基进行保护，反应结束后再脱去该保护基。
通过上述本发明方法制备的上述式(I)化合物可通过本身已知的方法，例如重结晶、柱层析、薄层色谱等方法从反应混合物中分离并纯化。
通过本发明提供的式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，作为药物，可有效治疗、处置与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病，例如乳腺癌、子宫体癌、卵巢癌、子宫内膜增殖症、不孕症、子宫内膜异位、子宫腺肌病、子宫肌瘤、自体免疫疾病、痴呆症、早老性痴呆、乳腺病、男子女性型乳房、前列腺肥大、与精液缺少相关的男性不孕症、雄激素依赖性皮肤病等。
可通过下述实验验证本发明的式(I)化合物是否具有类固醇硫酸酯酶抑制作用、雌激素作用和遗传毒性。
(1)类固醇硫酸酯酶抑制作用(体外)的测定使用MCF-7人乳腺癌细胞的微粒体部分作为类固醇硫酸酯酶的酶源。
在磷酸缓冲生理盐水(PBS)中，加入试验化合物、上述微粒体部分和50μL 60μM含有约100nCi的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(购自Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA，USA，比活性40-60Ci/mmol)的雌酮-3-硫酸酯，使其总量达到150μL。将其在37℃温育30分钟。温育后，加入50μL含有约2nCi的[4-14C]雌酮(购自Perkin Elmer LifeSciences，Boston，MA，USA，比活性45-60mCi/mmol)的PBS并搅拌，再加入800μL甲苯，充分振荡30秒钟。将其以2000×g离心分离10分钟，分离成水相和有机相。收集一部分有机相(400μL)，通过闪烁分光测定3H和14C含量。
由所得3H的计数(相对于所用有机相的量以及[4-14C]雌酮的回收量进行过修正)和底物([6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯)的比活性，计算水解后[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯的质量，求出各试验化合物的类固醇硫酸酯酶抑制率。其结果如下表1所示。
表1

(2)类固醇硫酸酯酶抑制作用(体内)的测定将悬浮于0.5％聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)的试验化合物，1天1次，连续7天经口给予施行过两侧卵巢摘除手术的1组6只雌SD系大鼠。在最后给予日的第二天，经乙醚麻醉后处死，解剖，取出肝脏和子宫，用冷却后的PBS洗涤，然后在-70℃以下保存。用剪刀分别将肝脏和子宫切碎，并将其悬浮于冷却的含250mM蔗糖的PBS中。冰冷却下，用匀浆器对各悬浮液进行匀浆。以2000×g离心分离20分钟(4℃)，除去核和细胞碎片，通过Bradford的方法(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))测定该上清液的蛋白浓度。
加入2-200μg上清蛋白和50μL 60μM的含有约100nCi[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(购自Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA，USA，比活性40-60Ci/mmol)的雌酮-3-硫酸酯，用PBS将其总量调节至150μL，在37℃温育30分钟。温育后，与上述(1)的体外测定一样操作，计算水解后的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯量。并计算相对于每1mg蛋白的类固醇硫酸酯酶活性。然后，由水解后的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯量和相对于每1mg蛋白的类固醇硫酸酯酶活性结果，求出试验化合物的类固醇硫酸酯酶抑制率。其结果如下表2所示。
表2

(3)用于检测雌激素作用的MCF-7细胞的增殖测定测定由试验化合物的雌激素作用引起的MCF-7细胞的增殖促进。
采用75cm2培养瓶，用含有10％胎牛血清(FBS)且不含酚红的RPMI 1640培养基培养MCF-7细胞。然后，更换成含有10％经炭处理除去了内源性类固醇的FBS且包含酚红的RPMI 1640培养基，每2天更换培养基，培养4天。通过该步骤从MCF-7细胞中除去雌激素。
在96孔板上以2,000个细胞/孔接种MCF-7细胞，培养24小时以使细胞固定到板上。细胞固定后，将各孔的培养基更换成含有10-6M试验化合物和10％经木炭处理的FBS且不含酚红的RPMI 1640培养基，再培养4天。培养期间，每天将培养基更换成用时调配的培养基。并设定不添加试验化合物的对照孔。
培养结束后，通过MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓；Sigma-Aldrich日本公司制造)法测定细胞增殖。即，将以5mg/mL浓度溶解于PBS中的MTT溶液，以10μL/孔添加到加入了细胞的96孔板的孔中，在37℃培养2小时。培养结束后，除去培养基，用100μL二甲基亚砜溶解被摄入细胞内而发生了变化的染料。用微量滴定板读数器测定570nm波长下染料的吸光度，减去630nm的本底。各试验化合物相对于对照孔的吸光度记录在下表3中。
如下表3所示，添加了试验化合物的孔的吸光度都小于对照孔吸光度的150％，因此可确认各试验化合物未见雌激素作用。
表3

(4)用于检测是否具有遗传毒性的Miniscreen法通过Miniscreen法(Environ，Mol.Mutagen.，35，72-77)研究试验化合物对细菌是否具有回复突变的诱发作用。采用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA100和TA98以及大肠杆菌(Escherichiacoli)WP2uvrA菌株，对不进行代谢活化的情况和进行代谢活化的情况通过直接法进行试验。用量设定为0、10、50、100、500和1000μg/孔的六个水平。
向6孔板上形成的最小葡萄糖琼脂培养基中，相对于每孔加入0.02mL试验化合物溶液或溶剂、0.1mL 0.1M的钠-磷酸缓冲液(pH7.4)、0.025mL菌悬浮液和0.5mL软琼脂溶液，将其混合。在进行了代谢活化的情况下，加入0.1mL大鼠肝S9mix，以此代替0.1M的钠-磷酸缓冲液(pH7.4)。软琼脂溶液凝固后，在37℃培养48小时。培养结束后，用菌落计数器目视计测板上的回复突变菌落数。如下判定是否诱发回复突变将回复突变菌落数相对于溶剂对照增加了2倍以上的情况判定为阳性，将与溶剂对照等同的情况判定为阴性。试验结果与下述试验(5)的试验结果一起表示在后面的表4中。
(5)用于检测是否具有遗传毒性的体外小核试验通过Lab-Tek法进行体外小核试验(诱变性试验，3，238-245)，以检测试验化合物对培养细胞是否具有因染色体异常导致的小核诱发作用。使用中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL/IU细胞)，通过连续处理法进行试验。将试验化合物的浓度设定成三个水平50％增殖抑制浓度(IC50)以及将其以公比2稀释1次和2次后的浓度。
将完整的CHL/IU细胞以2.5×104个细胞/孔接种于4孔Lab-Tek带间隔载玻片(chamber slide，Nalge Nunc)上，用含有10％小牛血清(ICN)和2mM谷氨酰胺的Eagle’s MEM培养基(ICN)在37℃、二氧化碳浓度为5％的条件下培养24小时。培养结束后，除去培养基，加入1mL含有溶剂或其浓度满足上述设定浓度的试验化合物的新鲜培养基，培养24小时。培养结束后，用1mL不含Ca2+和Mg2+的生理磷酸缓冲液进行洗涤，加入1mL 0.075M的氯化钾水溶液，在室温下进行5分钟的低渗处理。低渗处理结束后，用固定液(甲醇∶乙酸＝99∶1)进行固定。用吖啶橙水溶液(40μg/mL)对移掉了间隔的载玻片进行染色。相对于每1个容量，通过荧光显微镜观察1000个细胞，计测具有小核的细胞数。如下判定是否具有小核诱发作用将小核诱发率相对于溶剂对照增加了2倍以上的情况判定为阳性，将与溶剂对照等同的情况判定为阴性。其试验结果与上述试验(4)的试验结果一起表示在后面的表4中。
表4

(6)用于检测是否具有遗传毒性的、使用细菌进行的回复突变试验(Amess试验)通过用细菌进行的回复突变试验(Mutat.Res.，113，173-215)，检测试验化合物对细菌是否具有回复突变诱发作用。采用鼠伤寒沙门氏菌TA100、TA1535、TA98和TA1537以及大肠杆菌WP2uvrA菌株，对不进行代谢活化的情况和进行代谢活化的情况通过直接法进行试验。用量设定为10、50、100、500、1000和5000μg/孔的六个水平。
向灭菌后的试验管中加入0.1mL试验化合物溶液或溶剂、0.5mL0.1M的钠-磷酸缓冲液(pH7.4)、0.1mL菌悬浮液和2mL软琼脂溶液，将其混合。在进行代谢活化的情况下，加入0.5mL大鼠肝S9mix来代替0.1M的钠-磷酸缓冲液(pH7.4)。将该混合液覆盖于最小葡萄糖琼脂培养基上，在覆盖后的软琼脂溶液凝固后，在37℃培养48小时。培养结束后，用菌落计数器目视计测板上的回复突变菌落数。如下判定是否诱发回复突变将回复突变菌落数相对于溶剂对照增加了2倍以上的情况判定为阳性，将与溶剂对照等同的情况判定为阴性。其试验结果与下述试验(7)的试验结果一起表示在后面的表5中。
(7)用于检测是否具有遗传毒性的、使用哺乳动物的培养细胞进行的染色体异常试验通过使用哺乳动物的培养细胞进行的染色体异常试验(Mutat.Res.，48，337-354)，检测试验化合物对培养细胞是否具有染色体异常的诱发作用。使用中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL/IU细胞)，通过短时间处理法和连续处理法进行试验。将试验化合物的浓度设定成三个水平细胞增殖率小于50％且可观察到100个以上分裂细胞的浓度以及低于该浓度且细胞增殖率不同的两个浓度水平。
将完整的CHL/IU细胞以5×103个细胞/皿接种于直径60mm的细胞培养皿上，用加入了10v/v％胎牛血清(三光纯药社生产)的Eagle’sMEM培养基(日水制药社生产)在37℃、二氧化碳浓度为5％的条件下培养3天。培养结束后，除去培养基，在连续处理法的情况下，向培养皿中加入5mL含有溶剂或其浓度满足上述设定浓度的试验化合物的新鲜培养基，在短时间处理法且不添加S9mix的情况下，向培养皿中加入3mL与上述一样的新鲜培养基，在短时间处理法且添加S9mix的情况下，向培养皿中加入3mL新鲜培养基，该新鲜培养基是在2.5mL与上述一样的培养基中加入了0.5mL S9mix而形成的培养基。在短时间处理法的情况下，处理6小时后除去培养基，用2mL不含Ca2+和Mg2+的生理磷酸缓冲液进行洗涤，加入5mL不含试验化合物的新鲜培养基，培养18小时。在连续处理法的情况下，培养24小时。不论是短时间处理法还是连续处理法，都在培养结束前2小时加入50μL 10μg/mL的秋水仙酰胺溶液。培养结束后，用0.25％胰蛋白酶溶液剥离细胞，移入离心管中。将细胞悬浮液以1000rpm离心分离5分钟，除去上清液，然后加入3mL 0.075M的氯化钾水溶液，在37℃进行15分钟的低渗处理。通过离心分离除去低渗液后，用固定液(甲醇∶乙酸＝3∶1)进行固定。将固定后的细胞悬浮液滴加到载玻片上，然后用2％吉姆萨氏染液进行染色。对每1个容量，通过光学显微镜观察100个分裂中期细胞，计测具有染色体结构异常和数目异常的细胞数。如下判定是否具有诱发染色体异常的作用相对于溶剂对照，具有染色体异常的细胞比率为5％以下的情况判定为阴性，为5-10％的情况判定为准阳性，而10％以上的情况则判定为阳性。其试验结果与上述试验(6)的试验结果一起表示在下表5中。
表5

如上所述，本发明的上述式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制活性，而且没有雌激素作用和遗传毒性，因此可作为类固醇硫酸酯酶抑制剂，进行经口给药或胃肠外给药(例如肌肉注射、静脉注射、直肠给药、经皮给药等)，以预防、治疗、处置人和其它哺乳动物的疾病。
将本发明的化合物作为药剂使用时，可以根据其用途，制成固体剂型(例如片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、散剂、微粒剂、丸剂、锭剂等)、半固体剂型(例如栓剂、软膏等)或液体剂型(例如注射剂、乳剂、混悬剂、洗液、喷雾剂等)的任一种剂型使用。作为可用于上述制剂中的无毒添加剂(例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、矫味剂、乳化剂等)，例如有淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、阿拉伯树胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、芝麻油、Panasate、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。该药剂还可以含有治疗学上有用的其它药剂。
本发明化合物在该药剂中的含量可根据其剂型等进行变化，通常在固体和半固体剂型的情况下，最好以0.1-50％重量的浓度，在液体剂型的情况下，最好以0.05-10％重量的浓度含有。
本发明化合物的给药量可根据作为对象的以人为代表的温血动物的种类、给药方式、症状的轻重程度、医生的诊断等在较大范围内变化。通常，每天的给药量为0.01-5mg/kg，优选为0.02-2mg/kg，但是根据患者的症状轻重程度、医生的诊断等，可以以少于上述范围的下限的量或者高于上述范围的上限的量进行给药。上述给药量可以1天1次或分几次给药。
实施例下面，通过实施例进一步对本发明作更具体的说明。
实施例1将142mg 4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚溶解于0.9mL N，N-二甲基乙酰胺中，在冰冷却下加入210mg氨磺酰氯，在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层，之后用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝13∶7)纯化，得到100mg 4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.72-1.86(1H，m)，2.08(2H，d，J＝7.3Hz)，2.38-2.52(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.10(2H，d，J＝9.3Hz)，7.78(2H，s).
MS(m/z)313(M+).
实施例2用28mg 4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到27mg 4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.38-2.53(2H，m)，2.58(4H，br s)，2.77(2H，t，J＝7.7Hz)，3.12(4H，br s)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝9.3Hz)，7.12-7.31(5H，m)，7.78(2H，s).
MS(m/z)361(M+).
实施例3用124mg 4-(4-羟基苯基)-1-异戊酰基哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶四氢呋喃＝3∶1)纯化，得到98mg 4-(4-异戊酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.07(1H，m)，2.21(2H，d，J＝6.9Hz)，3.00-3.16(4H，m)，3.50-3.63(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，d，J＝9.3Hz)，7.79(2H，s).
MS(m/z)341(M+).
实施例4用134mg 1-苯甲酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝14∶1)纯化，得到146mg 4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.15(4H，br s)，3.32-3.85(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38-7.49(5H，m)，7.80(2H，s).
MS(m/z)361(M+).
实施例5用200mg 1-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶四氢呋喃＝3∶1)纯化，得到31mg 4-[4-(4-氯苯基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.01-3.11(4H，m)，3.60(4H，br s)，3.77(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，s).
MS(m/z)411(M++2)，409(M+).
实施例6用159mg 1-苄基磺酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝14∶1)纯化，得到105mg 4-(4-苄基磺酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.02-3.20(4H，m)，3.24(4H，br s)，4.47(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.28-7.52(5H，m)，7.80(2H，s).
MS(m/z)411(M+).
实施例7用132mg 2-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶四氢呋喃＝3∶1)纯化，得到38mg 2-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.52-2.63(6H，m)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10-3.17(4H，m)，6.78(1H，dd，J＝3.1，8.9Hz)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.30(5H，m)，7.81(2H，s).
MS(m/z)375(M+).
实施例8用413mg 3-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶四氢呋喃＝3∶1)纯化，得到280mg 3-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.53-2.69(6H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.80-2.90(4H，m)，7.02-7.10(3H，m)，7.14-7.32(5H，m)，7.83(2H，s).
MS(m/z)375(M+).
实施例9用40mg 5-羟基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝15∶1)纯化，得到23mg 3-氰基-4-(4-苯基哌啶子基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.92-2.10(4H，m)，2.61-2.76(1H，m)，2.88-3.07(2H，m)，3.71(2H，d，J＝11.2Hz)，4.99(2H，br s)，7.07(1H，d，J＝8.9Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.52(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)357(M+).
实施例10用37mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-羟基苄腈代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝15∶1)纯化，得到33mg 4-(4-苄基哌啶子基)-3-氰基苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.45-1.62(2H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.79(2H，d，J＝12.7Hz)，2.61(2H，d，J＝6.9Hz)，2.78(2H，dd，J＝10.0，11.9Hz)，3.58(2H，d，J＝11.9Hz)，4.98(2H，s)，6.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10-7.36(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)371(M+).
实施例11用141mg 5-羟基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝18∶1)纯化，得到136mg 3-氰基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31-1.51(5H，m)，1.62-1.73(2H，m)，1.82(2H，d，J＝9.6Hz)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.79(2H，t，J＝11.6Hz)，3.58(2H，d，J＝11.9Hz)，4.97(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.31(5H，m)，7.42(1H，d d，J＝2.9，9.1Hz)，7.48(1H，s).
MS(m/z)399(M+).
实施例12用116mg 5-羟基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苄腈代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到94mg 3-氰基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.57-2.72(6H，m)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，3.12-3.21(4H，m)，7.16-7.32(6H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.60(1H，d，J＝2.7Hz)，8.02(2H，s).
MS(m/z)307(M+-79).
实施例13用246mg 2-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-5-羟基苄腈代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到252mg 3-氰基-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.95(2H，m)，1.07-1.28(6H，m)，1.45-1.57(2H，m)，1.57-1.76(5H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.58-2.70(4H，m)，3.12-3.25(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)327(M+-79).
实施例14用87mg 2-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到47mg 2-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.47-2.64(6H，m)，2.75(2H，t，J＝7.7Hz)，3.14(4H，br s)，6.92(1H，dd，J＝3.1，9.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.7Hz)，7.17(1H，t，J＝7.1Hz)，7.20-7.31(5H，m)，8.00(2H，s).
MS(m/z)397(M++2)，395(M+).
实施例15用200mg 2-氯-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯酚盐酸盐代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到186mg 2-氯-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(2H，m)，1.1-1.3(6H，m)，1.45(2H，m)，1.67(5H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(4H，br t，J＝4.6Hz)，3.15(4H，br t，J＝4.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝3.1，9.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.7Hz)，7.28(1H，d，J＝8.9Hz)，8.03(2H，s).
MS(m/z)415(M+).
实施例16用24mg 2-[4-(3-氯-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到19mg 2-氯-4-[4-(2-苯基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.67(4H，br s)，3.18(4H，br s)，3.91(2H，br s)，6.92(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.04(1H，d，J＝2.7Hz)，7.28(1H，d，J＝9.3Hz)，7.51(2H，t，J＝7.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.3Hz)，7.93-8.09(4H，m).MS(m/z)411(M++2)，409(M+).
实施例17在冰冷却下，向150mg 2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐、1.4mLN，N-二甲基乙酰胺和220μL三乙胺的混合物中加入122mg 4-氯苯磺酰氯，在同一温度下搅拌1.3小时。向反应混合物中加入243mg氨磺酰氯，回复至室温，搅拌2.7小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节至弱碱性。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到129mg2-氯-4-[4-(4-氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.95-3.10(4H，m)，3.19-3.30(4H，m)，6.92(1H，dd，J＝3.1，9.2Hz)，7.07(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30(1H，d，J＝8.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05(2H，s).
MS(m/z)388(M+-77)，386(M+-79).
实施例18用26mg 3-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝13∶1)纯化，得到27mg 3-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.53-2.70(6H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.98(4H，br s)，7.14-7.37(8H，m)，7.98(2H，s).
MS(m/z)318(M+-77)，316(M+-79).
实施例19用248mg 2-氟-4-(4-辛基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝13∶1)纯化，得到245mg 2-氟-4-(4-辛基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.13-1.40(10H，m)，1.40-1.60(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.7Hz)，2.44-2.67(4H，m)，3.03-3.25(4H，m)，6.53-6.70(2H，m)，7.16-7.30(1H，m).
MS(m/z)387(M+).
实施例20用73mg 4-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到72mg 4-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.96(2H，m)，1.04-1.39(6H，m)，1.53-1.72(5H，m)，2.30(2H，br t，J＝7.3Hz)，2.44(4H，br s)，3.12(4H，br s)，6.72(1H，dd，J＝2.3，6.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，7.19(1H，t，J＝9.3Hz)，7.98(2H，s).
MS(m/z)385(M+).
实施例21用172mg 2-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到154mg 2-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.57(6H，br s)，2.77(2H，br t，J＝7.9Hz)，3.16(4H，br s)，6.74(1H，dd，J＝1.7，9.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，7.12-7.31(6H，m)，7.98(2H，s).
MS(m/z)379(M+).
实施例22用254mg 4-[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶四氢呋喃＝4∶1)纯化，得到69mg 4-[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.58(6H，br s)，2.79(2H，t，J＝7.7Hz)，3.17(4H，br s)，6.76(1H，dd，J＝1.9，9.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，7.22(1H，t，J＝9.3Hz)，7.27(2H，d，J＝6.6Hz)，7.31(2H，d，J＝6.6Hz)，8.00(2H，s).
MS(m/z)413(M+).
实施例23用200mg 4-[4-(3-环戊基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚盐酸盐代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到175mg 4-[4-(3-环戊基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.06(2H，m)，1.29(2H，m)，1.40-1.62(6H，m)，1.73(3H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(4H，t，J＝4.6Hz)，3.15(4H，brt，J＝4.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.9，9.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，7.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.00(2H，s).
MS(m/z)385(M+).
实施例24用1.17g 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚盐酸盐代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，得到1.13g4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.88(2H，m)，1.06-1.29(6H，m)，1.57-1.80(7H，m)，2.95-3.23(6H，m)，3.54(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.85(2H，br d，J＝12.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.9，8.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.7，13.5Hz)，7.28(1H，t，J＝9.2Hz)，8.06(2H，s).
MS(m/z)399(M+).
实施例25用197mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，得到228mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
实施例26用217mg 2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝3∶1)纯化，得到83mg 2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.72-1.83(2H，m)，2.27-2.39(2H，br)，2.48(4H，br s)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(4H，s)，6.72-6.78(1H，m)，6.86-6.93(1H，m)，7.13-7.32(6H，m)，8.00(2H，s).
MS(m/z)393(M+).
实施例27用190mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(3-氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-丁酮盐酸盐代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物热悬浮于乙酸乙酯中，得到119mg 4-[[4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.31(9H，s)，1.86(2H，m)，2.95-3.20(6H，m)，6.75(1H，br d，J＝7.3Hz)，6.89(1H，br d，J＝13.9Hz)，7.22(1H，t，J＝9.2Hz)，7.54，7.90(4H，AB，J＝8.5Hz)，8.02(2H，s).
MS(m/z)398(M+-H2NSO2+1).
实施例28用56mg 4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-戊酰基哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到15mg 2-氟-4-(4-戊酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.38(2H，m)，1.40-1.53(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，3.13(4H，br d，J＝20.8Hz)，3.48-3.60(4H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，6.91(1H，d，J＝13.9Hz)，7.22(1H，t，J＝9.1Hz)，8.00(2H，s).
MS(m/z)359(M+).
实施例29分别使用150mg 2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐和86μL 4-氯苯甲酰氯代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐和4-氯苯磺酰氯，除此之外与实施例17一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝18∶1)纯化，得到119mg 2-氟-4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.21(4H，br s)，3.35-3.83(4H，m)，6.79(1H，dd，J＝1.9，8.9Hz)，6.95(1H，d，J＝13.7Hz)，7.24(1H，t，J＝9.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05(2H，s).
MS(m/z)413(M+).
实施例30用156mg N，N-二乙基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-哌嗪甲酰胺代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝13∶1)纯化，得到24mg 4-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12(6H，t，J＝7.7Hz)，3.10-3.18(4H，m)，3.23(4H，q，J＝6.9Hz)，3.28-3.40(4H，m)，5.02(2H，s)，6.60-6.73(2H，m)，7.23-7.33(1H，m).
MS(m/z)374(M+).
实施例31使用200mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐和181mg戊基磺酰氯代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐和4-氯苯磺酰氯，除此之外与实施例17一样操作，得到169mg 2-氟-4-(4-戊基磺酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.41(3H，m)，1.64-1.90(3H，m)，3.07(1H，m)，3.60(1H，m)，6.81(1H，td，J＝1.4，8.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，7.25(1H，t，J＝9.2Hz)，8.03(2H，s).
MS(m/z)409(M+).
实施例32使用150mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐，除此之外与实施例17一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝18∶1)纯化，得到115mg 4-[4-(4-氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.10-3.19(4H，m)，3.19-3.32(4H，m)，4.92(2H，s)，6.55-6.68(2H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(m/z)372(M+-77)，370(M+-79).
实施例33使用190mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐和153mg 4-氯苄基磺酰氯代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐和4-氯苯磺酰氯，除此之外与实施例17一样操作，得到196mg 4-[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.18-3.27(8H，m)，4.50(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝1.5，8.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.3，6.7Hz)，7.24(1H，t，J＝8.9Hz)，7.46(4H，s)，8.02(2H，s).
MS(m/z)463(M+).
实施例34使用175mg 3-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝14∶1)纯化，得到138mg 3-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.55-2.70(6H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，3.02(4H，br s)，7.02-7.15(3H，m)，7.15-7.36(5H，m)，7.95(2H，s).
MS(m/z)379(M+).
实施例35使用138mg 4-(4-苄基哌啶子基)-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，得到173mg 4-(4-苄基哌啶子基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.34(2H，m)，1.55-1.75(3H，m)，2.5-2.7(4H，m)，6.95-7.25(7H，m)，8.17(2H，s).
MS(m/z)382(M+).
实施例36使用599mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到223mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.1-1.4(14H，m)，1.6-1.8(6H，m)，2.62(2H，t，J＝12Hz)，3.41(2H，d，J＝12Hz)，4.95(2H，br s)，6.73(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.10(1H，dd，J＝7，12Hz).
MS(m/z)416(M+)，336.
实施例37使用66mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝19∶1)纯化，得到70mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.29-1.47(5H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.78(2H，d，J＝9.6Hz)，2.56-2.70(4H，m)，3.42(2H，d，J＝11.9Hz)，4.97(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.7，12.3Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.3，11.9Hz)，7.13-7.33(5H，m).
MS(m/z)410(M+).
实施例38使用48mg(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到18mg(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.55-1.68(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，3.40-3.47(4H，m)，4.94(2H，br s)，5.38-5.44(1H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.74(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.12(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.16-7.22(3H，m)，7.26-7.32(2H，m).
MS(m/z)408(M+)，329，289.
实施例39使用92mg 1-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲酰胺代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到63mg4-[4-[N-(1-乙基丙基)氨基甲酰基]哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，t，J＝7.5Hz)，1.22-1.36(2H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.65-1.79(4H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，3.38(2H，d，J＝12.0Hz)，3.47-3.59(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.2，12.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)，8.17(2H，s).
MS(m/z)405(M+).
实施例40使用172mg 1-[1-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-4-哌啶基羰基]哌啶代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝14∶1)纯化，得到125mg 2，5-二氟-4-[4-(哌啶子基羰基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.37-1.80(10H，m)，2.70-2.83(3H，m)，3.33-3.52(6H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.3，12.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.18(2H，s).
MS(m/z)403(M+).
实施例41使用64mg 4-(4-癸基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到61mg 4-(4-癸基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.39(14H，m)，1.43-1.60(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.52-2.69(4H，m)，3.00-3.17(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝7.7，12.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，12.0Hz).
MS(m/z)433(M+).
实施例42使用85mg 4-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到86mg 4-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.96(2H，m)，1.05-1.40(6H，m)，1.53-1.74(5H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.38-2.53(4H，m)，2.93-3.07(4H，m)，7.05(1H，dd，J＝8.3，12.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.18(2H，s).
MS(m/z)403(M+).
实施例43使用467mg 2，5-二氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶四氢呋喃＝4∶1)纯化，得到406mg 2，5-二氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.53-2.67(6H，m)，2.78(2H，t，J＝8.3Hz)，3.00-3.10(4H，m)，7.07(1H，dd，J＝8.1，12.3Hz)，7.13-7.32(6H，m)，8.18(2H，br s).
MS(m/z)318(M+-79).
实施例44使用80mg 4-[4-(3-环戊基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到86mg 4-[4-(3-环戊基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.97-1.12(2H，m)，1.22-1.35(2H，m)，1.38-1.65(6H，m)，1.67-1.80(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.3Hz)，2.40-2.58(4H，m)，2.96-3.07(4H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.3，12.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，12.3Hz)，8.19(2H，s).
MS(m/z)403(M+).
实施例45使用190mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到167mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.0-1.3(6H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.56-1.71(5H，m)，2.28(2H，br t，J＝7Hz)，2.4-2.5(4H，m)，3.01(4H，br t，J＝4Hz)，7.03(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.21(1H，dd，J＝7，13Hz)，8.16(2H，s).
MS(m/z)417(M+)，338，306，227.
实施例46使用122mg 4-[4-(4-环己基丁基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝11∶1)纯化，得到95mg 4-[4-(4-环己基丁基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.78-0.92(2H，m)，1.06-1.36(8H，m)，1.37-1.50(2H，m)，1.55-1.73(5H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.58(4H，m)，2.98-3.10(4H，m)，7.05(1H，dd，J＝8.3，12.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.20(2H，s).
MS(m/z)431(M+).
实施例47使用334mg 3-[4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到96mg2，5-二氟-4-[4-(3-氧代-3-苯基丙基)哌嗪-1-基]-苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.5-2.6(4H，m)，2.74(2H，br t，J＝7Hz)，2.98-3.06(4H，m)，7.04(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.22(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.49-7.55(2H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.96-8.01(2H，m)，8.16(2H，br s).
MS(m/z)346(M+-SO2NH)，331.
实施例48使用213mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-丁酮代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，乙酸乙酯)纯化，得到115mg4-[4-[4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，s)，1.9-2.0(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7Hz)，2.5-2.7(4H，m)，3.0-3.1(6H，m)，6.70(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.13(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz).
MS(m/z)416(M+-SO2NH)，401，240.
实施例49使用265mg 1-癸酰基-4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝17∶1)纯化，得到247mg 4-(4-癸酰基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.25(12H，br s)，1.42-1.55(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-3.06(4H，m)，3.50-3.65(4H，m)，7.07(1H，dd，J＝8.3，12.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.20(2H，s).
MS(m/z)447(M+).
实施例50使用200mg 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝18∶1)纯化，得到199mg4-[4-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31(9H，s)，3.07(4H，br s)，3.52-4.03(4H，m)，5.17(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.9，11.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，11.9Hz)，7.37(2H，d，J＝6.4Hz)，7.42(2H，d，J＝6.4Hz).
MS(m/z)453(M+).
实施例51使用243mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(3-苯基丙酰基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到228mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.63(2H，t，J＝7.7Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，2.88-2.99(4H，m)，3.50-3.64(4H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.1，12.0Hz)，7.16(1H，t，J＝6.6Hz)，7.20-7.29(5H，m)，8.19(2H，s).
MS(m/z)425(M+).
实施例52使用247mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(辛基磺酰基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝23∶1)纯化，得到192mg 2，5-二氟-4-[4-(辛基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.18-1.38(8H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.22(4H，m)，6.77(1H，dd，J＝7.7，11.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.1，11.8Hz).
MS(m/z)469(M+).
实施例53使用124mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝24∶1)纯化，得到119mg2，5-二氟-4-[4-(1，3，5-三甲基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.64(6H，s)，3.06-3.16(4H，m)，3.28-3.42(4H，m)，5.18(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.7，12.0Hz)，6.98(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝6.9，12.0Hz).
MS(m/z)475(M+).
实施例54使用207mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到201mg 2，5-二氟-4-[4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.10-3.27(8H，m)，5.13(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.7，11.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.1，11.7Hz)，7.21-7.30(2H，m)，7.78-7.88(2H，m).
MS(m/z)451(M+).
实施例55使用150mg 1-(4-氯苯基磺酰基)-4-(2，5-二氟苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到175mg 4-[4-(4-氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.2(8H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.1，11.9Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，7.76，7.79(4H，AB，J＝8.9Hz)，8.20(2H，s).
MS(m/z)467(M+).
实施例56使用380mg 1-(4-氯苄基磺酰基)-4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到144mg4-[4-(4-氯苄基磺酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.1(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，4.49(2H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.43-7.49(4H，m)，8.19(2H，br s).
MS(m/z)481(M+)，402，213.
实施例57使用150mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-苯乙基磺酰基哌嗪代替4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外与实施例1一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到166mg 2，5-二氟-4-(4-苯乙基磺酰基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.9-3.5(12H，m)，7.1-7.3(7H，m)，8.20(2H，s).
MS(m/z)461(M+)，382，213.
实施例58将100mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯溶解于0.56mL四氢呋喃中，在室温向下加入30μL浓盐酸。搅拌1.7小时后，滤取析出的结晶。用4mL四氢呋喃洗涤，然后在减压下加热干燥，得到52mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.96(2H，m)，1.07-1.31(6H，m)，1.58-1.80(7H，m)，3.01-3.27(6H，m)，3.43-3.64(4H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.1，11.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.1，12.5Hz)，8.24(2H，s).
MS(m/z)417(M+-xHCl).
实施例59将205mg实施例37合成的2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯溶解于3mL叔丁基甲基醚中，向其中加入102mg苯磺酸一水合物，在室温下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用3mL叔丁基甲基醚洗涤，然后干燥，得到251mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯苯磺酸盐的粗结晶。将100mg该粗结晶加入1mL丙酮中，加热回流，停止加热后，加入0.7mL庚烷，在室温下搅拌70分钟。滤取析出的结晶，用2mL丙酮和庚烷的混合溶液(1∶1)洗涤，然后干燥，得到58mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯苯磺酸盐的结晶。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.32-1.43(2H，m)，1.52-1.76(5H，m)，2.00(2H，d，J＝13.5Hz)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.38(2H，t，J＝11.0Hz)，3.65(2H，d，J＝12.3Hz)，7.10-7.29(5H，m)，7.36-7.46(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝6.8，11.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.3，10.8Hz)，7.78-7.87(2H，m).
实施例60将100mg实施例55中合成的4-[4-(4-氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯的1.5mL乙酸乙酯溶液加热至50℃，加入107μL 4N盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌13分钟。滤取析出的结晶，用2mL乙酸乙酯和庚烷的混合溶液(1∶1)进行洗涤，然后干燥，得到61mg 4-[4-(4-氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD，δ)3.15(8H，br s)，6.95(1H，dd，J＝7.9，11.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.3，12.3Hz)，7.79(4H，AB，J＝8.7Hz).
制备例1在冰冷却下，向264mg 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪2盐酸盐、1.3mL四氢呋喃和304mg碳酸钾的混合物中加入150μL(2-溴乙基)苯。将其加热回流4.5小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到268mg 1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.80-2.91(2H，m)，3.08-3.20(4H，m)，3.78(3H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.17-7.37(5H，m).
MS(m/z)296(M+).
制备例2将165mg 1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪溶解于1.5mL 1，2-二氯乙烷中，在冰冷却下加入132μL三溴化硼。回复至室温，搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节至弱碱性，用乙酸乙酯萃取产物。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到28mg 4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.43-2.50(2H，m)，2.57(4H，br s)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.94(4H，br s)，6.62(2H，d，J＝8.9Hz)，6.77(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.30(5H，m)，8.75(1H，s).
MS(m/z)282(M+).
制备例3向264mg 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪2盐酸盐中加入2.6mL吡啶和134μL异戊酰氯，搅拌2.4小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到138mg 1-异戊酰基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例4用138mg 1-异戊酰基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，得到124mg 4-(4-羟基苯基)-1-异戊酰基哌嗪的粗产物。
制备例5用128μL苯甲酰氯代替异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到199mg 1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.90-3.25(4H，m)，3.50-3.73(2H，m)，3.78-4.07(2H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)，7.43(5H，s).
MS(m/z)296(M+).
制备例6用193mg 1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝4∶1)纯化，得到141mg 1-苯甲酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.94(4H，br s)，3.30-3.82(4H，m)，6.63(2H，d，J＝8.9Hz)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33-7.50(5H，m)，8.82(1H，s).
MS(m/z)282(M+).
制备例7在冰冷却下，向378mg 4-氯苯乙酰氯的2mL N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入356mg 4-(哌嗪-1-基)苯酚，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，加入稀盐酸，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到421mg 1-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.88(4H，br s)，3.58(4H，br s)，3.75(2H，s)，6.63(2H，d，J＝8.9Hz)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85(1H，br s).
MS(m/z)332(M++2)，330(M+).
制备例8用381mg苄基磺酰氯代替4-氯苯乙酰氯，除此之外与制备例7一样操作，得到200mg 1-苄基磺酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.99(4H，br s)，3.13-3.30(4H，m)，4.45(2H，s)，6.65(2H，d，J＝8.9Hz)，6.73-6.94(2H，m)，7.28-7.50(5H，m).
MS(m/z)332(M+).
制备例9将402mg 5-溴-2-甲氧基甲苯、1.142g 1-(2-苯乙基)哌嗪、270mg叔丁醇钠、38mg(R)-BINAP、15mg三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)和20ml甲苯的混合物在氮气氛下加热回流10.6小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取产物，将有机层水洗后，用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过硅胶柱(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝12∶1)纯化，得到338mg 1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.74(6H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.07-3.16(4H，m)，3.78(3H，s)，6.76(2H，s)，6.81(1H，s)，7.17-7.37(5H，m).
MS(m/z)310(M+).
制备例10将327mg 1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪和731mg氯化吡啶鎓的混合物加热至210℃，搅拌1小时。向反应液中加入1mL甲苯进行稀释，然后加入饱和食盐水。用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节至弱碱性，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取产物。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到141mg 2-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.61-2.79(6H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.06-3.20(4H，m)，6.69(2H，s)，6.77(1H，s)，7.16-7.37(5H，m).
MS(m/z)296(M+).
制备例11用402mg 2-溴-5-甲氧基甲苯代替5-溴-2-甲氧基甲苯，除此之外与制备例9一样操作，得到523mg 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.58-2.79(6H，m)，2.79-2.88(2H，m)，2.88-2.96(4H，m)，3.78(3H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.9，8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.1Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16-7.36(5H，m).
MS(m/z)310(M+).
制备例12用512mg 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到417mg3-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.82(6H，m)，2.82-3.00(6H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.69(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.37(5H，m).
MS(m/z)296(M+).
制备例13将400mg 2-氟-5-甲氧基苄腈、5.2mL N，N-二甲基乙酰胺、878mg碳酸钾和1.026g 4-苯基哌啶的混合物在110℃加热搅拌14小时，在130℃加热搅拌5小时，再在150℃加热搅拌2.7小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到343mg 5-甲氧基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.92-2.11(4H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.88(2H，dt，J＝2.9，11.7Hz)，3.55(2H，d，J＝11.7Hz)，3.79(3H，s)，7.02-7.37(8H，m).
MS(m/z)292(M+).
制备例14用99mg 5-甲氧基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到42mg 5-羟基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.72-1.92(4H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.80(2H，t，J＝11.6Hz)，3.37(2H，d，J＝12.0Hz)，6.97-7.36(8H，m)，9.67(1H，s).
MS(m/z)278(M+).
制备例15用1.1mL4-苄基哌啶代替4-苯基哌啶，除此之外与制备例13一样操作，得到280mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-甲氧基苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.47-1.70(3H，m)，1.77(2H，d，J＝12.5Hz)，2.60(2H，d，J＝7.0Hz)，2.67(2H，t，J＝11.1Hz)，3.39(2H，d，J＝12.1Hz)，3.78(3H，s)，6.92-7.34(8H，m).
MS(m/z)306(M+).
制备例16用99mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-甲氧基苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到40mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-羟基苄腈。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.27-1.43(2H，m)，1.52-1.70(3H，m)，2.56-2.63(4H，m)，3.21(2H，d，J＝11.6Hz)，6.93-7.05(3H，m)，7.08-7.22(3H，m)，7.22-7.33(2H，m)，9.63(1H，s).
MS(m/z)292(M+).
制备例17用1.115g 4-(3-苯基丙基)哌啶代替4-苯基哌啶，除此之外与制备例13一样操作，得到291mg 5-甲氧基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31-1.53(5H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.80(2H，d，J＝11.6Hz)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.68(2H，t，J＝11.6Hz)，3.40(2H，d，J＝12.0Hz)，2.79(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99-7.35(7H，m).
MS(m/z)334(M+).
制备例18用290mg 5-甲氧基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到145mg 5-羟基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.29-1.55(5H，m)，1.62-1.73(2H，m)，1.79(2H，d，J＝12.3Hz)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.68(2H，t，J＝11.9Hz)，3.39(2H，d，J＝11.9Hz)，4.88(1H，s)，6.89-7.33(8H，m).
MS(m/z)320(M+).
制备例19用7036g(6当量)哌嗪二盐酸盐代替4-苯基哌啶，除此之外与制备例13一样操作，得到485mg 5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.04-3.15(8H，m)，3.78(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.11(2H，m).
MS(m/z)217(M+).
制备例20用483mg 5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苄腈代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐，除此之外与制备例1一样操作，得到739mg 5-甲氧基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苄腈的粗产物。
制备例21用257mg 5-甲氧基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到124mg 5-羟基-2-(4苯乙基哌嗪-1-基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.66-2.90(8H，m)，3.07-3.22(4H，m)，6.92-7.08(3H，m)，7.17-7.36(5H，m).
MS(m/z)307(M+).
制备例22分别用599mg 5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苄腈、608mg甲磺酸(3-环己基丙基)酯和6.8mL N，N-二甲基甲酰胺代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐、(2-溴乙基)苯和四氢呋喃，除此之外与制备例1一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到439mg 2-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-0.96(2H，m)，1.08-1.28(6H，m)，1.46-1.77(7H，m)，2.39(2H，t，J＝7.9Hz)，2.67(4H，br s)，3.07-3.17(4H，m)，3.79(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.08(2H，m).
MS(m/z)341(M+).
制备例23用430mg 2-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到256mg2-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-5-羟基苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.79-0.95(2H，m)，1.07-1.29(6H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.58-1.75(5H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.68(4H，br s)，3.05-3.18(4H，m)，6.89-7.04(3H，m).
MS(m/z)327(M+).
制备例24将2.761g 2-氯-4-硝基苯酚、2.4mL氯甲基甲基醚、16mL丙酮和3.1g碳酸钾的混合物加热回流5小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用二乙醚萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到3.091g 2-氯-1-甲氧基甲氧基-4-硝基苯的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.53(3H，s)，5.37(2H，s)，7.27(1H，d，J＝9.3Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.7，9.3Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)219(M++2)，217(M+).
制备例25将3.091g 2-氯-1-甲氧基甲氧基-4-硝基苯、40mL乙酸乙酯、40mL乙醇和158mg 5％披钯碳的混合物在常压氢气氛下搅拌22小时。滤去不溶物，馏去滤液，得到2.588g 3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.53(3H，s)，5.22(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝2.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(m/z)189(M++2)，187(M+).
制备例26将2.197g 3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺、2.092g双(2-氯乙基)胺盐酸盐、2.485g碳酸钠和13mL乙醇的混合物加热回流22小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到2.914g 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例27用924mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐，除此之外与制备例1一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝8∶1)纯化，得到217mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.78-2.90(2H，m)，3.10-3.22(4H，m)，3.52(3H，s)，5.22(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝2.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.13-7.38(5H，m).
MS(m/z)362(M++2)，360(M+).
制备例28向214mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪中加入1mL 2-丙醇和1mL四氢呋喃，在冰冷却下，加入0.5mL浓盐酸。回复至室温，搅拌4.5小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节至弱碱性，用乙酸乙酯萃取产物。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化，得到93mg 2-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.47-2.62(6H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，2.91-3.00(4H，m)，6.74(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，d，J＝3.1Hz)，7.12-7.30(5H，m)，9.38(1H，s).
MS(m/z)318(M++2)，316(M+).
制备例29用861mg 1-苄氧基-4-溴-2-氯苯代替5-溴-2-甲氧基甲苯，用730mg 1-(3-环己基丙基)哌嗪代替1-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到1.24g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(2H，m)，1.1-1.3(6H，m)，1.4-1.8(7H，m)，2.35(2H，m)，2.58(4H，br t，J＝5.0Hz)，3.10(4H，br t，J＝4.6Hz)，5.08(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26-7.47(5H，m).
MS(m/z)426(M+).
制备例30将1.21g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪悬浮于6.0mL乙酸中，加入2.83mL浓盐酸，加热回流2小时。放冷后，减压馏去溶剂，用丙酮洗涤结晶，然后在60℃减压干燥，得到760mg 2-氯-4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]苯酚盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD，δ)0.95(2H，m)，1.1-1.4(6H，m)，1.6-1.9(7H，m)，3.19(2H，m)，3.71(4H，br s)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝3.1，8.9Hz)，7.23(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)336(M+-xHCl).
制备例31用924mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪和789mg 2-溴苯乙酮代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝20∶1)纯化，得到225mg 2-[4-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.74-2.85(4H，m)，3.16-3.26(4H，m)，3.52(3H，s)，5.15(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝3.1，8.9Hz)，6.96(1H，d，J＝2.7Hz)，7.08(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48(2H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，t，J＝6.2Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(m/z)376(M++2)，374(M+).
制备例32用221mg 2-[4-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮代替1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例28一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶丙酮＝6∶1)纯化，得到26mg 2-[4-(3-氯-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.65(4H，br s)，2.99(4H，br s)，3.89(2H，br s)，6.73(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，6.86(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(2H，t，J＝7.7Hz)，7.59-7.67(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，9.38(1H，s).
MS(m/z)332(M++2)，330(M+).
制备例33分别用7.138g 1-苄氧基-4-溴-2-氯苯和12.404g哌嗪代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝5∶2)纯化，得到4.739g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.90-3.15(8H，m)，5.10(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝3.1Hz)，7.28-7.50(5H，m).
MS(m/z)304(M++2)，302(M+).
制备例34向4.739g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)哌嗪中加入20mL乙酸和10mL浓盐酸，加热回流1.5小时。将反应液放冷后，在减压加热条件下馏去溶剂。将粗产物悬浮于四氢呋喃中，滤取。用四氢呋喃洗涤，然后减压加热干燥，得到4.050g 2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐。
制备例35在冰冷却下，向2.5g 4-溴-3-氯苯酚、2.165g碳酸钾和26mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.8mL苄基氯。回复至室温，搅拌23小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到3.029g 4-苄氧基-1-溴-2-氯苯。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.02(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.08(1H，d，J＝2.7Hz)，7.28-7.42(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(m/z)298(M++2)，296(M+).
制备例36用595mg 4-苄氧基-1-溴-2-氯苯代替5-溴-2-甲氧基甲苯，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化，得到67mg 1-(4-苄氧基-2-氯苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.61-2.80(6H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.03(4H，brs)，5.00(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.1Hz)，7.14-7.47(10H，m).
MS(m/z)408(M++2)，406(M+).
制备例37用65mg 1-(4-苄氧基-2-氯苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝17∶1)纯化，得到29mg 3-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.63-2.80(6H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.03(4H，brs)，6.69(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝2.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.37(5H，m).
MS(m/z)318(M++2)，316(M+).
制备例38将286mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪、138mg碳酸钾、225mg碘化钠、2.5mL N，N-二甲基甲酰胺和173μL正辛基溴的混合物在100℃下加热搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层，之后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到369mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-辛基哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.15-1.38(10H，m)，1.40-1.62(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.7Hz)，2.47-2.67(4H，m)，3.03-3.20(4H，m)，5.07(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.71(1H，dd，J＝3.1，13.9Hz)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.28-7.47(5H，m).
MS(m/z)398(M+).
制备例39用365mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-辛基哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，得到252mg 2-氟-4-(4-辛基哌嗪-1-基)苯酚的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.13-1.39(10H，m)，1.43-1.62(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.9Hz)，2.63(4H，br s)，3.00-3.20(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.9，13.3Hz)，6.88(1H，t，J＝9.5Hz).
MS(m/z)308(M+).
制备例40分别用456mg 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和377μL 2-环己基乙基溴代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到229mg 1-(2-环己基乙基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86-1.00(2H，m)，1.09-1.37(4H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.48-1.77(5H，m)，2.40(2H，t，J＝8.0Hz)，2.50-2.65(4H，m)，3.00-3.17(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝1.5，8.9Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，6.88(1H，t，J＝9.3Hz).
MS(m/z)320(M+).
制备例41用218mg 1-(2-环己基乙基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝18∶1)纯化，得到77mg4-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.83-1.00(2H，m)，1.08-1.33(4H，m)，1.33-1.48(2H，m)，1.48-1.80(5H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.50-2.67(4H，m)，3.02-3.13(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.7，13.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.9，10.1Hz).
MS(m/z)306(M+).
制备例42用1.412g 3-氟-对甲氧基苯胺代替3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺，除此之外与制备例26一样操作，得到1.986g 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例43用1g 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐，除此之外与制备例1一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝6∶1)纯化，得到493mg 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.77(6H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.05-3.20(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，6.88(1H，t，J＝9.3Hz)，7.18-7.36(5H，m).
MS(m/z)314(M+).
制备例44用482mg 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝17∶1)纯化，得到175mg 2-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.75(6H，m)，2.77-2.88(2H，m)，3.05-3.17(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.69(1H，d，J＝13.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.9，9.6Hz)，7.16-7.35(5H，m).
MS(m/z)300(M+).
制备例45用235mg 1-(2-溴乙基)-4-氯苯代替正辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，得到377mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪的粗产物。
制备例46用373mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，得到257mg 4-[4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪-1-基]-2-氟苯酚的粗产物。
制备例47用368mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和319mg甲磺酸(3-环戊基丙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和2-溴乙基苯，除此之外与制备例1一样操作，得到505mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-环戊基丙基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.08(2H，m)，1.32(2H，m)，1.4-1.7(6H，m)，1.76(3H，m)，2.37(2H，t，J＝7.1Hz)，2.58(4H，t，J＝5.0Hz)，3.11(4H，t，J＝5.0Hz)，5.06(2H，s)，6.56(1H，ddd，J＝1.2，1.5，8.9Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，6.89(1H，t，J＝9.2Hz)，7.28-7.46(5H，m).
MS(m/z)396(M+).
制备例48用494mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-环戊基丙基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，得到398mg 4-[4-(3-环戊基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚盐酸盐的粗产物。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.16(2H，m)，1.42(2H，q，J＝7.3Hz)，1.51-1.71(4H，m)，1.78-1.89(5H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.32(4H，br s)，6.81-7.06(3H，m).
MS(m/z)306(M+-xHCl).
制备例49用1.42g 1-苄氧基-4-溴-2-氟苯和1.28g 1-(3-环己基丙基)哌嗪代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯基乙基)哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，得到2.31g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.81-1.76(15H，m)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz)，2.58(4H，t，J＝5.0Hz)，3.11(4H，t，J＝4.6Hz)，5.06(2H，s)，6.56(1H，ddd，J＝1.2，2.7，8.9Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，6.89(1H，t，J＝9.2Hz)，7.28-7.47(5H，m).
MS(m/z)410(M+).
制备例50用1.33g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和1.02g甲磺酸(3-环己基丙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，得到1.89g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪的粗产物。
制备例51用1.45g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，得到1.17g 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD，δ)0.95(2H，m)，1.1-1.4(6H，m)，1.6-1.9(7H，m)，3.19(2H，t，J＝5.4Hz)，3.36(2H，br s)，3.71(4H，br s)，6.8-7.1(3H，m).
MS(m/z)320(M+-xHCl).
制备例52将1.45g 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚盐酸盐悬浮于乙酸乙酯中，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液、2粒氢氧化钠，使其分配。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到910mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(2H，m)，1.1-1.3(6H，m)，1.5-1.8(7H，m)，3.12(6H，br s)，3.56(2H，br s)，6.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.7-7.9(2H，m).
MS(m/z)320(M+).
制备例53用6.742g 1-苄氧基-4-溴-2-氟苯和12.404g哌嗪代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝2∶1)纯化，得到3.716g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.93-3.17(8H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，6.92(1H，t，J＝9.2Hz)，7.27-7.48(5H，m).
MS(m/z)286(M+).
制备例54用151μL 3-苯基丙基溴代替正辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，得到401mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.78-1.90(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52-2.61(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.7Hz)，3.05-3.15(4H，m)，5.05(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.7，9.1Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.7，13.8Hz)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.12-7.47(10H，m).
MS(m/z)404(M+).
制备例55用394mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到224mg 2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.78-1.92(2H，m)，2.33-2.48(2H，m)，2.53-2.62(4H，m)，2.60-2.73(2H，m)，3.05-3.13(4H，m)，6.56-6.62(1H，m)，6.68(1H，dd，J＝2.9，13.3Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.9，10.0Hz)，7.13-7.35(5H，m).
MS(m/z)314(M+).
制备例56用239mg 4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮代替辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，得到285mg 4-[4-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，s)，1.59(2H，br s)，1.97(2H，m)，2.4-3.1(10H，m)，5.06(2H，s)，6.54(1H，td，J＝1.5，8.9Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.7，13.8Hz)，6.89(1H，t，J＝8.9Hz)，7.15-7.50(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(m/z)488(M+).
制备例57用274mg 4-[4-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，得到191mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(3-氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-丁酮盐酸盐。
MS(m/z)398(M+-xHCl)制备例58分别用286mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和131μL戊酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到367mg 4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-戊酰基哌嗪的粗产物。
制备例59用367mg 4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-戊酰基哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到61mg 4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-戊酰基哌嗪。
制备例60用300mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，得到267mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.5-7.1(3H，m).
MS(m/z)196(M+-xHCl).
制备例61用286mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和139μL二乙基氨基甲酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到370mg N，N-二乙基-4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12(6H，t，J＝7.1Hz)，3.00-3.13(4H，m)，3.23(4H，q，J＝7.3Hz)，3.26-3.42(4H，m)，5.07(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，6.89(1H，t，J＝9.3Hz)，7.27-7.47(5H，m).
MS(m/z)385(M+).
制备例62用365mg N，N-二乙基-4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-环己基丙基)哌嗪，除此之外与制备例30一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到160mg N，N-二乙基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-哌嗪甲酰胺。
制备例63用1.123g 2-氟-对甲氧基苯胺代替3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺，除此之外与制备例26一样操作，得到1.734g 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例64用1g 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐，除此之外与制备例1一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝6∶1)纯化，得到374mg 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.72(3H，s)，6.58-6.68(2H，m)，6.90(1H，t，J＝8.9Hz)，7.13-7.32(5H，m).
MS(m/z)314(M+).
制备例65用367mg 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝17∶1)纯化，得到178mg 3-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.63-2.80(6H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.00-3.16(4H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.7，13.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.9，9.6Hz)，7.17-7.36(5H，m).
MS(m/z)300(M+).
制备例66用446mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚代替5-溴-2-甲氧基甲苯，用2.30mL 4-苄基哌啶代替1-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到340mg 4-苄基-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.4-1.8(5H，m)，2.53(2H，dt，J＝1.9，11.6Hz)，2.59(2H，d，J＝6.9Hz)，3.29(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.82(3H，s)，6.65-6.80(2H，m)，7.1-7.3(5H，m).
MS(m/z)317(M+).
制备例67用300mg 4-苄基-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到138mg4-(4-苄基哌啶子基)-2，5-二氟苯酚。
MS(m/z)303(M+)。
制备例68用338mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚和953mg 4-(3-环己基丙基)哌啶代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到523mg 4-(3-环己基丙基)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.1-1.4(14H，m)，1.6-1.8(6H，m)，2.55(2H，t，J＝11Hz)，3.29(2H，d，J＝12Hz)，3.82(3H，s)，6.70(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.74(1H，dd，J＝8，13Hz).
MS(m/z)351(M+)，336.
制备例69用246mg 4-(3-环己基丙基)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，得到599mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯酚。
制备例70用446mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚和1.220g 4-(3-苯基丙基)哌啶代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到233mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.30-1.48(5H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.78(2H，d，J＝10.0Hz)，2.55(2H，t，J＝11.4Hz)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.30(2H，d，J＝12.0Hz)，3.82(3H，s)，6.65-6.80(2H，m)，7.13-7.33(5H，m).
MS(m/z)345(M+).
制备例71用230mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到71mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.28-1.48(5H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.77(2H，d，J＝10.0Hz)，2.53(2H，t，J＝11.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(2H，d，J＝11.9Hz)，6.67-6.78(2H，m)，7.12-7.33(5H，m).
MS(m/z)331(M+).
制备例72用1.115g 4-溴-2，5-二氟苯甲醚代替5-溴-2-甲氧基甲苯，用859mg1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷代替1-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到455mg 8-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.87(4H，t，J＝6Hz)，3.07(4H，t，J＝6Hz)，3.82(3H，s)，3.98(4H，s)，6.71(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.76(1H，dd，J＝8，13Hz).
MS(m/z)285(M+)，270，240.
制备例73将8g 8-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷、11.8g对甲苯磺酸一水合物、1.4L丙酮和140mL水的混合物回流5小时。放冷后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到6.967g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60(4H，t，J＝6Hz)，3.30(4H，t，J＝6Hz)，3.84(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.78(1H，dd，J＝8，12Hz).
MS(m/z)241(M+)，226，198.
制备例74用氮气置换装有1.114g氯化甲氧基甲基三苯基鏻的反应容器，加入2mL无水四氢呋喃，然后在室温下滴加2mL 1.57M的正丁基锂己烷溶液。在室温下搅拌10分钟，然后向反应混合物中滴加676mg1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮与0.5mL无水四氢呋喃的混合物，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到257mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基亚甲基哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.18-2.23(2H，m)，2.42-2.47(2H，m)，2.89-2.95(4H，m)，3.56(3H，s)，3.82(3H，s)，5.85(1H，br s)，6.67-6.76(2H，m).
MS(m/z)269(M+)，254.
制备例75将89mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基亚甲基哌啶、1.58mL四氢呋喃和0.12mL浓盐酸的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到86mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶甲醛。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.8-1.9(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.82(3H，s)，6.68-6.77(2H，m)，9.70(1H，d，J＝1Hz).
MS(m/z)255(M+)，240.
制备例76用133mg溴化苯乙基三苯基鏻和35mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶甲醛代替氯化甲氧基甲基三苯基鏻和1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮，除此之外与制备例74一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到37mg(Z)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-1.8(4H，m)，2.46-2.59(1H，m)，2.6-2.7(2H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.44(2H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，5.39-5.46(1H，m)，5.51-5.60(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.76(1H，dd，J＝8，13Hz)，7.16-7.22(3H，m)，7.26-7.32(2H，m).
MS(m/z)343(M+)，224.
制备例77用18mg(Z)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，得到48mg为粗产物的(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯酚。
制备例78分别用4.460g 4-溴-2，5-二氟苯甲醚和3.70mL六氢异烟酸乙酯代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到2.465g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.87-2.08(4H，m)，2.34-2.47(1H，m)，2.69(2H，dt，J＝2.7，11.4Hz)，3.25-3.34(2H，m)，3.82(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，6.68-6.81(2H，m).
MS(m/z)299(M+).
制备例79将1.196g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯、782mg氢氧化钾、11mL乙醇和0.6mL水的混合物加热回流1.5小时。在冰冷却下，向反应液中加入稀盐酸，使其呈酸性。用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁进行干燥。馏去溶剂，得到1.036g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸的粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.62-1.77(2H，m)，1.91(2H，dd，J＝3.3，13.3Hz)，2.30-2.40(1H，m)，2.68(2H，t，J＝11.6Hz)，3.13-3.24(2H，m)，3.80(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.5，13.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.1，13.5Hz)，12.20(1H，s).
MS(m/z)271(M+).
制备例80将170mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸、3.5mL甲苯、76μL吡啶、1滴N，N-二甲基甲酰胺和69μL亚硫酰氯的混合物在室温下搅拌1小时。馏去溶剂后，在冰冷却下加入1.9mL吡啶和197μL1-乙基丙基胺。回复至室温，搅拌3.5小时。将反应混合物倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取产物。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁进行干燥。馏去溶剂，得到167mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲酰胺的粗产物。
制备例81用167mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲酰胺代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到95mg 1-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.37(2H，m)，1.37-1.50(2H，m)，1.65-1.81(4H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.50-2.63(2H，m)，3.20(2H，d，J＝11.6Hz)，3.48-3.60(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.1，12.7Hz)，7.41(1H，d，J＝8.9Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)326(M+).
制备例82用384μL哌啶代替1-乙基丙基胺，除此之外与制备例80一样操作，得到407mg 1-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶羰基]哌啶的粗产物。
制备例83用406mg 1-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶羰基]哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，得到178mg1-[1-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-4-哌啶羰基]哌啶。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.79(10H，m)，2.67-2.80(3H，m)，3.20(2H，d，J＝12.7Hz)，3.23-3.52(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz)，9.69(1H，s).
MS(m/z)324(M+).
制备例84分别用114mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和114μL 1-溴癸烷代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，得到179mg 1-癸基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.13-1.73(16H，m)，2.40(2H，t，J＝7.7Hz)，2.60(4H，br s)，2.93-3.12(4H，m)，3.82(3H，s)，6.67-6.82(2H，m).
MS(m/z)368(M+).
制备例85用176mg 1-癸基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，得到67mg 4-(4-癸基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t，J＝6.8Hz)，1.15-1.32(14H，m)，1.33-1.49(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(4H，br s)，2.80-2.90(4H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz).
MS(m/z)354(M+).
制备例86分别用342mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和309mg甲磺酸(2-环己基乙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，得到476mg 1-(2-环己基乙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例87用250mg 1-(2-环己基乙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝13∶1)纯化，得到87mg 4-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.97(2H，m)，1.06-1.39(6H，m)，1.56-1.74(5H，m)，2.32(2H，t，J＝7.1Hz)，2.47(4H，br s)，2.80-2.93(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)324(M+).
制备例88用446mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚代替5-溴-2-甲氧基甲苯，除此之外与制备例9一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿∶丙酮＝12∶1)纯化，得到576mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.78-2.90(2H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.82(3H，s)，6.68-6.82(2H，m)，7.17-7.35(5H，m).
MS(m/z)332(M+).
制备例89用571mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到470mg2，5-二氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.79(6H，m)，2.79-2.90(2H，m)，2.93-3.16(4H，m)，6.66-6.80(2H，m)，7.16-7.38(5H，m).
MS(m/z)318(M+).
制备例90分别用342mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和309mg甲磺酸(3-环戊基丙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，得到486mg 1-(3-环戊基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例91用250mg 1-(3-环戊基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝16∶1)纯化，得到83mg 4-[4-(3-环戊基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.97-1.13(2H，m)，1.22-1.32(2H，m)，1.39-1.66(6H，m)，1.67-1.81(3H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.48(4H，br s)，2.82-2.91(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.5，13.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.5，12.7Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)324(M+).
制备例92用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和161mg 3-环己基丙基氯代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，乙酸乙酯)纯化，得到342mg 1-(3-环己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-1.8(15H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.57-2.64(4H，m)，2.95-3.05(4H，m)，3.82(3H，s)，6.67-7.67(2H，m).
MS(m/z)352(M+)，241.
制备例93用5.72g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和5.52g甲磺酸(3-环己基丙基)酯代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，得到8.618g 1-(3-环己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例94将1.042g对甲苯磺酸一水合物、0.62mL 48％的氢溴酸、0.89mL吡啶和5mL甲苯混合，在常压下馏去溶剂。向残余物中加入322mg1-(3-环己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和5mL甲苯，在常压下馏去溶剂。将残余物在200℃的油浴上搅拌2小时。将反应混合物放置冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去溶剂后得到的粗产物通过TLC(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到134mg 4-[4-(3-环己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.1-1.2(6H，m)，1.37-1.47(2H，m)，1.55-1.70(5H，m)，2.25(2H，br t，J＝7Hz)，2.42-2.48(4H，m)，2.85(4H，br t，J＝5Hz)，6.71(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.84(1H，dd，J＝8，13Hz)，9.68(1H，s).
MS(m/z)338(M+)，227.
制备例95分别用342mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和351mg甲磺酸(4-环己基丁基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯，除此之外与制备例1一样操作，得到532mg 1-(4-环己基丁基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例96用482mg 1-(4-环己基丁基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例10一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝16∶1)纯化，得到128mg 4-[4-(4-环己基丁基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.78-0.92(2H，m)，1.08-1.33(8H，m)，1.35-1.47(2H，m)，1.56-1.72(5H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(4H，br s)，2.82-2.92(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.5，12.7Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)352(M+).
制备例97用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和169mg 3-氯-1-苯基丙-1-酮代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，得到365mg 3-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.68(4H，br t，J＝5Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.01(4H，br t，J＝5Hz)，3.21(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，6.68-6.77(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.95-7.98(2H，m).
MS(m/z)360(M+)，345，241.
制备例98用344mg 3-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，得到334mg 3-[4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮的粗产物。
制备例99用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和239mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-氯丁-1-酮代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外与制备例38一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，乙酸乙酯)纯化，得到343mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.33(9H，s)，1.9-2.0(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.60(4H，br t，J＝5Hz)，2.95(4H，br t，J＝5Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，6.67-6.74(2H，m)，7.46(2H，d，J＝7Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz).
MS(m/z)430(M+)，415，254.
制备例100用330mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮代替1-(3-环己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪，除此之外与制备例94一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到146mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.29(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.4-2.5(4H，m)，2.7-2.8(4H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.78(1H，dd，J＝8，13Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，9.68(1H，s).
MS(m/z)416(M+)，401，240.
制备例101分别用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和205μL癸酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到371mg 1-癸酰基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例102用371mg 1-癸酰基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，得到268mg 1-癸酰基-4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26(12H，br s)，1.43-1.56(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76-2.92(4H，m)，3.57(4H，br s)，6.74(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.5，12.7Hz)，9.79(1H，s).
MS(m/z)368(M+).
制备例103分别用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和234μL 4-叔丁基苯甲酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到433mg 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例104用433mg 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，得到282mg 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.29(9H，s)，2.90(4H，br s)，3.40-3.90(4H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.1，12.7Hz)，7.35(2H，d，J＝6.6Hz)，7.48(2H，d，J＝6.6Hz)，9.80(1H，s).
MS(m/z)374(M+).
制备例105分别用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和178μL 3-苯基丙酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到348mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-苯基丙酰基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.64(2H，t，J＝7.9Hz)，2.75-2.83(2H，m)，2.83-2.93(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.9Hz)，3.45-3.54(2H，m)，3.70-3.81(2H，m)，3.82(3H，s)，6.62-6.78(2H，m)，7.15-7.36(5H，m).
MS(m/z)360(M+).
制备例106用344mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-苯基丙酰基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到247mg4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(3-苯基丙酰基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，2.72-2.83(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.9Hz)，3.43-3.62(2H，m)，3.67-3.86(2H，m)，5.64(1H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.7，11.9Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.1，12.3Hz)，7.12-7.42(5H，m).
MS(m/z)346(M+).
制备例107分别用6.742g 4-溴-2，5-二氟苯甲醚、12.404g哌嗪和甲苯(萃取溶剂)代替5-溴-2-甲氧基甲苯、1-(2-苯乙基)哌嗪和乙酸乙酯(萃取溶剂)，除此之外与制备例9一样操作，得到1.926g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例108分别用456mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和470μL 1-辛磺酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到681mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-辛基磺酰基)哌嗪的粗产物。
制备例109用300mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(辛基磺酰基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝11∶5)纯化，得到253mg4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(辛基磺酰基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21-1.38(8H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.88-3.10(6H，m)，3.39-3.50(4H，m)，6.69-6.82(2H，m).
MS(m/z)390(M+).
制备例110分别用170mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和196mg 2-均三甲苯磺酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到277mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(1，3，5-三甲基苯基磺酰基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.63(6H，s)，2.93-3.04(4H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.82(3H，s)，6.66-6.77(2H，m)，6.97(2H，s).
MS(m/z)410(M+).
制备例111用268mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(1，3，5-三甲基苯基磺酰基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到135mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(1，3，5-三甲基苯基磺酰基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，s)，2.63(6H，s)，2.96-3.02(4H，m)，3.27-3.38(4H，m)，4.99(1H，d，J＝3.1Hz)，6.63-6.80(2H，m)，6.97(2H，s).
MS(m/z)396(M+).
制备例112分别用456mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和467mg 4-氟苯磺酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到725mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪的粗产物。
制备例113用300mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到211mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.02-3.12(4H，m)，3.14-3.25(4H，m)，5.06(1H，s)，6.66-6.80(2H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.75-7.87(2H，m).
MS(m/z)372(M+).
制备例114用500mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和694mg 4-氯苯磺酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到811mg 1-(4-氯苯磺酰基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.00-3.25(8H，m)，3.82(3H，s)，6.71(2H，m)，7.54，7.72(4H，AB，J＝8.9Hz).
MS(m/z)402(M+).
制备例115用395mg 1-(4-氯苯磺酰基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到322mg 1-(4-氯苯基磺酰基)-4-(2，5-二氟苯基)哌嗪。
1H-NMR(CD3OD，δ)2.9-3.2(8H，m)，6.63(1H，dd，J＝8.1，12.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.1，12.3Hz)，7.66，7.79(4H，AB，J＝8.9Hz).
MS(m/z)388(M+).
制备例116用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和338mg 4-氯苄基磺酰氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐和异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到419mg 1-(4-氯苄基磺酰基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.7-3.1(4H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.79(3H，s)，4.49(2H，s)，6.8-7.3(2H，m)，7.4-7.6(4H，m).
MS(m/z)416(M+)，382，366，227.
制备例117用400mg 1-(4-氯苄基磺酰基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，得到380mg 1-(4-氯苄基磺酰基)-4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)哌嗪的粗产物。
制备例118用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐，用409mg苯乙基磺酰氯代替异戊酰氯，除此之外与制备例3一样操作，得到401mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-苯乙基磺酰基哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.03-3.06(4H，m)，3.12-3.24(4H，m)，3.42-3.47(4H，m)，3.84(3H，s)，6.70-6.77(2H，m)，7.20-7.36(5H，m).
MS(m/z)396(M+)，227.
制备例119用401mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-苯乙基磺酰基哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外与制备例2一样操作，将所得粗产物通过TLC(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到255mg 4-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-1-苯乙基磺酰基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.9-3.1(4H，m)，3.1-3.2(4H，m)，3.3-3.6(4H，m)，5.04(1H，br)，6.6-7.0(2H，m)，7.1-7.5(5H，m).
MS(m/z)382(M+)，213.
制剂例1片剂片剂mg/片活性成分5.0淀粉10.0乳糖73.0羧甲基纤维素钙 10.0滑石1.0硬脂酸镁1.0100.0将活性成分粉碎成70μm以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖和羧甲基纤维素钙，充分混合。将10％的淀粉糊剂加入上述混合粉末中，搅拌混合，制成颗粒。调整粒径，使其在干燥后为1000μm左右，向其中混合滑石粉和硬脂酸镁，压片。
权利要求
1.下式所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐， 式中，R1和R2各自独立表示氢原子或低级烷基，R3和R4各自独立表示氢原子、卤素原子、氰基或低级烷基，A表示氮原子或CH，B表示CH2、SO2、CO、CH＝CH或者取代或未取代的亚苯基，R5表示氢原子、直链或支链状的C1-C10烷基、苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)、苯甲酰基低级烷基(这里，苯甲酰基中的苯基部分根据情况可进一步被取代)、环烷基低级烷基、哌啶基低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯甲酰基或氨基(这里，氨基根据情况可进一步被低级烷基取代，或者可形成环状氨基)。
2.权利要求1的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中R1和R2都表示氢原子。
3.权利要求1或2的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中R3和R4分别独立表示氢原子或卤素原子。
4.权利要求3的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中所述卤素原子为氟原子。
5.权利要求1-4中任一项的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中B表示CH2或SO2。
6.权利要求1-5中任一项的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中R5表示直链或支链状C3-C9烷基、苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)、环烷基低级烷基或者取代或未取代的苯基。
7.权利要求1-5中任一项的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中R5表示取代或未取代的苯基。
8.权利要求6的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中所述直链或支链状C3-C9烷基表示正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。
9.权利要求6的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中所述环烷基低级烷基表示环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基正丙基、环戊基正丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基正丙基或环己基正丁基。
10.权利要求7的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，其中所述取代或未取代的苯基表示氟苯基或氯苯基。
11.一种药物，该药物含有权利要求1-10中任一项的式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐作为有效成分。
12.类固醇硫酸酯酶抑制剂，其特征在于含有权利要求1-10中任一项的式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐作为有效成分。
13.用于治疗乳腺癌、子宫体癌、子宫内膜增殖症、不孕症、子宫内膜异位、子宫腺肌病、自体免疫性疾病、痴呆症、早老性痴呆或雄激素依赖性皮肤病的药物，其特征在于含有权利要求1-10中任一项的式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐作为有效成分。
14.一种药用组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐以及无毒添加剂。
15.治疗乳腺癌、子宫体癌、子宫内膜增殖症、不孕症、子宫内膜异位、子宫腺肌病、自体免疫性疾病、痴呆症、早老性痴呆或雄激素依赖性皮肤病的方法，其特征在于给予治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐。
全文摘要
本发明提供下式所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，该衍生物或其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，可用于预防或处置与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病，该式中R
文档编号C07D211/70GK1823039SQ20048002058
公开日2006年8月23日 申请日期2004年5月7日 优先权日2003年5月21日
发明者竹川惠弘, 岩下茂树, 冈田亮, 中川隆义, 小泉直之, 藤井智仁 申请人:Aska制药株式会社